СОДЕРЖАНИЕ Список сокращений Предисловие
реклама
СОДЕРЖАНИЕ Список сокращений .............................................................7 Предисловие ..........................................................................8 Часть I. Теоретические основы химиотерапии злокачественных новообразований ............................ 11 Введение в историю ................................................ 12 Гены ...................................................................... 16 Факторы роста и рецепторы .....................................18 Рецепторы стероидных гормонов и эндокринная терапия .................................................................20 Тирозинкиназные гены ........................................... 25 Цитокины .............................................................. 33 Моноклональные антитела к CD ...............................34 Передача сигналов ................................................. 35 Ингибиторы протеасом ........................................... 37 Митоз: цитотоксические препараты .........................38 Кинетика опухолей: адъювантная терапия............... 52 Генетический анализ и избирательность лечения ..... 55 Бисфосфонаты........................................................ 57 Профилактическая химиотерапия ........................... 59 5 Terry.indd 5 27.10.2010 12:58:31 П РА К Т И Ч ЕС К А Я Х И М ИО Т Е РА П И Я Часть II. Некоторые практические аспекты противоопухолевой химиотерапии .......................... 61 Дозирование лекарственных средств ....................... 62 Способы введения лекарственных средств ...............64 Инфузионные насосы .............................................68 Побочные эффекты цитостатических средств ........... 71 Побочные эффекты гормонотерапии ...................... 109 Побочные эффекты таргетной терапии .................. 115 Часть III. Химиотерапия отдельных онкологических заболеваний ................................................................ 121 Рак молочной железы ............................................ 122 Рак легкого .......................................................... 129 Мезотелиома ........................................................ 133 Злокачественные опухоли мочеполовых органов .... 135 Злокачественные опухоли желудочно-кишечного тракта .................................................................. 145 Злокачественные опухоли женских половых органов .................................................. 153 Опухоли головного мозга ...................................... 159 Злокачественные опухоли головы и шеи ................ 162 Злокачественные новообразования кожи ............... 165 Саркомы мягких тканей ........................................ 167 Первичные саркомы костей ................................... 170 Гемобластозы ....................................................... 172 Приложение 1 ........................................................ 187 Приложение 2 ........................................................ 189 6 Terry.indd 6 27.10.2010 12:58:31 II Некоторые практические аспекты противоопухолевой химиотерапии Terry.indd 61 27.10.2010 12:58:33 СПОСОБЫ ВВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Венозные катетеры Традиционно проведение химиотерапии связано с большим количеством внутривенных манипуляций, в т. ч. для взятия крови на все необходимые исследования и для введения препаратов. Все это вызывает неудобства, как с точки зрения пациента (многократное повторение неприятной процедуры, иглофобия), так и с практической точки зрения (затруднение в поиске «хороших вен»). В настоящее время все чаще и чаще в качестве альтернативы используют венозные катетеры. Катетер представляет собой тонкую полую силиконовую прорезиненную трубку, которую вводят в вену и оставляют на месте в течение всего курса химиотерапии. Используется два типа катетеров: центральный катетер и периферически установленный центральный катетер (PICC). Центральные катетеры иногда также называются именами их производителей, два основных производителя — Хикман и Грошонг. Центральный катетер вводится под кожу точно под ключицей. Затем его подкожно протягивают до проникновения в подключичную вену и вводят в нее катетер до тех пор, пока его конец не окажется в верхней полой вене над сердцем (рис. 2.1). Подкожное введение катетера помогает уменьшить риск инфекции в центральном венозном катетере. PICC вводят через крупную вену близко к сги- 64 Terry.indd 64 27.10.2010 12:58:33 Способы введения лекарственных средств II Рис. 2.1. Рентгенограмма грудной клетки: отчетливо видно правильное положение центрального венозного катетера (фото предоставлено Anthony Leese, New Cross Hospital, Wolverhampton) бу локтя и протягивают вдоль по нему через подключичную в верхнюю полую вену. PICC дешевле и вводить их проще, чем центральные катетеры, но обычно их можно использовать только для краткосрочного лечения — максимум 6–8 нед., тогда как центральные катетеры могут оставаться на месте в течение года и более. Многие онкологи полагают, что для введения препаратов, вызывающих повреждение стенки вен, таких как доксорубицин, эпирубицин и фторурацил, PICC не подходят. Катетеры можно использовать как для взятия крови на анализы, так и для введения любых препаратов внутривенно или с помощью капельницы. Установка катетера — простая процедура. Для PICC она может быть выполнена амбулаторно и без общей анестезии. Участок кожи, через который будут вводить катетер, обезболивают с помощью местной анестезии; обычно проведение катетера по вене почти безболезненно и не вызывает дискомфорт у пациента. Установка катетера занимает всего несколько минут, затем на рентгеновском снимке грудной клетки сразу же проверяют, находится ли конец катетера в правильном положении. Для установки центрального катетера иногда применяют кратковременную общую анестезию, которая предпочтительнее местной. Когда катетер установлен, важно следить за тем, чтобы он не затромбировался. Предотвратить это можно регулярным промыва- 65 Terry.indd 65 27.10.2010 12:58:33 II П РА К Т И Ч ЕС К А Я Х И М ИО Т Е РА П И Я нием с 50 МЕ гепарина в физиологическом растворе 1 раз в неделю или 500 МЕ гепарина в 5 мл физиологического раствора 1 раз в месяц или простым регулярным промыванием физиологическим раствором. Эту процедуру может осуществить медицинская сестра химиотерапевтического отделения или сам пациент. В норме катетеры относительно безопасны. Самые распространенные осложнения представлены в табл. 2.1. К экстренным осложнениям во время установки катетера относятся аритмии — распространенное явление, но обычно не имеет клинического значения. Число поздних осложнений, возникающих после установки катетера, варьирует в широких пределах. Тромбоз возможен в трех случаях: 1. Формирование сгустков фибрина вокруг катетера, что может быть причиной полной или частичной его непроходимости. 2. Внутрипросветный тромбоз: сгусток может оторваться и привести к закупорке катетера. 3. Тромбоз кровеносного сосуда: сгусток формируется в вене вокруг катетера. Т а б л и ц а 2 .1. Осложнения, возникающие при введении центрального венозного катетера Экстренные, возникающие во время введения Аритмия 13 % Пункция артерии вместо вены 2% Неправильное положение наконечника 2% Пневмоторакс 1% Кровоизлияние 1% Поздние, возникающие после введения Инфекционное заражение 4–40 % Тромбоз С клиническими проявлениями 5–40 % Бессимптомный 5–60 % Смещение иглы катетера 5% Поломка катетера 3% Процент обозначает частоту этих осложнений; в разных исследованиях этот показатель варьирует в широких пределах. 66 Terry.indd 66 27.10.2010 12:58:33 III Химиотерапия отдельных онкологических заболеваний Terry.indd 121 27.10.2010 12:58:35 РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Самое распространенное онкологическое заболевание в Великобритании — рак молочной железы. Ежегодно более чем у 40 000 женщин и 300 мужчин обнаруживают рак молочной железы. В целом считают, что на протяжении всей жизни приблизительно у 1 из 9 женщин возникнет рак молочной железы. Риск данного заболевания увеличивается с возрастом: 50 % всех злокачественных новообразований молочной железы впервые диагностируются у женщин старше 65 лет, 25 % — у женщин старше 75 лет. Рост заболеваемости продолжается. В Великобритании за последние 40 лет число новых случаев рака молочной железы ежегодно увеличивается почти в 2 раза. И хотя повышение частоты заболевания вызывает тревогу, оно компенсируется быстрым улучшением уровня эффективности лечения. В начале 1990-х годов только примерно 50 % всех женщин, больных раком молочной железы, могли надеяться на 10-летнюю выживаемость и более, но теперь 7 из 10 больных переживают этот срок, в дальнейшем ожидается улучшение этого показателя. Онкологи дискутируют, является ли это улучшение следствием скрининга, который способствует выявлению злокачественных новообразований молочной железы на ранней, более курабельной стадии, или же следствием введения адъювантной химиотерапии в клиническую практику. Специалисты по статистике полагают, 122 Terry.indd 122 27.10.2010 12:58:35 Рак молочной железы III что последняя, вероятно, и есть ведущий фактор: ее вклад в увеличение продолжительности жизни составляет более 60 %. Назначая адъювантную химиотерапию при ранних стадиях рака молочной железы, необходимо принимать во внимание ключевые вопросы: кому и какое лечение следует назначать. Благодаря публикации результатов ранних исследований по адъювантной терапии в 1970-е годы стало возможным к 1980 г. дать четкие рекомендации. Системную адъювантную химиотерапию следует назначать тем больным, у которых ко времени первичной операции в патологический процесс вовлечен подмышечный лимфоузел, тогда у для женщин без метастазов в подмышечных лимфоузлах нет необходимости в этом способе послеоперационного лечения. Адъювантная терапия пациенток с сохранным менструальным циклом должна быть цитотоксической (классическая схема: циклофосфамид, метотрексат и фторурацил), а у больных в постменопаузе — эндокринной (тамоксифен). За последние 25 лет стало очевидным, что размер первичной опухоли, стадия и дифференцировка — важные прогностические факторы, так же как и состояние подмышечных лимфоузлов. Впоследствии были установлены критерии отбора, учитывавшие дополнительные вариации. Но нет консенсуса по критериям, которые следует использовать для конкретных пациентов. В настоящее время существует по крайней мере три способа решения этой проблемы. Это — личный опыт, прогностическая формула и «Adjuvant on line». Личный опыт основывается на суждениях отдельных специалистов или групп экспертов при многоплановых групповых решениях, опираясь на собственные знания и навыки. Прогностические формулы рассчитываются по отдельным характеристикам больных, которые вносит в уравнение и получают число, обозначающее риск рецидива заболевания. Для таких расчетов наиболее широко используют прогностический индекс Ноттингема: Размер опухоли (см 0,2) + степень вовлеченности лимфоузлов (1 — в лимфоузлах метастазы не определяются; 2 — 1–3 лимфоузла с метастазами; 3 — 4 лимфоузла с метастазами и более) + диф- 123 Terry.indd 123 27.10.2010 12:58:35 III П РА К Т И Ч ЕС К А Я Х И М ИО Т Е РА П И Я ференцировка (1 — высокая степень клеточной дифференцировки; 2 — умеренная; 3 — низкая). Если прогностический индекс менее 3,4, то прогноз благоприятный, 3,4–5,4 — умеренно благоприятный прогноз, более 5,4 — неблагоприятный прогноз. Несмотря на то что многие практикующие врачи, особенно в Великобритании, до сих пор полагаются на этот метод, он представляет собой лишь оценку вероятности рецидива у пациентки, и нет никакого общепринятого соглашения по определению порогового уровня, выше которого была бы показана химиотерапия. Трактовка данных, полученных по формуле, при назначении лечения конкретной больной достаточно субъективна, зависит от личного суждения лечащего онколога. «Adjuvant on line» предлагает альтернативный подход. Это Интернет-сервис, поддержанный базой данных Национального института рака США, который позволяет онкологам разобраться в деталях заболевания у пациента и затем выбрать варианты адъювантной терапии. После этого программа выдаст вероятность 5- и 10-летней выживаемости пациента по каждой выбранной схеме лечения. Это позволит врачу решить, какое лечение наиболее эффективно, и оценить его преимущество. Кроме того, эта система обеспечивает данные, понятные пациентам, и тем самым позволяет женщине обсуждать выбор лечения со своим врачом. Приступая к выбору системной химиотерапии, нужно ориентироваться на ряд значимых фактов, установленных в 1980-е годы. ● Общепринято проводить исследование рецепторов эстрогенов (РЭ) в опухолях молочной железы, т. к. только больные с РЭ+ отвечают на гормональную терапию. ● Открытие ингибиторов ароматазы как альтернатива тамоксифену для больных в менопаузе. ● Открытие ряда новых цитотоксических препаратов, которые имеют преимущества перед первоначальной схемой CMF. ● Лечение цитотоксическими препаратами эффективно у женщин в менопаузе вплоть до возраста 70 лет (с увеличением выживаемости), эффективность химиотерапии снижается у больных старше 70 лет. 124 Terry.indd 124 27.10.2010 12:58:35