мета-анализ результатов клинических исследований
реклама
1 2 МЕТА-АНАЛИЗ РЕЗУЛЬТАТОВ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА ПРОТЕФЛАЗИД® ПРИ ЛЕЧЕНИИ И ПРОФИЛАКТИКЕ ГЕРПЕСВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ Введение Характерной особенностью является рост хронических которые достаточно часто современной инфекционной инфекционно-воспалительных формируются на фоне патологии заболеваний, персистирующей герпесвирусной инфекции (ВПГ-1, ВПГ-2, ЦМВ, ВЭБ и их сочетания) и микстинфекции (вирусы, бактерии, простейшие, грибы) [6; 36]. В настоящее время из восьми хорошо охарактеризованных герпесвирусов человека в лечебной практике существенное клиническое значение имеют, в основном, следующие виды вирусов: вирусы простого герпеса 1-го и 2-го типов (ВПГ-1, ВПГ-2), цитомегаловирус (ЦМВ) и вирус Эпштейна - Барр (ВЭБ). Главными биологическими и патогенетическими особенностями герпесвирусов являются их пожизненное персистирование в организме хоть однажды инфицированного ими человека, сильнейшая зависимость течения хронического процесса от состояния иммунитета вирусоносителя и склонность к рецидивированию. Пожизненное персистирование герпесвирусов в организме человека обусловлено их уникальной способностью инкорпорировать свои ДНК в нейроны регионарных (по отношению к внешней локализации инфекции) ганглиев чувствительных нервов периферической нервной системы. Этот способ сохранения паразитического генома в организме человека приводит к тому, что во внерецидивный период герпетической инфекции иммунная система, которая всегда распознает только циркулирующие в организме биологически чужеродные антигены и не имеет доступа во внутриклеточные 3 пространства «не видит» ДНК герпесвирусов и не реагирует на них, а значит проблема «обнаружения» и изучения герпесвирусов остается актуальной [62]. Нарушения в иммунной системе играют существенную роль в персистенции вируса и в патогенезе рецидивирующего герпеса. При нарушениях иммунного статуса герпетическая инфекция приобретает более тяжелый характер с частыми и длительными рецидивами, что связано с недостаточностью иммунитета или с избыточным иммунным ответом. Так же, по данным литературы, сама герпетическая инфекция может обусловить угнетение иммунитета [40]. Герпесвирусная инфекция (ГВИ) протекает в виде моно- и смешанной инфекции так и в ассоциации со многими вирусными, бактериальными и другими инфекционными агентами (микст-инфекция), что способствует индуцированию их патогенных свойств. В результате исследований, доказана ведущая роль ассоциации ВПГ-2 и вируса папилломы человека в развитии рака шейки матки, рака предстательной железы. Ассоциация ВПГ-2, ЦМВ и токсоплазмы оказывает негативное влияние на течение беременности и родов [41]. Вопрос эффективной терапии герпесвирусной инфекции остается в центре внимания врачей разных специальностей из-за ежегодного увеличения количества больных с тяжелым течением болезни и частым переходом в хронический процесс. Современная медицина не располагает методами лечения, которые позволяют полностью элиминировать вирусы герпеса из организма человека. Остро стоит также вопрос о резистентности вирусов к традиционной противовирусной терапии. Сегодня ведется поиск эффективных и безопасных препаратов даже при длительном их применении [64]. Одним одновременно из наиболее эффективных выраженное вирусоспецифические ферменты средств, противовирусное тимидинкиназу который действие, и проявляет подавляя ДНК-полимеразу, и способствует индукции эндогенных интерферонов, является отечественный препарат Протефлазид® – препарат с прямым противовирусным действием на 4 ДНК-содержащие вирусы. Действующее вещество препарата Протефлазид® (флавоноиды) ингибирует синтез ДНК вирусов в инфицированных клетках благодаря угнетению активности вирусоспецифических ферментов: ДНКполимераз и тимидинкиназы. Препарат Протефлазид® способствует синтезу эндогенных α- и γинтерферонов до физиологически активного уровня (без возникновения явления рефрактерности), что повышает местную неспецифическую резистентность к вирусной и бактериальной инфекции, нормализует иммунный статус. Препарат также препятствует накоплению продуктов перекисного окисления липидов (угнетает свободнорадикальные процессы) и является модулятором апоптоза, вызывая гибель инфицированных клеток. В клинических исследованиях показано, что при местном применении (суппозитории и вагинальные тампоны с раствором препарата) препарат Протефлазид® способствует восстановлению иммунной функции организма, купируя репликацию вирусов, существенно улучшая показатели клеточного иммунитета. Следует отметить, что препарат Протефлазид® имеет высокую биодоступность, не является токсичным, может активно применяться в педиатрии, для прегравидарной подготовки, профилактике и лечении герпесвирусных инфекций у беременных [63]. Препарат Протефлазид® предупреждает рецидивы заболевания и пролонгирует период ремиссии. Цель работы. Провести мета-анализ клинических исследований с целью оценки клинической эффективности применения препарата Протефлазид ® при лечении пациентов с герпесвирусной инфекцией (ВПГ-1, ВПГ-2, ЦМВ, ВЭБ) и микст-инфекцией. Мета-анализ – статистический анализ, обобщающий данные нескольких похожих исследований в единый результат и позволяющий оценить эффективность лечения или диагностики на значительно большей выборке, чем в отдельном исследовании. В мета-анализе могут быть математически 5 объединены два и более исследования, целью которых была проверка одной и той же гипотезы [22]. На рис. 1 представлены основные этапы проведения мета-анализа. Схема работы [85] приводится с корректировками с учетом специфики этого исследования. Материалы и методы. Источники данных и поиск. Был выполнен поиск информации о клинических исследованиях, посвященных изучению эффективности применения препарата Протефлазид ® при лечении герпесвирусной инфекции (ВПГ-1, ВПГ-2, ЦМВ, ВЭБ) и микстинфекции в Интернете с помощью информационно-поисковых систем, а также по сборникам тезисов и статей с конференций. Проведенный поиск дал основание разбить полученные 85 публикаций результатов клинических исследований на три группы: 1 группа. эффективности Публикации применения результатов препарата клинических Протефлазид® исследований при лечении герпесвирусных инфекций у детей. 2 группа. эффективности Публикации применения результатов препарата клинических Протефлазид® исследований при лечении герпесвирусных инфекций у беременных. 3 группа. эффективности Публикации, применения результатов препарата клинических Протефлазид® исследований при лечении герпесвирусных инфекций у взрослой категории пациентов. Все публикации, отражающие эффективность применения препарата Протефлазид® при лечении герпесвирусной инфекции (ВПГ-1, ВПГ-2, ЦМВ, ВЭБ) и микст-инфекции были опубликованы в период с 2003 по 2015 годы. 6 Установить, насколько целесообразно проведение мета-анализа, и сформулировать его цель Выработать стратегию поиска относящихся к анализу исследований; определить методы отбора и статистического анализа данных, а также оценки качества публикаций; определить критерии включения оригинальных исследований в метаанализ Найти все относящиеся к теме мета-анализа исследования, отвечающие критериям включения Оценить методологическое качество оригинальных исследований (публикаций) и отобрать их для включения в анализ Сформировать максимально полную базу данных путем отбора их из включаемых оригинальных исследований Объединить эти данные для анализа по методам Mantel—Haenszel (для модели постоянных эффектов), DerSimonian и Laird (для модели случайных эффектов) или логистического регрессионного анализа, проводимого с учетом прогностических факторов (например, для анализа данных обсервационных исследований) Провести анализ чувствительности Представить оценку необъективности публикаций Подготовить выводы и рекомендации для врачебной практики и дальнейших научных исследований Подготовить структурированный реферат Рис. 1. Алгоритм проведения мета-анализа 7 Критерии включения и исключения: Исследования, подлежащие включению в мета-анализ, должны соответствовать следующим критериям: 1. Исследование сосредоточено на осуществлено изучение по типу клинической «случай-контроль» эффективности и препарата Протефлазид® при лечении герпесвирусной инфекции (ВПГ-1, ВПГ-2, ЦМВ, ВЭБ) и микст-инфекции у детей, беременных и взрослой категории пациентов. 2. Необходимо подтверждение клинического диагноза выявленных заболеваний у детей, беременных и взрослой категории пациентов. 3. Опубликованные данные по оценке эффективности препарата Протефлазид® являются полными. Исследования, подлежащие исключению из мета-анализа должны соответствовать следующим критериям: 1. Исследования не соответствуют типу «случай-контроль» при оценке клинической эффективности препарата Протефлазид® при лечении заболеваний у детей, беременных и взрослой категории пациентов, при лечении герпесвирусной инфекции (ВПГ-1, ВПГ-2, ЦМВ, ВЭБ) и микст-инфекции. 2. Дублирование предыдущих публикаций. Если было опубликовано более чем одно исследование одного и того же автора одной и той же серии случаев, в исследование включалась последняя публикация. 3. Исследования на основе неполных данных. 4. Отсутствует контрольная группа. 5. Мета-анализы, письма, обзоры или редакционные статьи. Блок-схема выбора исследования представлена в табл. 1. 8 Таблица 1 Блок-схема поиска литературы и отбора исследований Потенциальные источники литературы, (n=85) → Обзор источников для дальнейшей оценки, (n=83) → Исследования, включенные в анализ, (n=59) → Были проверены названия и ключевые слова Были исключены исследования: (n=2) Очевидно не связанные с темой исследования Были исключены исследования: (n=15) Исследования не типа «случайконтроль». (n=7) Исследования на основе неполных данных. (n=2) Редакционные статьи. Были исключены исследования: (n=5) Дублирующиеся публикации. В соответствии с критериями включения и исключения, 54 исследования типа «случай-контроль» были включены в мета-анализ, 31 исследование было исключено. Перечень отобранных для мета-анализа публикаций, отражающих эффективность применения препарата Протефлазид® при лечении герпесвирусной инфекции (ВПГ-1, ВПГ-2, ЦМВ, ВЭБ) и микст-инфекции у детей представлен в табл.2. Таблица 2 Перечень публикаций, отражающих эффективность применения препарата Протефлазид® при лечении герпесвирусных инфекций у детей Автор Год Страна Общее количество пациентов Сфера применения препарата Протефлазид® Результаты клинических исследований 1. Публикации, отражающие эффективность применения препарата Протефлазид ® при лечении Эпштейна-Барр вирусной инфекции (ЭБВ) у детей Усачова Е.В. [11] 2005 Украина 38 Инфекционный мононуклеоз у детей, вызванный ВЭБ Чернышева О.Е. [79] 2007 Украина 30 Иммунный и цитокиновый статус у детей на фоне инфекций, вызванных ВЭБ Харченко Ю.П. [20] 2007 Украина 60 Инфекционный мононуклеоз у детей, вызванный ВЭБ Существенное сокращение клинических проявлений заболевания, вызванного ВЭБ, положительная динамика показателей гемограммы. Купирование острых проявлений инфекции, переход рецидивирующего течения хронической герпесвирусной инфекции в латентное. Существенное сокращение длительности клинических проявлений заболевания, вызванного ВЭБ 9 Продолж. табл. 2 Автор Год Страна Общее количество пациентов Сфера применения препарата Протефлазид® Результаты клинических исследований Позитивная динамика клинических симптомов заболевания, вызванного ВЭБ, купирование вирусной активности Исчезновение из крови маркеров активной репликации вируса: антиEBV IgM VCA, ДНК EBV после курса лечения Положительная динамика клинических проявлений ЭБВ и миксгерпесвирусной инфекции у детей. Крамарев С.А. [2] 2008 Украина 55 Хроническая активная ЭБВ-инфекция у детей Крамарев С.А. [80] 2008 Украина 35 Хронические формы ЭБВинфекции у детей 80 ЭБВ и микстгерпесвирусная инфекция у детей в стадии активации 54 Дети с гематурической формой хронического гломерулонефрита и сопутствующей ЭБВинфекцией Позитивная динамика симптомов заболевания, улучшение показателей цитокинового статуса. Инфекционный мононуклеоз у детей, вызванный ВЭБ Выраженная позитивная динамика показателей Т- и В-клеточного иммунитета, минимизация риска перехода острой фазы заболевания в затяжную хроническую форму Крамарев С.А., [56] Борисова Т.П. [43] Крамарев С.А., [37] 2012 2013 2014 Украина Украина Украина 243 2. Публикации, отражающие эффективность применения препарата Протефлазид ® при лечении ЦМВинфекции у детей Усачова Е.В. [11] 2005 Украина 23 Внутриутробная ЦМВинфекция у детей Позитивная динамика клинических симптомов заболевания, стабилизация специфических иммунологических показателей Резниченко Ю.Г. [39] 2007 Украина 65 ЦМВ-инфекция у детей с гломерулонефритом Нормализация показателей иммунитета Улучшение клинического состояния новорожденных, положительная динамика показателей клеточного и гуморального иммунитета Позитивная динамика клинико-лабораторных данных Знаменская Т.К. [22] 2008 Украина 200 Новорожденные дети от матерей с герпесвирусной и ЦМВ инфекциями Турлибекова С.С, [67] 2011 Казахстан 48 Врожденная ЦМВинфекция у детей 3. Публикации, отражающие эффективность применения препарата Протефлазид® при лечении инфекции, обусловленной ВПГ-1 и ВПГ-2 у детей Андриец О.А. [53] 2004 Украина 20 Вульвовагиниты у девочек, обусловленные ВПГ-2 Существенное сокращение клинических проявлений заболевания Герасимов С.В. [13] 2007 Украина 20 Острый герпетический гингивостоматит у детей, обусловленный ВПГ-1 Существенное сокращение длительности клинических проявлений заболевания 10 Продолж. табл. 2 Автор Год Страна Общее количество пациентов Сфера применения препарата Протефлазид® Результаты клинических исследований 4. Публикации, отражающие эффективность применения препарата Протефлазид ® при лечении смешанной герпесвирусной инфекции (ВПГ-1, ВПГ-2, ЭБВ, ЦМВ) у детей Крючко Т.А. [1] Ершова И.Б. [28] Овчаренко Л.С. [35] Крючко Т.О. [10] Антонова Н.М. [52] Юлиш Е.И. [9] 2006 2003 2006 2008 2010 2011 Украина Украина Украина Украина Украина Украина 62 Герпесвирусная инфекция у детей 86 Клиникоиммунологические особенности вирусных менингоэнцефалитов у детей 50 Герпесвирусная и ЦМВ инфекции у детей со вторичным иммунодефицитом 58 Профилактика поствирусного синдрома утомляемости у детей с герпесвирусной инфекцией 93 Острый герпес полости рта и профилактика рецидивов герпетической инфекции у детей 130 Длительный субфебрилитет у детей на фоне герпесвирусной инфекции Позитивная клиническая динамика симптомов патологического процесса Предупреждение развития рецидивов и ускорение функциональной активности детей. Снижение антигенной нагрузки на организм ребенка с патологией иммунитета, уменьшение вирус-индуцированного иммунодефицита Восстановление функции пораженных органов, более легкое течение рецидивов Улучшение иммунологического статуса у детей, позитивная динамика клеточного и гуморального иммунитета Существенное сокращение клинических проявлений микст-инфекции, стойкий противорецидивный эффект 2. Публикации, отражающие эффективность применения препарата Протефлазид ® при лечении микстинфекции у детей Андриец О.А. [32] Юлиш Е.И. [51] Юлиш Е.И. [31] Шамсиев Ф.М. [72] 2005 2007 2010 2011 Украина Украина Украина Россия 116 Воспалительные заболевания внешних половых органов и влагалища у девочек на фоне микст-инфекции Сравнительно легкое протекание заболевания, снижение риска возникновения осложнений 105 Рецидивирующий обструктивный бронхит у детей на фоне микстинфекции Исчезновение признаков интоксикации, ликвидация бронхиальной обструкции, положительная динамика показателей периферической крови 117 Рекуррентные обструктивные бронхиты у детей на фоне микстинфекции Исчезновение признаков интоксикации, ликвидация бронхиальной обструкции 169 Дети с бронхолегочной патологией, ассоциированной с TORCH-инфекцией Улучшение клиникоиммунологической динамики, коррекция нарушенных звеньев иммунитета 11 Продолж. табл. 2 Автор Знаменская Т.К. [42] Год 2013 Страна Общее количество пациентов Сфера применения препарата Протефлазид® Результаты клинических исследований 80 Новорожденные с клиническими проявлениями внутриутробной микстинфекции Позитивная динамика клинических проявлений заболевания, уменьшение длительности проведения инвазивной искусственной вентиляции легких Украина Перечень отобранных для мета-анализа публикаций, отражающих эффективность применения препарата Протефлазид® при лечении герпесвирусной инфекции у беременных представлен в табл.3. Таблица 3 Перечень публикаций, отражающих эффективность применения препарата Протефлазид® при лечении герпесвирусных инфекций у беременных Автор Симрок В.В. [85] Вдовиченко Ю.П. [66] Николаева С.В. [61] Нагорная В.Ф. [40] Азимова Э.И. [27] Год 2003 2003 2007 2007 2011 Страна Украина Украина Украина Украина Узбекистан Общее количество пациентов 34 120 140 80 60 Сфера применения препарата Протефлазид® Результаты клинических исследований Герпесвирусные и ЦМВ инфекции у беременных Уменьшение осложнений течения беременности, в том числе развития фетоплацентарной недостаточности Течение беременности у женщин с герпетической инфекцией Прегравидарная подготовка и протекание беременности у пациенток с невынашиванием беременности на фоне герпесвирусной инфекции Беременные с невынашиванием беременности на фоне герпесвирусной инфекции Рецидивирующий генитальный герпес у беременных с антенатальной гибелью плода в анамнезе Существенное снижение частоты акушерских и перинатальных осложнений Улучшение функции иммунной системы, уменьшение интенсивности репликации вируса, позитивное влияние на течение беременности Улучшение функции иммунной системы, снижение частоты рецидивов герпесвирусной инфекции Улучшение функции иммунной системы, улучшение функции плаценты, снижение акушерских и перинатальных осложнений у женщин 12 Продолж. табл. 3 Автор Бенюк В.О. [63] Год 2012 Страна Украина Общее количество пациентов Сфера применения препарата Протефлазид® Результаты клинических исследований 90 Герпесвирусная инфекция у беременных с метаболическим синдромом Улучшение функции иммунной системы, существенное снижение частоты акушерских и перинатальных осложнений Перечень отобранных для мета-анализа публикаций, отражающих эффективность применения препарата Протефлазид® при лечении герпесвирусной инфекции (ВПГ-1, ВПГ-2, ЦМВ, ВЭБ) и микст-инфекции у взрослой категории пациентов представлен в табл.4. Таблица 4 Перечень публикаций, отражающих эффективность применения препарата Протефлазид® при лечении герпесвирусных инфекций у взрослой категории пациентов Автор Год Страна Общее количество пациентов Сфера применения препарата Протефлазид® Результаты клинических исследований 1. Публикации, отражающие эффективность применения препарата Протефлазид ® при лечении ЭБВ-инфекции у взрослых Никифорова Т.О. [30] Глей А.И. [70] Чопяк В.В. [15] 2004 2005 2008 Украина Украина Украина 26 Острая и хроническая ЭБВ-инфекция Существенное сокращение длительности клинических проявлений заболевания, снижение частоты рецидивов 47 Инфекционный мононуклеоз, обусловленный ВЭБ Позитивная динамика патологического процесса, существенное уменьшение репликации ВЭБ 25 Хроническая ЭБВинфекция в стадии реактивации Существенное уменьшение репликации ВЭБ, более быстрая клиническая регрессия патологического процесса 2. Публикации, отражающие эффективность применения препарата Протефлазид ® при лечении инфекции, обусловленной ВПГ-1 и ВПГ-2 у взрослых Петруня А.М. [85] 2003 Украина 47 Кератиты, обусловленные герпесвирусной инфекцией Позитивная динамика клинических показателей, удлинение периодов ремиссии, сокращение частоты рецидивов 13 Продолж. табл. 4 Автор Год Страна Общее количество пациентов Сфера применения препарата Протефлазид® Лесовой В.Н. [62] 2006 Украина 54 Генитальный герпес Венцковский Б.М. [55] 2000 Украина 60 Генитальный герпес 134 Кератиты, обусловленные герпесвирусной инфекцией Рыков С.О. [76] 2010 Украина Камилов Х.М. [58] 2012 Узбекистан 78 Увеиты, обусловленные герпесвирусной инфекцией Клименко П.М. [64] 2012 Украина 40 Урогенитальный герпес Корнацкая А.Г. [73] 2015 Украина 30 Генитальный герпес Гопчук О.М. [33] 2006 Украина 70 Генитальный герпес Результаты клинических исследований Существенное уменьшение репликации вируса, нормализация иммунологических показателей Существенное сокращение клинических проявлений заболевания, снижение частоты рецидивов Стабилизация инфекционного процесса, улучшение зрительных функций, сокращение частоты рецидивов Стабилизация инфекционного процесса, улучшение зрительных функций, удлинение периода ремиссии, нормализация иммунологических показателей Повышение эффективности терапии, ускорение наступления фазы ремиссии, снижение частоты развития рецидивов Существенное сокращение клинических проявлений заболевания, снижение частоты рецидивов Позитивный терапевтический эффект, снижение частоты рецидивов 3. Публикации, отражающие эффективность применения препарата Протефлазид ® при лечении смешанной герпесвирусной инфекции (ВПГ-1, ВПГ-2, ЦМВ, ЭБВ) у взрослых Гошко Е.Л. [23] 2005 Украина 68 Пациенты с герпесвирусным поражением нервной системы Панасюк Е.Л. [12] 2007 Украина 236 Пациенты с герпесвирусным поражением нервной системы Сундуков А.В. [57] 2008 Российская Федерация 52 Генитальный герпес Улучшение функции иммунной системы, снижение содержания ЦИК в крови Улучшение функции иммунной системы, регресс сомато-неврологической симптоматики, снижение частоты рецидивов Существенное сокращение клинических проявлений заболевания, снижение частоты рецидивов, увеличение межрецидивного периода 14 Продолж. табл. 4 Автор Год Запольский М.Э. [41] 2012 Страна Общее количество пациентов Сфера применения препарата Протефлазид® Результаты клинических исследований 88 Многоморфная экссудативная эритема, ассоциированная с герпесвирусной инфекцией Улучшение функции иммунной системы, снижение частоты рецидивов Украина 4. Публикации, отражающие эффективность применения препарата Протефлазид ® при лечении микст-инфекции у взрослых Ромащенко О.В. [29] Рак Л.М. [18] Бенюк В.А. [74] Сидоренко Е.В. [78] Колесник М.О. [4] 2005 2013 2015 2010 2014 Украина Украина Украина Украина Украина 60 Воспалительные заболевания гениталий у женщин, обусловленные микст-инфекцией Повышение эффективности терапии, снижение частоты возникновения рецидивов заболевания 64 Воспалительные заболевания придатков матки, обусловленные микст-инфекцией Повышение эффективности терапии, снижение частоты возникновения рецидивов заболевания 70 Урогенитальная микстинфекция 195 Хронический пиелонефрит, обусловленный микстинфекцией 150 Острый и хронический пиелонефрит, обусловленный микстинфекцией Шведюк С.В. [69] 2003 Украина 22 Урогенитальный хламидиоз, сочетающийся с генитальным герпесом Гринкевич Т.М. [75] 2005 Украина 120 Генитальный герпес Баев А.И. [46] 2011 Казахстан 140 Микст-ИППП Существенное сокращение клинических проявлений заболевания, снижение частоты рецидивов Повышение эффективности комплексной терапии, снижение частоты возникновения рецидивов заболевания Повышение эффективности комплексной терапии, снижение частоты возникновения рецидивов заболевания Повышение эффективности терапии, снижение частоты возникновения рецидивов заболевания Существенное сокращение клинических проявлений заболевания, снижение частоты рецидивов Клиническое улучшение, нормализация иммунологических и биохимических показателей. Отобранные 54 исследования включали 4437 пациентов в основной и контрольной группах, из которых: 1 группа. Публикации результатов клинических исследований эффективности применения препарата Протефлазид® при лечении герпесвирусных инфекций у детей. 15 1 группу составило 25 публикаций результатов исследований эффективности применения препарата Протефлазид® у 2037 детей с герпетической инфекцией. При этом в 8 публикациях, отображены результаты исследования эффективности применения препарата Протефлазид® при лечении ЭБВ-инфекции в 595 детей; в 4 публикации – результаты исследований эффективности применения препарата Протефлазид® при лечении ЦМВинфекции в 336 детей; в 2 публикациях – результаты исследований эффективности применения препарата Протефлазид® при лечении инфекции, обусловленной ВПГ-1 и ВПГ-2 в 40 детей; в 6 публикациях отражены результаты исследований эффективности применения препарата Протефлазид® при лечении смешанной герпесвирусной инфекции (ВПГ-1, ВПГ-2, ЦМВ, ЭБВ) в 479 детей; в 5 публикациях – результаты исследований эффективности применения препарата Протефлазид® при лечении микст-инфекции в 587 детей. 2 группа. Публикации результатов клинических исследований эффективности применения препарата Протефлазид® при лечении герпесвирусных инфекций у беременных. В 2 группу вошли 6 публикаций результатов клинических исследований эффективности применения препарата Протефлазид® при лечении герпесвирусных инфекций в 524 беременных женщин. 3 группа. Публикации результатов клинических исследований эффективности применения препарата Протефлазид® при лечении герпесвирусных инфекций у взрослых пациентов. В 3 группу отобрано 23 публикации результатов клинических исследований эффективности применения препарата Протефлазид® при лечении 1876 взрослых пациентов с герпесвирусными инфекциями. При этом в 3 публикациях отражены результаты исследования эффективности применения препарата Протефлазид® при лечении 98 пациентов с ЭБВ-инфекцией; в 8 публикациях – результаты исследований эффективности применения препарата Протефлазид® при лечении инфекции, обусловленной ВПГ-1 и ВПГ-2 в 513 пациентов; в 4 публикациях – результаты исследований 16 эффективности применения препарата Протефлазид® при лечении 444 взрослых пациентов со смешанной герпесвирусной инфекцией (ВПГ-1, ВПГ-2, ЦМВ, ЭБВ); в 8 публикациях – результаты исследований эффективности применения препарата Протефлазид® при лечении 821 пациента с микст-инфекцией. Пациентам трех групп до начала лечения и после окончания терапии было проведено тщательное обследование, включающее общепринятые клинические и лабораторно-инструментальные исследования, ультразвуковое исследование органов малого таза, исследование показателей клеточного и гуморального иммунитета, уретроскопия и кольпоцервикоскопия. В качестве основного метода диагностики был использован метод полимеразной цепной реакции (ПЦР). Мета-анализ клинических исследований, отражающих эффективности применения препарата Протефлазид® результаты при лечении герпесвирусной инфекции (ВПГ-1, ВПГ-2, ЦМВ, ВЭБ) и микст-инфекции в трех основных группах больных проводился по следующим статистически значимым показателям: В 1 группе публикаций: - Выявление клинических симптомов ГВИ у детей после применения препарата Протефлазид® на этапе завершения лечения: 1. Частота выявления лимфаденопатии у детей при ЭБВ-инфекции. 2. Частота выявления гепатомегалии у детей при ЭБВ-инфекции. 3. Частота выявления спленомегалии у детей при ЭБВ-инфекции. 4. Частота выявления ЦМВ с помощью ПЦР у детей при ЦМВ-инфекции. Во 2 группе публикаций: - Динамика показателей клеточного иммунитета (CD3, CD4, CD19, CD8, иммунорегуляторный индекс) на фоне терапии ГВИ препаратом Протефлазид® у беременных: 1. Относительное содержание Т-лимфоцитов (CD3) в крови у беременных с ГВИ, %. 17 2. Относительное содержание Т-хелперов-индукторов (CD4) в крови у беременных с ГВИ, %. 3. Относительное содержание Т-супрессоров (CD8) в крови у В-лимфоцитов (CD19) в крови у беременных с ГВИ, %. 4. Относительное содержание беременных с ГВИ, %. 5. Значение иммунорегуляторного индекса (СD4/CD8) у беременных с ГВИ. - Течение беременности и развитие акушерских осложнений у беременных с ГВИ на фоне лечения препаратом Протефлазид®: 1. Частота случаев угрозы прерывания беременности у женщин с ГВИ. 2. Частота случаев самопроизвольных абортов у женщин с ГВИ. 3. Частота случаев срочных (в срок) родов у женщин с ГВИ. В 3 группе публикаций: - Динамика клинических симптомов и проявлений ГВИ у взрослой категории пациентов на фоне лечения препаратом Протефлазид®: 1. Частота случаев повышения остроты зрения у пациентов с офтальмогерпесом. 2. Частота возникновения рецидива офтальмогерпеса. 3. Частота возникновения рецидива генитального герпеса. 4. Частота случаев позитивной динамики клинических симптомов у больных с ГВИ. 5. Частота элиминации ВПГ-1 и ВПГ-2, выявленная с помощью ПЦР у больных с ГВИ. 6. Частота возникновения рецидива хронического пиелонефрита, обусловленного микст-инфекцией. 7. Частота случаев положительного эффекта лечения воспалительных заболеваний гениталий, обусловленных микст-инфекцией. 8. Частота возникновения рецидива воспалительных заболеваний гениталий, обусловленных микст-инфекцией. 18 9. Частота случаев улучшения состояния микрофлоры влагалища у женщин с воспалительными заболеваниями гениталий, обусловленными микстинфекцией. 10. Частота случаев позитивной динамики локальных изменений шейки матки у женщин с воспалительными заболеваниями гениталий, обусловленными микст-инфекцией. Результаты клинических исследований по данным показателям представлены в табл. 5 – 27. 1 группа. Публикации результатов клинических исследований эффективности применения препарата Протефлазид® при лечении герпесвирусных инфекций у детей. Таблица 5 Частота выявления лимфаденопатии у детей с ЭБВ-инфекцией Автор Усачова О.В., 2005 Харченко Ю.П., 2007 Крамарев С.А., 2012 Крамарев С.А., 2014 Всего Основная группа Количество детей, принимавших Общее Протефлазид®, у количество которых пациентов наблюдалась лимфаденопатия 3 17 Контрольная группа Количество детей, не принимавших Общее Протефлазид®, у количество которых пациентов наблюдалась лимфаденопатия 11 21 2 30 10 30 3 30 38 5 60 112 5 44 70 5 60 116 По показателю «Частота выявления лимфаденопатии у детей с ЭБВинфекцией» после применения препарата Протефлазид® исследовано 228 детей с ЭБВ-инфекцией, из которых 112 составили основную группу, а 116 – контрольную. Таблица 6 Частота выявления гепатомегалии у детей с ЭБВ-инфекцией Автор Усачова О.В., 2005 Основная группа Количество детей, принимавших Общее Протефлазид®, у количество которых выявлена пациентов гепатомегалия 6 17 Контрольная группа Количество детей, не принимавших Общее Протефлазид®, у количество которых выявлена пациентов гепатомегалия 8 21 19 Харченко Ю.П., 2007 Крамарев С.А., 2012 Крамарев С.А., 2014 Всего 6 30 19 30 5 5 5 5 19 60 40 60 36 112 72 116 По показателю «Частота выявления гепатомегалии у детей с ЭБВ- инфекцией» после применения препарата Протефлазид® исследовано 228 детей с ЭБВ-инфекцией, из которых 112 составили основную группу, а 116 – контрольную. Таблица 7 Частота выявления спленомегалии у детей c ЭБВ-инфекцией Основная группа Автор Контрольная группа Количество детей, не принимавших Общее Протефлазид®, у количество которых у которых пациентов выявлена спленомегалия 13 21 Количество детей, принимавших Протефлазид®, у которых выявлена спленомегалия Общее количество пациентов 7 17 2 30 18 30 4 5 5 5 13 52 36 56 Усачова О.В., 2005 Харченко Ю.П., 2007 Крамарев С.А., 2012 Всего По показателю «Частота выявления спленомегалии у детей с ЭБВинфекцией» после применения препарата Протефлазид® исследовано 108 детей с ЭБВ-инфекцией, из которых 52 составили основную группу, а 56 – контрольную. Таблица 8 Частота выявления ЦМВ с помощью ПЦР у детей при ЦМВ-инфекции Автор Резниченко Ю.Г., 2007 Основная группа Количество детей, принимавших Общее ® Протефлазид , у количество которых выявлено пациентов ЦМВ 3 14 Контрольная группа Количество детей, не принимавших Протефлазид®, у которых выявлено ЦМВ Общее количество пациентов 7 10 20 Турлибекова С.С., 2011 Всего 0 23 5 25 3 37 12 35 По показателю «Частота выявления ЦМВ с помощью ПЦР у детей с ЦМВ-инфекцией» после применения препарата Протефлазид® исследовано 72 ребенка с ЦМВ-инфекцией, из которых 37 составили основную группу, а 35– контрольную. 2 группа. Публикации результатов клинических исследований эффективности применения Протефлазид® препарата при лечении герпесвирусных инфекций у беременных. Таблица 9 Относительное содержание Т-лимфоцитов (CD3) в крови у беременных с ГВИ Основная группа Относительное содержание ТОбщее лимфоцитов (CD3) у количество беременных с ГВИ, пациенток принимавших Протефлазид®, % Автор Николаева С.В., 2007 Азимова Э.И., 2011 Всего Контрольная группа Относительное содержание ТОбщее лимфоцитов (CD3) у количество беременных с ГВИ, пациенток не принимавших Протефлазид®, % 64,78 20 57,47 20 64,67 30 57,56 30 - 50 - 50 По показателю «Относительное содержание Т-лимфоцитов (CD3) в крови у беременных с ГВИ» на фоне применения препарата Протефлазид® исследовано 100 беременных с ГВИ, из которых 50 составили основную группу, а 50 – контрольную. Таблица 10 Относительное содержание Т-хелперов-индукторов (CD4) в крови у беременных с ГВИ Автор Основная группа Относительное Общее содержание Тколичество хелперов-индукторов пациенток Контрольная группа Относительное Общее содержание Т-хелперовколичество индукторов (CD4) у пациенток 21 (CD4) у беременных с ГВИ, принимавших Протефлазид®, % Николаева С.В., 2007 Азимова Э.И., 2011 Всего беременных с ГВИ, не принимавших Протефлазид®, % 39,91 20 35,02 20 39,7 30 35,4 30 - 50 - 50 По показателю «Относительное содержание Т-хелперов-индукторов (CD4) в крови у беременных с ГВИ» на фоне применения препарата Протефлазид® исследовано 100 беременных с ГВИ, из которых 50 составили основную группу, а 50 – контрольную. Таблица 11 Относительное содержание Т-хелперов-индукторов (CD4) в крови у беременных с ГВИ Основная группа Автор Николаева С.В., 2007 Резниченко Н.А., 2013 Всего Контрольная группа Относительное содержание Тхелперовиндукторов (CD4) у беременных с ГВИ, принимавших Протефлазид®, % Общее количество пациенток Относительное содержание Тхелперовиндукторов (CD4) 39,91 20 43,18 20 27,0 200 31,5 50 - 220 - 70 у здоровых беременных, % Общее количество пациенток По показателю «Относительное содержание Т-хелперов-индукторов (CD4) в крови у беременных с ГВИ» исследовано 290 беременных, из которых 220 беременных с ГВИ, принимавших препарат Протефлазид® составили основную группу, а 70 здоровых беременных, не принимавших препарат Протефлазид® – контрольную. Таблица 12 Относительное содержание Т-супрессоров (CD8) в крови у беременных с ГВИ Автор Основная группа Относительное Общее содержание Тколичество супрессоров (CD8) пациенток Контрольная группа Относительное Общее содержание Тколичество супрессоров (CD8) пациенток 22 у беременных с ГВИ, принимавших Протефлазид®, % Николаева С.В., 2007 Резниченко Н.А., 2013 Всего у здоровых беременных, % 22,57 20 22,53 20 20,0 200 20,0 50 - 220 - 70 По показателю «Относительное содержание Т-супрессоров (CD8) в крови у беременных с ГВИ» исследовано 290 беременных, из которых 220 беременных с ГВИ, принимавших препарат Протефлазид® основную группу, а 70 здоровых беременных, не принимавших составили препарат Протефлазид® – контрольную. Таблица 13 Относительное содержание В-лимфоцитов (CD19) в крови у беременных с ГВИ Основная группа Автор Николаева С.В., 2007 Азимова Э.И., 2011 Бенюк В.О., 2012 Всего Контрольная группа Относительное содержание Влимфоцитов (CD19) Общее у беременных с количество ГВИ, не пациенток принимавших Протефлазид®, % Относительное содержание Влимфоцитов (CD19) у беременных с ГВИ, принимавших Протефлазид®, % Общее количество пациенток 13,49 20 11,47 20 13,48 30 11,98 30 13,48 30 11,98 30 - 80 - 80 По показателю «Относительное содержание В-лимфоцитов (CD19) в крови у беременных с ГВИ» на фоне применения препарата Протефлазид® исследовано 160 беременных с ГВИ, из которых 80 составили основную группу, а 80 – контрольную. 23 Таблица 14 Значение иммунорегуляторного индекса (СD4/CD8) у беременных с ГВИ Основная группа Иммунорегуляторный индекс (СD4/CD8) у Общее беременных с ГВИ, количество принимавших препарат пациенток ® Протефлазид Автор Николаева С.В., 2007 Резниченко Н.А., 2013 Всего Контрольная группа Иммунорегуляторный индекс (СD4/CD8) у здоровых беременных Общее количество пациенток 1,775 20 1,917 20 1,35 200 1,61 50 - 220 - 70 По показателю «Значение иммунорегуляторного индекса (СD4/CD8) у беременных с ГВИ» исследовано 290 беременных, из которых 220 беременных с ГВИ, принимавших препарат Протефлазид® составили основную группу, а 70 здоровых беременных, не принимавших препарат Протефлазид® – контрольную. Таблица 15 Частота случаев угрозы прерывания беременности у женщин с ГВИ Автор Симрок В.В., 2003 Николаева С.В., 2007 Всего Основная группа Количество пациенток, принимавших Общее ® Протефлазид , у количество которых возникла пациенток угроза прерывания беременности 2 19 Контрольная группа Количество пациенток, не принимавших Общее ® Протефлазид , у количество которых возникла пациенток угроза прерывания беременности 3 15 13 40 15 20 15 59 16 35 По показателю «Частота случаев угрозы прерывания беременности у женщин с ГВИ» на фоне применения препарата Протефлазид® исследовано 94 беременных женщины с ГВИ, из которых 59 составили основную группу, а 35 – контрольную. 24 Таблица 16 Частота случаев самопроизвольных абортов у женщин с ГВИ Автор Билык Н.М., 2005 Николаева С.В., 2007 Всего Основная группа Количество пациенток, принимавших Протефлазид®, у Общее которых количество беременность пациенток завершилась самопроизвольным абортом 0 20 Контрольная группа Количество пациенток, не принимавших Протефлазид®, у Общее которых количество беременность пациенток завершилась самопроизвольным абортом 3 20 3 40 5 20 3 60 8 40 По показателю «Частота случаев самопроизвольных абортов у женщин с ГВИ» на фоне применения препарата Протефлазид® исследовано 100 беременных женщин с ГВИ, из которых 60 составили основную группу, а 40 – контрольную. Таблица 17 Частота случаев срочных (в срок) родов у женщин с ГВИ Автор Симрок В.В., 2003 Билык Н.М., 2005 Николаева С.В., 2007 Всего Основная группа Количество пациенток, принимавших Общее Протефлазид®, у количество которых пациенток беременность завершилась срочными родами 19 19 19 20 Контрольная группа Количество пациенток, не принимавших Общее Протефлазид®, количество у которых пациенток беременность завершилась срочными родами 13 15 10 20 31 40 9 20 69 79 32 55 По показателю «Частота случаев срочных (в срок) родов у женщин с ГВИ» на фоне применения препарата Протефлазид® исследовано 134 беременные женщины с ГВИ, из которых 79 составили основную группу, а 55 – контрольную. 25 3 группа. Публикации результатов клинических исследований эффективности применения препарата Протефлазид® при лечении герпесвирусных инфекций у взрослой категории пациентов. Таблица 18 Частота случаев повышения остроты зрения у пациентов с офтальмогерпесом Автор Петруня А.М., 2003 Рыков С.О., 2010 Камилов Х.М., 2012 Всего Основная группа Количество пациентов, принимавших Общее Протефлазид®, у количество которых имело пациентов место повышения остроты зрения 17 22 32 50 22 41 71 113 Контрольная группа Количество пациентов, не принимавших Общее Протефлазид®, количество у которых имело пациентов место повышения остроты зрения 13 25 23 50 4 37 40 112 По показателю «Частота случаев повышения остроты зрения у пациентов с офтальмогерпесом» на фоне применения препарата Протефлазид® исследовано 225 пациентов с герпетическим кератитом и увеитом, из которых 113 составили основную группу, а 40 – контрольную. Таблица 19 Частота возникновения рецидива офтальмогерпеса Автор Петруня А.М., 2003 Рыков С.О., 2010 Всего Основная группа Количество пациентов, принимавших препарат Общее Протефлазид®, у количество которых отмечен пациентов рецидив герпетического кератита, увеита Контрольная группа Количество пациентов, не принимавших Протефлазид®, у которых отмечен рецидив герпетического кератита, увеита Общее количество пациентов 2 22 5 25 4 6 50 72 22 27 50 75 26 По показателю «Частота возникновения рецидива офтальмогерпеса» на фоне применения препарата Протефлазид® исследовано 147 пациентов с герпетическим кератитом и увеитом, из которых 72 составили основную группу, а 75 – контрольную. Таблица 20 Частота возникновения рецидива генитального герпеса Автор Шведюк С.В., 2003 Гринкевич Т.М., 2005 Сундуков А.В, 2008 Запольский М.Э., 2012 Клименко П.М., 2012 Всего Основная группа Количество пациентов, принимавших Общее Протефлазид®, у количество которых отмечен пациентов рецидив генитального герпеса 2 11 Контрольная группа Количество пациентов, не принимавших Общее Протефлазид®, количество у отмечен пациентов рецидив генитального герпеса 5 11 39 49 45 51 10 22 24 30 4 32 9 26 2 30 3 10 57 144 86 128 По показателю «Частота возникновения рецидива генитального герпеса» на фоне применения препарата Протефлазид® исследовано 272 пациента с генитальным герпесом, из которых 144 составили основную группу, а 128 – контрольную. Таблица 21 Частота случаев позитивной динамики клинических симптомов у больных с ГВИ Автор Основная группа Количество пациентов, принимавших Общее Протефлазид®, у количество которых пациентов отмечалась позитивная динамика Контрольная группа Количество пациентов, не принимавших Общее Протефлазид®, количество у которых пациентов отмечалась позитивная динамика 27 Шведюк С.В., 2003 Гопчук О.М., 2006 Лесовой В.Н., 2006 Клименко П.М., 2012 Запольский М.Э., 2012 Корнацкая А.Г., 2015 Всего клинических симптомов 9 29 27 11 35 30 клинических симптомов 8 20 17 11 35 24 19 30 5 10 31 32 16 26 35 35 35 35 150 173 101 141 По показателю «Частота случаев позитивной динамики клинических симптомов у больных с ГВИ» на фоне применения препарата Протефлазид® исследовано 314 пациентов, из которых 173 составили основную группу, а 141 – контрольную. Таблица 22 Частота элиминации ВПГ-1 и ВПГ-2, выявленная с помощью ПЦР у больных с ГВИ Автор Основная группа Количество пациентов, принимавших Общее ® Протефлазид , у количество которых отмечена пациенток элиминация ВПГ-1 и ВПГ-2 Контрольная группа Количество пациентов, не принимавших Общее ® Протефлазид , количество у которых отмечена пациенток элиминация ВПГ-1 и ВПГ-2 Гопчук О.М., 2006 29 35 20 35 Лесовой В.Н., 2006 27 30 17 24 Всего 56 65 37 59 По показателю «Частота элиминации ВПГ-1 и ВПГ-2, выявленная с помощью ПЦР у больных с ГВИ» на фоне применения препарата Протефлазид® исследовано 124 пациента с ГВИ, из которых 65 составили основную группу, а 59 – контрольную. 28 Таблица 23 Частота возникновения рецидива хронического пиелонефрита, обусловленного микст-инфекцией Основная группа Количество пациентов, принимавших Общее Протефлазид®, у количество которых отмечен пациентов рецидив хронического пиелонефрита Автор Сидоренко Е.В., 2010 Колесник М.О., 2014 Всего По показателю Контрольная группа Количество пациентов, не принимавших Общее Протефлазид®, количество у которых отмечен пациентов рецидив хронического пиелонефрита 14 85 33 110 0 60 6 90 14 145 39 200 «Частота возникновения рецидива хронического пиелонефрита, обусловленного микст-инфекцией» на фоне применения препарата Протефлазид® исследовано 345 пациентов с хроническим пиелонефритом, из которых 145 составили основную группу, а 200 – контрольную. Таблица 24 Частота случаев положительного эффекта лечения воспалительных заболеваний гениталий, обусловленных микст-инфекцией Автор Ромащенко О.В., 2005 Баев А.И., 2011 Рак Л.М., 2013 Основная группа Количество пациентов, принимавших Общее ® Протефлазид , у количество которых отмечался пациентов положительный эффект лечения Контрольная группа Количество пациентов, не принимавших Общее ® Протефлазид , количество у которых отмечался пациентов положительный эффект лечения 25 30 19 30 72 28 80 32 43 21 60 32 Бенюк В.А., 2015 34 35 33 35 Всего 159 177 116 157 29 По показателю «Частота случаев положительного эффекта лечения воспалительных заболеваний гениталий, обусловленных микст-инфекцией» на фоне применения препарата Протефлазид® исследовано 334 пациента с воспалительными заболеваниями гениталий, обусловленными микст- инфекцией, из которых 177 составили основную группу, а 157 – контрольную. Таблица 25 Частота возникновения рецидива воспалительных заболеваний гениталий, обусловленных микст-инфекцией Основная группа Количество пациентов, принимавших Протефлазид®, у Общее которых возник количество рецидив пациентов воспалительных заболеваний гениталий Автор Ромащенко О.В., 2005 Рак Л.М., 2013 Всего Контрольная группа Количество пациентов, не принимавших Протефлазид®, Общее у которых возник количество рецидив пациентов воспалительных заболеваний гениталий 1 30 5 30 1 2 32 62 5 10 32 62 По показателю «Частота возникновения рецидива воспалительных заболеваний гениталий, обусловленных микст-инфекцией» на фоне применения препарата Протефлазид® исследовано 124 пациента с воспалительными заболеваниями гениталий, обусловленными микст-инфекцией, из которых 62 составили основную группу, а 62 – контрольную. Таблица 26 Частота случаев улучшения состояния микрофлоры влагалища у женщин с воспалительными заболеваниями гениталий, обусловленными микстинфекцией Автор Основная группа Количество пациенток, принимавших Общее Протефлазид®, у количество которых наблюдалось пациенток улучшение состояния микрофлоры влагалища Контрольная группа Количество пациенток, не принимавших Общее Протефлазид®, количество у которых наблюдалось пациенток улучшение состояния микрофлоры влагалища 30 Ромащенко О.В., 2005 Гопчук О.М., 2006 Рак Л.М., 2013 Всего 25 30 18 30 29 35 20 35 27 32 19 32 81 97 57 97 По показателю «Частота случаев улучшения состояния микрофлоры влагалища у женщин обусловленными с воспалительными микст-инфекцией» на заболеваниями фоне применения гениталий, препарата Протефлазид® исследовано 194 пациентки с воспалительными заболеваниями гениталий, обусловленными микст-инфекцией, из которых 97 составили основную группу, а 97 – контрольную. Таблица 27 Частота случаев позитивной динамики локальных изменений шейки матки у женщин с воспалительными заболеваниями гениталий, обусловленными микст-инфекцией Автор Ромащенко О.В., 2005 Рак Л.М., 2013 Всего Основная группа Количество пациенток, принимавших Протефлазид®, у Общее которых отмечена количество позитивная пациенток динамика локальных изменений шейки матки Контрольная группа Количество пациенток, не принимавших Протефлазид®, Общее у которых отмечена количество позитивная пациенток динамика локальных изменений шейки матки 6 30 2 30 18 24 32 62 3 5 32 62 По показателю «Частота случаев позитивной динамики локальных изменений шейки матки у женщин с воспалительными заболеваниями гениталий, обусловленными микст-инфекцией» на фоне применения препарата Протефлазид® исследовано 124 пациентки с воспалительными заболеваниями гениталий, обусловленными микст-инфекцией, из которых 62 составили основную группу, а 62 – контрольную. 31 Методологическая база статистического анализа Объединение данных для анализа В качестве основного показателя оценки эффективности объединения исследований выбран OR – отношение шансов (Odd Ratio). Данный показатель демонстрирует на сколько отличается или нет характеристики основной группы от контрольной. Табл. 28 является вспомогательной таблицей для определения отношения шансов. Таблица 28 Вспомогательная таблица для определения отношения шансов Без эффекта С эффектом Размер выборки Контроль a b N0 a b Опыт c d N1 c d Частоты Шансы b N0 d p1 N1 b a d c p0 Формула для расчета отношения шансов: OR ad p1 1 p0 bc p0 1 p1 OR = 1 – нет эффекта. OR >> 1 или OR << 1 – сильный эффект. Цель мета-анализа – выявление, изучение и объяснение различий в результатах сопоставляемых исследований (вследствие наличия гетерогенности, т.е. статистической неоднородности данных). Источники гетерогенности результатов разных исследований: дисперсия внутри исследований (из-за случайных отклонений результатов от истинного фиксированного значения эффекта), а также дисперсия между исследованиями (из-за различий между выборками разных исследований по характеристикам больных, заболеваний и вмешательств, которые приводят к разным эффектам). Модель фиксированных эффектов предполагает, что дисперсия между исследованиями близка к нулю, каждому из исследований приписывается 32 статистический вес, обратно пропорциональный дисперсии результата данного исследования (это позволяет применять метод Мантела-Ханзела). Модель случайных эффектов предполагает, разную эффективность вмешательства в различных исследованиях (при таком анализе суммируется дисперсия внутри и между исследованиями). Для проверки неоднородности используется критерий χ-квадрат. Р < 0,05, указывает на статистически значимую гетерогенность. Также количественно эффекты неоднородности оцениваются с помощью I2-теста. Если результат I2-теста больше, чем 50% ― это указывает на существование неоднородности среди исследований. Если выявлена неоднородность, то выбирается модель случайных эффектов; в случае однородности – модель фиксированных эффектов. Для определения статистической значимости объединённого отношения шансов используется Z-критерий Фишера. Р < 0,05, указывает на статистически значимый эффект. Анализ результатов с помощью графика Forest Plot Заголовок диаграммы информирует о том, какое именно сравнение (Comparison) отображается на диаграмме, а также какой именно тип результата (Outcome) оценивается в каждом из исследований. Вертикальная линия посередине (OR = 1) соответствует ситуации, когда лечение не отличается от контроля. Отметка каждого конкретного исследования (Blob) имеет тем больший размер, чем больше статистический вес (Weight %) этого исследования в общем пуле. Горизонтальные линии («усы») у отметки каждого исследования отображают доверительный интервал (95% CI) исследования. Отметка ромбик (Diamond shape) – это объединенный итог, причем длина ромбика отображает объединенную оценку 95% CI. Нижняя горизонтальная шкала оценивает эффект лечения в сравнении с контролем. Область слева от вертикали «1» соответствует снижению 33 отношения шансов при лечении в сравнении с контролем. Область справа от вертикали «1» соответствует повышению отношения шансов при лечении в сравнении с контролем. Для оценки показателей в процентах использовался t-критерий для двух независимых выборок. Значимость критерия выше, чем 0,05 свидетельствует о том, что средние не отличаются друг от друга, значимость критерия ниже, чем 0,05 свидетельствует о том, что средние значимо отличаются друг от друга. Анализ чувствительности Для проверки степени надежности выводов мета-анализа необходимо дополнительно проводить анализ чувствительности. В зависимости от конкретной ситуации его можно проводить на основе нескольких различных методов, например: а) включение и исключение из мета-анализа исследований, выполненных на низком методологическом уровне; б) изменение параметров данных, отбираемых из каждого анализируемого исследования; в) исключение из мета-анализа наиболее крупных исследований. Если величина эффекта того или иного анализируемого вмешательства при анализе чувствительности существенно не изменяется, то имеются основания полагать, что выводы первичного мета-анализа достаточно обоснованы. Оценка необъективности публикаций Funnel plot («график-воронка», объем выборки) используется для оценки необъективности публикаций включенных в исследование. С помощью funnel plot проводится анализ на наличие смещения оценки ES, связанной с предвзятостью опубликования исследований (publication bias), например, проявляющегося в том, что работы с выраженным эффектом чаще подаются авторами и принимаются редакторами для опубликования. При отсутствии смещения, наиболее «надежные» исследования (т.е. выполненные на больших выборках, а значит с минимальными значениями ES) должны быть расположены вблизи среднего значения ES, а менее «надежные» – равномерно по обе стороны от среднего, создавая воронкообразное распределение. Чем более узким является доверительный интервал для конкретного исследования, 34 тем точнее его оценка эффекта лечения – тем выше располагается на диаграмме отметка данного исследования. Отклонение от воронкообразного распределения указывает на наличие систематической ошибки в выборке исследований. Программное обеспечение: RevMan и SPSS. Для обеспечения большей надежности и точности результатов расчеты были произведены в двух статистических программах. Результаты Объединение данных для анализа 1 группа. Публикации результатов клинических исследований эффективности применения препарата Протефлазид® при лечении герпесвирусных инфекций у детей. Оценка эффективности применения препарата Протефлазид® при лечении ЭБВ-инфекции у детей На рис. 2 изображен Forest plot результатов мета-анализа на основе выявления отношения шансов частоты выявления лимфаденопатии у детей при ЭБВ-инфекции после применения препарата Протефлазид® у основной и контрольной групп. Рис. 2. Результаты мета-анализа на основе выявления отношения шансов частоты выявления лимфаденопатии у детей при ЭБВ-инфекции Значение χ-квадрат критерия (Р=0,67) и I2-теста (I2 = 0%) свидетельствуют об однородности данных исследований, поэтому выбрана 35 модель с фиксированным эффектом. Р-значение критерия Фишера (Р = 0,0001) демонстрирует значимость выбранного эффекта. Значение отношения шансов (OR = 0,27) свидетельствует о том, что вероятность частоты выявления лимфаденопатии у детей при ЭБВ-инфекции после применения препарата Протефлазид® в основной группе в 3,7 раз ниже, чем в контрольной. Наибольший вес имеет исследование Крамарева С.А. и соавт. (2014), которые отмечают, что препарат Протефлазид® обладает высокой клинической эффективностью, выраженной противовирусной и иммунокоррегирующей активность при лечении инфекционного мононуклеоза Эпштейн-Барр вирусной этиологии у детей [37]. В исследовании Харченко Ю.П. и соавт. (2007) указывается, что комплексная терапия с включением препарата Протефлазид® приводит к уменьшению длительности температурного периода, снижает выраженность инфекционной интоксикации, уменьшает длительность проявлений поражения лимфатической системы [20]. На рис. 3 изображен Forest plot результатов мета-анализа на основе выявления отношения шансов частоты выявления гепатомегалии у детей при ЭБВ-инфекции после применения препарата Протефлазид® у основной и контрольной групп. Рис. 3. Результаты мета-анализа на основе выявления отношения шансов частоты выявления гепатомегалии у детей при ЭБВ-инфекции Значение χ-квадрат критерия (Р=0,11) и I2-теста (I2 = 54%) свидетельствуют об незначительной неоднородности данных исследований, поэтому выбрана модель со случайным эффектом. Р-значение критерия Фишера (Р = 0,007) демонстрирует значимость выбранного эффекта. 36 Значение отношения шансов (OR = 0,29) свидетельствует о том, что вероятность частоты выявления гепатомегалии у детей при ЭБВ-инфекции после применения препарата Протефлазид® в основной группе в 3,45 раз ниже, чем в контрольной. Наибольшую значимость имеет исследование Крамарева С.А. и соавт. (2014), в котором отмечено, что препарат Протефлазид® на фоне базовой терапии инфекционного мононуклеоза у детей повышает эффективность лечения в остром периоде и снижает до минимума риск перехода острой фазы заболевания в затяжную хроническую форму [37]. В исследовании Харченко Ю.П. и соавт. (2007) указывается, что комплексная терапия с включением препарата Протефлазид® приводит к уменьшению частоты гепатоспленомегалии [20]. Усачова О.В. и соавт. (2005) отмечают более быструю остановку синдрома цитолиза гепатоцитов, являющегося проявлением сложности протекания инфекционного мононуклеоза у детей [11]. На рис. 4 изображен Forest plot результатов мета-анализа на основе выявления отношения шансов частоты выявления спленомегалии у детей при ЭБВ-инфекции после применения препарата Протефлазид® у основной и контрольной групп. Рис. 4. Результаты мета-анализа на основе выявления отношения шансов частоты выявления спленомегалии у детей при ЭБВ-инфекции Значение χ-квадрат критерия (Р=0,11) и I2-теста (I2 = 55%) свидетельствуют об незначительной неоднородности данных исследований, поэтому выбрана модель со случайным эффектом. Р-значение критерия Фишера (Р = 0,03) демонстрирует значимость выбранного эффекта. 37 Значение отношения шансов (OR = 0,17) свидетельствует о том, что вероятность частоты выявления спленомегалии у детей при ЭБВ-инфекции после применения препарата Протефлазид® в основной группе в 5,88 раз ниже, чем в контрольной. По данной выборке наибольший вес имеет исследование Усачовой О.В. и соавт. (2005) в котором указывается, что включение препарата Протефлазид® в комплексную терапию инфекционного мононуклеоза у детей ЭБВ-этиологии приводит к позитивной динамике со стороны клинических симптомов заболевания и показателей гемограммы [11]. Оценка эффективности применения препарата Протефлазид® при лечении ЦМВ-инфекции у детей На рис. 5 изображен Forest plot результатов мета-анализа на основе выявления отношения шансов частоты выявления ЦМВ с помощью ПЦР у детей после терапии препаратом Протефлазид® на этапе завершения лечения у основной и контрольной групп. Рис. 5. Результаты мета-анализа на основе выявления отношения шансов частоты выявления ЦМВ с помощью ПЦР у детей при ЦМВ-инфекции Значение χ-квадрат критерия (Р=0,82) и I2-теста (I2 = 0%) свидетельствуют об однородности данных исследований, поэтому выбрана модель с фиксированным эффектом. Р-значение критерия Фишера (Р = 0,005) демонстрирует значимость выбранного эффекта. Значение отношения шансов (OR = 0,10) свидетельствует о том, что вероятность частоты выявления ЦМВ с помощью ПЦР у детей после терапии препаратом Протефлазид® на этапе завершения лечения в основной группе в 10 раз ниже, чем в контрольной. 38 Наибольший вес имеет исследование Резниченко Ю.Г. и соавт. (2007), в котором отмечается, что применение препарата Протефлазид® позволяет в большинстве случаев провести элиминацию ЦМВ, улучшить обмен веществ в организме и функционирование иммунной системы [39]. Турлибекова С.С. (2011) приходит к выводу, что препарат Протефлазид® улучшает неспецифический иммунитет, повышая уровень эндогенного интерферона, что улучшает резистентность организма не только к вирусам, но и к бактериям [67]. 2 группа. Публикации результатов клинических исследований эффективности применения препарата Протефлазид® при лечении герпесвирусных инфекций у беременных. В табл. 29 представлены групповые статистики для показателя «Относительное содержание Т-лимфоцитов (CD3) в крови у беременных с ГВИ» на фоне применения препарата Протефлазид® для основной и контрольной группы. Таблица 29 Групповые статистики для показателя «Относительное содержание Т-лимфоцитов (CD3) в крови у беременных с ГВИ» 1,00 2 64,7250 ,07778 Стд. ошибка среднего ,05500 2,00 2 57,5150 ,06364 ,04500 VAR2 VAR1 Среднее N Стд. отклонение В табл. 30 находятся значения критерия для независимых выборок для показателя «Относительное содержание Т-лимфоцитов (CD3) в крови у беременных с ГВИ» на фоне применения препарата Протефлазид®. Таблица 30 Значения критерия для независимых выборок для показателя «Относительное содержание Т-лимфоцитов (CD3) в крови у беременных с ГВИ» Критерий равенства дисперсий Ливиня F Знч. t-критерий равенства средних t ст.св. Значимост ь (2сторонняя ) Разность средних Стд. ошибка разности 95% доверительный интервал разности средних Нижняя Верхняя граница граница 39 VAR1 Предполагается равенство дисперсий Равенство дисперсий не предполагается . . 101,459 2 ,000 7,21000 ,07106 6,90424 7,51576 101,459 1,925 ,000 7,21000 ,07106 6,89246 7,52754 Значимость t-критерия для независимых выборок (меньше, чем 0,05) свидетельствует о том, что среднее значение относительного содержания Тлимфоцитов (CD3) у беременных с ГВИ, принимавших Протефлазид®, значимо отличается от среднего значения относительного содержания Т-лимфоцитов (CD3) у беременных с ГВИ, не принимавших Протефлазид®. В табл. 31 представлены групповые статистики для показателя «Относительное содержание Т-хелперов-индукторов (CD4) в крови у беременных с ГВИ» на фоне применения препарата Протефлазид® для основной и контрольной группы. Таблица 31 Групповые статистики для показателя «Относительное содержание Т-хелперов-индукторов (CD4) в крови у беременных с ГВИ» VAR6 N Среднее Стд. отклонение Стд. ошибка среднего 1,00 2 39,8050 ,14849 ,10500 2,00 2 35,2100 ,26870 ,19000 VAR5 В табл. 32 находятся значения критерия для независимых выборок для показателя «Относительное содержание Т-хелперов-индукторов (CD4) в крови у беременных с ГВИ» на фоне применения препарата Протефлазид®. Таблица 32 Критерий для независимых выборок для показателя «Относительное содержание Т-хелперов-индукторов (CD4) в крови у беременных с ГВИ» Критерий равенства дисперсий Ливиня Знч. F VAR5 Предполагается равенство дисперсий Равенство дисперсий не предполагается . . t-критерий равенства средних t ст.св. Значимост ь (2сторонняя ) Разность средних Стд. ошибка разности 95% доверительный интервал разности средних Нижняя Верхняя граница граница 21,167 2 ,002 4,59500 ,21708 3,66097 5,52903 21,167 1,559 ,007 4,59500 ,21708 3,35559 5,83441 40 Значимость t-критерия для независимых выборок (меньше, чем 0,05) свидетельствует о том, что среднее значение относительного содержания Тхелперов-индукторов (CD4) в крови у беременных с ГВИ, принимавших Протефлазид®, значимо отличается от среднего значения относительного содержания Т-хелперов-индукторов (CD4) у беременных с ГВИ, не принимавших Протефлазид®. В табл. 33 представлены групповые статистики для показателя «Относительное содержание Т-хелперов-индукторов (CD4) в крови у беременных с ГВИ» на фоне применения препарата Протефлазид® для основной группы и здоровых беременных. Таблица 33 Групповые статистики для показателя «Относительное содержание Т-хелперов-индукторов (CD4) в крови у беременных с ГВИ» VAR8 VAR7 Среднее N Стд. отклонение Стд. ошибка среднего 1,00 2 33,4550 9,12875 6,45500 2,00 2 37,3400 8,25901 5,84000 В табл. 34 находятся значения критерия для независимых выборок для показателя «Относительное содержание Т-хелперов-индукторов (CD4) в крови у беременных с ГВИ» на фоне применения препарата Протефлазид®. Таблица 34 Критерий для независимых выборок для показателя «Относительное содержание Т-хелперов-индукторов (CD4) в крови у беременных с ГВИ» Критерий равенства дисперсий Ливиня F VAR7 Предполагается равенство дисперсий Равенство дисперсий не предполагается 1,213E14 Знч. ,000 t-критерий равенства средних t ст.св. Значимост ь (2сторонняя ) Разность средних Стд. ошибка разности 95% доверительный интервал разности средних Нижняя Верхняя граница граница -,446 2 ,699 -3,88500 8,70475 -41,33850 33,56850 -,446 1,980 ,699 -3,88500 8,70475 -41,69820 33,92820 Значимость t-критерия для независимых выборок (больше, чем 0,05) свидетельствует о том, что среднее значение относительного содержания Тхелперов-индукторов (CD4) в крови у беременных с ГВИ, принимавших 41 Протефлазид®, не отличается от среднего значения относительного содержания Т-хелперов-индукторов (CD4) у здоровых беременных, не принимавших Протефлазид®. В табл. 35 представлены групповые статистики для показателя «Относительное содержание Т-супрессоров (CD8) в крови у беременных с ГВИ» на фоне применения препарата Протефлазид® для основной группы и здоровых беременных. Таблица 35 Групповые статистики для показателя «Относительное содержание Т-супрессоров (CD8) в крови у беременных с ГВИ» VAR12 VAR11 Среднее N Стд. отклонение Стд. ошибка среднего 1,00 2 21,2850 1,81726 1,28500 2,00 2 21,2650 1,78898 1,26500 В табл. 36 находятся значения критерия для независимых выборок для показателя «Относительное содержание Т-супрессоров (CD8) в крови у беременных с ГВИ» на фоне применения препарата Протефлазид®. Таблица 36 Критерий для независимых выборок для показателя «Относительное содержание Т-супрессоров (CD8) в крови у беременных с ГВИ» Критерий равенства дисперсий Ливиня F VAR11 Предполагается равенство дисперсий Равенство дисперсий не предполагается 1,845E13 Знч. ,000 t-критерий равенства средних t ст.св. Значимост ь (2сторонняя ) Разность средних Стд. ошибка разности 95% доверительный интервал разности средних Нижняя Верхняя граница граница ,011 2 ,992 ,02000 1,80318 -7,73845 7,77845 ,011 2,000 ,992 ,02000 1,80318 -7,74028 7,78028 Значимость t-критерия для независимых выборок (больше, чем 0,05) свидетельствует о том, что среднее значение относительного содержания Тсупрессоров (CD8) в крови у беременных с ГВИ, принимавших Протефлазид®, не отличается от среднего значения относительного содержания Т-супрессоров (CD8) у здоровых беременных, не принимавших Протефлазид®. 42 В табл. 37 представлены групповые статистики для показателя «Относительное содержание В-лимфоцитов (CD19) в крови у беременных с ГВИ» на фоне применения препарата Протефлазид® для основной и контрольной группы. Таблица 37 Групповые статистики для показателя «Относительное содержание В-лимфоцитов (CD19) в крови у беременных с ГВИ» VAR14 VAR13 Среднее N Стд. отклонение Стд. ошибка среднего 1,00 3 13,4833 ,00577 ,00333 2,00 3 11,8100 ,29445 ,17000 В табл. 38 находятся значения критерия для независимых выборок для показателя «Относительное содержание В-лимфоцитов (CD19) в крови у беременных с ГВИ» на фоне применения препарата Протефлазид®. Таблица 38 Критерий для независимых выборок для показателя «Относительное содержание В-лимфоцитов (CD19) в крови у беременных с ГВИ» Критерий равенства дисперсий Ливиня Знч. F VAR13 Предполагается равенство дисперсий Равенство дисперсий не предполагается 15,373 ,017 t-критерий равенства средних t ст.св. Значимост ь (2сторонняя ) Разность средних Стд. ошибка разности 95% доверительный интервал разности средних Нижняя Верхняя граница граница 9,841 4 ,001 1,67333 ,17003 1,20125 2,14542 9,841 2,002 ,010 1,67333 ,17003 ,94228 2,40439 Значимость t-критерия для независимых выборок (меньше, чем 0,05) свидетельствует о том, что среднее значение относительного содержания Влимфоцитов (CD19) у беременных с ГВИ, принимавших Протефлазид®, значимо отличается от среднего значения относительного содержания В- лимфоцитов (CD19) у беременных с ГВИ, не принимавших Протефлазид®. В табл. 39 представлены групповые статистики для показателя «Значение иммунорегуляторного индекса (CD4/CD8) у беременных с ГВИ» на фоне применения препарата Протефлазид® для основной группы и здоровых беременных. 43 Таблица 39 Групповые статистики для показателя «Значение иммунорегуляторного индекса (CD4/CD8) у беременных с ГВИ» VAR16 VAR15 Среднее N Стд. отклонение Стд. ошибка среднего 1,00 2 1,5625 ,30052 ,21250 2,00 2 1,7635 ,21708 ,15350 В табл. 40 находятся значения критерия для независимых выборок для показателя «Значение иммунорегуляторного индекса (CD4/CD8) у беременных с ГВИ» на фоне применения препарата Протефлазид®. Таблица 40 Критерий для независимых выборок для показателя «Значение иммунорегуляторного индекса (CD4/CD8) у беременных с ГВИ» Критерий равенства дисперсий Ливиня Знч. F VAR15 Предполагается равенство дисперсий Равенство дисперсий не предполагается . . t-критерий равенства средних ст.св. t Значимост ь (2сторонняя ) Разность средних Стд. ошибка разности 95% доверительный интервал разности средних Нижняя Верхняя граница граница -,767 2 ,523 -,20100 ,26214 -1,32891 ,92691 -,767 1,820 ,530 -,20100 ,26214 -1,44266 1,04066 Значимость t-критерия для независимых выборок (больше, чем 0,05) свидетельствует о том, что значение иммунорегуляторного индекса (CD4/CD8) у беременных с ГВИ, принимавших препарат Протефлазид®, не отличается от значения иммунорегуляторного индекса (CD4/CD8) у здоровых беременных, не принимавших препарат Протефлазид®. На рис. 6 изображен Forest plot результатов мета-анализа на основе выявления отношения шансов частоты случаев угрозы прерывания беременности у женщин с ГВИ после применения препарата Протефлазид® у основной и контрольной групп. 44 Рис. 6. Результаты мета-анализа на основе выявления отношения шансов частоты случаев угрозы прерывания беременности у женщин с ГВИ Значение χ-квадрат критерия (Р=0,36) и I2-теста (I2 = 0%) свидетельствуют об однородности данных исследований, поэтому выбрана модель с фиксированным эффектом. Р-значение критерия Фишера (Р = 0,003) демонстрирует значимость выбранного эффекта. Значение отношения шансов (OR = 0,22) свидетельствует о том, что вероятность частоты случаев угрозы прерывания беременности у женщин с ГВИ после применения препарата Протефлазид® в основной группе в 4,55 раз ниже, чем в контрольной. Наибольший вес имеет исследование Николаевой С.В. (2007), в котором указывается, что включение препарата Протефлазид® в состав комплексной терапии для прегравидарной подготовки и коррекции во время беременности способствует улучшению функций иммунной системы: увеличению общего количества Т- и В-лимфоцитов, увеличению иммунорегуляторного индекса (CD4/CD8), уменьшению концентрации ЦИК, понижению титров IgG к ВПГ 1,2 типов, исчезновению IgM к ВПГ 1,2 типов, уменьшению интенсивности репликации вируса и снижению уровня антигенной нагрузки [61]. На рис. 7 изображен Forest plot результатов мета-анализа на основе выявления отношения шансов частоты случаев срочных (в срок) родов у женщин с ГВИ после применения препарата Протефлазид® у основной и контрольной групп. Рис. 7. Результаты мета-анализа на основе выявления отношения шансов частоты случаев срочных (в срок) родов у женщин с ГВИ Значение χ-квадрат критерия (Р=0,48) и I2-теста (I2 = 0%) свидетельствуют об однородности данных исследований, поэтому выбрана 45 модель с фиксированным эффектом. Р-значение критерия Фишера (Р = 0,0001) демонстрирует значимость выбранного эффекта. Значение отношения шансов (OR = 6,59) свидетельствует о том, что вероятность частоты случаев срочных (в срок) родов у женщин с ГВИ после применения препарата Протефлазид® в основной группе в 6,59 раз выше, чем в контрольной. Наибольшую значимость представляет исследование Николаевой С.В. (2007), в котором указывается, что применение препарата Протефлазид® во время беременности у пациенток с невынашиванием беременности на фоне ГВИ, способствует понижению рецидивов ГВИ на 70%, частоты угрозы прерывания беременности на 55%, плацентарной дисфункции на 35%, преждевременных родов на 29,5% и суммарных перинатальных потерь на 35% [61]. В исследовании Симрок В.В. и соавт. (2003) отмечается, что протекание беременности при применении препарата Протефлазид ® происходит со значительно меньшим числом осложнений, в том числе развития фетоплацентарной недостаточности, и заканчивается, как правило, срочными родами с рождением плодов в удовлетворительном состоянии [85]. На рис. 8 изображен Forest plot результатов мета-анализа на основе выявления отношения шансов частоты случаев самопроизвольных абортов у женщин с ГВИ после применения препарата Протефлазид® у основной и контрольной групп. Рис. 8. Результаты мета-анализа на основе выявления отношения шансов частоты случаев самопроизвольных абортов у женщин с ГВИ Значение χ-квадрат критерия (Р=0,69) и I2-теста (I2 = 0%) свидетельствуют об однородности данных исследований, поэтому выбрана 46 модель с фиксированным эффектом. Р-значение критерия Фишера (Р = 0,02) демонстрирует значимость выбранного эффекта. Значение отношения шансов (OR = 0,20) свидетельствует о том, что вероятность частоты случаев самопроизвольных абортов у женщин с ГВИ после применения препарата Протефлазид® в основной группе в 5 раз ниже, чем в контрольной. По данному показателю наиболее весомым является исследование Николаевой С.В. (2007). В исследовании, проведенном Билык Н.М. (2005) отмечается, что у беременных, в состав комплексной терапии которых входил препарат Протефлазид®, количество срочных родов была вдвое больше по сравнению с группой контроля, а количество замерших беременностей и самопроизвольных абортов – вдвое меньшей [8]. 3 группа. Публикации результатов клинических исследований эффективности применения препарата Протефлазид® при лечении герпесвирусных инфекций у взрослых пациентов. Оценка эффективности применения препарата Протефлазид® при лечении ГВИ у взрослых пациентов. На рис. 9 изображен Forest plot результатов мета-анализа на основе выявления отношения шансов частоты случаев повышения остроты зрения у пациентов с офтальмогерпесом после применения препарата Протефлазид® у основной и контрольной групп. Рис. 9. Результаты мета-анализа на основе выявления отношения шансов частоты случаев повышения остроты зрения у пациентов с офтальмогерпесом 47 Значение χ-квадрат критерия (Р=0,12) и I2-теста (I2 = 53%) свидетельствуют об незначительной неоднородности данных исследований, поэтому выбрана модель со случайным эффектом. Р-значение критерия Фишера (Р = 0,005) демонстрирует значимость выбранного эффекта. Значение отношения шансов (OR = 3,68) свидетельствует о том, что вероятность частоты случаев повышения остроты зрения у пациентов с герпетическим кератитом, увеитом после применения препарата Протефлазид® в основной группе в 3,68 раз выше, чем в контрольной. По данной выборке наиболее значимым выделено исследование Рыкова С.О. и соавт. (2010), которые приходят к выводу, что использование препарата Протефлазид® при лечении герпетического кератита позволяет сократить длительность лечения пациентов в среднем на 4-5 суток и снизить частоту рецидивов – на 36% [76]. Биомикроскопические и офтальмоскопические исследования, проведенные Камиловым Х.М. и соавт. (2012) показали хороший противогерпетический эффект лечения препаратом Протефлазид® по сравнению с общепринятым лечением. Сроки нормализации зрительных функций сократились на 5,4±0,07 дня, резорбция клеточной взвеси в стекловидном теле на 5±0,09 дня, рассасывание преципитата с эндотелия роговицы сократилось на 7,2±0,05 дня по сравнению с контрольной группой [58]. На рис. 10 изображен Forest plot результатов мета-анализа на основе выявления отношения шансов частоты возникновения рецидива офтальмогерпеса после применения препарата Протефлазид® у основной и контрольной групп. Рис. 10. Результаты мета-анализа на основе выявления отношения шансов частоты возникновения рецидива офтальмогерпеса 48 Значение χ-квадрат критерия (Р=0,23) и I2-теста (I2 = 30%) свидетельствуют об однородности данных исследований, поэтому выбрана модель с фиксированным эффектом. Р-значение критерия Фишера (Р = 0,0002) демонстрирует значимость выбранного эффекта. Значение отношения шансов (OR = 0,16) свидетельствует о том, что вероятность частоты возникновения рецидива офтальмогерпеса (кератита, увеита) после применения препарата Протефлазид® в основной группе в 6,25 раз ниже, чем в контрольной. Наибольший вес имеет исследование Рыкова С.О. и соавт. (2010). В исследовании, проведенном Петруня А.М. и соавт. (2003) отмечается, что применение препарата Протефлазид® в комплексной терапии и иммунореабилитации больных рецидивирующим герпетическим кератитом способствует улучшению клинических показателей, снижению частоты осложнений данного заболевания, увеличению длительности ремиссии болезни и сокращению частоты рецидивов. Авторы приходят к выводу, что применение препарата Протефлазид® у больных герпетическим кератитом можно считать патогенетически обоснованным и целесообразным [84]. На рис. 11 изображен Forest plot результатов мета-анализа на основе выявления отношения шансов частоты возникновения рецидива генитального герпеса после применения препарата Протефлазид® у основной и контрольной групп. Рис. 11. Результаты мета-анализа на основе выявления отношения шансов частоты возникновения рецидива генитального герпеса Значение χ-квадрат критерия (Р=0,79) и I2-теста (I2 = 0%) свидетельствуют об однородности данных исследований, поэтому выбрана 49 модель с фиксированным эффектом. Р-значение критерия Фишера (Р = 0,0001) демонстрирует значимость выбранного эффекта. Значение отношения шансов (OR = 0,30) свидетельствует о том, что вероятность частоты возникновения рецидива генитального герпеса после применения препарата Протефлазид® в основной группе в 3,33 раз ниже, чем в контрольной. Наибольший вес представляет исследование Сундукова А.В. и соавт. (2008), которые отметили высокую эффективность препарата Протефлазид® при лечении генитального герпеса, которая выражалась в значительном сокращении сроков заболевания и значительном уменьшении числа рецидивов [57]. К подобным выводам приходят Шведюк С.В. и соавт. (2003), которые отмечают, что у больных генитальным герпесом применение препарата Протефлазид® способствовало регрессии клинических симптомов заболевания, нормализации сосудистого рисунка слизистой мочеиспускательного канала, очищению от налёта эрозивно-язвенных дефектов, исчезновению резей при мочеиспускании [69]. В исследовании Клименко П.М. и соавт. (2012) указывается, что включение препарата Протефлазид® в схему лечения позволило сократить длительность рецидива генитального герпеса у больных основной группы в 1,5 раза по сравнению с контрольной [64]. На рис. 12 изображен Forest plot результатов мета-анализа на основе выявления отношения шансов частоты случаев положительной динамики клинических симптомов у больных с ГВИ после применения препарата Протефлазид® у основной и контрольной групп. Рис. 12. Результаты мета-анализа на основе выявления отношения шансов частоты случаев позитивной динамики клинических симптомов у больных с ГВИ 50 Значение χ-квадрат критерия (Р=0,41) и I2-теста (I2 = 0%) свидетельствуют об однородности данных исследований, поэтому выбрана модель с фиксированным эффектом. Р-значение критерия Фишера (Р = 0,0001) демонстрирует значимость выбранного эффекта. Значение отношения шансов (OR = 3,70) свидетельствует о том, что вероятность частоты случаев положительной динамики клинических симптомов у больных с ГВИ после применения препарата Протефлазид® в основной группе в 3,70 раз выше, чем в контрольной. По данному показателю наибольший вес имеет исследование Гопчук О.М. (2006), в котором указывается, что применение препарата Протефлазид® в комплексной терапии герпесвирусных поражений гениталий по сравнению с традиционными методами микробиологической исследовании, и отличается иммунологической проведенным Запольским большей клинической, эффективностью М.Э. (2012) [33]. отмечается, В что применение препарата Протефлазид® способствует достоверному снижению содержания ЦИК (р< 0,05), увеличению содержания IgG [41]. Корнацкая А.Г. (2015) приходит к выводу, что применение препарата Протефлазид® (влагалищные тампоны с раствором препарата) способствует увеличению уровня показателей местного иммунитета (секреторный IgA, лизоцим, С3 компонент комплемента). [74]. На рис. 13 изображен Forest plot результатов мета-анализа на основе выявления отношения шансов частоты элиминации ВПГ-1 и ВПГ-2, выявленной с помощью ПЦР у больных с ГВИ после применения препарата Протефлазид® у основной и контрольной групп. Рис. 13. Результаты мета-анализа на основе выявления отношения шансов частоты элиминации ВПГ-1 и ВПГ-2, выявленной с помощью ПЦР у больных с ГВИ 51 Значение χ-квадрат критерия (Р=0,98) и I2-теста (I2 = 0%) свидетельствуют об однородности данных исследований, поэтому выбрана модель с фиксированным эффектом. Р-значение критерия Фишера (Р = 0,004) демонстрирует значимость выбранного эффекта. Значение отношения шансов (OR = 3,65) свидетельствует о том, что вероятность частоты элиминации ВПГ-1 и ВПГ-2, выявленной с помощью ПЦР у больных с ГВИ после применения препарата Протефлазид® в основной группе в 3,65 раз выше, чем в контрольной. Наибольшую значимость представляет исследование Гопчук О.М. (2006), в котором указывается, что терапия с включением препарата Протефлазид® способствует достоверному увеличению количества CD4+ лимфоцитов и NKклеток до нормальных величин, увеличению количества IФH-γ и ІФН-α [33]. В исследовании, проведенном Лесовым В.Н. и соавт. (2006) отмечено, что препарат Протефлазид® увеличивает позитивный эффект проводимой терапии на 15-20% [62]. Оценка эффективности применения препарата Протефлазид® при лечении микст-инфекции у взрослой категории пациентов. На рис. 14 изображен Forest plot результатов мета-анализа на основе выявления отношения шансов частоты возникновения рецидива хронического пиелонефрита, обусловленного микст-инфекцией после применения препарата Протефлазид® у основной и контрольной групп. Рис. 14. Результаты мета-анализа на основе выявления отношения шансов частоты возникновения рецидива хронического пиелонефрита, обусловленного микст-инфекцией Значение χ-квадрат критерия (Р=0,33) и I2-теста (I2 = 0%) свидетельствуют об однородности данных исследований, поэтому выбрана 52 модель с фиксированным эффектом. Р-значение критерия Фишера (Р = 0,007) демонстрирует значимость выбранного эффекта. Значение отношения шансов (OR = 0,40) свидетельствует о том, что вероятность частоты возникновения рецидива хронического пиелонефрита, обусловленного микст-инфекцией после применения препарата Протефлазид® в основной группе в 2,5 раз ниже, чем в контрольной. Наибольшую значимость имеет исследование, проведенное Сидоренко Е.В. (2010), в котором указывается, что применение препарата Протефлазид ® способствует позитивной функциональной динамике активности клинического иммунокомпетентных состояния, клеток и а также состояния антиоксидантной системы [78]. М. Колесник и соавт. (2014) в своем исследовании считают препарат Протефлазид® необходимой составляющей терапии пациентов с хроническим пиелонефритом, на фоне ГВИ, применение которого предупреждает возникновение рецидивов данного заболевания [4]. На рис. 15 изображен Forest plot результатов мета-анализа на основе выявления отношения шансов частоты случаев положительного эффекта лечения воспалительных заболеваний гениталий, обусловленных микстинфекцией после применения препарата Протефлазид® у основной и контрольной групп. Рис. 15. Результаты мета-анализа на основе выявления отношения шансов частоты случаев положительного эффекта лечения воспалительных заболеваний гениталий, обусловленных микст-инфекцией Значение χ-квадрат критерия (Р=0,97) и I2-теста (I2 = 0%) свидетельствуют об однородности данных исследований, поэтому выбрана 53 модель с фиксированным эффектом. Р-значение критерия Фишера (Р = 0,0002) демонстрирует значимость выбранного эффекта. Значение отношения шансов (OR = 3,28) свидетельствует о том, что вероятность частоты случаев положительного эффекта лечения воспалительных заболеваний гениталий, обусловленных микст-инфекцией после применения препарата Протефлазид® в основной группе в 3,28 раз выше, чем в контрольной. Наиболее весомым является исследование Баева А.И. и соавт. (2011), которые отмечают изменения при наиболее значительные применении препарата клинико-иммунологические Протефлазид®: увеличение относительного процентного содержания CD3, CD4, CD20-лимфоцитов; уменьшение содержания CD8-лимфоцитов и соотношения CD4/CD8; уменьшение уровня иммуноглобулина А, увеличение иммуноглобулинов M и G [46]. Бенюк В.А. (2015) отмечает, что свидетельством эффективности проводимой терапии с применением препарата Протефлазид® в обеих испытуемых группах являлось достоверное, увеличение показателей местного иммунитета. В частности, уровень секреторного Ig A и уровень лизоцима – повысились уже к 14-му дню лечения, оставаясь достоверно высокими на протяжении всего периода наблюдения (для секреторного Ig A: 1641,9 мкг/л– на скрининге; 2154,2 мкг/л– на 14-й день; 2859,3 мкг/л– к окончанию 4-х недельного наблюдения, для лизоцима: 26,7 мкг/л – на скрининге; 48,2 мкг/л – на 14-й день; 39,0 мкг/л – к окончанию 4-х недельного наблюдения); уровень С3 компонента комплемента – увеличился в основной группе к 14-му дню лечения и вернулся к исходному уровню к окончанию 4-х недельного периода наблюдения (24,7 мкг/г белка – на скрининге; 33,0 мкг/г белка – на 14-й день; 24,5 мкг/г белка – к окончанию 4-х недельного наблюдения для С3 компонента комплемента) [74]. На рис. 16 изображен Forest plot результатов мета-анализа на основе выявления отношения шансов частоты возникновения рецидива 54 воспалительных заболеваний гениталий, обусловленных микст-инфекцией после применения препарата Протефлазид® у основной и контрольной групп. Рис. 16. Результаты мета-анализа на основе выявления отношения шансов частоты возникновения рецидива воспалительных заболеваний гениталий, обусловленных микст-инфекцией Значение χ-квадрат критерия (Р=0,99) и I2-теста (I2 = 0%) свидетельствуют об однородности данных исследований, поэтому выбрана модель с фиксированным эффектом. Р-значение критерия Фишера (Р = 0,03) демонстрирует значимость выбранного эффекта. Значение отношения шансов (OR = 0,17) свидетельствует о том, что вероятность частоты возникновения рецидива воспалительных заболеваний гениталий, обусловленных микст-инфекцией после применения препарата Протефлазид® в основной группе в 5,88 раз ниже, чем в контрольной. Наибольший вес имеют исходные два исследования. Рак Л.М. и соавт. (2013) отмечают, что частота возникновения рецидивов воспалительных процессов придатков матки, обусловленных микст-инфекцией у пациенток контрольной группы составила 15,6±0,5%, а у пациенток, в состав терапии которых входил препарат Протефлазид® ̶ 3,1±0,7% (р<0,01), что подтверждает его клиническую эффективность и целесообразность применения в комплексе противовоспалительной терапии у данной категории пациенток Исследование Ромащенко О.В. и соавт. (2005) показало, что препарата Протефлазид® в комплексную терапию [18]. включение воспалительных заболеваний гениталий у женщин сопровождалось восстановлением до уровней нормы титров сывороточного ИФН, функциональной активности фагоцитирующих клеток, показателей клеточного и гуморального иммунитета уже через 3 месяца после окончания лечения. Через 6 месяцев после окончания 55 лечения показатели иммунитета у пациенток, в схему терапии которых был включен препарат Протефлазид®, не отличались от контрольных [29]. На рис. 17 изображен Forest plot результатов мета-анализа на основе выявления отношения шансов частоты случаев улучшения состояния микрофлоры влагалища у женщин с воспалительными заболеваниями гениталий, обусловленными микст-инфекцией после применения препарата Протефлазид® у основной и контрольной групп. Рис. 17. Результаты мета-анализа на основе выявления отношения шансов частоты случаев улучшения состояния микрофлоры влагалища у женщин с воспалительными заболеваниями гениталий, обусловленными микстинфекцией Значение χ-квадрат критерия (Р=0,99) и I2-теста (I2 = 0%) свидетельствуют об однородности данных исследований, поэтому выбрана модель с фиксированным эффектом. Р-значение критерия Фишера (Р = 0,0002) демонстрирует значимость выбранного эффекта. Значение отношения шансов (OR = 3,55) свидетельствует о том, что вероятность частоты случаев улучшения состояния микрофлоры влагалища у женщин с воспалительными заболеваниями гениталий, обусловленными микстинфекцией после применения препарата Протефлазид® в основной группе в 3,55 раз выше, чем в контрольной. Наибольшую значимость представляет исследование Гопчук О.М. (2006), в котором отмечается, что включение препарата Протефлазид® в состав комплексной терапии герпетической инфекции у женщин способствует нормализации микробиоценоза влагалища [33]. На рис. 18 изображен Forest plot результатов мета-анализа на основе выявления отношения шансов частоты случаев позитивной динамики 56 локальных изменений заболеваниями шейки гениталий, матки у женщин обусловленными с воспалительными микст-инфекцией после применения препарата Протефлазид® у основной и контрольной групп. Рис. 18. Результаты мета-анализа на основе выявления отношения шансов частоты случаев позитивной динамики локальных изменений шейки матки у женщин с воспалительными заболеваниями гениталий, обусловленными микст-инфекцией Значение χ-квадрат критерия (Р=0,25) и I2-теста (I2 = 23%) свидетельствуют об однородности данных исследований, поэтому выбрана модель с фиксированным эффектом. Р-значение критерия Фишера (Р = 0,0002) демонстрирует значимость выбранного эффекта. Значение отношения шансов (OR = 7,52) свидетельствует о том, что вероятность частоты случаев позитивной динамики локальных изменений шейки матки у женщин с воспалительными заболеваниями гениталий, обусловленными микст-инфекцией после применения препарата Протефлазид® в основной группе в 7,52 раз выше, чем в контрольной. По данному показателю наибольший вес имеет исследование Ромащенко О.В. и соавт. (2005), которые отмечают, что использование вагинальных тампонов с раствором препарата Протефлазид®, характеризовалось развитием краевой и мозаической эпителизации эрозированной поверхности шейки матки к концу лечения у 8 (26,2%) больных и полной эпителизации – у 6 (20%) [29]. Анализ чувствительности Анализ чувствительности был проведен таким образом, чтобы оценить влияние каждого отдельного исследования на объединенные данные, опуская индивидуальные исследование. Результаты анализа чувствительности показали, что ни одно отдельное исследование значительно не повлияло на объединенные 57 данные, что указывает на статистически надежные результаты. Оценка необъективности публикаций Funnel plot был использован для оценки необъективности публикаций включенных в исследование (Рис. 19 – 35). Практически все значения ES на рис. 19 – 35 находятся в пределах воронки, что свидетельствует об отсутствии систематической ошибки. Рис. 19. Funnel plot для показателя «Частота выявления лимфаденопатии у детей при ЭБВ-инфекции». 58 Рис. 20. Funnel plot для показателя «Частота выявления гепатомегалии у детей при ЭБВ-инфекции». Рис. 21. Funnel plot для показателя «Частота выявления спленомегалии у детей при ЭБВ-инфекции». 59 Рис. 22. Funnel plot для показателя «Частота выявления ЦМВ с помощью ПЦР у детей при ЦМВ-инфекции. Рис. 23. Funnel plot для показателя «Частота случаев угрозы прерывания беременности у женщин с ГВИ». 60 Рис. 24. Funnel plot для показателя «Частота случаев срочных (в срок) родов у женщин с ГВИ». Рис. 25. Funnel plot для показателя «Частота случаев самопроизвольных абортов у женщин с ГВИ». 61 Рис. 26. Funnel plot для показателя «Частота случаев повышения остроты зрения у пациентов с офтальмогерпесом». Рис. 27. Funnel plot для показателя «Частота возникновения рецидива офтальмогерпеса». 62 Рис. 28. Funnel plot для показателя «Частота возникновения рецидива генитального герпеса». Рис. 29. Funnel plot для показателя «Частота случаев позитивной динамики клинических симптомов у больных с ГВИ». 63 Рис. 30. Funnel plot для показателя «Частота элиминации ВПГ-1 и ВПГ-2, выявленная с помощью ПЦР у больных с ГВИ». Рис. 31. Funnel plot для показателя «Частота возникновения рецидива хронического пиелонефрита, обусловленного микст-инфекцией». 64 Рис. 32. Funnel plot для показателя «Частота случаев положительного эффекта лечения воспалительных заболеваний гениталий, обусловленных микст-инфекцией». Рис. 33. Funnel plot для показателя «Частота случаев возникновения рецидива воспалительных заболеваний гениталий, обусловленных микстинфекцией». 65 Рис. 34. Funnel plot для показателя «Частота случаев улучшения состояния микрофлоры влагалища у женщин с воспалительными заболеваниями гениталий, обусловленными микст-инфекцией». Рис. 35. Funnel plot для показателя «Частота случаев позитивной динамики локальных изменений шейки матки у женщин с воспалительными заболеваниями гениталий, обусловленными микст-инфекцией». 66 Выводы Проведенный мета-анализ позволил увеличить доказательную базу эффективности и безопасности применения препарата Протефлазид® для лечения и профилактики вирусных и микст-инфекций у различных категорий пациентов. В мета-анализ клинических исследований с целью оценки клинической эффективности применения препарата Протефлазид® при лечении пациентов с герпесвирусной инфекцией (ВПГ-1, ВПГ-2, ЦМВ, ВЭБ) и микст-инфекцией было включено 54 исследования «случай-контроль», которые охватили 4437 пациентов. Все исследования были разбиты на три группы: 1 группа. эффективности Публикации применения результатов препарата клинических Протефлазид® исследований при лечении герпесвирусных инфекций у детей. 2 группа. эффективности Публикации применения результатов препарата клинических Протефлазид® исследований при лечении герпесвирусных инфекций у беременных. 3 группа. эффективности Публикации применения результатов препарата клинических Протефлазид® исследований при лечении герпесвирусных инфекций у взрослой категории пациентов. Мета-анализ был проведен на основе 22 показателей: В 1 группе публикаций: - Выявление клинических симптомов ГВИ у детей после применения препарата Протефлазид® на этапе завершения лечения: 1. Частота выявления лимфаденопатии у детей при ЭБВ-инфекции. 2. Частота выявления гепатомегалии у детей при ЭБВ-инфекции. 3. Частота выявления спленомегалии у детей при ЭБВ-инфекции. 4. Частота выявления ЦМВ с помощью ПЦР у детей при ЦМВ-инфекции. 67 Во 2 группе публикаций: - Динамика показателей клеточного иммунитета (CD3, CD4, CD19, CD8, иммунорегуляторный индекс) на фоне терапии ГВИ препаратом Протефлазид® у беременных: 1. Относительное содержание Т-лимфоцитов (CD3) в крови у беременных с ГВИ, %. 2. Относительное содержание Т-хелперов-индукторов (CD4) в крови у беременных с ГВИ, %. 3. Относительное содержание Т-супрессоров (CD8) в крови у В-лимфоцитов (CD19) в крови у беременных с ГВИ, %. 4. Относительное содержание беременных с ГВИ, %. 5. Значение иммунорегуляторного индекса (СD4/CD8) у беременных с ГВИ. - Течение беременности и развитие акушерских осложнений у беременных с ГВИ на фоне лечения препаратом Протефлазид®: 6. Частота случаев угрозы прерывания беременности у женщин с ГВИ. 7. Частота случаев самопроизвольных абортов у женщин с ГВИ. 8. Частота случаев срочных (в срок) родов у женщин с ГВИ. В 3 группе публикаций: - Динамика клинических симптомов и проявлений ГВИ у взрослой категории пациентов на фоне лечения препаратом Протефлазид®: 1. Частота случаев повышения остроты зрения у пациентов с офтальмогерпесом. 2. Частота возникновения рецидива офтальмогерпеса. 3. Частота возникновения рецидива генитального герпеса. 4. Частота случаев позитивной динамики клинических симптомов у больных с ГВИ. 5. Частота элиминации ВПГ-1 и ВПГ-2, выявленная с помощью ПЦР у больных с ГВИ. 68 6. Частота возникновения рецидива хронического пиелонефрита, обусловленного микст-инфекцией. 7. Частота случаев положительного эффекта лечения воспалительных заболеваний гениталий, обусловленных микст-инфекцией. 8. Частота возникновения рецидива воспалительных заболеваний гениталий, обусловленных микст-инфекцией. 9. Частота случаев улучшения состояния микрофлоры влагалища у женщин с воспалительными заболеваниями гениталий, обусловленными микстинфекцией. 10. Частота случаев позитивной динамики локальных изменений шейки матки у женщин с воспалительными заболеваниями гениталий, обусловленными микст-инфекцией. Для определения статистической значимости объединённого отношения шансов, использовался Z-критерий Фишера. В этом мета-анализе обычный способ оценки однородности набора данных отдельного исследования проводился с помощью теста на гетерогенность. Критерий χ-квадрат был использован для оценки неоднородности между исследованиями. Р < 0,05, указывала на статистически значимую гетерогенность. Также оценены количественно эффекты неоднородности с помощью I2-теста, который представляет собой соотношение вариабельности исследований, которое больше способствует неоднородности, чем шансам. В случае значимого результата χ-квадрат критерия (P < 0,05) или результата I2-теста больше, чем 50% ― это указывало на существование неоднородности среди исследований и, в таком случае, для мета-анализа была выбрана модель случайных эффектов (метод DerSimonian-Laird). В противном случае использовалась модель фиксированных эффектов (метод Mantel-Haenszel). Был проведен анализ чувствительности для того, чтобы оценить качество и последовательность результатов, путем пропуска каждого исследования при анализе. Funnel plot («график-воронка», объем выборки) был использован для оценки необъективности публикаций. 69 Для оценки показателей в процентах использовался t-критерий для двух независимых выборок. Значимость критерия выше, чем 0,05 свидетельствует о том, что средние не отличаются друг от друга, значимость критерия ниже, чем 0,05 свидетельствует о том, что средние значимо отличаются друг от друга. Использовалось такое программное обеспечение как RevMan и SPSS. Для обеспечения большей надежности и точности результатов расчеты были произведены с помощью двух статистических программ и получены аналогичные результаты. Выполненный мета-анализ подтверждает эффективность и безопасность препарата Протефлазид®, на основе следующих полученных результатов: 1. При применении препарата Протефлазид® инфекциями (основная группа) наблюдалась у детей с ЭБВ- и ЦМВ- положительная динамика клинических симптомов заболеваний на этапе завершения исследования: - снижение вероятности частоты выявления клинических симптомов ЭБВ-инфекции: лимфаденопатии в основной группе в 3,7 раз ниже, чем в контрольной группе; гепатомегалии в основной группе в 3,45 раз ниже, чем в контрольной; спленомегалии в основной группе в 5,88 раз ниже, чем в контрольной. - у детей с ЦМВ-инфекцией на фоне лечения вероятность частоты выявления ЦМВ с помощью ПЦР была в 10 раз ниже, чем у детей, которые не принимали препарат Протефлазид® (контрольная группа). 2. Результаты применения препарата Протефлазид® беременными женщинами с ГВИ подтверждают положительное влияние препарата на течение беременности и профилактику акушерских осложнений: - вероятность частоты случаев угрозы прерывания беременности у женщин с ГВИ в основной группе была в 4,55 раз ниже, чем в контрольной; - вероятность частоты случаев самопроизвольных абортов в основной группе была в 5 раз ниже, чем в контрольной; - вероятность частоты случаев срочных (в срок) родов у женщин в основной группе была в 6,59 раз выше, чем в контрольной. 70 При оценке количественных показателей у беременных женщин выявлена динамика показателей клеточного иммунитета (CD3, CD4, CD19, CD8, иммунорегуляторный индекс) после терапии ГВИ препаратом Протефлазид ®: - среднее относительное содержание Т-лимфоцитов (CD3) у беременных с ГВИ, принимавших Протефлазид®, значимо отличается от среднего относительного содержания Т-лимфоцитов (CD3) у беременных с ГВИ, не принимавших Протефлазид®; - среднее значение относительного содержания Т-хелперов-индукторов (CD4) у беременных с ГВИ, принимавших Протефлазид®, значимо отличается от среднего значения относительного содержания у беременных с ГВИ, не принимавших Протефлазид®; - среднее значение относительного содержания Т-хелперов-индукторов (CD4) у беременных с ГВИ, принимавших Протефлазид®, не отличается от среднего значения относительного содержания Т-хелперов-индукторов (CD4) у здоровых беременных, не принимавших Протефлазид®; - среднее значение относительного содержания Т-супрессоров (CD8) у беременных с ГВИ, принимавших Протефлазид®, не отличается от среднего значения относительного содержания Т-супрессоров (CD8) у здоровых беременных, не принимавших Протефлазид®; - среднее значение относительного содержания В-лимфоцитов (CD19) у беременных с ГВИ, принимавших Протефлазид®, значимо отличается от среднего значения относительного содержания В-лимфоцитов (CD19) у беременных с ГВИ, не принимавших Протефлазид®; - значение иммунорегуляторного индекса (СD4/CD8) у беременных с ГВИ, принимавших Протефлазид®, не отличается от значения иммунорегуляторного индекса (СD4/CD8) у здоровых беременных, не принимавших Протефлазид®. 3. При применении препарата Протефлазид® у взрослой категории пациентов отмечена положительная динамика клинических симптомов и проявлений ГВИ 71 и микст-инфекции на фоне лечения препаратом Протефлазид® (основная группа): - вероятность частоты случаев повышения остроты зрения у пациентов с офтальмогерпесом (кератит, увеит) в основной группе была в 3,68 раз выше, чем в контрольной; - вероятность частоты возникновения рецидива офтальмогерпеса в основной группе была в 6,25 раз ниже, чем в контрольной; - вероятность частоты возникновения рецидива генитального герпеса в основной группе была в 3,33 раз ниже, чем в контрольной; - вероятность частоты случаев позитивной динамики клинических симптомов у больных с ГВИ в основной группе была в 3,70 раз выше, чем в контрольной; - вероятность частоты элиминации ВПГ-1 и ВПГ-2, выявленная с помощью ПЦР у больных с ГВИ в основной группе была в 3,65 раз выше, чем в контрольной; - вероятность частоты возникновения рецидива хронического пиелонефрита, обусловленного микст-инфекцией в основной группе была в 2,5 раз ниже, чем в контрольной; - вероятность частоты случаев положительного эффекта лечения воспалительных заболеваний гениталий, обусловленных микст-инфекцией в основной группе была в 3,28 раз выше, чем в контрольной; - вероятность частоты возникновения рецидива воспалительных заболеваний гениталий, обусловленных микст-инфекцией в основной группе была в 5,88 раз ниже, чем в контрольной; - вероятность частоты случаев улучшения состояния микрофлоры влагалища у женщин с воспалительными заболеваниями гениталий, обусловленными микст-инфекцией в основной группе была в 3,55 раз выше, чем в контрольной; - вероятность частоты позитивной динамики локальных изменений шейки матки у женщин с воспалительными заболеваниями гениталий, 72 обусловленными микст-инфекцией в основной группе была в 7,52 раз выше, чем в контрольной. Таким образом, проведенный мета-анализ результатов клинических исследований свидетельствует о высокой эффективности и безопасности применения препарата Протефлазид® для лечения различных категорий пациентов с герпесвирусными (ВПГ-1, ВПГ-2, ЦМВ, ВЭБ) и микстинфекциями. Терапия с применением препарата способствует положительной динамике клинических симптомов заболевания, элиминации указанных вирусов из организма, предупреждает рецидивы заболевания, оказывает положительное влияние на течение беременности и профилактику акушерских осложнений, улучшает показатели клеточного иммунитета. Учитывая хорошую переносимость, высокий профиль безопасности, комплексное действие на многие звенья развития вирусных инфекций, препарат Протефлазид® можно рекомендовать как противовирусное средство для лечения эффективное и безопасное и профилактики заболеваний, обусловленных ГВИ (ВПГ-1, ВПГ-2, ЦМВ, ВЭБ) и микст-инфекциями. Литература 1. Актуальні питання лікування герпетичної інфекції у дітей / Т.О. Крючко, Ю.М. Кінаш// Перинатология и педиатрия . – 2006. – № 3 (27). – С. 60– 63. 2. Використання препарату Флавозід у комплексному лікуванні хронічної активної Епштейна-Барр вірусної інфекції у дітей / С.О. Крамарєв, О.В. Виговська, Л.О. Палатна, Л.А. Большакова, О.В. Головач, Л.О. Токар // Современная педиатрия – 2008. – № 3(20). – С. 111-114. 3. Використання Протефлазіду при лікуванні генітального герпесу серед чоловіків / М.Г. Романюк, О.М. Корнієнко, П.В. Аксьонов // Здоровье мужчины – 2011. – № 1. – С. 180-183. 73 4. Вплив імунокорекції на стан цитокінової ланки І SLPI у хворих на пієлонефрит / М.О. Колеснік, В.Є.Дріянська та ін. // Український журнал нефрології та діалізу – 2014. – № 1(41). – С. 19-29. 5. Вплив Протефлазиду на продукцію цитокінів і систему ПОЛ-АОЗ у хворих на хронічний пієлонефрит / Є.В. Сидоренко, В.Є.Дріянська та ін. // Сімейна медицина – 2007. – № 4. – С. 1-5. 6. Деякі аспекти профілактики внутрішньоутробної інфекції / Резніченко Г.І., Резніченко Ю.Г., Павлюченко Н.П., Резніченко Н.Ю., Спіріна М.А. // Збірник наукових праць. Асоціації акущерів-гінекологів України – 2005. – С. 358-361. 7. Попова Т.О. Диференційний підхід до комплексного лікування та профілактики запальних захворювань шийки матки у ВІЛ – інфікованих жінок: Автореф. дис. к-та мед.наук: спец. 14.10.10 «Акушерство та гінекологія» / Т.О.Попова. – О., 2008. – 20 с. 8. Діагностика та лікування ретрохоріальних та ретроплацентарних гематом у жінок з антифосфодоліпідним синдромом та вірусною інфекцією / Н.М. БІЛИК. // Педіатрія, акушерство та гінекологія – 2005. – № 2. – С. 91-94. 9. Длительный субфебрилитет у детей. Возможные причины и подходы к терапии / Е.И. Юлиш, О.Е. Чернышева, ЮЛ. Сорока // Современная педиатрия – 2011. – № 1 (35). – С. 67-72. 10. До питання профілактики поствірусного синдрому втомлюваності у дітей з герпетичною інфекцією / Т.О. Крючко, Ю.М. Кінаш // Перинатология и педиатрия – 2008. – № 1 (33). – С. 111-115. 11. Досвід використання препарату Протефлазід при інфекційному мононуклеозі у дітей / Усачова О.В., Фірюліна О.М., Анікіна О.В., Самойленко О.В // Репродуктивное здоровье женщины. – 2005. – № 4 – С. 192–194. 12. Етіопатогенетична терапія герпесвірусної інфекції із застосуванням Протефлазіду (Звіт). / Інститут епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л. В. Громашевського. – К., 2007. – 89 с. 74 13. Етіотропне лікування Флавозідом гострого герпетичного гінгівостоматиту у немовлят і дітей раннього віку / С.В. Герасимов // Перинатология и педиатрия . – 2007. – № 2 (30) – С. 75–78. 14. Ефективність лікування генітального герпесу вітчизняним препаратом «Протефлазід» / Т.М. Грінкевич // Вісник СумДУ. – 2007. – № 7 (53) – С. 131–136. 15. Ефективність монотерапії препаратом Протефлазід при лікуванні хворих на хронічну EBV-вірусну інфекцію в стадії реактивації / Чоп'як В.В., Потьомкіна Г.О., Вальчук І.В. // Імунологія та алергологія. – 2008. – № 1 – С. 3–9. 16. Ефективність препарату Протефлазід при лікуванні дітей першого року життя з внутрішньоутробною цитомегаловірусною інфекцією / Усачова О.В. // Репродуктивное здоровье женщин. – 2005. – №2 (22) – С. 165-166. 17. Ефективність Протефлазіду при первинному герпетичному гінгівостоматиті у дітей раннього віку / С.В. Герасимов, В.Н. Чирун// Репродуктивное здоровье женщин. – 2006. – №2 (26) – С. 142-144. 18. Застосування індукторів ендогенних інтерферонів у комплексному лікуванні запальних захворювань придатків матки / Л.М. Рак, О.М. Юзько// Здоровье женщин. – 2013. – №7 (83) – С. 138-140. 19. Застосування препарату «Протефлазід» у лікуванні вірусних ендоцервіцитів, ерозій шийки матки. / Б. Д. Луцик, С. О. Кравець // Медицина залізничного транспорту України. – 2003. – № 4 (8). – С. 57–59. 20. Застосування препарату Флавозід при інфекційному мононуклеозі у дітей / Ю.П. Харченко, Г.А. Шаповалова // Современная педиатрия. – 2007. – № 4 (17). – С. 115–118. 21. Застосування Протефлазіду в комплексній терапії порушень менструального циклу, спричинених вірусною інфекцією / Т.В. Герасимова, О.М. Гопчук // Репродуктивное здоровье женщины. – 2007. – № 1 (30). – С. 76– 79. 75 22. Звіт про проведення клінічного дослідження «Вивчення ефективності та переносимості препарату Флавозід у новонароджених дітей від матерів з герпесвірусною інфекцією» (Звіт). / ДУ Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України – К., 2008. – 35 с. 23. Изучение интерферогенной и иммуномодулирующей активности Протефлазида у больныных с герпесвирусным поражением нервной системы. / Е.Л. Гошко, С.Л. Рыбалко, В.И. Матяш, В.П. Атаманюк // Лабораторная диагностика. – 2005. – № 4 (34). – С. 30–35. 24. Иммуномодулятор в лечении перинатальных инфекций / Резниченко Н.А // Питання експериментальної та клінічної медицини. – 2013. – № 17. – С.3-9. 25. Использование флавоноидов в комплексном лечении женщин с воспалительными заболеваниями гениталий вирусно-бактериальной этиологии /И. Б. Вовк, О. О. Ревенько, О. И. Данилюк // Здоровье женщины.– 2002. – № 4 (12). – С. 43–45. 26. Інфекційний мононуклеоз, етіологічні та клінічні особливості.: Автореф. дис. к-та мед.наук: спец. 14.01.13 «Інфекційні хвороби» / А.І. Глей. – К., 2008. – 20 с. 27. К вопросу профилактики рецидива генитального герпеса у беременных с антенатальной гибелью плода в анамнезе./ Э.И. Азимова, С.Н. Султанов, Ф.П. Нишанова // Здоровье женщины.– 2011. – № 2 (58). – С. 238– 240. 28. Клинико-иммунологическое обоснование применение лаферона и протефлазида при лечении серозных менингитов у детей. / И.Б. Ершова, Т.А. Гончарова, Н.П.Скородумова // Збірник наукових праць «Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології». – 2003. – С. 83–91. 29. Клинико-микробиологическая, эффективности использования иммунологическая Протефлазида в комплексной оценка терапии воспалительных заболеваний гениталий у женщин./ О.В. Ромащенко, А.В. 76 Руденко, С.Л. Рыбалко // Репродуктивное здоровье женщины.– 2005. – № 1. – С. 89–93. 30. Клініко-імунологічна ефективність протефлазіду у хворих на Епштейна-Барр-вірусну інфекцію / Т.О. Нікіфорова, В.Ф. Пюрик, О.Б. Дикий, Т.З. Кобрин // Матеріали науково-практичної конференції і пленуму Асоціації інфекціоністів України.– 5-6 травня 2004. – Тернопіль. 31. Комплекс клинико-лабораторных симптомов при рекуррентных обструктивных бронхитах на фоне персистирующей инфекции у детей раннего возраста. Эффективность дифференцированной терапии. / Е.И. Юлиш, С.И. Вакуленко // Современная педиатрия. – 2010. – № 3 (31). – С. 1–4. 32. Комплексне лікування запальних захворювань зовнішніх статевих органів та піхви у дівчаток і підлітків з використанням Протефлазіду / О.А. Андрієць // Репродуктивне здоров'я жінок.– 2005. – № 2 (22). – С. 168–173. 33. Корекція порушень менструального циклу у жінок з герпетичною інфекцією. / О.М. Гопчук // Репродуктивное здоровье женщины. – № 1. – 2006. – С.187–190. 34. Лечение герпесвирусной инфекции с применением препарата Протефлазид в дерматовенерологической практике. / П.П. Рыжко, Л.В. Рощенюк // Клінічна імунологія. Алергологія. Інфектологія. Спецвипуск № 1. – 2012. – С. 1–3. 35. Лечение герпетической и цитомегаловирусной инфекции у детей со вторичным иммунодифицитом /Л.С. Овчаренко, А.А. Вертегел, Т.Г. Андриенко, В.П. Медведев, И.И. Редько // Перинатология и педиатрия. – № 3 (27). – 2006. – С.61–65. 36. Лечение герпесвирусной конференция, и реабилитация инфекции. посвященная /О.Е. детей с Чернышева 75-летию различным течением //Научно-практическая Донецкого государственного медицинского университета им. М. Горького «Внутриклеточные инфекции и состояние здоровья детей в ХХI веке» (25-26 октября 2005). – Донецк. – 2005. – С. 9. 77 37. Лечение инфекционного мононуклеоза у детей / С.А. Крамарьов, О.В. Выговская, Н.Н. Тарадий, А.И. Гриневич // Современная педиатрия. – 2014. – № 4 (60). – С. 55–62. 38. Лікування герпесвірусних інфекцій (цитомегаловірусної, неонатального герпесу) у дітей першого року життя із застосуванням препарату Флавозід/ Т.К. Знаменська, А.О. Писарєв // Здоровье женщины.– 2009. – № 4 (40). – С. 60–61. 39. Лікування цитомегаловірусної інфекції у дітей з гломерулонефритом. / Резніченко Ю.Г., Шевченко Р.Л., Бессікало В.І., Рудова О.І., Резніченко Н.Ю. // Пленум правління Української асоціації нефрологів.– Одеса. – 2007. 40. Механизм иммуннонаправленного действия протефлазида во время беременности у пациенток с невынашиванием беременности герпесвирусной этиологии / В.Ф. Нагорная, С.В. Николаева // Здоровье женщины.– 2007. – № 1 (29). – С. 111–114. 41. Многоморфная экссудативная эритема, ассоциированная герпесвирусом. Эпидемиология и патогенетически обоснованная терапия с / М.Э. Запольский // Клінічна імунологія. Алергологія. Інфектологія.– 2012. – № 8 (57). – С. 1–5. 42. Нові підходи до лікування внутрішньоутробної інфекції у новонароджених від матерів з бактеріально-вірусними мікст-інфекціями. / Т.К. Знаменська, Л.І. Шевченко та ін. // Неонатологія, хірургія та перинатальна медицина.– 2013. – № 2 (8). – С. 101–106. 43. Новые подходы к терапии детей с гематурической формой хронического гломерулонефрита и сопутствующей хронической Эпштейн-Барр вирусной инфекцией. / Т.П. Борисова, Е.Н. Толченникова // Проблемні питання педіатрії та вищої медичної освіти // збірник наукових праць, присвячений пам’яті професора Ю.М.Вітебського: (VII випуск).– Донецьк: Норд-Пресс, 2013. – 425 С. 78 44. Новые пути санации внутриклеточной инфекции в педиатрии / Л.С. Овчаренко, А.А. Вертегел, Т.Г. Андриенко, Л.В.Лень // Современная педиатрия.– 2004. – № 4 (5). – С. 82–84. 45. Новые технологии в лечение герпесвирусной инфекции с применением препарата Протефлазид. (Отчет). / Клиника ООО «Астери» ЦТП ФХФ РАН – Москва, 2008. – 5 с. 46. Обоснование применения Протефлазида® в комплексной терапии микст – ИППП (1-4). / А.И. Баев, А.Т. Алиева и др. // Вопросы дерматологии и венерологии.– 2011. – № 3-4 (47-48). – С. 24–37. 47. Оптимизация лечения пациенток с герпетической инфекцией. / В.Н. Серов, С.А. Шаповаленко, Г.А. Флакс, Г.С. Кузьменко, Т.И. Тимашова // Журнал РОАГ.– 2009. – № 4. – С. 30–34. 48. Опыт использования препарата Флавозид при Эпштейна-Барр вирусной инфекции у детей. / С.А. Крамарев, О.В. Выговская // Современная педиатрия.– 2011. – № 5 (39). – С. 1–5. 49. Опыт применения Протефлазида в комплексной терапии нейроинфекции у детей / Крючко Т.А., Несина И.Н., Кошлакова Е.С., Костейко Ю.А. // Иммунология и аллергология.– 2002. – № 3. – С. 1. 50. Опыт применения Протефлазида у семейных пар с привычной потерей беременности, вызванной вирусно-бактериальной инфекцией. / Г.В. Долгов, В.Г. Абашин// Поликлиника.– 2009. – № 4. – С. 96-99. 51. Особенности терапии рецидивирующего обструктивного бронхита у детей раннего возраста, инфицированных внутриклеточными патогенам. / Е.И. Юлиш, И.В. Балычевцева, С.Г. Гадецкая, С.И. Вакуленко// Современная педиатрия.– 2007. – № 3 (16). – С. 175–178. 52. Особливості медичного використання препарату Флавозід для лікування гострого герпесу порожнини рота та профілактики рецидивів герпетичної інфекції у дітей. / Н.М. Антонова, Н.О. Савичук // Збірник накових праць співробітників НМАПО імені П.Л. Шупика.– К., 2010 – № 19. – С. 326– 335. 79 53. Особливості перебігу вульвовагінітів вірусної етіології у дівчат препубертатного та пубертатного віку. / О.А.Андрієць, І.Б.Вовк, О.М.Юзько // Буковинський Медичний Вісник.– 2014. – № 1. – С. 15–18. 54. Открытое исследование по изучению переносимости и предварительной оценке эффективности препарата Протефлазид в лечении первичной и рецидивирующей инфекции, обусловленной Herpes genitalis (1фаза). (Отчет) / Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца. К.– 2000. – 22 С. 55. Открытое исследование по изучению переносимости и предварительной оценке эффективности препарата Протефлазид в лечении первичной и рецидивирующей инфекции, обусловленной Herpes genitalis (2 фаза). (Отчет) / Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца. К.– 2000. – 22 С. 56. Отчет о проведении клинического исследования эффективности и переносимости препарата Флавозид у детей с герпесвирусными инфекциями. / С.А. Крамарев, О.В. Выговская // Клінічна імунологія. Алергологія. Інфектологія.– 2012. – № 4 (53). – С. 1–8. 57. Отчет об итогах клинических испытаний препарата «протефлазид» в терапии герпесвирусных инфекций (Отчет) / МГМСУ. – М. – 2008. – 16 С. 58. Оценка эффективности препарата Протефлазид в комплексном лечении герпетических увеитов. / Х. М. Камилов, М. Н. Йулдошева, М. С. Касымова // Офтальмология.– 2012. – Т. 9, № 2. – С. 6 2 -6 4. 59. Оценка эффективности препарата Протефлазид в схемах супрессивной терапии герпетической инфекции у пациенток с привычным невынашиванием беременности. / В.Ф. Нагорная, С.В. Николаева // Репродуктивное здоровье женщины.– 2006. – № 1 (25). – С. 88 -90. 60. Персистирующие герпесвирусные и их роль в заболеваемости детей из группы часто и длительно болеющих. / Е.И. Юлиш, С.Я. Ярошенко // Здоровье ребенка.– 2013. – № 7 (50). – С. 145-150. 80 61. Прегравідарна підготовка та ведення вагітності у пацієнток з невиношуванням вагітності на фоні герпесвірусної інфекції: Автореф. дис. к-та мед.наук: спец. 14.10.10 «Акушерство та гінекологія» / С.В. Николаева. – О., 2007. – 20 с. 62. Препарат «Протефлазид» в терапии больных генитальным герпесом / В.Н. Лесовой, Е.В. Яковлева // Здоровье мужчины.– 2006. – № 1. – С. 128-131. 63. Приконцепційна профілактика і лікування герпесвірусної інфекції у вагітних з метаболічним синдромом. / В.О. Бенюк, О.А. Диндар, П.О. Лихолай // Здоровье женщины.– 2012. – № 9 (75). – С. 116–120. 64. Применение препарата Протефлазид® для лечения больных с урогенитальным герпесом./ П.М. Клименко, Ю.Н. Гурженко, Лукман И. Мухамад, В.А. Чабанов // Здоровье мужчины.– 2012. – № 4. – С. 82–85. 65. Применение Протефлазида в лечении больных рецидивирующим генитальным герпесом / Федотов В.П., Погребняк Л.А., Кокова В.А., Тарнавская Н.Н., Тимофеева И.И. // Дерматология. Косметология. Сексопатология.– 2003. – № 23 (5). – С. 1–3. 66. Применение Протефлазида для профилактики акушерских и перинатальних осложнений у женщин с герпетической инфекцией / Ю.П. Вдовиченко, П.Н. Баскаков, И.О. Глазков // Репродуктивное здоровье женщины.– 2003. – № 1(13). – С. 38–40. 67. Протефлазид в комплексной терапии врожденной цитомагаловирусной инфекции. / С.С. Турлибекова // Валеология.– 2011. – № 2. – С. 164–166. 68. Протефлазид в комплексном лечении смешанной мочеполовой инфекции у мужчин / С.Ф. Айзятулов // Здоровье мужчины.– 2006. – № 3. – С. 133–134. 69. Протефлазид в лечении урогенитального хламидиоза, сочетающегося с генитальным герпесом. / С.В. Шведюк, И.Е. Шедания, А.Л. Балкарова, Ю.Л. Коротин, А.В. Скорик // Збірник наукових праць «Проблеми 81 екологічної та медичної генетики і клінічної імунології».– Київ – Луганськ – Харків. – 2003. – С. 376–380. 70. Протефлазид у лікуванні хворих на інфекційний мононуклеоз, спричинений вірусом Епштейна-Барр / А.І.Глей // Сучасні інфекції.– 2005. – № 3-4. – С. 121–124. 71. Современные методы воздействия на герпетическую инфекцию / М.Э. Запольский // Здоровье мужчины.– 2006. – № 1. – С. 104–105. 72. Состояние иммунного статуса и эффективность Протефлазида в комплексной терапии детей с бронхолегочной патологией, ассоциированной с TORCH инфекцией. / Ф.М. Шамсиев, Н.Х. Мирсалихова, К.И. Алимова, Д.П. Таджиханова// Современная педиатрия.– 2011. – № 2(36). – С. 39–41. 73. Сравнительная оценка эффективности и переносимости препарата Протефлазид®, суппозитории производства ООО «Фармекс Групп» и препарата Протефлазид®, капли производства ПАО «Фитофарм» у пациенток с обострением герпетической инфекции (2 фаза) (Отчет). / ИПАГ НАНМ Украины. – К. – 2015. – 83 С. 74. Сравнительная оценка эффективности и переносимости препарата Протефлазид®, суппозитории производства ООО «Фармекс Групп» и препарата Протефлазид®, капли производства ПАО «Фитофарм» у пациенток с урогенитальной вирусно-бактериальной инфекцией (2 фаза). (Отчет) / Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца. К.– 2015. – 72 С. 75. Сучасні методи лікування генітального герпесу у жінок репродуктивного віку: Автореф. дис. к-та мед.наук: спец. 14.10.10 «Акушерство та гінекологія» / Т.М. Грінкевич. – К., 2005. – 20 с. 76. Сучасні погляди на етіологію та лікування герпетичних кератитів / С.О. Риков, М.А. Знаменська // Новости медицины и фармации.– 2010. – № 324. – С. 1–4. 77. Терапия рецидивирующих и малосимптомных форм генитального герпеса. / Шиманская И. Г. // Рецепт.– 2007. – № 6 (56). – С. 97–101. 82 78. Фактори міжклітинної кооперації імунної системи та можливості імунокорекції у хворих на хронічний пієлонефрит: Автореф. дис.к-та мед.наук: спец. 14.03.08 «Імунологія та алергологія» / Є.В. Сидоренко. – К., 2010. – 24 с. 79. Характер изменений здоровья детей раннего возраста, состояния их иммунного и цитокинового статуса на фоне различного течения инфекции, вызванной вирусом Эпштейна-Барра. / Чернышева О.Е., Юлиш Е.И., Иванова Л. А. // Врачебная практика.– 2007. – № 1(55). – С. 24–28. 80. Хронічні форми Епштейна-Барр вірусної інфекції у дітей: сучасні підходи до діагностики та лікування / С.О. Крамарєв, О.В. Виговська // Современная педиатрия.– 2008. – № 2(19). – С. 103–108. 81. Этиопатогенетическая терапия тяжелых форм герпетической инфекции. / Матяш В.И., Шевчук В.Б., Толкунова Т.Л., Василенко Л, Г. // Сборник материалов научно-практической конференции «Современная терапия больных инфекционной и паразитарной патологией».– 12-13 марта. – Харьков, 2002. – С. 1–3. 82. Эффективность препарата «Протефлазид» при лечении герпесвирусных инфекций у детей с врожденными пороками сердца. / Н.В. Нагорная, К.В. Виноградов // Перинатология и педиатрия.– 2007. – № 1(29). – С. 76–79. 83. Эффективность препарата Протефлазид в терапии генитального герпеса (Отчет). / Санкт-Петербургский НИИЭМ им.Пастера. – С-Пб.– 2009. – 12 С. 84. Эффективность протефлазида в комплексной терапии больных рецидивирующим герпетическим кератитом. / А.М.Петруня, С.В.Воротников // Збірник наукових праць «Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології».– Київ – Луганськ – Харків. – 2003. – С. 309–314. 85. Эффективность протефлазида в профилактике вирусных инфекций у беременных. / В.В.Симрок, Е.В. Гордиенко // Збірник наукових праць «Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології».– Київ – Луганськ – Харків. – 2003. – С. 347–356. 83 86. Lisa Bero The Cochrane Collaboration: Preparing, maintaining and disseminating systematic reviews of the effects of health care. UK, 1995. – №24. – 274 р. 84
