Тромбофилии: генетические полиморфизмы и сосудистые

Н.В. Пизова
Тромбофилии:
генетические
полиморфизмы
и сосудистые
катастрофы
Монография
Москва, 2013
УДК 616.13/.14-007-055.5/.7
ББК 54.102
П32
Рецензент – академик РАМН Е.И. Гусев.
Пизова Н.В. Тромбофилии: генетические полиморфизмы и сосудистые катастрофы.– М.: ИМА-ПРЕСС, 2013. – 248 с.: 13 ил.
Монография посвящена актуальному направлению современной медицины – ангионеврологии. В издании систематизированы современные данные, отражающие тесную
взаимосвязь мозга и свертывающей системы крови – от факторов риска до тяжелых церебральных, кардиальных и венозных осложнений. Детально освящены различные тромбофилические состояния. Описаны процесс артериального и венозного тромбообразования, а также роль факторов свертывания крови в качестве факторов риска возникновения
атеросклероза. Обсуждаются причины и некоторые особенности первичных и вторичных
тромбофилических состояний, а также гемостатическая активность специфических компонентов патологической системы гемостаза при различных заболеваниях, сопровождающихся развитием гиперкоагуляционных процессов. Проанализированы клинические и
инструментальные проявления наследственных тромбофилий. Продемонстрированы
данные о взаимосвязи венозных и артериальных тромбозов при наследственных нарушениях системы гемостаза и тромбообразования. Пристальное внимание уделено дефициту
или аномалиям и генетическим полиморфизмам физиологических антикоагулянтов,
плазменных факторов свертывания крови, генетическим полиморфизмам гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов, наследственному дефициту плазминогена, патологии
плазменных факторов свертывания. Представлены клинические особенности гипергомоцистеинемии у лиц с артериальными и венозными тромбозами, диагностические методики и референсные значения.
Отдельные главы посвящены связи различных наследственных тромбофилических
состояний с распространенностью, клиническими проявлениями, степенью выраженности и терапевтической тактикой у лиц с венозными тромбозами, инфарктом миокарда и
острыми нарушениями мозгового кровообращения.
Книга адресована врачам различных специальностей – неврологам, терапевтам, кардиологам.
© ООО «ИМА-ПРЕСС», 2013
Оглавление
Глава 1. Система гемостаза и тромбообразования ........................................ 6
Глава 2. Определение и классификация тромбофилий ................................ 19
2.1. Наследственные (врожденные) тромбофилии ..................... 20
2.2. Приобретенные тромбофилии .............................................. 24
2.3. Комбинированная форма тромбофилии .............................. 29
2.4. Классификация тромбофилий .............................................. 29
Глава 3. Физиологические антикоагулянты:
дефицит или аномалии, генетические полиморфизмы ................... 35
3.1. Антитромбин III (SERPINC1) ............................................... 35
3.2. Кофактор гепарина II (SERPIND1) ...................................... 38
3.3. Протеин С (SERPINA5) ......................................................... 39
3.4. Протеин S ............................................................................... 40
3.5. Протеин Z (SERPINA10) ........................................................ 42
3.6. Тромбомодулин ...................................................................... 44
Глава 4. Патология тромбоцитов.
Тромбоцитарные мембранные гликопротеины ............................... 53
Глава 5. Плазменные факторы свертывания крови:
дефицит или аномалии, генетические полиморфизмы ................... 63
5.1. Резистентность к активированному протеину С ................. 63
5.2. Протромбин ........................................................................... 68
5.3. Фактор XII .............................................................................. 71
5.4. Фибриноген ........................................................................... 73
Глава 6. Нарушения фибринолиза ............................................................... 84
6.1. Плазминоген .......................................................................... 84
6.2. Тканевый фактор III .............................................................. 85
6.3. Ингибиторы тканевого активатора плазминогена ............... 87
6.4. Альфа2-антиплазмин ............................................................. 89
Глава 7. Повышение уровня и/или гиперактивация
плазменных факторов свертывания ............................................... 96
7.1. Фактор VII .............................................................................. 96
7.2. Коагуляционный фактор XIII ............................................... 99
Глава 8. Тромбофилии и венозные тромбозы ............................................. 103
8.1. Характеристика и факторы риска ....................................... 103
8.2. Лечение венозных тромбозов .............................................. 120
Глава 9. Тромбофилии и кардиоваскулярная патология ............................ 132
9.1. Тромбофилии тромбоцитарного происхождения
и кардиоваскулярная патология ......................................... 134
9.2. Тромбофилии, обусловленные дефицитом
или аномалиями физиологических антикоагулянтов,
и кардиоваскулярная патология ......................................... 137
9.3. Тромбофилии, связанные с дефицитом
или аномалиями плазменных факторов
свертывания крови, и кардиоваскулярная патология ....... 137
9.4. Тромбофилии, связанные с повышением
и/или гиперактивацией плазменных факторов
свертывания, и кардиоваскулярная патология .................. 142
9.5. Тромбофилии, обусловленные нарушениями
фибринолиза, и кардиоваскулярная патология ................. 143
Глава 10. Тромбофилии и инсульт .............................................................. 153
10.1. Инсульт и дефицит или аномалии естественных
антикоагулянтов ................................................................ 155
10.2. Инсульт и фибриноген ...................................................... 159
10.3. Инсульт и дефицит или аномалии
плазменных факторов свертывания крови ...................... 161
10.4. Инсульт и нарушения фибринолиза ................................ 167
10.5. Инсульт и патология тромбоцитов ................................... 167
10.6. Тромбофилические состояния
и инсульт у детей ............................................................... 168
10.7. Лечение ишемического инсульта ..................................... 170
Глава 11. Антифосфолипидный синдром .................................................... 196
11.1. Антифосфолипидный синдром:
нарушения системы гемостаза,
определения, классификация ........................................... 196
11.2. Венозные и артериальные тромбозы
при антифосфолипидном синдроме ................................ 208
11.3. Антифосфолипидный синдром у детей ........................... 213
11.4. Лечение антифосфолипидного синдрома ........................ 214
Глава 12. Гипергомоцистеинемия ............................................................... 228
12.1. Гипергомоцистеинемия:
нарушения системы гемостаза .......................................... 228
12.2. Гипергомоцистеинемия и тромбозы ................................. 233
Список сокращений
АГ – артериальная гипертензия
АД – артериальное давление
аКЛ – антитела к кардиолипину
АП –антиплазмин
АПС – активированный протеин С
АПС-Р – резистентность к активированному протеину С
АСК – ацетилсалициловая кислота
АТ – антитромбин
АФЛа – антифосфолипидные антитела
АФС – антифосфолипидный синдром
АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время
ВА – волчаночный антикоагулянт
ВМ – высокомолекулярный кининоген
ГГЦ – гипергомоцистеинемия
ГК – глюкокортикоиды
ГЦ – гомоцистеин
ДВС-синдром – синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания
ЗГТ – заместительная гормональная терапия
ИБС – ишемическая болезнь сердца
ИИ – ишемический инсульт
ИЛ – интерлейкин
ИМ – инфаркт миокарда
ИМТ – индекс массы тела
ЛПНП – липопротеины низкой плотности
ЛПОНП – липопротеины очень низкой плотности
МТГФР – метилтетрагидрофолатредуктаза
НМГ – низкомолекулярный гепарин
НФГ – нефракционированный гепарин
ОНМК – острое нарушение мозгового кровообращения
ПДФ – продукты деградации фибриногена/фибрина
РФМК – растворимые компоненты фибрин-мономеров
СД – сахарный диабет
СКВ – системная красная волчанка
СРБ – С-реактивный белок
ТАП – тканевый активатор плазминогена
ТГВ – тромбоз глубоких вен
ТИА – транзиторная ишемическая атака
ТМ – тромбомодулин
ТФ – тканевый фактор
ТЭЛА – тромбоэмболия легочной артерии
УАП – урокиназный активатор плазминогена
ФВ – фактор Виллебранда
ФНОα – фактор некроза опухоли α
А – аденин
α2-М – α2-макроглобулин
С – цитозин
G – гуанин
GP – гликопротеин
NO – оксид азота
PAI – ингибитор активатора плазминогена
Т – тимин
TAFI – активируемый тромбином ингибитор фибринолиза
TFPI – ингибитор внешнего пути свертывания
Tx – тромбоксан
1
С и сте м а г е м о ста з а
и тромбообразования
Система гемостаза – биологическая система, обеспечивающая жидкое состояние
циркулирующей крови и восстановление целостности стенок кровеносных сосудов, а также остановку кровотечения при их повреждении и предупреждение кровопотери.
В свертывании крови различают два звена: клеточный (сосудисто-тромбоцитарный)
и плазменный (коагуляционный) гемостаз [1–4]. Их взаимодействие позволяет системе
гемостаза удерживаться в пределах физиологических колебаний между гипо- и гиперкоагуляцией. Изменение функционального состояния одной из систем сопровождается компенсаторными сдвигами в деятельности другой. Нарушение функциональных взаимосвязей может привести к тяжелым патологическим состояниям, заключающимся или в повышенной кровоточивости, или во внутрисосудистом тромбообразовании [5–12].
Под клеточным гемостазом понимают адгезию клеток, агрегацию (склеивание одноименных клеток крови) и высвобождение из форменных элементов веществ, активирующих плазменный гемостаз.
Плазменный (коагуляционный) гемостаз представляет собой каскад реакций, в которых участвуют факторы свертывания крови, завершающийся процессом образования
фибрина. В плазменном механизме свертывания крови основная роль принадлежит протеинам, называемым плазменными факторами, которые обозначаются римскими цифрами в порядке их хронологического открытия. Некоторые факторы названы по фамилии больного, у которого впервые был обнаружен их дефицит (табл. 1.1). Образовавшийся фибрин подвергается далее разрушению под влиянием плазмина (фибринолиз). В организме эти два звена свертывающей системы крови тесно связаны и не могут функционировать раздельно.
Свертывание крови происходит в результате взаимодействия сосудисто-клеточного
и плазменного звеньев системы. Процесс гемостаза можно условно разделить на несколько этапов, которые протекают параллельно (табл. 1.2).
Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз обеспечивается тромбоцитами, эндотелием и
гладкой мускулатурой сосудов. Важную роль в осуществлении реакций гемостаза играет сосудистая стенка. Эндотелиальные клетки сосудов способны синтезировать и/или экспрессировать на своей поверхности различные биологически активные вещества, модулирующие тромбообразование. К ним относятся фактор Виллебранда (ФВ), эндотелиальный фактор релаксации (оксид азота – NO), простациклин, тромбомодулин (ТМ), эндотелин, тканевый активатор плазминогена (ТАП), ингибитор активатора плазминогена (PAI) тканевого типа, тканевый фактор (ТФ, тромбопластин), ингибитор пути ТФ и др. Важной молекулой, продуцируемой эндотелием, является NO. Один из самых активных пептидов, выделяемых эндотелием, – сосудосуживающий фактор эндотелин, который в организме присутствует в трех изоформах (эндотелин 1, 2 и 3). Синтез эндотелина стимулируется тромбином,
6
ГЛАВА 1.
Система гемостаза и тромбообразования
Некоторые физиологические константы факторов
свертывания крови
Таблица 1.1.
Фактор
Количество в 1 мл
(активность)
Достаточный
минимум
Период
полужизни
Избыток
I. Фибриноген*
300 (170–450) мг
50 мг
100 ч
3–6 раз
II. Протромбин*
200 мкг/70–130%
80 мкг/40%
72–96 ч
2–3 раза
–
–
–
–
IV. Са2+
2,3–2,8 ммоль/л
–
–
–
V. АС-глобулин*
25 мкг/80–110%
2,5–4 мкг/10–15%
12–15 ч
8–10 раз
VII. Проконвертин*
2 мкг/70–130%
0,2 мкг/10%
2–6 ч
10 раз
VIII. Антигемофильный глобулин
50 мкг/80–120%
5–7 мкг/10–15%
7–8 ч
3–5 раз
IX. Кристмас-фактор*
3–4 мкг/70–130%
4–6 мкг/20–30%
20–30 ч
4–5 раз
X. Стюарта–Прауэра
фактор*
6–8 мкг/70–140%
0,15 мкг/20%
30–70 ч
5 раз
XI. Предшественник
тромбопластина
7 мкг/70–130%
15 мкг/15–20%
30–70 ч
4–5 раз
40 мкг
Не установлено
50–70 ч
Неизвестно
Не установлено
10%
72–100 ч
10 раз
III. Тромбопластин
XII. Хагемана фактор*
XIII. Фибриназа,
фибрин-стабилизирующий фактор
Примечание. *– синтезируется в печени. Витамин К-зависимые факторы: II, VII, IX, X. Факторы,
чувствительные к тромбину: I, V, VIII, XIII. Факторы контакта: XII, XI, высокомолекулярный кининоген (BM-кининоген), прекалликреин. Факторы – сериновые протеазы: XII, XI, X, IX, VII,
II, плазмин. Дополнительные факторы: ФВ, фактор Флетчера, фактор Фитцжеральда.
адреналином, ангиотензином, интерлейкином (ИЛ) 1 и различными ростовыми факторами. В естественных условиях, при повышении концентрации эндотелина, наблюдается вазоконстрикторный эффект, обусловленный сокращением гладкой мускулатуры сосудов.
Поэтому эндотелин, безусловно, является одним из факторов, играющих ключевую роль в
Таблица 1.2.
Повреждение
сосуда
Стадии гемостаза
первичный гемостаз
Локальная вазоконстрикция (немедленно)
Адгезия тромбоцитов, с
Агрегация
тромбоцитов, мин
Стадии гемостаза
вторичный гемостаз
Активация
свертывающих факторов
Формирование
фибрина, мин
фибринолиз
Активация
фибринолиза, мин
Лизис сгустка, ч
7
ГЛАВА 1.
Система гемостаза и тромбообразования
механизмах развития ишемической болезни сердца (ИБС), острого инфаркта миокарда
(ИМ), нарушения ритма сердца, атеросклеротических повреждений сосудов, легочной и
сердечной гипертензии, ишемического повреждения мозга, сахарного диабета (СД) и других патологических процессов [6, 7, 13, 14]. Кроме того, на мембранах эндотелиоцитов расположены рецепторы, которые при определенных условиях опосредуют связывание с молекулярными лигандами и клетками, свободно циркулирующими в кровотоке.
При отсутствии повреждений выстилающие сосуд эндотелиальные клетки обладают
тромборезистентными свойствами, что способствует поддержанию жидкого состояния крови. Тромборезистентность эндотелия обеспечивается следующими факторами [6, 9, 15, 16]:
1) отрицательным зарядом на поверхности, обращенной в сторону просвета сосуда
(внешние мембраны тромбоцитов имеют такой же заряд);
2) наличием фермента (АДФ-аза), вызывающего расщепление АДФ, сильного стимулятора агрегации тромбоцитов;
3) способностью синтезировать вещества, угнетающие функциональную активность
тромбоцитов (простациклин, NO и 13-гидрокси-9,11-октадекадиеновая кислота);
4) наличием на мембране эндотелиоцитов ТМ, который связывает тромбин; при этом
последний утрачивает способность вызывать свертывание крови, но сохраняет активирующее
действие на систему двух важнейших физиологических антикоагулянтов (протеина С и S);
5) наличием в эндотелии ингибиторов протеаз системы свертывания крови: антитромбина (АТ) III и α2-макроглобулина – α2-М;
6) способностью секретировать и синтезировать ТАП, обеспечивающий фибринолиз;
7) способностью стимулировать фибринолиз через систему протеина С и S.
Причины, приводящие к травме сосудов, весьма разнообразны и включают в себя как
экзогенные (механические повреждения, лучевое воздействие, гипер- и гипотермия, токсические вещества, в том числе лекарственные средства, и т. п.), так и эндогенные факторы, к которым относятся биологически активные вещества (тромбин, циклические нуклеотиды, ряд цитокинов и т. п.), способные при определенных условиях проявлять мембраноагрессивные свойства. Развитие функциональных или морфологических повреждений сосудистой стенки приводит к смене тромборезистентных свойств ее люминальной
поверхности на прокоагулянтные, что может инициировать процесс тромбообразования.
В зависимости от природы повреждающего фактора эти изменения могут носить кратковременный характер или приобретать признаки хронического процесса [7, 9, 17–19].
Все клеточные элементы крови принимают участие в тромбогенезе, но для тромбоцитов (в отличие от эритроцитов и лейкоцитов) прокоагулянтная функция является основной [20]. Участие тромбоцитов в гемостазе выражается в способности к адгезии, агрегатообразованию и поддержанию нормальной структуры и функции стенок микрососудов
и эндотелиальных клеток. Поверхность тромбоцитов представляет собой функционально
активное поле со специфичными рецепторами для тромбина, тромбоксана (Тх), коллагена, АДФ, фибриногена и других лигандов, на котором происходят активация и взаимодействие факторов свертывания. Тромбоциты после активации становятся главными участниками процесса тромбообразования. Тромбоциты также оказывают существенное
влияние на другие звенья гемокоагуляции, предоставляя активированные фосфолипидные поверхности, необходимые для реализации процессов плазменного гемостаза, высвобождая в кровь ряд факторов свертывания, модулируя фибринолиз и нарушая гемодинамические константы как путем транзиторной вазоконстрикции, обусловленной генерацией ТхА2, так и путем образования и выделения митогенных факторов, способствующих
гиперплазии сосудистой стенки [4, 21–24]. При инициации тромбогенеза происходят ак8
ГЛАВА 1.
Система гемостаза и тромбообразования
тивация тромбоцитов (т. е.
активация тромбоцитарных гликопротеинов – GP
и фосфолипаз, обмен фосфолипидов, образование
вторичных посредников,
фосфорилирование белков,
метаболизм арахидоновой
кислоты, взаимодействие
актина и миозина, Na+/H+обмен, экспрессия фибриногеновых рецепторов и
перераспределение Ca2+) и
индукция процессов их адгезии, реакции высвобождения и агрегации. Адгезия
предшествует реакции высвобождения и агрегации
тромбоцитов и является
первой ступенью гемостатического процесса. При
нарушении эндотелиальной выстилки субэндотелиальные компоненты сосудистой стенки (фибриллярный и нефибриллярный
коллаген, эластин, протеогликаны и др.) вступают в
контакт с кровью и образуРис. 1.1. Общая схема гемостаза [25]. ПС – протеин С;
ют поверхность для связыПГ D, E – простагландины D, E; ЭТ – эндотелин;
ПГI2 – простагландин I2; ПДФ – продукты деградации
вания ФВ, который не
фибриногена и фибрина; ФАТ – фактор активации
только стабилизирует фактромбоцитов; BTG – β-тромбоглобулин;
тор VIII в плазме, но и игФРЭ – фактор роста эндотелия
рает ключевую роль в процессе адгезии тромбоцитов, связывая субэндотелиальные структуры с рецепторами клеток. Под влиянием ФВ отрицательно заряженные тромбоциты прилипают к положительно заряженной раневой поверхности (рис. 1.1). Практически одновременно происходит
агрегация – скручивание и склеивание тромбоцитов с образованием тромбоцитарной
пробки, или тромба. Реакция высвобождения тромбоцитов приводит к выделению из них
индукторов агрегации (АДФ, серотонин, адреналин, нестабильные простагландины,
ТхА2, фактор активации тромбоцитов).
Другим важным фактором, вызывающим агрегацию, является тромбин [8, 9, 26, 27].
Тромбин был открыт как фермент, образующий фибрин, – структурную основу тромба.
До середины 70-х годов прошлого века он рассматривался как высокоспециализированный фермент системы свертывания крови. Позднее установили, что его действие намного сложнее и он может выполнять противоположные по физиологической значимости
функции. Его образование в области повреждения эндотелия сопровождается стиму9
ГЛАВА 1.
Система гемостаза и тромбообразования
ляцией тромбоцитов и факторов свертывания крови, а также провоспалительных реакций. При связывании с ТМ неповрежденного эндотелия он активирует протеин С, который не только прерывает каскад свертывания, но и оказывает противовоспалительное
действие. Кроме того, комплекс тромбин – ТМ активирует прокарбоксипептидазу В, получившую название активируемого тромбином ингибитора фибринолиза (TAFI), который замедляет фибринолиз и инактивирует С5а-компонент комплемента [28]. Такое разнообразие функций обеспечивается тем, что, помимо активного центра, тромбин обладает участками специфического связывания ряда модуляторов его реакций.
Адгезия тромбоцитов к тромбогенной поверхности сопровождается их распластыванием. Этот процесс необходим для осуществления более полного взаимодействия тромбоцитарных рецепторов с фиксированными лигандами. Это способствует дальнейшему
прогрессированию тромбообразования, так как, с одной стороны, обеспечивает более
прочную связь адгезированных клеток с сосудистой стенкой, а с другой – иммобилизованные фибриноген и ФВ выступают в качестве тромбоцитарных агонистов, вызывая
дальнейшую активацию этих клеток. Помимо взаимодействия с чужеродной, в том числе
поврежденной, сосудистой поверхностью, тромбоциты способны прилипать друг к другу,
т. е. агрегировать. Агрегацию тромбоцитов вызывают различные вещества, например
тромбин, коллаген, АДФ, арахидоновая кислота, ТхА2, простагландин G2 и H2, серотонин,
адреналин, фактор активации тромбоцитов и др. Проагрегантами могут быть и экзогенные вещества, например латекс. Как адгезия, так и агрегация тромбоцитов могут приводить к развитию реакции высвобождения – специфического Са2+-зависимого секреторного процесса, при котором тромбоциты выделяют ряд веществ в экстрацеллюлярное пространство. Высвободившиеся из тромбоцитов факторы способствуют закрытию дефекта
сосудистой стенки и развитию гемостатической пробки, однако при достаточно выраженном поражении сосуда дальнейшая активация тромбоцитов и их адгезия к травмированному участку сосудистой поверхности формируют основу для развития распространенного тромботического процесса с последующей окклюзией сосудов.
Итогом повреждения эндотелиоцитов становится приобретение интимой сосудов прокоагулянтных свойств, что сопровождается синтезом и экспрессией ТФ
(тромбопластина) – основного инициатора процесса свертывания крови. Тромбопластин сам по себе не обладает ферментативной активностью, но может выступать в роли кофактора активированного фактора VII. Комплекс тромбопластин – фактор VII
способен активировать и фактор X, и фактор XI, вызывая генерацию тромбина, что в
свою очередь индуцирует дальнейшее прогрессирование реакций клеточного и плазменного гемостаза.
Процесс свертывания можно разделить на несколько реакций, которые завершаются
образованием тромбина в количестве, достаточном для превращения части фибриногена
в фибрин [5, 6, 8, 9, 12, 26, 27]. Каждая из этих реакций представляет собой образование
активной протеазы из ее предшественника путем протеолиза. Данные реакции идут на
фосфолипидных мембранах, требуют присутствия Са2+ и кофакторов.
I фаза – образование протромбиназы. Во время этой фазы в крови происходит накопление комплекса факторов, способных превратить протромбин в тромбин, поэтому этот
комплекс называется протромбиназой. Различают внутренний и внешний пути формирования протромбиназы. В результате инициации реакций внутреннего пути на обнажившихся субэндотелиальных коллагеновых волокнах образуется комплекс из трех белков –
фактора XII (фактор Хагемана), ВМ-кининогена и прекалликреина. После связывания с
ВМ-кининогеном фактор XII медленно преобразуется в активную протеазу (фактор XIIа),
10
ГЛАВА 1.
Система гемостаза и тромбообразования
которая превращает прекалликреин в калликреин, а фактор XI – в активную форму (фактор ХIа). Калликреин ускоряет превращение фактора XII в ХIIа, а фактор ХIа участвует
в последующих реакциях свертывания. Во внешнем пути свертывания крови происходит
превращение фактора VII в активную протеазу. При этом образуется комплекс, состоящий из фактора VII, Са2+ и ТФ (липопротеида, который имеется во всех клеточных мембранах и обнажается после повреждения клетки). Предполагается, что внешний механизм
свертывания постоянно активен и обеспечивает фоновое свертывание крови.
К показателям, характеризующим I фазу, относятся: время свертывания крови, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), активность XII, XI, X, IX и VIII
факторов. Данная фаза длится от 4 мин 50 с до 6 мин 50 с.
II фаза – образование тромбина. В эту фазу протромбиназа вместе с факторами коагуляции V, VII, X и IV переводит неактивный фактор II (протромбин) в активный – фактор IIа
(тромбин). Протеазы, образовавшиеся в предыдущих реакциях, активируют фактор X двумя
способами. Первый способ состоит в образовании на фосфолипидных мембранах комплекса факторов VIII, IX и X с участием Са2+. Входящий в состав этого комплекса фактор IX активируется фактором ХIа, образовавшимся в реакции свертывания крови по внутреннему
пути, и превращается в фактор IХа. Затем фактор IХа в комплексе с фактором VIII активирует фактор X. Второй способ состоит в прямой активации факторов IX и X фактором VIIa,
образовавшимся в реакции свертывания крови по внешнему пути. Активация факторов IX и
X обеспечивает важную связь между внешним и внутренним механизмом гемостаза.
К показателям, характеризующим II фазу, относятся: протромбиновое время, активность V, VII и II факторов. Эта фаза длится 2–5 с.
III фаза – образование фибрина. Тромбин участвует в превращении фибриногена в
фибрин, активирует факторы V, VIII, XIII и стимулирует активацию и дегрануляцию
тромбоцитов. Тромбин отщепляет фибринопептиды A и В α- и β-цепей молекулы фибриногена, переводя его в фибрин-мономеры, которые полимеризуются в нити фибрина. Затем фактор ХIIIа (трансглутаминаза) образует между нитями фибрина поперечные сшивки, стабилизируя их. Для действия факторов VII, IX, X и протромбина (фактор II) требуется Са2+. Кроме того, при синтезе этих белков в печени происходит присоединение второй карбоксильной группы (под действием витамин К-зависимой γ-глутамилкарбоксилазы) к некоторым остаткам глутаминовой кислоты с превращением ее в γ-карбоксиглутаминовую кислоту. Пары карбоксильных групп связывают Са2+, в результате чего факторы
свертывания закрепляются на отрицательно заряженных фосфолипидных мембранах и
могут проявить свою активность.
Таким образом, трансформация фибриногена в фибрин проходит в три этапа:
1) отщепление от молекулы фибриногена фибринопептидов А и В, в результате чего
образуются фибрин-мономеры;
2) полимеризация фибрин-мономеров вначале в димеры, затем в олигомеры – растворимые комплексы фибрин-мономеров;
3) образование сгустка фибрина и стабилизация его фактором XIIIа.
Жидкое состояние крови поддерживается благодаря не только ее движению (снижающему концентрацию реагентов), адсорбции факторов свертывания эндотелием, но и естественным антикоагулянтам. Физиологические антикоагулянты делятся на первичные и
вторичные. Первичные антикоагулянты всегда присутствуют в крови, а вторичные образуются в результате коагуляционных реакций (продукты деградации фибриногена/фибрина –
ПДФ). К первичным антикоагулянтам относятся АТIII, протеин C и S, TFPI, кофактор гепарина II (табл. 1.3). Точки приложения этих антикоагулянтов различны [7, 18, 24, 29, 30].
11
ГЛАВА 1.
Система гемостаза и тромбообразования
Таблица 1.3.
Основные физиологические антикоагулянты
Антикоагулянт
АТIII
Гепарин
Кофактор гепарина II
Характеристика
Прогрессивно действующий ингибитор тромбина, фактора Х
и в меньшей степени других ферментных факторов свертывания;
плазменный кофактор гепарина
Сульфатированный полисахарид, образующий комплекс с АТIII,
трансформирующий последний в быстродействующий антикоагулянт
Слабый антикоагулянт, действующий в присутствии гепарина
после удаления из плазмы АТIII
Протеин С
Витамин К-зависимая серинамидаза, инактивирующая факторы VIIIa
и Va; эндогенный активатор плазминогена. Активируется комплексом
ТМ – тромбин
Протеин S
Витамин К-зависимый кофактор протеина С
Антитромбопластины
α2-М
Протеин Z
Ингибиторы комплекса факторов III–VIIa
Слабый ингибитор тромбина, плазмина, калликреина
Ингибитор факторов IXa, Xa, XIa
Вторичные антикоагулянты по сути являются «отработанными» факторами свертывания крови и продуктами их протеолиза. К ним относят:
• АТI, представляющий собой фибрин, который адсорбирует и инактивирует практически весь образовавшийся в процессе свертывания крови тромбин, т. е. функционирует и как физиологический антикоагулянт;
• ПДФ, образующиеся в результате действия плазмина, ингибирующие как агрегацию тромбоцитов, так и процесс полимеризации фибрин-мономеров, т. e. конечный этап
свертывания – образование фибрина;
• метафакторы активных плазменных факторов и т. д.
К показателям, характеризующим III фазу, относятся: концентрация фибриногена в
плазме, активность XIII фактора в плазме и тромбиновое время. Эта фаза длится 2–5 с.
Фибринообразование – защитный процесс, обеспечивающий остановку кровотечения.
Даже в отсутствие повреждения сосудов в крови постоянно происходит превращение небольшого количества фибриногена в фибрин, которое уравновешивается непрерывно протекающим фибринолизом. Лишь в том случае, когда коагуляционная система дополнительно стимулируется (например, в результате повреждения ткани), выработка фибрина в
области повреждения начинает преобладать и наступает локальное свертывание крови.
После стабилизации фибрина вместе с форменными элементами, образующими
первичный красный тромб, начинаются два основных процесса посткоагуляционной
фазы – спонтанный фибринолиз и ретракция, приводящие к формированию гемостатически полноценного окончательного тромба. В норме эти два процесса протекают
параллельно.
Фибринолиз – процесс физиологического расщепления образовавшегося фибрина и
ограничения фибринообразования (рис. 1.2), основной эндогенный механизм, предотвращающий тромбообразование. Компоненты фибринолиза регулируют рост и деление
12
ГЛАВА 1.
Система гемостаза и тромбообразования
Внутренний механизм
Внешний механизм
АКТИВАТОРЫ
Фактор XII зависимый
XII
XIIa
Фактор XII независимый
Эндотелиальные
клетки
Из клеток
крови
Тканевые
XIIf
Прекалликреин +
ВМ-кининоген
Калликреин +
ВМ-кининоген
Проактиватор
Активатор
ПЛАЗМИНОГЕН
АП I ряда
Ингибитор
трансформации
Ингибиторы II ряда
ПЛАЗМИН
Рис. 1.2. Схема фибринолиза
клеток, рост и метастазирование опухолей, играют важную роль в заживлении ран, регуляции состояния внеклеточного матрикса и т. д. [6, 9, 12, 31–35].
Фибринолиз отражает сложную реакцию между компонентами плазминовой системы
организма и фибрином. Система фибринолиза состоит из четырех главных компонентов:
плазминогена, плазмина, их активаторов и ингибиторов. Плазминоген (профибринолизин) –
глобулин плазмы, который может под действием факторов тканей или крови (фибринолизокиназ) превращаться в активную форму – плазмин (фибринолизин). Нарушение соотношения компонентов плазминовой системы ведет к патологической активации фибринолиза. Активация плазминогена может происходить по внешнему и внутреннему механизму.
Основными активаторами внешнего механизма являются ТАП, синтезирующийся в эндотелиальных клетках, и урокиназа. Внутренняя активация осуществляется преимущественно комплексом фактора XIIa с калликреином – XIIa-зависимым фибринолизом.
Активаторы плазминогена преобразуют плазминоген в плазмин, который вызывает
протеолиз фибрина. В результате протеолиза в кровотоке появляются ПДФ. Важнейшими
ингибиторами фибринолиза являются антиплазмины (АП) I ряда – PAI1, PAI2 и α2-АП.
Менее значимы ингибиторы II ряда – α2-М, антитрипсин, АТIII и С1-ингибитор [36].
Восстановление нормального кровотока после повреждения ткани зависит от функции системы фибринолиза (табл. 1.4) [37].
К показателям плазминовой системы относятся плазминоген, α2-АП, α1-антитрипсин, ПДФ и D-димер. Повышенное содержание в плазме фрагмента D-димера является
13
ГЛАВА 1.
Система гемостаза и тромбообразования
Таблица 1.4.
Наиболее важные компоненты системы фибринолиза
Белки
Основная функция
Дефицит↓
Повышение↑
α2-АП
Ингибитор плазмина, ТАП, PAI1
↓Кровотечение
↑Тромбоз?*
Лизис сгустка фибрина; расщепление фибриногена → ПДФ
↓Кровотечение
↑Тромбоз
ТАП
Активация плазминогена
↑Кровотечение
↓Тромбоз
УАП
Активация плазминогена
↑Кровотечение
↓Тромбоз
PAI1
Ингибирование ТАП и УАП
↓Тромбоз
↑Кровотечение
PAI2
Ингибирование ТАП и УАП
Нет данных
TAFI
Ингибирование взаимодействия плазминогена с фибрином
↑Тромбоз
Нет данных
Плазминоген
Примечание. УАП – урокиназный активатор плазминогена. * – возможен тромбоз.
одним из главных маркеров глобальной активации системы гемостаза, так как отражает
процесс образования и лизиса фибрина.
Еще в середине XIX в. Р. Вирхов выделил три фактора, предрасполагающих к тромбообразованию: 1) нарушения тока крови; 2) повреждение стенки сосуда и 3) гиперкоагуляционные изменения крови (рис. 1.3). Дальнейшие исследования подтвердили справедливость гипотезы Р. Вирхова и уточнили основные факторы и механизмы формирования
тромбофилических состояний [20, 29].
Форменные элементы крови
Плазменные элементы крови
Активация тромбоцитов
Гиперфибриногенемия
ТРОМБ
Прокоагулянтные изменения
(повышение уровня ФВ, высвобождение фактора V, снижение уровня мембранного ТМ и др.)
Компоненты сосудистой стенки
Рис. 1.3. Триада Вирхова [25]
14
ГЛАВА 1.
Система гемостаза и тромбообразования
Таблица 1.5.
Механизмы возникновения тромбозов [25]
Триада Вирхова
Гиперкоагуляция
Повреждение
сосудистой
стенки
Стаз крови
Факторы повышенного
тромбообразования
Острое повреждение
Генетические факторы: мутация гена
протромбина G20210A, дефицит
АТIII, протеина С и S, мутация фактора V (Лейден). Приобретенные факторы: онкологические заболевания,
ГГЦ, лечение эстрогенами, беременность, нефротический синдром, АФС
Увеличение содержания коагулянтов:
выброс ТФ, синдром Труссо,
недостаточность кровообращения,
генерализованные инфекции.
Экзогенное введение факторов
свертывания крови.
Острое снижение содержания
антикоагулянтов: нефротический
синдром, лечение непрямыми
антикоагулянтами
Эндогенное повреждение
сосудистой стенки: атеросклероз,
химиотерапия, ГГЦ,
васкулиты, АФС, СД
Экзогенное повреждение сосудистой
стенки: внутрисосудистые катетеры,
травмы, хирургические вмешательства
Чаще – при остром повреждении
вследствие ускорения тромбоза,
а не при усилении фоновой склонности к нему при ожирении, малоподвижном образе жизни, беременности,
в пожилом возрасте
Длительный постельный режим,
длительное передвижение
в транспорте в положении сидя,
беременность, параличи, правожелудочковая недостаточность
Примечание. АФС – антифосфолипидный синдром.
В настоящее время определены разнообразные экзогенные и эндогенные факторы
риска возникновения тромбозов [38]. К экзогенным факторам относятся малоподвижный
образ жизни, длительные постельный режим или иммобилизация, параличи, курение,
прием некоторых лекарственных средств (оральные контрацептивы, аспарагиназа и др.),
рикошетные тромбозы при лечении тромболитиками и антикоагулянтами, хирургические
вмешательства, обширная травма. Эндогенные факторы и заболевания включают в себя
патологию обмена веществ (ожирение, СД, нарушение липидного обмена, гипергомоцистеинемия – ГГЦ, гиперурикемия), патологию сердца и сосудов (сосудистые дисплазии,
застойная сердечная недостаточность, атеросклероз, артериальная гипертензия – АГ, нарушения ритма сердца, веноокклюзионный синдром), изменения состава и свойств крови (полиглобулии, эритроцитозы, тромбоцитозы, врожденные и приобретенные нарушения гемостаза, гиперфибриногенемия, парапротеинемия), онкологические заболевания.
Отдельную группу факторов риска развития тромбозов составляют гематогенные
тромбофилии [3, 39, 40].
Компоненты триады Вирхова являются лишь относительно самостоятельными
(табл. 1.5) и их значение в патогенезе венозных и артериальных тромбозов неодинаково [41].
Основные причины развития венозных тромбозов — стаз и дефицит компонентов системы противосвертывания, артериальных — нарушение структуры сосудистой стенки и активация тромбоцитов (табл. 1.6) [41, 42]. Патогенез тромбообразования в артериях и венах различен (см. табл. 1.6). Артериальные тромбы состоят в основном из тромбоцитов с небольшим
содержанием фибрина и эритроцитов, поэтому их называют «белыми» тромбами в отличие
от венозных — «красных» тромбов, состоящих преимущественно из эритроцитов и фибри15
ГЛАВА 1.
Система гемостаза и тромбообразования
Таблица 1.6.
Патогенез тромбообразования
Артериальный тромбоз
Венозный тромбоз
Повреждение сосудистой стенки
Активация тромбоцитов
Нарушение кровотока
(стеноз и вазоконстрикция)
Системная гиперкоагуляция
(активация свертывания с нарушением
ингибирования)
Замедление и нарушение кровотока
новых нитей [43]. Различие венозных и артериальных тромбов не является абсолютным. Состав тромба определяется его возрастом. Так, тромбы, обнаруживаемые в церебральных и коронарных артериях при инфарктах, по составу преимущественно «белые» [23, 44].
Артериальный тромбоз, возникающий значительно реже венозного, обычно начинается после повреждения эндотелия и локального изменения тока крови, например при
атеросклерозе. Чаще всего он локализуется в аорте, сонных, коронарных и мезентериальных сосудах, артериях виллизиева круга и конечностей. Реже артериальный тромбоз становится осложнением артериита [45].
Венозный тромбоз подразделяют на тромбофлебит и флеботромбоз. Тромбофлебит
возникает вторично в результате острого воспаления вен, при этом тромб, как правило,
прочно прикрепляется к стенке сосуда и эмболы из него формируются редко. Часто тромбофлебит развивается у больных раком (особенно при раке желудка и поджелудочной железы). Флеботромбоз – тромбоз вен при отсутствии признаков воспаления. Обычно отмечается в глубоких венах нижних конечностей, реже – в венах таза. Ведущая причина флеботромбоза – снижение скорости кровотока. К провоцирующим факторам относят длительную иммобилизацию, сердечную недостаточность, увеличение функциональной активности тромбоцитов, гиперкоагуляцию вследствие повышения содержания некоторых
факторов свертывания крови [25].
Участие фибриногена в коагуляции не ограничивается только тромбин-индуцированным образованием фибрина. Фибриноген вовлечен в процесс атерогенеза. Стимулируя пролиферацию и миграцию гладких мышечных клеток, он обнаруживается в атеросклеротических бляшках. Фибриноген – основной белок плазмы, ответственный за
агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, повышение числа которых увеличивает вязкость крови. Указанная поливалентность данного протеина в процессах гемостаза делает его важным предиктором коагуляционных расстройств. В настоящее время обсуТаблица 1.7. Ф а к т о р ы с в е р т ы в а н и я к р о в и и а т е р о с к л е р о з
Фактор свертывания крови
Возможный патогенетический механизм
ТФ
Фибриноген
Тканевый PAI1
Активация свертывания крови
Увеличение вязкости крови, агрегации тромбоцитов, стимуляция
пролиферации гладкомышечных клеток
Ослабление фибринолиза
ГЦ
Аутоантитела к:
β2-GPI
другим фосфолипидам
Примечание. ГЦ – гомоцистеин.
16
Дисфункция эндотелия, митогенный эффект в отношении
гладкомышечных клеток, гиперкоагуляция
Активация эндотелия, воспаление, гиперкоагуляция
ГЛАВА 1.
Система гемостаза и тромбообразования
ждается роль факторов свертывания крови в качестве факторов риска возникновения
атеросклероза (табл. 1.7).
Таким образом, на сегодняшний день доказано, что система гемостаза не только участвует в поддержании жидкого состояния крови и способствует остановке кровотечения,
но и влияет на гемореологию, гемодинамику, проницаемость сосудов, заживление ран,
воспаление, иммунологические реакции, имеет отношение к неспецифической резистентности организма [5, 6, 8, 9, 11, 46].
Л и т е р а т у р а
1. Broze G.J. The role of tissue factor pathway
inhibitor in a revised coagulation cascade. Semin
Hematol 1992;29(3):159–69.
2. Gitschier J., Drayna D., Tuddenham E.G. et al.
Genetic mapping and diagnosis of haemophilia A
achieved through a BclI polymorphism in the factor
VIII gene. Nature 1985;314(6013):738–40.
3. Green P.M., Bentley D.R., Mibashan R.S. et al.
Molecular pathology of haemophilia B. EMBO J
1989;8(4):1067–72.
4. Lefebvre P., Cohen I. Effects of platelets and
plasma on fibrinolysis. Blood Coagul Fibrinol
1992;3(3):237–41.
5. Козинец Г.И., Макаров В.А. Исследование
системы крови в клинической практике. М.:
Триада-Х, 1997;480 с.
6. Кузник Б.И. Физиология и патология системы крови. 3-е изд. М.: Вузовская книга,
2004;295 с.
7. Панченко Е.П., Добровольский А.Б. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии. М.: Спорт и культура,
1999;464 с.
8. Терещенко С.Н., Ускач Т.М., Кочетов А.Г.
Тромбозы и тромбоэмболии при хронической
сердечной недостаточности и их профилактика. М.: Анахарсис, 2004;86 с.
9. Чарная М.А., Морозов Ю.А. Тромбозы в
клинической практике. М.: ГЭОТАР-Медиа,
2009;224 с.
10. Bajaj S.P, Joist J.H. New insights into how
blood clots: implications for the use of APTT and
PT as coagulation screening tests and in monitoring
of anticoagulant therapy. Semin Thromb Hemost
1999;25(4):407–18.
11. Esmon C.T., Taylor F.B.Jr, Snow T.R.
Inflammation and coagulation: linked processes
potentially regulated through a common pathway
mediated by protein C. Thromb Haemost
1991;66(1):160–5.
12. Ostenid B. A global view on the role of monocytes and platelets in atherogenesis. Thromb Res
1997;85(1):1–22.
13. Schouten M., Wiersinga W.J., Levi M. et al.
Inflammation, endothelium, and coagulation in
sepsis. J Leukoc Biol 2008;83(3):536–45.
14. Wu K.K., Thiagarajan P. Role of endothelium
in thrombosis and hemostasis. Annu Rev Med
1996;47:315–31.
15. Chappell D., Jacob M., Rehm M. et al.
Heparinase selectively sheds heparan sulphate from
the endothelial glycocalyx. Biol Chem
2008;389(1):79–82.
16. Rau J.C., Beaulieu L.M., Huntington J.A. et al.
Serpins in thrombosis, hemostasis and fibrinolysis.
Thromb Haemost 2007;5(1):102–15.
17. Broze G.J. Tissue factor pathway inhibitor and
the revised hypothesis of blood coagulation. Trends
Cardiovasc Med 1992;2(2):72–7.
18. Lind S.E., Smith C.J. Actin accelerates plasmin
generation by tissue plasminogen activator. J Biol
Chem 1991;266(26):17673–8.
19. Roberts H.R., Lozier J.N. New perspectives on
the coagulation cascade. Hosp Pract (Off Ed)
1992;27(1):97–105, 109–12.
20. Gachet C., Cazenave J.P. ADP induced blood
platelet activation: a review. Nouv Rev Fr Hematol
1991;33(5):347–58.
21. Cucuiani M., Trif I. The role of platelets and
leukocytes in coagulation and fibrinolysis. Rev
Roum Physiol 1992;29(1–2):33–8.
22. Dachary-Prigent J., Toti F., Satta N. et al.
Physiopathological significance of catalytic phospholipids in the generation of thrombin. Semin
17
ГЛАВА 1.
Система гемостаза и тромбообразования
Thromb Hemost 1996;22(2):157–64.
23. Fuster V., Badimon L., Badimon J.J. et al.
The pathogenesis of coronary artery disease and the
acute coronary syndromes (1). N Engl J Med
1992;326(4):242–50.
24. Jespersen J. Plasma resistance to activated protein C: an important link between venous thromboembolism and combined oral contraceptives –
a short review. Eur J Contr Reprod Health Care
1996;l(l):3–12.
25. Шиффман Ф.Дж. Патофизиология крови.
Пер. с англ. Под ред. Ю.В. Наточина. М.: Бином, 2001;446 с.
26. Балуда В.П., Балуда М.В., Деянов И.И.
и др. Физиология системы гемостаза.
М.: Медицина,1995;244 с.
27. Hassan A., Markus H.S. Genetics and ischemic
stroke. Brain 2000;123(9):1784–812.
28. Crawley J.T.B., Zanardelli S., Chion C.K.N.K.
et al. The central role of thrombin in hemostasis.
Thromb Haemost 2007;5(1):95–101.
29. Folsom A.R. Hemostatic risk factors for
atherothrombotic disease: an epidemiologic view.
Thromb Haemost 2001;86(1):366–73.
30. Hirsh J. Heparin. N Engl J Med
1991;324(22):1565–74.
31. Баркаган З.С. Клинико-патогенетические
варианты, номенклатура и основы диагностики
гематогенных тромбофилий. Пробл гематол
1996;3:5–15.
32. Баркаган З.С. Введение в клиническую гемостазиологию. М.: Ньюдиамед, 1998;45 с.
33. Баркаган З.С. Физиология и патология системы гемостаза. Справочник терапевта. Т 1. М.,
1998;237–71.
18
34. Кудряшов Б.А. Биологические проблемы
регуляции жидкого состояния крови и ее свертывания. М.: Медицина, 1975;488 с.
35. Соколов Е.И., Подачин В.П., Белова Е.В.
Эмоциональное напряжение и реакции сердечно-сосудистой системы. М.: Наука,1980;240 с.
36. Кизилова Н.С. Клинико-лабораторная диагностика системы гемостаза, принципы и схемы исследования. Новосибирск, 2007;216 с.
37. Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром. М.: Литтерра, 2004;440 с.
38. Баркаган З.С. Учение о тромбофилиях на
современном этапе. Consilium medicum
2000;6:61–5.
39. Handin R.I. DAMI cell line. Blood
1997;89(11):4238.
40. Pearson J.D. Vessel wall interactions regulating
thrombosis. Br Med Bull 1994;50(4):776–88.
41. Yates P.O. A change in the pattern of cerebrovascular disease. Lancet 1964;1(7324):65–9.
42. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М.: Медицина, 2001;328 с.
43. Simmonds R.E., Hermida J., Rezende S.M.
et al. Haemostatic genetic risk factors in arterial
thrombosis. Thromb Haemost 2001;86(1):374–85.
44. Davies M.J. The contribution of thrombosis to
the clinical expression of coronary atherosclerosis.
Thromb Res 1996;82(1):1–32.
45. Руксин В.В. Тромбозы в кардиологической
практике. СПб.: Невский Диалект – М.: Бином,1998;126 с.
46. Кондашевская М.В. Современные представления о роли гепарина в гемостазе и регуляции ферментативной и гормональной активности. Вестн РАМН 2010;7:35–43.
2
О п р е д ел е н и е
и классификация
тромбофилий
Наследственные дефекты свертываемости крови известны давно. Они являются
причиной длительных, угрожающих жизни кровотечений, однако различные нарушения
тромбообразования, осложняющиеся развитием тромбозов и тромбоэмболий, привлекли
внимание исследователей лишь несколько десятилетий назад. После начала изучения
этой проблемы отмечаются катастрофический рост выявления прижизненной обтурации
артерий и вен кровяными сгустками, а также их внезапная закупорка [1–7]. Суммарная
частота тромбозов вен и их осложнений в течение года составляет 1 на 1000 и в настоящее
время является одной из основных причин смерти и инвалидизации в различных группах
населения [4, 8–11]. Артериальные тромбозы – причина 95% крупноочаговых ИМ (Q-инфаркты), 85% инсультов (ишемический инсульт – ИИ), гангрены конечностей, а также
инфарктов других органов (почек, кишечника) [2, 12, 13]. По данным ВОЗ (1997), эта патология ежегодно уносит жизни около 14 млн человек, а от тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) ежегодно погибает 1 из 1000 жителей планеты. Тромбоз все чаще встречается в пожилом возрасте, хотя в последнее время отмечается его «омоложение» [1, 4].
Для описания разнородной группы нарушений свертываемости крови, которые сопровождаются существенным повышением риска развития артериального или венозного
тромбоза используется термин «тромбофилия» [14–16]. Наследственные тромбофилии
впервые описаны F.L.J. Jordan и А. Nandorff [17]. Термин «тромбофилии» был предложен
норвежским клиницистом O. Egeberg [18, 19]. На XV Международном конгрессе по тромбозам и гемостазу (Иерусалим, 1995) и на XIII собрании Европейского и Африканского
отделений Международного общества гематологов (Стамбул, 1996) термины «тромбоэмболический синдром» и «гиперкоагулемия» были объединены в единое понятие «тромбофилия», под которым в настоящее время подразумевают нарушения гемостаза и гемореологии, характеризующиеся повышенной склонностью к развитию тромбозов или внутрисосудистого свертывания, в основе которых лежат приобретенные и генетически обусловленные нарушения в различных звеньях гемостаза и гемореологии [5, 20].
В 1965 г. норвежский исследователь О. Egeberg [18] описал семью, у членов которой
была склонность к возникновению тромбозов в молодом возрасте. Эта тенденция передавалась по наследству, тромбозами были поражены многие члены семьи. Исследуя кровь
больных, О. Egeberg обнаружил у них резкое снижение уровня АТІІІ. В 1968–1970 гг. венгерский исследователь Г. Шаш показал возможность развития тромбофилии в результате
изменения структуры молекулы АТ при нормальном его количестве в крови. Впоследствии [21] были описаны и другие факторы, лежащие в основе врожденных тромбофилий.
В 1981 г. американец Дж. Гриффин опубликовал сообщение о другой возможной причине
тромбофилии – дефиците протеина С, а Ч. Эсмон и П. Комп выявили наследственную
предрасположенность к тромбозам в результате дефекта протеина S. В 1993 г. была открыта резистентность к активированному протеину С (АПС) – АПС-Р [22]. В основе этой
19
ГЛАВА 2.
Определение и классификация тромбофилий
тромбофилии лежит замещение одной аминокислоты в субстратном белке для АПС – факторе V. Эта генетическая аномалия была детально изучена в 1994 г. [23]. В 1996 г. голландские ученые сообщили об открытии мутации гена, ответственного за формирование молекулы протромбина. Наличие мутации протромбина 20210А, приводящей к увеличению
его содержания в крови почти на 25%, позволило говорить о новом классе тромбофилий,
возникающих в результате избытка в крови прокоагулянтов. Существенным прогрессом в
понимании развития повышенной склонности к тромбообразованию стало обнаружение
связи между частотой тромбозов и уровнем гомоцистеина (ГЦ) в крови. ГГЦ – это совершенно особое тромбофилическое состояние, связанное с повышением в крови уровня
аминокислоты ГЦ [24, 25]. Впервые предположение о патогенетической связи повышенного уровня ГЦ в крови с сосудистой патологией было сделано в 1996 г. K. McCulli, что послужило началом для большого числа исследований данного фактора риска. C. Falcon и
соавт. [25] и M. den Heijer и соавт. [24], а затем и другие ученые [12, 20] показали, что ГГЦ
повышает риск развития тромбоза в 2,5 раза.
В практической деятельности врачи разных специальностей могут встретить больных с уже развившимся флеботромбозом, с ранее перенесенными тромбоэмболическими
состояниями или имеющих факторы риска возникновения тромбозов, но без клинических признаков гиперкоагуляции. Известно, что риск развития тромботических состояний увеличивается приблизительно в 2 раза каждые 10 лет жизни в связи с уменьшением
двигательной активности, усугублением нарушения кровотока и венозного стаза, снижением эластичности и податливости сосудистой стенки, фибринолитической активности.
Однако сегодня значительную долю пациентов с тромбозами составляют лица молодого и
среднего, т. е. трудоспособного, возраста, что обусловливает не только большое медицинское, но и социальное значение данной проблемы. Таким образом, структура тромбофилии в разных возрастных группах больных тромбозами достаточно гетерогенна [26].
Выделяют три типа тромбофилий:
1) врожденные;
2) приобретенные;
3) комбинированные.
2.1. Наследственные (врожденные) тромбофилии
Это обобщающее понятие, которое объединяет целый ряд нарушений в системе гемостаза, обусловленных генетически. В 2000 г. Р. Manucci [27] определил наследственную
тромбофилию как генетически детерминированную тенденцию к венозному тромбообразованию, которая, как правило, реализуется уже в молодом возрасте, при этом тромботические осложнения возникают без очевидной причины и имеют склонность к рецидивированию [28]. Генетический фактор в развитии тромбофилий приводит к недостатку или
дефекту тех или иных факторов свертывания крови, рецепторов тромбоцитов либо проявляется в виде наследственной предрасположенности, например к развитию аутоиммунной патологии [21, 29, 30]. Основными причинами наследственных тромбофилий служат:
1) непосредственный дефект генов коагуляционных факторов (II, V, VIII);
2) дефект генов антикоагулянтной системы (АТIII, кофактора гепарина II, протеина C и S);
3) дефект генов фибринолитической системы (ТАП и PAI1);
4) дефект генов GP тромбоцитарных рецепторов;
5) вторичные нарушения функционирования системы гемостаза вследствие иных генетических поломок (в том числе генов ферментов, участвующих в обмене ГЦ).
20
ГЛАВА 2.
Определение и классификация тромбофилий
Таблица 2.1.
Причины тромбофилии
Установленные
Вероятные
Дефицит АТIII
Дефицит протеина S
Дефицит протеина С
Лейденская мутация
Дефицит плазминогена
Дефицит активатора плазминогена
Дефицит кофактора гепарина II
Дефицит XII фактора
Избыток ингибитора фибринолиза
Высокий уровень GP плазмы, богатого гистидином
Дисфибриногенемия
Гомоцистеинемия
К первичным (генетически обусловленным) тромбофилиям относят:
• G1691A-мутацию гена фактора V (Лейден);
• G20210A-мутацию гена протромбина (II фактор свертывания крови);
• гомозиготную мутацию С677Т гена метилтетрагидрофолатредуктазы (МТГФР);
• дефицит естественных антикоагулянтов (АТIII; протеина С, S);
• синдром «липких» тромбоцитов;
• ГГЦ;
• повышение активности или количества VIII фактора;
• редкие причины (дисфибриногенемия, дефицит факторов XII, XI, кофактора гепарина II, плазминогена).
Таким образом, врожденная тромбофилия обусловлена изолированными или комбинированными генетическими дефектами, которые проявляются:
• первичным дефицитом естественных антикоагулянтов;
• снижением активности фибринолиза;
• наличием в гемоциркуляции аномальных факторов гемокоагуляции, нечувствительных к естественным антикоагулянтам или фибринолитикам;
• высоким уровнем протромботических факторов;
• врожденной гиперфункцией тромбоцитов.
В 1990 г. Британский комитет по гематологическим стандартам [14] разделил наследственные нарушения свертывания, при которых реально существует повышенная
тенденция к тромбозу, и нарушения, которые только вероятно связаны с тромбофилией (табл. 2.1).
Частота «точно установленных» дефектов гемостаза, приводящих к повышенному
тромбообразованию, различна [31]. В ранних работах показано, что частота дефицита
АТIII, протеина С или S у пациентов с тромбозами составляет 1,2; 3,6 и 2,4%, а у больных
с тромбозами, имеющих семейную предрасположенность к заболеванию, – 4,2; 4,9 и 5,1%
соответственно [32–35].
В проведенном I. Martinelli и соавт. [36] в 1980–1995 гг. исследовании была изучена
встречаемость различных вариантов тромбофилий в итальянской когорте (табл. 2.2). Авторы показали, что у 327 из 723 обследованных дефекта не выявлено, а у 396 имелось не
менее одного тромбофилического нарушения. Из них у 85 был дефицит АТ (у 62 – тип I,
у 23 – тип II, в том числе у 10 – гепарин-связанный дефект), у 64 – дефицит протеина С
(у 62 – тип I, у 2 – тип II), у 41 – дефицит протеина S, у 200 – фактор V (Лейден) и у 6 –
двойной дефект (у 2 – дефицит протеина С и S, у 2 – дефицит протеина С и АТ, у 1 – лейденская мутация и дефицит АТ, у 1 – лейденская мутация и дефицит протеина С). Из 200
лиц с фактором V (Лейден) 6 были гомозиготными.
21
ГЛАВА 2.
Определение и классификация тромбофилий
Таблица 2.2.
Характеристика обследованных и коагуляционный дефект
Всего
обследованных
Показатель
Без
дефекта
дефицит
АТ
Коагуляционный дефект
дефицит дефицит фактор V двойной
протеина протеина (Лейден) дефект
С
S
723
327 (45)
85 (12)
64 (9)
41 (6)
200 (28)
6 (1)
332/391
152/175
45/40
35/29
18/23
77/123
5/1
Возраст, годы
40±19
38±18
40±20
40±21
44±20
42±20
45±23
Диапазон
1–94
1–90
2–84
1–91
6–79
6–94
6–68
Число обследованных
М/ж
Примечание. Здесь и в табл. 2.7: в скобках – процент обследованных.
Подобное исследование было проведено в Улан-Удэ. Методом сплошной выборки в
него были включены лица в возрасте от 17 до 70 лет (средний возраст – 37,5±14,1 года),
проживающие в этом городе и считающие себя условно здоровыми. В результате молекулярно-генетического исследования в 17 (17%) случаях были обнаружены мутации в генах
фактора V (Лейден), протромбина G20210A и 5,10-МТГФР (C677T). Аномалия фактора V
(Лейден) в гетерозиготной форме выявлена в 4 (4%) случаях: у 2 мужчин и 2 женщин
(средний возраст – 36,5±9,3 года). В этнических группах эта мутация обнаружена у 2
(3,2%) европейцев, у 2 (5,3%) бурят. Мутация гена протромбина (G20210A) выявлена у 1
(1%) русской женщины 21 года, которая не имела в анамнезе артериальных или венозных
тромбозов, но отмечала их наличие у ближайших родственников (острое нарушение мозгового кровообращения – ОНМК, варикозная болезнь). Мутация гена МТГФР (С677Т)
имелась у 12 (12%) обследованных (9 женщин и 3 мужчин; средний возраст – 37,3±13,1
года), из них у 10 – гетерозиготная форма, у 2 – гомозиготная. Распределение в субпопуляциях: у бурят 4 (10,5%; 2 женщины и 2 мужчины), европейцев 8 (12,9%; 1 мужчина и
7 женщин). Таким образом, распространенность аллелей в популяции Улан-Удэ составляет для фактора V (Лейден) 4%, мутации гена протромбина (G20210А) 1%, 5,10-МТГФР
(С677Т) 12% без четкого преобладания у мужчин или женщин [37].
Наследственные дефициты данных протеинов выявляются не только у лиц с тромбофилией, так как они могут протекать и без клинических проявлений. В общей популяции
частота симптомного дефицита АТIII варьирует от 1:2000 [38] до 1:5000 (табл. 2.3) [39].
В то же время частота асимптомного дефицита – 1:600 [40].
Таблица 2.3.
Частота (в %) наследственных тромбофилических
состояний в общей популяции и у пациентов
с венозными тромбозами моложе 45 лет
Синдром
Общая
популяция
Неотобранные
пациенты
Дефицит АТIII
0,02–0,17
1,1
0,5–4,9
Дефицит протеина C
0,14–0,5
3,2
1,4–8,6
Дефицит протеина S
–
2,2
1,4–7,5
3,6–6
21
10–64
АПС-Р
22
Отобранные
пациенты
ГЛАВА 2.
Определение и классификация тромбофилий
Таблица 2.4.
Частота (в %) различных тромбофилий
Состояние
Частота, %
АФС
28
АПС-Р
25
Повышение уровня фактора VIII
25
Дефицит протеина С
10
Дефицит протеина S
10
Гомоцистеинемия
10
Протромбин G20210А
5–10
Дефицит плазминогена
2–3
Дисфибриногенемия
1,5
Высокий уровень PAI
1–3
1
Дефицит ТАП
Таблица 2.5.
Основные дефекты генов факторов свертывания крови,
приводящие к наследственным тромбофилиям
Частые дефекты
Редкие дефекты
Дефицит протеина С
Высокий уровень PAI
Дефицит протеина S
Дефицит кофактора гепарина II
Дефицит АТIII
Гомоцистеинемия
Протромбин G20210А
Дисфибриногенемия
Дефицит ТАП
Дефицит плазминогена
Повышение уровня фактора VIII
Дефицит и нарушение высвобождения ТАП
Фактор V (Лейден)
Дефицит и нарушение высвобождения ТАП
При ближайшем рассмотрении пенетрантности «точно установленных» дефектов гемостаза становится очевидным, что из четырех выделенных наследственных форм, тесно ассоциированных с повышенным риском тромбообразования, безусловно, доминирует лейденская мутация, причем как в популяции в целом, так и у пациентов с тромбозами в частности,
а также у больных тромбозами в сочетании с отягощенным семейным анамнезом [41]. Этот
дефект фактора V вызывает АПС-Р, которая, по мнению большинства исследователей, наблюдается в 2/3 случаев всех наследственно детерминированных тромбозов [42, 43].
Генетически обусловленный дефицит АТIII, протеина С и S, а также фактора V изолированно выявляется в 50% случаев наследственных тромбофилий [4]. Позднее была от23
ГЛАВА 2.
Определение и классификация тромбофилий
мечена более высокая частота тромбофилий (табл. 2.4) и выделены частые и редкие формы наследственных тромбофилий (табл. 2.5) [44].
Однако до сих пор не в полной мере изучены эпидемиология, этнические особенности данной патологии [5, 11, 38–46]. E. Вriеt и соавт. (1994) отмечают, что при
развитии тромбоза в возрасте до 45 лет и отсутствии дополнительных факторов риска, таких как хирургическое вмешательство или иммобилизация, следует предполагать наследственную природу заболевания. Частые тромбозы у взрослых или тромбоз
в детском возрасте также могут указывать на наследственные дефекты коагуляции.
Наследственную тромбофилию следует предполагать у любого пациента, если у него
или его кровного родственника имелись тромботические заболевания в молодом возрасте [20]. Риск развития тромбоза также зависит от гетеро- или гомозиготного носительства (табл. 2.6).
Таблица 2.6.
Маркеры тромбофилии и вероятность тромбоза [47]
Маркер
Тип наследования
Риск развития тромбоза
Протромбин 20210А
Гетерозиготный
3–5
Фактор V (Лейден)
Гетерозиготный
5–10
Дефицит:
протеина С
протеина S
АТ
Гетерозиготный
Гетерозиготный
Гетерозиготный
5–10
5–10
10–40
Фактор V (Лейден) +
другой генетический
фактор риска
Гомозиготный
10–40
Фактор V (Лейден)
Гомозиготный
50–80
Дефицит протеина С или S
Гетерозиготный
>100
Фактор VІІІ >150%
Гетерозиготный
5–6
ГГЦ >18 мкмоль/л
–
2–3
Тромбофилии регистрируются и в детской популяции. Так, А.В. Чупрова и соавт. [48]
указывают, что у 10–62% детей с тромбоэмболическими нарушениями имеются врожденные тромбофилические расстройства. З.Г. Тадтаева и Ю.Л. Кацадзе [49] выявили различные дефекты генов, характерные для тромбофилий, как у здоровых детей, так и у детей с
ОНМК – 80% (табл. 2.7).
2.2. Приобретенные тромбофилии
Это состояние характеризуется первичной активацией факторов гемокоагуляции, относительным дефицитом естественных антикоагулянтов и фибринолитиков, активацией
межклеточного взаимодействия, которые развиваются при ряде патологических состояний
и провоцирующих воздействий или являются осложнением медикаментозной терапии.
Приобретенные тромбофилии могут развиваться при:
• злокачественных новообразованиях;
24
ГЛАВА 2.
Определение и классификация тромбофилий
Таблица 2.7.
Ч а с т о т а г е н о т и п о в у д е т е й с ОН М К и з д о р о в ы х
в популяции северо-запада Российской Федерации
Полиморфизм
Генотип
ОНМК (n=15)
Контроль
Фактор I -455G/A
-455 (G/G)
-455 (G/A)
-455 (A/A)
8 (53,3)
5 (33,3)
2 (13,3)*
81 (56,6)
58 (40,6)
4,(2,8)
n=143
Фактор II 20210G/A
20210 (G/G)
20210 (G/A)
20210 (A/A)
15 (100)
0
0
115 (95,8)
5 (4,2)
0
n=120
Фактор V 1691G/A
1691 (G/G)
1691 (G/A)
1691 (A/A)
15 (100)
0
0
383 (96,7)
13 (3,3)
0
n=396
PAI1 -675 4G/5G
-675 4G/4G
-675 4G/5G
-675 5G/5G
4 (26,6)
10 (66,6)
1 (0,6)
77 (28,7)
116 (43,3)
75 (28)
n=268
МТГФР 677С/Т
677 (С/С)
677 (С/Т)
677 (Т/Т)
3 (20)
8 (53,3)
4 (26,6)**
197 (58,3)
115 (34)
26 (7,7)
n=338
GPIIIa1565Т/С
1565 (Т/Т)
1565 (Т/С)
1565 (С/С)
11 (73,3)
4 (26,6)
0
208 (77,6)
54 (20,2)
6 (2,2)
n=268
Примечание. * – p<0,05; ** – p<0,01 по сравнению с контрольной группой.
• хирургических вмешательствах;
• травмах (особенно при переломах длинных костей);
• беременности и в послеродовом периоде;
• приеме оральных контрацептивов, заместительной гормональной терапии (ЗГТ) в
постменопаузе;
• иммобилизации;
• миелопролиферативных заболеваниях (истинной полицитемии, тромбоцитемии,
миелопролиферативных изменениях, эссенциальной тромбоцитемии);
• ГГЦ;
• застойной сердечной недостаточности;
• нефротическом синдроме (потеря АТIII с мочой);
• гипервязкости крови;
• макроглобулинемии Вальденстрема;
• миеломной болезни;
• АФС;
• постоянном центральном венозном катетере;
25
ГЛАВА 2.
Определение и классификация тромбофилий
• воспалительных заболеваниях кишечника;
• ожирении.
Самым частым приобретенным тромбофилическим нарушением считается АФС. Он
диагностируется при повышении уровня антикардиолипиновых антител (аКЛ) IgG и IgM
(GpL или MpL >20) или наличии волчаночного антикоагулянта (ВА) [50]. Этот вариант гематогенной тромбофилии, ведущий признак которого – венозный и/или артериальный
тромбоз, диагностируется в 20–60% случаев при флеботромбозах различной локализации
[51]. В основе развития АФС лежит образование в организме аутоантител к фосфолипидпротеиновым комплексам (АФЛа). Главными мишенями для АФЛа в этих комплексах являются протеины плазмы – β2-GPI и протромбин. Однако, кроме них, мишенями для
АФЛа являются факторы антикоагулянтной системы протеина С (ТМ, протеин S и С), аннексины, факторы контактной активации свертывания крови (фактор XI и XII, ВМ-кининоген и прекалликреин), прокоагулянты – факторы Х, VII/VIIa [52–54]. Аутоантитела могут образовываться к различным типам фосфолипидов – как к анионным (фосфатидилсерин, фосфатидная кислота, фосфатидилинозитол), так и к нейтральным (фосфатидилхолины, фосфатидилэтаноламин). Однако наиболее важную роль в развитии АФС отводят аКЛ
(дифосфатидилглицерол, локализующийся главным образом на внутренней поверхности
мембраны митохондрий) и ВА [52, 53]. Ключевым звеном патогенеза АФС признается
тромбофилия, вследствие которой могут развиться микро- или макротромбоз, синдром
диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром). Взаимодействие
АФЛа с классическими компонентами системы гемостаза осуществляется на уровне сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, антикоагуляционного звена, фибринолиза и специфического взаимодействия с некоторыми факторами свертывания крови (табл. 2.8) [55].
Таблица 2.8.
Ге м о с т а т и ч е с к а я а к т и в н о с т ь с п е ц и ф и ч е с к и х
компонентов тромб-генерирующей системы при
тромбофилии, развивающейся у больных с АФС
Специфические компоненты
патологической системы
гемостаза при АФС
Гемостатическая активность
тромбофилического
характера
АФЛа к комплексам
фосфолипидов с β2-GPI
и/или протромбином
(Ig G, M, A), АФЛа
к факторам свертывания
крови
Дисфункция эндотелиальных клеток: снижение синтеза простациклина, увеличение синтеза PAI1, увеличение синтеза эндотелина 1, экспрессия ТФ, экспрессия молекул клеточной
адгезии – VCAМ1, ICAM1, Е-селектина.
Активация тромбоцитов: прямая – увеличение экскреции
TxA2, экспрессия молекул адгезии на мембране – CD36
и Р-селектина; опосредованная – активация комплемента
и повышение уровня мембран-атакующего комплекса комплемента – С5b-9 – активатора тромбоцитов.
Ингибирование антикоагулянтного звена: торможение
активности протеина С и S, ТМ, инактивация аннексина V,
торможение активности комплекса АТIII – гепарин.
Ингибирование активности фибринолиза: увеличение синтеза
PAI1, торможение фактор XII-зависимого фибринолиза.
Активация моноцитов: повышение экспрессии ТФ.
Модификация свойств факторов свертывания крови –
антигенного компонента фосфолипид-протеинового
комплекса: повышение резистентности факторов Va и VIIIa
к антикоагулянтному действию протеина С
26
ГЛАВА 2.
Определение и классификация тромбофилий
Таблица 2.9.
Ге м о с т а т и ч е с к а я а к т и в н о с т ь к о м п о н е н т о в в о с п а л и т е л ь ного процесса [55]
Компоненты
воспалительного процесса
Характер участия в гемостазе
и тромбообразовании
Бактериальный эндотоксин
Стимулирует экспрессию гена, ответственного за синтез ТФ,
увеличивает продукцию PAI1
ФНОα
Увеличивает экспрессию гена ТФ,
повышает продукцию PAI1,
ингибирует экспрессию ТМ и рецептора протеина С
на поверхности эндотелиоцитов
ИЛ6
Увеличивает концентрацию фибриногена в плазме,
повышает продукцию PAI1
ИЛ1
Увеличивает экспрессию гена ТФ,
увеличивает продукцию PAI1
Активные компоненты
комплемента
Активируют агрегацию тромбоцитов,
вызывают гемолиз эритроцитов,
усиливают экспрессию Р-селектина на поверхности
эндотелиальных клеток
СРБ – белок острой фазы
Модулирует циклооксигеназный путь метаболизма арахидоновой
кислоты в сосудистой стенке в сторону уменьшения синтеза простациклина,
усиливает моноцит-тромбоцитагрегацию
и адгезию тромбоцитов к эндотелиоцитам
GP, богатый гистидином, –
белок острой фазы
Конкурирует за гепарин с АТIII и кофактором гепарина II,
ингибирует связывание плазминогена с фибрином
Примечание. ФНОα – фактор некроза опухоли альфа, СРБ – С-реактивный белок.
Тромбофилическое состояние может развиваться при воспалении, когда в организме повышается содержание гемостатически активных факторов (табл. 2.9). При этом в
случае локального воспаления осложнением такой тромбофилии является местный
тромбоз, а при генерализации процесса септического характера, когда в гемоциркуляцию поступает бактериальный эндотоксин, развивается внутрисосудистое свертывание
крови [41, 52, 56–59].
При метаболическом синдроме также имеется нарушение гемостаза и развивается протромботический статус: накапливаются разнообразные факторы, которые напрямую взаимодействуют с классическими компонентами процесса гемостаза (табл. 2.10) [55]. К ним относятся активные формы кислорода, продукты дислипидемии и перекисного окисления липидов, факторы системной воспалительной реакции, гиперинсулинемия и гипергликемия.
Специфические факторы – адипоциты как источник протромботических факторов, а также
ангиотензин II и рецептор ангиотензина I типа как вазоконстрикторы и протромботические
модуляторы, с одной стороны, ведущие к дисфункции эндотелия, а с другой – к активации
агрегации тромбоцитов и гемокоагуляции [55, 60, 61].
Показано, что при онкологических заболеваниях могут возникать тромбозы вен и
артерий, тромбоэмболии, хронический синдром диссеминированного или локального
27
ГЛАВА 2.
Определение и классификация тромбофилий
Таблица 2.10. Ге м о с т а т и ч е с к а я а к т и в н о с т ь с п е ц и ф и ч е с к и х
компонентов патологической системы гемостаза
при метаболическом синдроме [55, 62–66]
Компонент
Характер участия в гемостазе и тромбообразовании
Гиперинсулинемия
и гипергликемия
Активация агрегации тромбоцитов, повышение активности PAI1,
снижение синтеза NO и простациклина в эндотелиоцитах
Лептин
Потенцирование тромбоцит-агрегирующей активности АДФ, коллагена,
адреналина
внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром) [67]. Примерно у 15% пациентов с
онкологическими заболеваниями развиваются тромбоэмболические осложнения, нередко резистентные к терапии. Наиболее часто флеботромбозы наблюдаются при раке желудка, молочной железы, легких, предстательной, поджелудочной железы, тонкой кишки
(табл. 2.11) [7, 47, 52, 55, 68–86].
Таблица 2.11. Ге м о с т а т и ч е с к и е с в о й с т в а р а к о в ы х к л е т о к [ 5 5 ]
Тип клеток
Гемостатическая активность
Раковые клетки
Активируют агрегацию тромбоцитов;
агрегируют тромбоциты при посредстве тромбина,
металлопротеиназ, цистеиновых протеиназ – катепсина В
и ракового прокоагулянта;
синтезируют раковый прокоагулянт, генерируют тромбин,
напрямую активируют фактор Х, стимулируют
мононуклеарные клетки к синтезу прокоагулянтов
Клетки нейробластомы,
мелкоклеточного рака легких,
меланомы, рака молочной железы,
фибробластомы
Агрегируют тромбоциты через АДФ
Мышиные и человеческие линии
раковых клеток
Агрегируют тромбоциты через ТхА2,
активируя тромбоксановые рецепторы на тромбоцитах
Клетки карциносаркомы
Walker 256
Агрегируют тромбоциты через 12-HETE
Клетки глиобластомы человека,
нейробластомы и рака
поджелудочной железы
Генерируют тромбин, посредством которого участвуют
в процессе свертывания крови и агрегации тромбоцитов
Клетки рака молочной железы
Агрегируют тромбоциты через экспрессию
на поверхности тромбоцитов и раковых клеток молекул
адгезии: GPIb-IX-V, GPIIb/IIIa, P-селектин;
cвязываются с тромбоцитами через интегриновый
рецептор α-v-β3 и фибриноген
Клетки фибробластомы НТ-1080
Агрегируют тромбоциты при посредстве ФВ
Клетки муцин-продуцирующих
раковых опухолей
Агрегируют тромбоциты посредством связывания
Р-селектина с муцином
28
ГЛАВА 2.
Определение и классификация тромбофилий
Приблизительно у 90% пациентов со злокачественными новообразованиями развивается гиперкоагуляция за счет повышения уровня прокоагулянтных факторов (фибриногена или ПДФ, тромбоцитоза) и снижения активности и количества антикоагулянтов (АТIII, протеина С и S). Патогенез тромбофилии у пациентов, страдающих
злокачественными новообразованиями, включает общие факторы, связанные с ответом хозяина на опухоль (воспаление, острофазовая реакция, диспротеинемия, очаговые некрозы, гемодинамические нарушения), а также специфические факторы, обусловленные самими опухолевыми клетками. Раковая клетка может инициировать коагуляцию через взаимодействие с тромбоцитами и/или системами коагуляции и фибринолиза, чтобы генерировать тромбин или, стимулируя мононуклеарные клетки,
усиливать синтез различных прокоагулянтов [55]. Химиотерапия также ассоциирована с высоким риском развития тромбозов вследствие ингибирования фибринолиза и
снижения концентрации естественных антикоагулянтов [26].
2.3. Комбинированная форма тромбофилии
Эта форма характеризуется комбинацией лабораторных признаков, типичных для двух
рассмотренных выше типов тромбофилии. О комбинированной форме тромбофилии можно говорить в тех случаях, когда пациент с врожденной тромбофилией подвергся дополнительному воздействию факторов риска активации свертываемости крови и агрегации тромбоцитов. Нередко наблюдается сочетание дефектов перечисленных факторов, и обычно это
сочетание характеризуется более тяжелыми тромбофилиями, чем одиночный дефект [20, 87].
Наиболее полно различные тромбофилические состояния отражает классификация,
предложенная З.С. Баркаганом. Она включает гемореологические формы заболевания,
тромбофилии, обусловленные нарушениями сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, связанные с дефицитом или аномалиями первичных физиологических антикоагулянтов, с
дефицитом и нарушениями взаимодействия с ними плазменных факторов свертывания
крови и фибринолиза, а также тромбофилии, развивающиеся при повышении уровня или
недостаточной инактивации факторов свертывания крови. Особую группу представляют
аутоиммунные и инфекционно-аутоиммунные, паранеопластические и метаболические
тромбофилии, в том числе АФС [9, 88, 89].
2.4. Классификация тромбофилий
I. Гемореологические формы тромбофилии:
1) полицитемии и полиглобулии (идиопатические, гипоксические, дегидратационные, лейкемические);
2) нарушение формы, объема, деформируемости эритроцитов (в том числе гемоглобинопатии);
3) повышение вязкости плазмы (парапротеинемии, гиперфибриногенемии).
II. Тромбофилии тромбоцитарного происхождения:
1) тромбоцитемии (первичные, симптоматические, в том числе неопластические);
2) гиперагрегационные формы (синдром «вязких» тромбоцитов первичный и при
атеросклерозе, СД, приеме гормональных контрацептивов);
3) повышение продукции или активности (мультимерности) ФВ.
III. Тромбофилии, обусловленные дефицитом или аномалиями физиологических
антикоагулянтов:
1) АТIII;
2) кофактора гепарина II;
29
ГЛАВА 2.
Определение и классификация тромбофилий
3) протеина С;
4) протеина S;
5) протеина Z;
6) увеличением уровня ТМ в плазме.
IV. Тромбофилии, связанные с дефицитом или аномалиями плазменных факторов
свертывания крови:
1) аномалия фактора V (Лейден) – АПС-Р;
2) симптоматические формы АПС-Р (АФС и др.);
3) мутация протромбина G202110А;
4) дефицит фактора XII (прекалликреин);
5) дисфибриногенемии.
V. Тромбофилии, связанные с повышением уровня и/или гиперактивацией плазменных факторов свертывания:
1) фактора VIII >150%;
2) фактора VII (часто при ИБС у больных тромбозами);
3) фактора XI;
4) фактора IX;
5) фактора XIII.
VI. Тромбофилии, обусловленные нарушениями фибринолиза:
1) дефицит или аномалии плазминогена;
2) сниженное высвобождение ТАП;
3) избыточное высвобождение PAI1;
4) избыток α2-АП.
VII. Тромбофилии аутоиммунного и инфекционно-иммунного генеза:
1) АФС (первичный и вторичный);
2) при иммунных тромбоваскулитах;
3) при системных иммунных заболеваниях (болезнь Бехчета);
4) при гипертрофической миокардиопатии;
5) при инфекционно-иммунных заболеваниях (затяжной бактериальный эндокардит).
VIII. Тромбофилии при обменных заболеваниях:
1) ГГЦ;
2) СД;
3) ожирении;
4) подагре;
5) гиперлипидемиях.
IX. Лекарственные формы тромбофилии:
1) при приеме оральных контрацептивов;
2) при длительной гепаринотерапии (тромбоцитопения, рикошетный тромбоз при
дефиците АТIII);
3) при лечении непрямыми антикоагулянтами (производными кумарина) – варфарином (на фоне дефектов в системе протеина С);
4) при лечении тромболитиками (истощение плазминогена);
5) при лечении α-аспарагиназой.
X. Особые формы:
1) при гемолитико-уремическом синдроме;
2) при болезни Мошковиц;
3) онкотромбозы (синдром Труссо);
30
ГЛАВА 2.
Определение и классификация тромбофилий
4) при микроангиопатической гемолитической анемии.
Клинически все тромбофилии характеризуются рецидивирующими множественными тромбозами разной локализации, тромбоэмболиями в бассейне легочной артерии,
инфарктами органов, развивающимися, как правило, у больных сравнительно молодого
возраста. Выраженность тромбофилий, частота и тяжесть тромбоэмболии зависят от степени гематологических нарушений и сопутствующих (фоновых) состояний, патологических процессов и воздействий.
По данным разных авторов [90, 91], необходим скрининг протромботического дефицита. Однако исследования, позволяющие выявить наличие тромбофилии, далеко не всегда доступны. О наличии тромбофилии следует думать в следующих ситуациях:
• «тромботическая» наследственность (наличие тромбозов у ближайших родственников);
• возникновение тромбозов без видимых причин;
• возникновение тромбозов в ситуациях, обычно легко переносимых (длительные
поездки, прием противозачаточных средств, беременность);
• возникновение тромбозов в молодом возрасте;
• сочетание артериальных и венозных тромбозов;
• тромбозы необычной локализации (вены мозга, мезентериальные вены);
• тромбозы поверхностных вен;
• образование некрозов кожи, вызванных приемом кумаринов.
Л и т е р а т у р а
1. Баркаган З.С., Буевич Е.И., Тимошенко Е.А.
Тромбофилия, характеризующаяся резистентностью к антикоагулянтам непрямого действия. Тер арх 1995;7:50–2.
2. Бокарев И.Н., Бокарев М.И. Тромбофилии,
венозные тромбозы и их лечение. Клин мед
2002;5:4–8.
3. Бутенас С., Манн К.Т. Свертывание крови.
Обзор. Биохимия 2002;67(1):5–15.
4. Зубаиров Д.М. Тромбофилия. Казан мед
журн 1996;1:2–5.
5. Козловская Н.Л. Тромбофилические состояния. Клин фармакол и тер 2003;12(1):74–9.
6. Очерки ангионеврологии. Под ред З.А. Суслиной М.: Атмосфера, 2005;368 с.
7. Varki A., Varki N.M. P-selectin, carcinoma
metastasis and heparin: novel mechanistic connections with therapeutic implications. Braz J Med
Biol Res 2001;34:711–7.
8. Баркаган З.С., Цывкина Л.П., Мамаев А.Н. и др.
Распространенность, диагностика и клиническое значение тромбофилии, обусловленной
резистентностью фактора V к активированному
протеину С. Вестн РАМН 1997;2:39–41.
9. Баркаган З.С., Момот А.П. Основы диагностики нарушений гемостаза. М.: Ньюдиамед,
1999;224 с.
10. Enhenforth S., Klinke S., Prondzinski M. et al.
APC-Resistenz and venose Thrombophiliei
Molekular – genetische Pravalenzstudie in der
deutschen Bevolkerung. Dtsch med Wochenschr
1999;124(25–26):783–7.
11. Mancini F.P., de Franchis R.D., Angelo A.D.
et al. The C677T mutation of the 5, 10-methylenetetrahydropholate reductase gene (MTHFR)
and moderate hyperhomocysteiemia in young
thrombophilic patients. Fibrinolysis Symp.
"Hemostasis, Inflam and Cardiovasс Pisease", Ulm,
1996;3–4:33.
12. Домашенко М.А., Танашян М.М.,
Кистенев Б.А. и др. Коагулопатия и повторные
ишемические нарушения мозгового кровообращения. Атмосфера. Нервн бол 2005;3:36–40.
13. Зорилова И.В., Иллариошкин С.Н., Ефимов В.С. и др. Генетически обусловленные
тромбофилические состояния как фактор риска ишемических нарушений мозгового кровообращения у пациентов молодого возраста.
31
ГЛАВА 2.
Определение и классификация тромбофилий
Журн неврол и психиатр (Прил Инсульт)
2006;18:17–25.
14. Guidelines on the investigation and management of thrombophilia. The British Committee of
Standards in Haematology. J Clin Pathol
1990;43(9):703–9.
15. Nachman R.L., Silverstein R. Hypercoagulable
states. Ann Int Med 1993;119(8):819–27.
16. Schafer A.I. The hypercoagulable states. Ann
Int Med 1985;102(6):814–28.
17. Jordan F.L., Nandorff A. The familial tendency
in thromboembolic disease. Acta Med Scand
1956;156(4):267–75.
18. Egeberg O. Inherited antithrombin deficiency
causing thrombophilia. Thromb Diath Haemorrh
1965;13:516–30.
19. Egeberg O. Proceedings: Inherited antithrombin III deficiency and thromboembolism. Thromb
Diath Haemorrh 1975;34:366.
20. Патрушев Л.И. Тромбофилические состояния и современные методы их диагностики.
РМЖ 1998;6(3):181–5.
21. Owen W.G., Esmon C.T. Functional properties
of an endothelial cofactor for thrombin-catalized
activation of protein C. J Biol Chem
1981;256(11):5532–5.
22. Dahlback B., Carlsson M., Svensson P.J.
Familial thrombophilia due to a previously unrecognized mechanism characterized by poor anticoagulant response to activated protein C: Prediction
of a cofactor to activated protein C. Proc Natl Acad
Sci USA 1993;90(3):1004–8.
23. Bertina R.M., Koeleman B.P., Koster T. et al.
Mutation in blood coagulation factor V associated
with resistance to activated protein C. Nature
1994;369(6475):64–7.
24. Den Heijer M., Blom H.J., Gerrits W.B. et al.
Is hyperhomocysteinaemia a risk factor for recurrent venous thrombosis? Lancet
1995;345(8954):882–5.
25. Falcon C.R., Cattaneo M., Panzeri D. et al.
High prevalence of hyperhomocyst(e)inemia in
patients with juvenile venous thrombosis.
Arterioscler Thromb 1994;14(7):1080–3.
26. Бадаева Н.М., Шостак Н.А., Кириенко А.И.
Венозные тромбозы – факторы риска, стратегия ведения. Клиницист 2007;2:35–44.
27. Manucci P.M. The molecular basis of inherited
thrombophilia. Vox Sang 2000;78(Suppl 2):39–45.
28. Franchini M., Veneri D. Inherited thrombophilia: an update. Clin Lab
32
2005;51(7–8):357–65.
29. Патрушев Л.И. Генетические механизмы
наследственных нарушений гемостаза. Биохимия 2002;67:40–55.
30. Решетняк Т.М., Патрушев Л.И., Стукачева Е.А. и др. Мутации Leiden, G20210A в гене
протромбина и антифосфолипилные антитела
при системной красной волчанке и антифосфолипидном синдроме. Тер арх 2000;5:34–8.
31. Winkler U.H. Activated protein С resistance
and deficiencies of antithrombin III, protein С or
protein S and the risk of thromboembolic disease in
users of oral contraceptives. Eur J Contracept
Reprod Health Care 1998;2(3):65–75.
32. Bertina R.M., Reitsma P.H., Rosendaal F.R.
et al. Resistance to activated protein С and factor V
Leiden as risk factors for venous thrombosis.
Thromb Haemost 1995;74(1):449–53.
33. Gladson C.L., Scharrer I., Hack V. et al.
The frequency of type I heterozygous protein S and
protein C deficiency in 141 unrelated young
patients with venous thrombosis. Thromb Haemost
1988;59(1):18–22.
34. Hach-Wunderle V., Scharrer I. Pravalenz des
hereditaren Mangels an Antithrombin III, Protein
C und Protein S. Dtsche Med Wochenschr
1993;118(6):187–90.
35. Winkler U.H. Hemostasis and use of ОС. ОС
and Cardiovascular Disease. Book of abstracts,
1996;13–4.
36. Martinelli I., Mannucci P.M., de Stefano V.
et al. Different risks of thrombosis in four coagulation defects associated with inherited thrombophilia: a study of 150 families.
Blood 1998;92(7):2353–8.
37. Страмбовская Н.Н., Витковский Ю.А.
Частота первичных тромбофилий в популяции
г. Улан-Удэ. Забайкал мед вестн 2007;1:25–9.
38. Чанди М. Наследственные тромбофилии в
развивающихся странах: частота, профилактика и лечение наследственных тромбофилических синдромов. Вестн РАМН 1997;1:38–42.
39. Rosenberg R.D. Actions and interactions of
antithrombin and heparin. N Engl J Med
1975;292(3):146–51.
40. Tait R.C., Walker I.D., Perry D.J. et al.
Prevalence of antithrombin deficiency in the
healthy population. Br J Haematol
1994;87(1):106–12.
41. Danenberg H.D., Kantak N., Grad E. et al.
C-reactive protein promotes monocyteplatelet
ГЛАВА 2.
Определение и классификация тромбофилий
aggregation: an additional link to the inflammatory-thrombotic intricacy. Eur J Haematol
2007;78(3):246–52.
42. Faioni E.M., Franchi F., Asti D. et al.
Resistance to activated protein C in nine thrombophilic families: interference in a protein S functional assay. Thromb Haemost 1993;70(6):1067–71.
43. Griffin J.N., Evatt B., Wideman C. et al.
Anticoagulant protein pathway defective in majority
of thrombophilic patients. Blood
1993;82(7):1989–93.
44. Thomas R.H. Hypercoagulability syndromes.
Arch Int Med 2001;161(20):2433–9.
45. Janker R., Nowak-Gottl U. The prothrombin
G20210A mutation – a common cause of thrombophilia. Lab med 1998;9:473–82.
46. Kalafatis M. Mam K.G. Factor V (Leiden) and
thrombophilia. Arterioscler Thromb Vask Biol
1997;17(4):620–7.
47. Alonso-Escolano D., Strongin A.Y.,
Chung A.W. et al. Membrane type-1 matrix metalloproteinase stimulates tumor cell-induced platelet
aggregation: role of receptor glycoproteins.
Br J Pharmacol 2004;141(2):241–52.
48. Чупрова А.В., Лоскутова С.А., Анмут С.Я.
и др. Геморрагические и тромботические заболевания у детей: диагностика, терапия.
Ростов-на-Дону: Феникс, 2007;77–83.
49. Тадтаева З.Г., Кацадзе Ю.Л. Генетические
признаки тромбофилий и гипергомоцитеинемия при острых нарушениях мозгового кровообращения у детей. Журн неврол и психиатр
(Прил Инсульт) 2007;20:50–4.
50. Lee R.M., Brown M.A., Branch D.W. et al.
Anticardiolipin and anti-B2 lycoprotein-I
antibodies in preeclampsia. Obstet Gynecol
2003;102:294–300.
51. Bick R.L., Kaplan H. Syndromes of thrombosis
and hypercoagulabity. Congenital and acquired
causes of thrombosis. Med Clin North Am
1998;82(3):409–48.
52. Макацария А.Д., Бицадзе О.В. Тромбофилии и противотромботическая терапия в акушерской практике. М.: Триада-Х, 2003;904 с.
53. Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром. М.: Литтерра, 2004;434 с.
54. Amengual O., Atsumi T., Koike T.
Pathophysiology of the antiphospholipid syndrome:
roles of anticardiolipin antibodies in thrombosis
and fibrinolysis. J Rheum 2006;9(4):377–86.
55. Сушкевич Г.Н. Тромбогенерирующие систе-
мы при тромбофилиях различного генеза. Лаб
мед 2009;10:11–22.
56. Grad E., Golomb M., Mor-Yosef I. et al.
Transgenic expression of human C-reactive protein
suppresses endothelial nitric oxide synthase expression and bioactivity after vascular injury. Am J
Physiol Heart Circ Physiol 2007;293(1):489–95.
57. Libbi P., Simon D.I. Inflammation and thrombosis: the clot thickens. Circulation
2001;103(13):1718–20.
58. Nan B., Lin P., Limsden A.B. et al. Effects
of TNF-α and curcumin on the expression of
thrombomodulin and endothelial protein C receptor in human endothelial cells. Thromb Res
2005;115(5):417–26.
59. Yaron G., Brill A., Dashevsky O. et al. C-reactive protein promotes platelet adhesion to endothelial cells: a potential pathway in atherothrombosis.
Br J haematol 2006;134(4):426–31.
60. Palomo I., Alarcon M., Moore-Carrasco R.
et al. Hemostasis alterations in metabolic syndrome
(review). Int J Mol Med 2006;18(5):969–74.
61. Skultetyova D., Filipova S., Riecansky et al.
The role of angiotensin type 1 receptor in inflamation and endothelial dysfunction. Recent Pat
Cardiovasc Drug Dis 2007;2(1):23–7.
62. Макацария А.Д., Пшенникова Е.Б., Пшенникова Т.Б. и др. Метаболический синдром и
тромбофилия в акушерстве и гинекологии. М.:
МИА, 2006;477 с.
63. Dunn E.J., Grant P.J. Type 2 diabetes: an
atherothrombotic syndrome. Curr Mol Med
2005;5(3):323–32.
64. Giandomenico G., Dellas C., Czekay R.P. et al.
The leptin receptor system of human platelets.
Throm Haemost 2005;3(5):1042–9.
65. Grant P.J. Diabetes mellitus as a prothrombotic
condition. J Int Med 2007;262(2):157–72.
66. Hansen H.R., Wolfs J.L., Bruggemann L. et al.
Hyperglicemia accelerates arterial thrombus formation and attenuates the antithrombotic response to
endotoxin in mice. Blood Coagul Fibrinol
2007;18(7):627–36.
67. Савельев В.С. Послеоперационные венозные тромбоэмболические осложнения: фатальная неизбежность или контролируемая опасность? Хирургия 1999;6:60–3.
68. Балуда В.П., Балуда М.В., Тлепшуков И.К.
и др. Рак и тромбоз. М.–Обнинск: ВНИИГМИ
МЦД, 2000;153 c.
69. Bastida E., Escolar G., Almirall L. et al.
33
ГЛАВА 2.
Определение и классификация тромбофилий
Platelet activation induced by a human neuroblastoma tumor cell line by prior administration of
ticlopidine. Thromb Haemost 1986;55(3):333–7.
70. Boukershe H., Berthier-Vergnes O., Penin F.
et al. Human melanoma cell lines differ in their
capacity to release ADP and aggregate platelets.
Br J Haematol 1994;87(4):763–72.
71. De Leval X., Benoit V., Delarge J. et al.
Pharmacological evaluation of the novel thromboxane modulator BM-567 (II/II). Effect of BM-567
on osteogenic sarcoma-cellinduced platelet aggregation. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids
2003;68(1):55–9.
72. Donati M.B., Gambacorti-Passerini C.,
Casali B. et al. Cancer procoagulant in human
tumor cells: evidence from melanoma patients.
Cancer Res 1986;46:6471–4.
73. Esumi N., Todo S., Imashuku S. Platelet aggregation activity mediated by thrombin generation in
the NCG human neuroblastoma cell line. Cancer
Res 1987;47(8):2129–35.
74. Falanga A., Gordon S.G. Isolation and characterization of cancer procoagulant: a cystein proteinase from malignant tissue. Biochemistry
1985;24(20):5558–67.
75. Felding-Habermann B., O-Toole T.E.,
Smith J.W. et al. Integrin activation controls metastasis in human breast cancer. Proc Natl Acad Sci
USA 2001;98(4):1853–8.
76. Gasic G.J., Gasic T.B., Stewart C.C.
Antimetastatic effects associated with platelet
reduction. Proc Natl Acad Sci USA
1968;61(1):46–52.
77. Gasic G.J., Koch P.A., Hsu B. et al.
Thrombogenic activity of mouse and human
tumors: effects on platelets, coagulation, and fibrinolysis, and possible significance for metastases.
Z Krebsforsch Klin Onkol Cancer Res Clin Oncol
1976;86(3):263–77.
78. Grignani G., Pacchiarini L., Almasio P. et al.
Characterization of the platelet-aggregating activity
of cancer cells with different metastatic potencial.
Int J Cancer 1986;38(2):237–44.
79. Heinmoller E., Schropp T., Kisker O. et al.
Tumor cell-induced platelet aggregation in vitro by
human pancreatic cancer cell lines. Scand J
Gastoenterol 1995;30(10):1008–16.
80. Heinmoller E., Weinel R.J., Heidtmann H.H.
et al. Studies on tumor-cell-induced platelet aggre-
34
gation in human lung cancer cell lines. J Cancer
Res Clin Oncol 1996;122(12):735–44.
81. Jurasz P., Stewart M.W., Radomski A. et al.
Role of von Willebrand factor in tumor cellinduced
platelet aggregation: different regulation by NO and
prostacyclin. Br J Pharmacol 2001;134(5):1104–12.
82. Jurasz P., Alonso-Escolano D., Radomski M.W.
Platelet-cancer interactions: mechanismsand pharmacology of tumor cell-induced platelet aggregation. Br J Pharmacol 2004;143(7):819–26.
83. Oleksowicz L., Dutcher J.P. Adhesive receptors
expressed by tumor cells and platelets: novel targets
for therapeutic anti-metastatic strategies. Med
Oncol 1995;12(2):95–102.
84. Stone J.P., Wagner D.D. P-selectin mediates
adhesion of platelets to neuroblastoma and small
cell lung cancer. J Clin Invest 1993;92(2):804–13.
85. Tzanakakis G.N., Krambovitis E.,
Tsatsakis A.M. et al. The preventive effect of ketoconazole on experimental metastasis from a human
pancreatic carcinoma may be related to its effect on
prostaglandin synthesis. Int J Gastrointest Cancer
2002;32(1):23–30.86.
86. Wahrenbrock M., Borsig L., Le D. et al.
Selectin-mucin interaction as a probable molecular
explanation for the association of Trousseau syndrome with mucinous adenocarcinomas. J Clin
Invest 2003;112(6):853–62.
87. Васильев С.А., Виноградов В.Л.,
Гемджян Э.Г. и др. Сочетанные генетические и
приобретенные формы тромбофилий. 4-я Всерос. конф. «Клиническая гемостазиология в
сердечно-сосудистой хирургии» (с международным участием). М.: НЦССХ им. А.Н. Бакулева,
2009:84–5.
88. Баркаган З.С. Введение в клиническую гемостазиологию. М.: Ньюдиамед, 1998;45 с.
89. Карпенко А.А., Гервазиев В.Б.,
Баркаган З.С. и др. Особенности течения
флеботромбоза и тромбоэмболии легочных
артерий у больных тромбофилиями.
Ангиол и сосуд хир 2007;13(1):59–64.
90. Alhenc-Gelas M., Aiach M., de Moerloose P.
Venous thromboembolic disease: risk factors and
laboratory investigation. Semin Vasc Med
2001;1(1):81–8.
91. Varnai K., Gutler F., Szekely E.
Hemorheological parameters in patients with
thrombophilia. Biorheology 1999;1–2:148.
3
Физиологические антикоагулянты:
дефицит или аномалии,
генетические полиморфизмы
Анализ эпидемиологических исследований показывает, что повышение уровня
ряда факторов свертывания крови, таких как фибриноген, фактор VII, ФВ, фактор
VIII, увеличение агрегационных свойств тромбоцитов, изменение содержания в крови
компонентов фибринолитической системы свидетельствуют о риске развития сердечно-сосудистых заболеваний, включая ИМ и ИИ. Данные изменения в плазменном и
тромбоцитарном звеньях гемостаза генетически детерминированы. Однако влияние
мутационных повреждений генов, кодирующих факторы свертывания крови, тромбоцитарные рецепторы и компоненты системы фибринолиза, на увеличение риска развития артериальных тромбозов к настоящему времени однозначно не определено [1–6].
Результаты работ, посвященных этому вопросу, носят противоречивый характер и
сильно зависят от этнических, половых и возрастных особенностей исследуемых популяций [5]. Так, в западных странах фактор V (Лейден), ассоциирующийся с АПС-Р [7,
8], и полиморфизм фактора II (G20210А) [9] являются наиболее распространенными
генетическими факторами риска развития венозных тромбозов, в то время как в странах Востока они отсутствуют или очень редки [10–12]. В противоположность этому в
азиатских странах наиболее часто определяется генетически обусловленный дефицит
АТ, протеина С и S [13–19].
3.1. Антитромбин III (SERPINC1)
АТIII – α2-глобулин с молекулярной массой 58 кДа. Первичная структура АТIII состоит из 432 аминокислот [20]. Он является естественным антикоагулянтом, на его долю
приходится 75% всей антикоагулянтной активности плазмы, нейтрализует активность
тромбина и других активированных факторов свертывания крови. В норме уровень АТIII
в плазме составляет 5–15 мг/л (50–150%) [21].
АТ – плазменный белковый фактор, который преимущественно синтезируется в сосудистом эндотелии и клетках печени [21] и оказывает основное угнетающее (антикоагулянтное) действие на процессы свертывания крови. Он состоит из двух функциональных
доменов – гепарин-связывающего и гепарин-ингибирующего. Это основной плазменный
белок в механизме инактивации тромбина. При самостоятельном воздействии инактивация тромбина протекает медленно, по нарастающей. При наличии гепарина процесс инактивации проходит очень быстро. Поэтому АТIII называют плазменным кофактором гепарина [22–24]. Но в случае значительного снижения уровня АТIII гепарин почти не оказывает антикоагулянтного действия. АТIII принимает активное участие в инактивации
факторов VIIа, IXа, Xа, XIа, XIIа (рис. 3.1).
Механизм инактивации заключается в образовании комплекса, в котором происходит необратимое соединение молекулы тромбина и молекулы АТIII. Снижение уровня
АТIII свидетельствует о риске возникновения тромбоза.
35
ГЛАВА 3.
Физиологические антикоагулянты: дефицит или аномалии, генетические полиморфизмы
Дефицит АТIII – аутосомно-доминантно
наслеГепарин
дуемое заболевание с разной пенетрантностью патоАТIII
XI
логического гена. Ген АТ
(SERPINC1) локализован
на 1q23-25 хромосоме [26].
IX + VIII
X+V
Тромбин
Описано множество дефектов этого гена у пациентов с
дефицитом АТ [27] и струкТромбоцит
турные аномалии АТIII, затрагивающие места связывания гепарина или сериСУБЭНДОТЕЛИЙ
новых протеаз, а также препятствующие его активаРис. 3.1. Действие АТIII [25]
ции гепарином. Большинство носителей этой патологии являются гетерозиготами. Гомозиготы погибают очень рано от тромбоэмболических осложнений [28]. Впервые как самостоятельное заболевание
дефицит АТ описан в 1965 г. O. Egeberg, после чего в литературе появилось большое число
сообщений как о семейных, так и о спорадических (мутантных) формах первичного дефицита ATIII. В СССР первый такой случай диагностирован 3.С. Баркаганом и соавт.
В большинстве наблюдений тромбофилия связана с нарушением синтеза ATIII, при
котором в одинаковой степени снижены функциональная активность этого антикоагулянта и содержание в плазме его антигена. Однако изредка встречаются антигенпозитивные формы, при которых низкая функциональная активность ATIII сочетается с нормальным или почти нормальным содержанием в плазме его антигена, что свидетельствует о сохраненной продукции в организме аномальной, не функционирующей как антикоагулянт, молекулы ATIII [29–34]. В связи с этим Г. Шаш и соавт. (1980) предлагают выделять два основных типа дефицита ATIII: классический, с одинаковым снижением уровня
по функциональным и иммунологическим показателям, и наследственные аномалии молекулы ATIII. В обоих случаях дополнительно определяется гетерогенность по сродству
ATIII к гепарину, что обнаруживается при электрофорезе на гепаринизированном агарозном геле. Таким образом, при 1-м типе выявляются низкий уровень активности АТ и низкое количество антигена в плазме, а при 2-м типе – низкая активность АТ при нормальном содержании антигена [35]. В зависимости от природы функционального дефекта
2-й тип недостаточности АТIII подразделяют на подтипы: RS – дефекты тромбин-связывающего сайта, HBS – дефекты гепарин-связывающего сайта, PE – остальные дефекты.
Важность такого подразделения обусловлена тем, что дефекты гепарин-связывающего
сайта не приводят к развитию тромбофилии, за исключением гомозиготных состояний
[36]. К настоящему времени описано более 250 различных мутаций, связанных с дефицитом АТIII. Количественный дефицит обусловлен в основном точечными мутациями, делециями, реже инсерциями, что приводит к сдвигу рамки, образованию терминальных
кодонов, снижению стабильности мРНК и продукции нестабильных форм АТIII. Качественный дефицит обусловлен синтезом АТIII со сниженной активностью [37].
Распространенность дефицита АТIII чрезвычайно варьирует в разных этнических
группах. По ориентировочным выборочным данным, частота этой патологии в семьях колеблется от 1:5000 до 1:2000, но среди больных венозным тромбозом и ТЭЛА она встречаXII
36
ГЛАВА 3.
Физиологические антикоагулянты: дефицит или аномалии, генетические полиморфизмы
ется в 2–3% случаев [38, 39]. Дефицит АТІІІ в общей популяции выявляют в 0,17% случаев, среди больных тромбозами и ТЭЛА – в 1,1%. В семьях с наследственным дефицитом
АТІІІ тромботические осложнения возникают у 50% родственников. У лиц, гетерозиготных по дефициту АТІІІ, его уровень составляет 45–75% [39–42]. Гомозиготный дефицит
АТІІІ не совместим с жизнью, за исключением дефицита, связанного с дефектом гепаринсвязывающего домена молекулы АТІІІ в результате соответствующей мутации. Больные с
таким типом дефицита имеют высокий риск развития не только венозных, но и артериальных тромбозов [43, 44]. Чем значительнее дефицит ATIII, тем раньше проявляется и тяжелее протекает болезнь. При клинически выраженной гетерозиготной форме болезни уровень ATIII в плазме колеблется в пределах 20–35%. Гомозиготные формы, обусловленные
двойным наследованием от обоих родителей, являются самыми тяжелыми и наиболее часто встречаются в тех регионах, где распространены кровнородственные браки. Уровень
ATIII в плазме у таких детей не превышает 2–3%, что ведет к раннему развитию смертельных тромбоэмболий. Так, G. Mendelsohn и соавт. [45] описали ребенка с двойной тромбофилической наследственностью (уровень ATIII в плазме <2%), умершего в 8 мес вследствие множественных рецидивирующих тромбозов и эмболий.
Клиническая картина данной тромбофилии складывается из рецидивирующих венозных и артериальных тромбозов разной локализации, эмболий в бассейне легочной артерии
и других сосудов, инфарктов органов (легких, миокарда, мозга, почек и др.), развивающихся в сравнительно молодом возрасте и отличающихся более или менее выраженной резистентностью к гепаринотерапии. Первые тромбозы при дефиците ATIII возникают спонтанно или под влиянием провоцирующих факторов: значительного физического напряжения, переохлаждения или перегревания, травм и хирургических вмешательств, во время беременности, особенно осложненной токсикозом, после родов. Дебют болезни может быть
связан с медицинскими вмешательствами, повышающими тромбогенный потенциал крови, приемом синтетических прогестинов (противозачаточных препаратов), внутривенными
введениями эпсилон-аминокапроновой кислоты, концентратов плазменных факторов
свертывания, катетеризацией сосудов, наложением артериовенозных шунтов и т. д. Первыми чаще всего тромбируются подкожные и глубокие вены нижних конечностей и тазовой
области, но болезнь может начаться тромбозом любой локализации. Тромботические эпизоды повторяются с большей или меньшей частотой (светлые промежутки продолжаются от
нескольких дней до недель и месяцев), причем в процесс вовлекаются все новые и новые сосуды. Нередко одновременно или почти одновременно тромбируются сосуды разной локализации и калибра, что свидетельствует о системности заболевания. Еще в 1975 г. I. Nagy и
соавт. [46] сообщили о венгерской семье с наследственным дефицитом ATIII, в которой у
2 сестер и брата с детского возраста наблюдались рецидивирующие тромбозы глубоких вен
(ТГВ) нижних конечностей. Одна из сестер умерла в 17 лет от массивного тромбоза бедренной и нижней полой вены, осложнившегося некрозом сигмовидной кишки и перитонитом,
а брат – от тромбоза мозговых сосудов. У матери выявили сниженный уровень ATIII без
клинических проявлений. В другой семье, описанной A. Garvalho и L. Ellman [47], отец умер
от ТЭЛА в 38 лет, дочь страдала тромбозами вен с 18 лет и также умерла от ТЭЛА, сын
с 21 года страдает флеботромбозами, осложнявшимися ТЭЛА.
При дефиците АТIII степень выраженности тромбоэмболического синдрома целиком зависит от того, насколько снижен уровень антикоагулянта в плазме. В частности,
выделяют следующие формы тромбофилий при дефиците АТIII:
1) тяжелые формы с рецидивирующими спонтанными тромбоэмболиями и инфарктами органов, начинающимися в молодом (до 20–35 лет) возрасте – уровень АТIII <40%;
37
ГЛАВА 3.
Физиологические антикоагулянты: дефицит или аномалии, генетические полиморфизмы
2) пограничные формы с редкими спонтанными тромбозами, но закономерным развитием тромбоэмболии (в молодом и среднем возрасте) после травм, операций, интенсивных физических нагрузок, во время родов и стрессовых ситуаций (уровень АТIII – от 40
до 65%);
3) потенциальные формы – спонтанные тромбозы отсутствуют, но легко возникают
после внутривенных манипуляций (больные не переносят проколов вен), при продолжительной гиподинамии (сидячая работа и др.), ожирении и всех перечисленных в предыдущем пункте провоцирующих факторах (уровень АТIII – от 65 до 75%).
При пограничной форме тромбофилии спонтанные тромбозы редки и немногочисленны, появляются в более позднем возрасте, чем при тяжелой форме. Иногда они вовсе
отсутствуют, но закономерно возникают под влиянием дополнительных тромбогенных
воздействий и заболеваний. После устранения этих влияний тромботический процесс не
продолжается, как при тяжелой форме, а угасает или очень редко рецидивирует.
При потенциальной форме болезни тромбозы возникают лишь тогда, когда уровень
ATIII – вблизи нижней границы нормы (75–85%) и снижается под влиянием каких-либо
дополнительных воздействий. Такое дополнительное снижение уровня ATIII наступает на
3–5-й день после серьезных операций, при токсикозах беременности и после родов, при
септицемии и шоковых состояниях, кровотечениях, введении больших доз несбалансированных, т. е. не содержащих ATIII, гемопрепаратов (криопреципитат, фибриноген), синтетических прогестинов и вследствие ряда других причин, в том числе интенсивного или
длительного применения гепарина, усиливающего катаболизм ATIII.
Для диагностики данного тромбофилического состояния проводят иммуноферментный и коагулологический анализ, что позволяет выявить функциональный дефицит антикоагулянта, который встречается чаще количественного. У новорожденных уровень АТ
составляет около 50% и достигает такового у взрослых к 6 мес. Небольшое снижение АТ
наблюдается в середине менструального цикла, в пред- и послеродовом периоде, при токсикозах второй половины беременности, в послеоперационном периоде. Эти сдвиги более выражены у пациентов с группой крови А (II), а также в пожилом возрасте.
Референсные значения АТ составляют 86–116%. Снижение активности АТ наблюдается при врожденном (наследственном) дефиците или аномалии АТ (снижение активности или чувствительности к гепарину), заболеваниях печени (опухоли, цирроз, алкогольный гепатит), нефротическом синдроме (протеинурия >5 г/л), карциноме легких, ДВСсиндроме, множественных травмах, тяжелых родах, поздних гестозах; на фоне приема эстрогенов (пероральных контрацептивов), глюкокортикоидов (ГК) и при лечении L-аспарагиназой. Содержание АТ может увеличиваться во время менструации, при остром вирусном гепатите, холестазе, на фоне приема анаболических ГК и лечении пероральными
(непрямыми) антикоагулянтами.
3.2. Кофактор гепарина II (SERPIND1)
Кофактор гепарина II отличается от АТIII размером молекулы, иммунологической
реактивностью, специфичностью к тромбину и меньшим сродством к гепарину [48].
Инактивацию тромбина кофактором гепарина II ускоряют гепарин в концентрации
около 1,0 ед/мл и, в отличие от АТIII, дерматан сульфат, составляющий примерно 70%
гликозаминогликанов внутренней и средней оболочек больших артерий. Врожденная недостаточность кофактора гепарина II, проявляющаяся в снижении функциональной активности и уровня антигена в крови (47–66%), обнаружена у пациентов с церебральным
и рецидивирующим венозным тромбозом [49–51].
38
ГЛАВА 3.
Физиологические антикоагулянты: дефицит или аномалии, генетические полиморфизмы
Молекулярная масса кофактора гепарина II – 66,5 кДа, он состоит из 480 аминокислот, синтезируется в печени. В норме кофактор гепарина II содержится в интиме артериальных сосудов [52]. Влияние этого серпина усиливается во много раз при взаимодействии с гепарином. Кроме гепарина, кофактор гепарина II ингибирует тромбин в присутствии многих
полианионных молекул, включая дерматан сульфат [53]. Данный серпин ингибирует тромбин, свободный и связанный в тромбе, но не затрагивает другие протеазы коагуляции [52].
Кофактор гепарина II ингибирует 20–30% тромбина при свертывании крови [54]. Структура нативного кофактора гепарина II обнаруживает удивительное сходство с нативным АТ.
Сродство к гепарину у кофактора гепарина II на порядок ниже, чем у АТ [55–62].
3.3. Протеин С (SERPINA5)
Протеин C (активируемый фактор свертывания XIV) – основной физиологический
антикоагулянт. Это витамин К-зависимый GP, содержащий легкую и тяжелую цепь, молекулярная масса которого – 57 кДа. Протеин С состоит из 387 аминокислот [63], образуется в печени, а также обнаруживается в различных жидкостях организма, включая мочу,
слюну, амниотическую жидкость, молоко, сперму и семенную жидкость [64]. Протеин C
циркулирует в крови в неактивном состоянии и конвертируется в активную форму при
взаимодействии с эндотелиальными рецепторами протеина С, тромбином и ТМ [65, 66].
Переход в активированную форму осуществляется за счет протеолиза. Протеолиз сопровождается отщеплением препролидерной последовательности из 42 аминокислот сигнальными пептидазами и протеолитическим расщеплением прозимогена в положениях
-1, 155, 157 и отщеплением соединяющего дипептида Lys-Arg. Активация достигается расщеплением Arg12Leu пептидной связи в N-концевой части профермента и освобождением 12-членного полипептида.
АПС в присутствии протеина S, Ca2+, фосфолипидов инактивирует факторы Va и
VIIIa коагуляционного каскада и ингибирует образование тромбина и фактора Ха. Инактивируя факторы Va и VIIIa, АПС ограничивает образование тромбина, оказывая тем самым антитромботическое действие (рис. 3.2) [65–68].
Влияние АПС на систему фибринолиза проявляется в способности подавлять высвобождение из эндотелиальных клеток PAI1, образуя стабильный комплекс с уже выделившимся PAI1 и инактивируя его [65]. Кроме того, снижая концентрацию тромбина,
АПС ограничивает активацию TAFI [65, 69]. Таким образом, АПС приводит к усилению
фибринолитической активности. Помимо дейстАПС
Протеин С
вия на систему гемостаза,
сообщается и о противоПротеин S
воспалительных свойствах
АПС [70–72]. Его концентрация в плазме – 4 мкг/мл
Тромбин
[4, 73].
Va
Первое описание деТМ
VIIIa
фицита протеина С предЭндотелиальная
ставлено в литературе в
Тромбоцит
клетка
1993 г. [74]. Дефицит протеина С может быть наследСУБЭНДОТЕЛИЙ
ственным и приобретенным [75–80]. НаследственРис. 3.2. Протеин С [25]
39
ГЛАВА 3.
Физиологические антикоагулянты: дефицит или аномалии, генетические полиморфизмы
ная форма дефицита выявляется как в гомозиготном, так и в гетерозиготном состоянии.
Дефицит протеина C наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ген протеина C локализуется на 2-й хромосоме в позиции q13-q14 и состоит из 9 экзонов и 8 интронов [81].
Первая мутация гена протеина C была выявлена в 1981 г. [82], к настоящему времени
описано около 200 мутаций. Врожденный дефицит протеина С обусловлен различными
генетическими дефектами, вследствие которых происходит недостаточный синтез этого
белка гепатоцитами или синтезируются аномальные (функционально неполноценные)
молекулы протеина С. Одни из них приводят почти к полной потере функции гена и развитию неонатальной фульминантной пурпуры, другие незначительно влияют на функцию белка и повышают риск развития тромбофилии. Экспрессия мутаций гена протеина С,
по-видимому, в значительной степени зависит от наличия других, в том числе наследственных, факторов риска, поскольку одни и те же мутации в различных семьях могут повышать риск тромбообразования в гетеро- или только в гомозиготном состоянии [36].
Различают два типа дефицита протеина С: 1-й тип (истинный, количественный) встречается наиболее часто и характеризуется снижением уровня иммунологической и функциональной активности протеина С; 2-й тип (дисфункциональный) проявляется нормальной
иммунологической и сниженной функциональной активностью протеина С [37].
О дефиците протеина С свидетельствует его уровень в крови <65–70%, при этом
тромботические явления наблюдаются при снижении уровня протеина С до 40–50% [80,
82]. Распространенность дефицита протеина С в популяции – 1:300 [83], в общей популяции – не более 0,5% [84–86]. В европейской популяции частота дефицита протеина С составляет 0,2–0,4% [37].
Во многих исследованиях показано, что дефицит протеина C обусловливает венозный тромбоз [87–91]. Дефицит протеина С повышает риск тромбообразования в
5–8 раз [37], а риск возникновения венозных тромбозов – в 10 раз [92]. Наследственный дефицит протеина C диагностируют у 10% больных ТЭЛА и ТГВ. Частота тромбозов во время беременности при дефиците протеина C составляет 7%, в послеродовом
периоде – 19%, при повторных тромбозах – 6–8%, после первичного ТГВ – 3% [93].
Частота тромбозов в семьях с этим генетическим дефектом достигает 50%. При гетерозиготном варианте дефицита протеина С его уровень составляет 50% от нормы и зачастую проявляется после 30 лет [85, 94].
Для определения протеина С разработано несколько методов: иммунохимический,
коагуляционный и метод с хромогенным субстратом. Активность протеина С исследуют
до начала терапии антикоагулянтами непрямого действия и контролируют во время нее.
Референсные значения протеина С составляют 94–124%. Повышение уровня протеина С
отмечается при беременности, снижение – при его врожденном (наследственном) дефиците или аномалии, геморрагической болезни новорожденных, нарушении функции печени, ДВС-синдроме, нефротическом синдроме, синдроме острой дыхательной недостаточности, менингококковом сепсисе, гемодиализе, лечении L-аспарагиназой, пероральными (непрямыми) антикоагулянтами (дефицит витамина К), в послеродовом и послеоперационном периоде.
3.4. Протеин S
Протеин S – витамин К-зависимый одноцепочечный плазменный протеин, является кофактором АПС, вместе с которым регулирует процесс свертывания крови [95]. Протеин S синтезируется в гепатоцитах, эндотелиальных клетках, мегакариоцитах, клетках
Лейдига, а также в клетках мозга [96–102]. Протеин S функционирует как неэнзиматиче40
ГЛАВА 3.
Физиологические антикоагулянты: дефицит или аномалии, генетические полиморфизмы
ский кофактор АПС, является сериновой протеазой, участвующей в протеолитической
деградации факторов Va и VIIIa [103–107]. Молекулярная масса протеина S – 84 кДа. Концентрация в плазме крови достигает 25 мг/л. Gla-последовательность, расположенная на
NH2-конце, обеспечивает связывание с мембранами клеток. Затем следуют участок, отвечающий за связывание с тромбином, и последовательность, повторяющая структуру эпидермального фактора роста, возможно, здесь происходит связывание Са2+. На карбоксильном конце расположена последовательность, гомологичная так называемому стероид-связывающему глобулину (белку, осуществляющему транспорт половых гормонов)
[108]. Эта часть способна взаимодействовать с компонентом системы комплемента –
С4b-связывающим протеином. В плазме крови протеин S существует в двух формах: свободной – функционально активной [109] и инактивированной, связанной с β-цепями
C4b-связывающего белка (C4b-BP) [110]. В связанном с ним состоянии пребывает около
60% протеина S плазмы. Хотя обе формы протеина S (свободная и связанная) могут взаимодействовать с АПС, лишь свободная обладает кофакторной активностью [111]. Протеин S по структуре похож на другие витамин К-зависимые белки: специфический фактор
торможения роста 6, ламинин G [112] и мерозин. Последние два являются белками соединительной ткани, играющими важную роль в процессах дифференцировки и развития
клеток [113]. Считается, что протеин S может стимулировать рост клеток, т. е. выступать в
качестве фактора роста [114].
Дефицит протеина S впервые описан в 1984 г. [49, 78, 115] и связан с венозным
тромбозом и артериальными заболеваниями [116–119]. Дефицит протеина S наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ген протеина S (PSα, или PROS1) и псевдоген
S (PSβ, или PROS2) локализованы на 3-й хромосоме в позиции p11.1-q11.2 [120–122].
Ген протеина S (PROS1) занимает более 80 кб [123–125] и образует 3 мРНК [124–127],
содержит 15 экзонов и 14 интронов с 6 Alu-последовательностями [126, 128, 129]. 1-й
и 15-й экзоны включают 112 и 1139 пар оснований 5' и 3' нетранслируемых областей
соответственно. Первая мутация в гене протеина S была выявлена в 1996 г.
К настоящему времени описано 96 миссенс-, 36 терминующих, 28 сплайсинговых мутаций, делеции и инсерции данного гена. Псевдоген протеина S человека (PSβ, или
PROS2) утрачивает 1 экзон и содержит множественные замены оснований в кодирующей части [123, 130, 131].
Различают следующие типы дефицита протеина S:
• тип 1 – снижены общее количество протеина S и содержание свободной фракции;
• тип 2 – нормальный уровень общего протеина S и сниженная функциональная активность;
• тип 3 – низкий уровень свободного протеина S и нормальный уровень общего протеина S плазмы.
Мутации, связанные с типом 3 недостаточности, затрагивают в основном 12, 13,
14-й экзоны. Тип 1 обусловлен различными мутациями гена. Тип 2 встречается редко –
описано всего несколько мутаций. Кроме того, в гене протеина S часто обнаруживают
полиморфизмы (например, Нeerlen), которые, по-видимому, существенно не влияют
на его функцию [36].
Наследственный дефицит протеина S встречается у 0,7% пациентов в общей популяции и у 3% пациентов с венозными тромбозами. В семьях с наследственным дефицитом
этого антикоагулянта частота тромбозов составляет 19–47% [40, 41, 132]. Как и при наличии дефицита протеина С, первый тромботический эпизод возникает в возрасте 10–50 лет.
При наследственном дефиците протеина S возможно развитие кумарин-индуцированных
41
ГЛАВА 3.
Физиологические антикоагулянты: дефицит или аномалии, генетические полиморфизмы
кожных некрозов, а также фульминантной пурпуры и ДВС-синдрома новорожденных
(гомозиготная форма дефицита). У гетерозиготных носителей дефицит протеина S проявляется ТГВ, артериальными тромбозами, ТЭЛА, однако риск развития этих осложнений
значительно ниже, чем при дефиците АТ или протеина C.
Уровень протеина S определяют иммунохимическим и коагуляционным методом.
Референсные значения протеина S составляют 81–111%. Снижение активности протеина S наблюдается при врожденном (наследственном) дефиците, врожденном (наследственном) уменьшении свободной фракции протеина S, нарушении функции печени,
ДВС-синдроме, нефротическом синдроме, системной красной волчанке (СКВ), лечении
L-аспарагиназой, пероральными (непрямыми) антикоагулянтами, приеме эстрогенов
(пероральных контрацептивов), беременности и в послеродовом периоде, при наличии
аутоантител к протеину S.
3.5. Протеин Z (SERPINA10)
Протеин Z – К-зависимый белок, ингибирующий активность коагуляционного фактора X (фактор Xa) [133–135]. Молекулярная масса протеина Z – 72 кДа, он состоит из
444 аминокислот и синтезируется в печени [136].
Протеин Z, функция которого зависит от уровня витамина К, обладает прокоагулянтной и антикоагулянтной активностью [133, 134, 137–140]. Уровень протеина Z в
плазме колеблется в широких пределах. Неизвестно, в какой степени эти различия обусловлены действием генетических факторов.
В 1977 г. протеин Z был определен в коровьей плазме [141], а в 1984 г. – в плазме человека [133]. В отличие от человеческой формы бычий белок Z содержит 36 аминокислот с расширением С-конца, что увеличивает связывание тромбина с фосфолипидами и способствует образованию тромба [142, 143]. Поэтому дефект бычьего протеина Z связан с повышенным риском возникновения кровотечения [138]. Человеческая форма протеина Z, как полагают, подавляет образование тромбов. На поверхности фосфолипидов человеческий белок Z формирует кальций-зависимый комплекс с
активированным фактором свертывания X, который служит кофактором для повышения действия протеин-Z-зависимых ингибиторов протеазы (ZPI) в 1000 раз [134,
136, 144]. В результате происходят ингибирование фактора Xа и пресечение тромбообразования, поэтому дефицит человеческого протеина Z является протромботическим [145–149].
Ген протеина Z локализован на хромосоме 13q34, охватывает область размером около 14 кб и состоит из 9 экзонов, в том числе одного альтернативного экзона [150]. Печень
является основным источником плазменного протеина, но возможен его синтез клетками
эндотелия [151–153].
В гене протеина Z выявлены полиморфизмы [154, 155]. Полиморфизмы 13G и G79A
имеют высокую степень неравновесия по сцеплению и оказывают влияние на уровень
плазменного протеина Z. Самый низкий уровень плазменного протеина Z связан с GG- и
AA-генотипами A-3G и полиморфизмом G79A [155–158]. Полиморфизм в интроне C
(G-42A) также может быть связан с различными уровнями плазменного протеина Z, с самым низким уровнем протеина Z для генотипа АА [157].
Хотя протеин Z описан более 30 лет назад, его физиологические функции очень долго оставались неизвестными. Доказательство роли этого протеина в контроле коагуляции
было продемонстрировано в конце 90-х годов изоляцией ZPI [159]. In vitro было показано, что протеин Z более чем в 1000 раз увеличивает ингибирование фактора Xa [160].
42
ГЛАВА 3.
Физиологические антикоагулянты: дефицит или аномалии, генетические полиморфизмы
Уровень протеина Z антигенно определяют с помощью иммуноферментного анализа. В настоящее время не существует метода измерения активности протеина Z.
J.P. Miletich и G.J. Broze [91] установили норму уровня антигена Z (2,9±1,0 мкг/мл с
95% ДИ) у здоровых доноров в крови, который варьировался в широком диапазоне –
от 32 до 168%. Отмечаются существенные различия среднего уровня протеина Z в контрольных группах в разных странах: от 1,16 мкг/мл в австралийском исследовании [147]
до 0,71 мкг/мл в уругвайском [161]. Эти изменения не связаны с различными методами
измерения, так как во всех этих исследованиях, за исключением работы M.J. Heeb
[162], использовались одни и те же коммерческие иммунологические анализы. Поэтому предполагается, что различия могут быть связаны с этнической вариацией. Значительно более высокий уровень наблюдался у афроамериканцев, чем у белых американцев [140]. В некоторых исследованиях показано, что содержание протеина Z в плазме
оказалось выше у мужчин, чем у женщин [148, 155], в то время как в других работах такой зависимости не выявлено [163]. Уровень протеина Z заметно ниже у новорожденных [91, 125, 164], в частности с низким гестационным возрастом или рожденных от
матерей, перенесших преэклампсию [125].
Воспаление может уменьшить уровень протеина Z, т. е. увеличение содержания ИЛ6
связано с низким уровнем протеина Z у пациентов с гематологическими онкологическими заболеваниями [165]. Однако величина этого эффекта может быть весьма
незначительной [166]. Пациенты, находящиеся на гемодиализе и перитонеальном диализе, имеют высокое содержание протеина Z [168, 169]. Низкий уровень протеина Z отмечается при нефротическом синдроме [170–172] и заболеваниях печени [151]. Более низкий
уровень протеина Z зарегистрирован при остром коронарном синдроме, особенно при
уровне фибриногена >400 мг/дл [163, 173]. Уровень протеина Z снижается при талассемии
[174], злокачественных опухолях [175], ДВС-синдроме и амилоидозе [144], а увеличивается при гипертриглицеридемии [162, 176]. Как и все другие витамин К-зависимые факторы свертывания, уровень протеина Z значительно снижается у пациентов, получающих
производные кумарина [91, 177] и пероральные антикоагулянты (1–16% нормы) [91], в то
время как использование оральных контрацептивов повышает уровень протеина Z [178].
При нормально протекающей беременности описаны постепенное увеличение содержания протеина Z и его нормализация через 6–12 нед после родов [179]. Это увеличение во время беременности более выражено у женщин, страдающих ожирением (индекс
массы тела – ИМТ>28), чем у худых, в то время как уровень протеина Z значительно не
изменялся в послеродовом периоде [180]. В других исследованиях сообщалось об отсутствии динамики уровня протеина Z, а также о его снижении [181–183].
Сравнение уровня протеина Z в сыворотке крови у пациентов с ИИ в течение первых 7 дней после острого эпизода и в последующие 3–6 мес показало его увеличение во
время острой фазы [147].
Так как недостаточность протеина Z у мышей значительно увеличивает тромботический фенотип мутации FVL, являющейся одной из основных причин венозных тромбозов
человека [184], изучалась возможная связь между дефицитом протеина Z и венозными
тромбозами. Исследования (1122 пациентов с венозными тромбоэмболиями) показали,
что дефицит протеина Z не является независимым фактором риска возникновения венозного тромбоза [157, 178, 185, 186]. Однако незавивисимым фактором риска развития венозных тромбозов мог быть очень низкий уровень протеина Z (<5 или 2,5 процентили)
[157] или ассоциация низкого уровня протеина Z (<25 процентилей) с ГГЦ [185]. В другом небольшом исследовании (46 пациентов) было зафиксировано, что тромбоэмболии
43
ГЛАВА 3.
Физиологические антикоагулянты: дефицит или аномалии, генетические полиморфизмы
раньше возникали у пациентов с дефицитом протеина Z, чем у лиц с нормальным его
уровнем [146]. Эти авторы также отметили, что замена R255H протеина Z увеличивает
риск возникновения тромбоэмболий у пациентов с мутацией фактора V (Лейден) [146,
187]. Синергическое влияние на риск развития венозных тромбозов также обнаружено у
больных (n=14) с мутацией Лейден или гена протромбина G20210A при низком уровне
протеина Z (статистически незначимо) [185], однако на большей выборке (n=82) эта связь
не подтверждена [178].
3.6. Тромбомодулин
ТМ – одноцепочечный мембранный GP 1-го типа с молекулярной массой 68 кДа,
который экспрессируется эндотелием [188]. ТМ определяет скорость и направление процесса гемостаза [189]. Кроме эндотелиоцитов, ТМ экспрессируется на поверхности мегакариоцитов, тромбоцитов, моноцитов, нейтрофилов, гладкомышечных клеток, синовиальных клеток и кератиноцитов. ТМ синтезируется в виде предшественника, состоящего
из 575 аминокислотных остатков, включая 18-членный сигнальный пептид. Часть ТМ находится в растворимой (или циркулирующей) форме. Считается, что повышение уровня
растворенного ТМ в плазме крови соответствует увеличению активности эндотелия [190].
ТМ – протеогликан (высокомолекулярное углеводно-белковое соединение) сосудов,
являющийся рецептором для тромбина. В стехиометрическом комплексе с тромбином
ТМ функционирует в качестве кофактора, примерно в 20 тыс. раз ускоряя катализируемую тромбином активацию профермента, протеина С, в соответствующий сериновый
протеолитический фермент. Связанный с ТМ тромбин в результате изменения конформации активного центра приобретает повышенную чувствительность в отношении инактивации его АТIII и полностью теряет способность взаимодействовать с фибриногеном и
активировать тромбоциты.
В ТМ различают несколько структурных участков: NH2-концевой внеклеточный,
трансмембранный и COOH-концевой цитоплазматический. Внеклеточный участок, расположенный на поверхности клетки, состоит из NH2-концевого домена, 6 последовательно расположенных G-доменов и домена, богатого О-гликозилированными аминокислотными остатками. Область связывания с тромбином включает 5-й и 6-й структурные G-домены, ограниченные остатками Cys310-Ser486. Кофакторная активность ТМ
также определяется G-доменом, но отличным от доменов, связывающих тромбин. Полагают, что ТМ является первым мембранным рецептором, в котором структуры G-доменов
связываются со своим лигандом. Трансмембранный участок молекулы ТМ обеспечивает
связывание белка с фосфолипидами клеточной поверхности. Количество молекул ТМ не
зависит от геометрии сосудистой стенки, его концентрация возрастает с увеличением соотношения поверхность/объем крови. Это соотношение изменяется более чем в 1000 раз
при движении от крупных сосудов к микроциркуляции. Так как примерно 100 тыс. молекул ТМ приходится на 1 эндотелиальную клетку, концентрация этого белка в сосудах диаметром 3 мм составляет примерно 0,15 нМ, а в микроциркуляции – примерно 500 нМ. Если принять, что концентрация свободного ТМ в крови >10 нМ, тогда в крупных сосудах
тромбин находится в свободном состоянии и может катализировать свертывание крови. В
микроциркуляции он связан с ТМ, подавлена его свертывающая активность и повышена
активация протеина С [108].
Как минимум четыре полиморфных маркера были описаны для гена ТМ (локализация гена – 20p11.2). В исследовании L. Norlund и соавт. [191] представлен частый полиморфизм C/T, проявляющийся заменой Ala455 на Val в 6-м домене, гомологичном эпидер44
ГЛАВА 3.
Физиологические антикоагулянты: дефицит или аномалии, генетические полиморфизмы
мальному фактору роста. C. Doggen и соавт. [192] обнаружили мутацию 127G→A в кодирующем регионе гена ТМ.
Повышенная концентрация уровня ТМ в плазме свидетельствует о повреждении сосудистого эндотелия. C.D. Hsu и соавт. [193] описали достоверное увеличение уровня циркулирующего ТМ при преэклампсии по сравнению с таковым у беременных с нормальными показателями артериального давления (АД). Также повышение ТМ наблюдается
при CКВ, ДВС-синдроме, респираторном дистресс-синдроме взрослых, ТЭЛА, ИМ
(в том числе после использования тромболитиков), при диабетической микроангиопатии,
после транслюминальной ангиопластики коронарных артерий.
Л и т е р а т у р а
1. Баркаган З.С. Введение в клиническую гемостазиологию. М.: Ньюдиамед, 1998;45 с.
2. Баркаган З.С. Физиология и патология системы гемостаза. Справочник терапевта. Т.1. М.,
1998;237–71.
3. Шиффман Ф.Д. Патофизиология крови. М.:
Бином, 2007;448 с.
4. Bick R.L. Prothrombin G20210A mutation,
antithrombin, heparin cofactor II, protein C, and
protein S defects. Hematol Oncol Clinics of North
Amer 2003;17(1):9–36.
5. Hassan A., Markus H.S. Genetics and ischaemic
stroke. Brain 2000;123(9):1784–96.
6. Millar D.S., Kemball-Cook G., McVey J.H.
et al. Molecular analysis of the genotype-phenotype
relationship in factor VII deficiency. Hum Genet
2000;107(4):327–42.
7. Bertina R.M., Koeleman B.P., Koster T. et al.
Mutation in blood coagulation factor V associated
with resistance to activated protein C. Nature
1994;369(6475):64–7.
8. Dahlback B., Villoutreix B.O. Regulation of
blood coagulation by the protein C anticoagulant
pathway: novel insights into structure-function relationships and molecular recognition. Arterioscler
Thromb Vasc Biol 2005;25(7):1311–20.
9. Poort S.R., Rosendaal F.R., Reitsma P.H. et al.
A common genetic variation in the 3`-untranslated
region of the prothrombin gene is associated with
elevated plasma prothrombin levels and an increase
in venous thrombosis. Blood
1996;88(10):3698–703.
10. Bauduer F., Lacombe D. Factor V Leiden, prothrombin 20210A, methylenetetrahydrofolate
reductase 677T, and population genetics. Mol
Genet Metab 2005;86(1–2):91–9.
11. Chan D.K., Hu G., Tao H. et al. A comparison
of polymorphism in the 3`-untranslated region of
the prothrombin gene between Chinese and
Caucasians in Australia. Br J Haematol
2000;111(4):1253–5.
12. Hu Y., Chen F., Xie Q. et al. No association
between thrombosis and factor V gene polymorphisms in Chinese Han population. Thromb
Haemost 2003;89(3):446–51.
13. Akkawat B., Rojnuckarin P. Protein S deficiency is common in a healthy Thai, population. J Med
Assoc Thai 2005;88(Suppl 4):S249–54.
14. Liu H.W., Kwong Y.L., Bourke C. et al. High
incidence of thrombophilia detected in Chinese
patients with venous thrombosis. Thromb Haemost
1994;71(4):416–9.
15. Miyata T., Kimura R., Kokubo Y. et al. Genetic
risk factors for deep vein thrombosis among
Japanese: importance of protein S K196E mutation. Int J Hematol 2006;83(3):217–23.
16. Shen M.C., Lin J.S., Tsay W. High prevalence
of antithrombin III, protein C and protein S deficiency, but no factor V Leiden mutation in venous
thrombophilic Chinese patients in Taiwan. Thromb
Res 1997;87(4):377–85.
17. Shen M.C., Lin J.S., Tsay W. Protein C and
protein S deficiencies are the most important risk
factors associated with thrombosis in Chinese
Venous thormbophilic patients in Taiwan. Thromb
Res 2000;99(5):447–52.
18. Suehisa E., Nomura T., Kawasaki T. et al.
Frequency of natural coagulation inhibitor
(antithrombin III, protein C and protein S) deficiencies in Japanese patients with spontaneous
45
ГЛАВА 3.
Физиологические антикоагулянты: дефицит или аномалии, генетические полиморфизмы
deep vein thrombosis. Blood Coagul Fibrinol
2001;12(2):95–9.
19. Zheng H., Tzeng C.C., Butt C. et al.
An extremely low prevalence of factor V Leiden,
FIIG20210A and FXIIIV34L in Taiwan Chinese
population. Thromb Haemost 2002;87(6):1081–2.
20. Johnson D.J., Langdown J., Li W. et al. Crystal
structure of monomeric native antithrombin reveals
a novel reactive center loop conformation. J Biol
Chem 2006;281(46):35478–86.
21. Quinsey N.S., Greedy A.L., Bottomley S.P.
et al. Antithrombin: in control of coagulation.
Int J Biochem Cell Biol 2004;36(3):386–9.
22. Lindahl U., Kjellen L. Heparin or heparan sulfate: What is the difference? Thromb Haemost
1991;66(1):44–8.
23. Rosenberg R.D., Armand G., Lam L.
Structure-function relationships of heparin species.
Proc Natl Acad Sci USA 1978;75(7):3065–9.
24. Weitz I.I. Low-molecular-weight heparins.
N Engl J Med 1997;337(10):688–98.
25. Чарная М.А., Морозов Ю.А. Тромбозы в
клинической практике. М.: ГЭОТАР-Медиа,
2009;224 с.
26. Bock S., Harris J., Balazs I. et al. Assignment of
the human antithrombin III structural gene to
chromosome 1q23-25. Cytogenet Cell Genet
1985;39(1):67–9.
27. Lane D., Bayston T., Olds R. et al.
Antithrombin mutation database: 2nd (1997) update.
For the Plasma Coagulation Inhibitors
Subcommittee of the Scientific and Standardisation
Committee of the International Society on
Thrombosis and Haemostasis. Thromb Haemost
1997;77(1):197–211.
28. Van Boven H.H., Lane D.A. Antithrombin and
its inherited deficiency states. Semin Hematol
1997;34(3):188–204.
29. Barbui T., Rodeghiero F. First Italian family
with abnormal antithrombin III (an-III vicenza).
Haematologica 1981;66(6):715–20.
30. Barbui T., Rodeghiero F. Hereditary dysfunctional antithrombin III (AT-III Vicenza). Thromb
Haemost 1981;45(1):97.
31. Matsuo T., Ohoki Y., Kondo S. Clinical significance of antithrombin III with special reference to
diabetic retinopathy (author's transl.). Nippon
46
Ronen Igakkai Zasshi 1979;16(6):551–5.
32. Penner J.A., Abildgaard C.F. Ineffectiveness of
certain commercial prothrombin complex concentrates in treatment of patients with inhibitors of factors VIII and IX. N Engl J Med
1979;300(10):565–6.
33. Sas G., Blasko G., Banhegyi D. et al. Abnormal
antithrombin III (antithrombin III «Budapest») as
a cause of a familial thrombophilia. Thromb Diath
Haemorrh 1974;32(1):105–15.
34. Sas G., Pepper D.S., Cash J.D. Investigations
on antithrombin III in normal plasma and serum.
Br J Haematol 1975;30(3):265–72.
35. Lane D.A., Olds R.J., Boisclair M. et al.
Antithrombin III mutation database: first update.
For the Thrombin and its Inhibitors Subcommittee
of the Scientific and Standardization Committee of
the International Society on Thrombosis and
Haemostasis. Thromb Haemost 1993;70(2):361–9.
36. Spek C.A., Reitsma P.H. Genetic risk factors
for venous thrombosis. Mol Genet Metab
2000;71:51–61.
37. De Stefano V., Rossi E., Paciaroni K. et al.
Screening for inherited thrombophilia: indications
and therapeutic implications. Haematologica
2002;87:1095–108.
38. Лагутина Н.Я., Федулова Г.А. Антитромбин III: Обзор. Пробл гематол 1982;3:42–50.
39. Thaler E., Lechner K. Antithrombin III deficiency and thromboembolism. Clin Haematol
1981;10(2):369–90.
40. Martinelli I., Mannucci P.M., de Stefano V. et al.
Different risks of thrombosis in four coagulation
defects associated with inherited thrombophilia:
a study of 150 families. Blood 1998;92(7):2353–8.
41. Simioni P., Sanson B.J., Prandoni P. et al.
Incidence of venous thromboembolism in families
with inherited thrombophilia. Thromb Haemost
1999;81(2):198–202.
42. Tait R.C., Walker I.D., Perry D.J. et al.
Prevalence of antithrombin deficiency in the
healthy population. Br J Haematol
1994;87(1):106–12.
43. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания
и синдромы. М.: Медицина, 1988;528 с.
44. Lane D.A., Olds R.R., Thein S.L.
Antithrombin and its deficiency states. Blood
ГЛАВА 3.
Физиологические антикоагулянты: дефицит или аномалии, генетические полиморфизмы
Coagul Fibrinol 1992;3(3):315–41.
45. Mendelsohn G., Gomperts E.D., Gurwitz D.
Severe antithrombin III deficiency in an infant
associated with multiple arterial and venous thromboses. Thromb Haemost 1976;36(3):495–502.
46. Nagy I., Losonczy H. Proceedings: The significance of the chronic anticoagulant treatment in
recurrent thromboembolie caused by hereditary
antithrombin III deficiency. Thromb Diath
Haemorrh 1975;34(1):366.
47. Carvalho A., Ellman L. Hereditary antithrombin III deficiency. Effect of antithrombin III deficiency on platelet function. Am J Med
1976;61(2):179–83.
48. Tollefsen D.M., Majerus D.W., Blank M.K.
Heparin cofactor II. Purification and properties of
a heparin-dependent inhibitor of thrombin in
human plasma. J Biol Chem 1982;257(5):2162–9.
49. Schwarz H.P., Fischer M., Hopmeier P. et al.
Plasma protein S deficiency in familial thrombotic
disease. Blood 1984;64(6):1297–300.
50. Sie P., Dupouy D., Pichon J. et al.
Constitutional heparin co-factor II deficiency associated with recurrent thrombosis. Lancet
1985;2(8452):414–6.
51. Tran T.H., Duckert F. Influence of heparin
cofactor II (HCII) on the determination of
antithrombin III (AT). Thromb Res
1985;40(4):571–6.
52. Tollefsen D.M. Heparin cofactor II modulates
the response to vascular injury. Arterioscler Thromb
Vasc Biol 2007;27(3):454–60.
53. Baglin T.P., Carrell R.W., Church F.C. et al.
Crystal structures of native and thrombin-complexed heparin cofactor II reveal a multistep
allosteric mechanism. Proc Natl Acad Sci USA
2002;99(17):11079–84.
54. Tollefsen D.M. Heparin cofactor II deficiency.
Arch Pathol Lab Med 2002;126(11):1394–400.
55. Балуда В.П., Балуда М.В., Деянов И.И.
и др. Физиология системы гемостаза.
М.:Медицина, 1995;244 с.
56. Козинец Г.И., Макарова В.А. Исследование
системы крови в клинической практике. М:
Триада-X, 1997;480 с.
57. Кузник Б.И. Физиология и патология системы крови. 3-е изд. М.: Вузовская книга,
2004;295 с.
58. Панченко Е.П., Добровольский А.Б. Тромбозы
в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии. М.: Спорт и культура, 1999;464 с.
59. Терещенко С.Н., Ускач Т.М., Кочетов А.Г.
Тромбозы и тромбоэмболии при хронической
сердечной недостаточности и их профилактика. М.: Анахарсис, 2004; 86 с.
60. Esmon C.T., Taylor F.B., Snow T.R.
Inflammation and coagulation: Linked processes
potential regulated through a common pathway
mediated by protein С. Thromb Haemost
1991;66(1):160–5.
61. He L., Vicente C.P., Westrick R.J. et al.
Heparin cofactor II inhibits arterial thrombosis
after endothelial injury. J Clin Invest
2002;109(2):213–9.
62. Rau J.C., Beaulieu L.M., Huntington J.A. et al.
Serpins in thrombosis, hemostasis and fibrinolysis.
J Thromb Haemost 2007;5(1):102–15.
63. Huntington J.A., Kjellberg M., Stenflo J.
Crystal structure of protein C inhibitor provides
insights into hormone binding and heparin activation. Structure 2003;11:205–15.
64. Laurell M., Christensson A., Abrahamsson P.A.
et al. Protein C inhibitor in human body fluids.
Seminal plasma is rich in inhibitor antigen deriving
from cells throughout the male reproductive system. J Clin Invest 1992;89:1094–101.
65. Dhainaut J.F., Yan В., Cariou A. et al. Soluble
thrombomodulin, plasma-derived unactivated protein C, and recombinant human activated protein С
in sepsis. Crit Care Med 2002;30(Suppl 5):S318–24.
66. Esmon C. The protein С pathway. Crit Care
Med 2000;28(Suppl 9):S44–8.
67. Aznar J., Espana F., Estelles A. et al. Heparin
stimulation of the inhibition of activated protein C
and other enzymes by human protein C inhibitor –
influence of the molecular weight of heparin and
ionic strength. Thromb Haemost 1996;76(6):983–8.
68. Pike R.N., Buckle A.M., le Bonniec B.F. et al.
Control of the coagulation system by serpins.
Getting by with a little help from glycosaminoglycans. FEBS J 2005;272(19):4842–51.
69. Bajzar L., Nesheim M., Tracy P.B. The profibrinolytic effect of APC in clots formed from plasma
is TAFI-dependent. Blood 1996;88(6):2093–100.
47
ГЛАВА 3.
Физиологические антикоагулянты: дефицит или аномалии, генетические полиморфизмы
70. Grey S.T., Tsuchida A., Hau H. et al. Selective
inhibitory effects of the anticoagulant activated
protein С on the responses of human mononuclear
phagocytes of LPS, IFN-gamma, or phorbol ester.
J Immunol 1994;153(8):3664–72.
71. Nick J.A., Coldren C.D., Geraci M.W. et al.
Recombinant human activated protein С reduces
human endotoxin-induced pulmonary inflammation via inhibition of neutrophil chemotaxis. Blood
2004;104(13):3878–85.
72. Yan S.B., Dhainaut J.F. Activated protein С
versus protein С in severe sepsis. Crit Care Med
2001;29(7):69–74.
73. Макацария А.Д., Бицадзе О.В. Тромбофилии и противотромботическая терапия в акушерской практике. М.: Триада-Х, 2003;904 с.
74. Dahlbаck B. Resistance to activated protein C
caused by the factor VR506Q mutation is a common risk factor for venous thrombosis. Thromb
Haemost 1997;78(1):483–8.
75. Bertina R.M., Broekmans A.W.,
van der Linden I.K. et al. Protein C deficiency
in a Dutch family with thrombotic disease.
Thromb Haemost 1982;48(1):1–5.
76. Bertina R.M., Broekmans A.W., Krommenhoekvan Es C. et al. The use of a functional and
immunologic assay for plasma protein C in the study
of the heterogeneity of congenital protein C deficiency. Thromb Haemost 1984;51(1):1–5.
77. Comp P.C., Nixon R.R., Esmon C.T.
Determination of functional levels of protein C, an
antithrombotic protein, using thrombin-thrombomodulin complex. Blood 1984;63(1):15–21.
78. Comp P.C., Esman C.T. Recurrent venous
thromboembolism in patients with a partial deficiency of protein C. N Engl J Med
1984;311(24):1525–8.
79. Marciniak E., Wilson H.D., Marlar R.A.
Neonatal purpura fulminans: a genetic disorder
related to the absence of protein C in blood. Blood
1985;65(1):15–20.
80. Pabinger J., Kurie P.A., Heistinger M. et al.
The risc of thromboembolism in asymptomatic
patients with protein C and protein S debiciencg.
Thromb Haemost 1994;71(4):441–5.
81. Patracchini P., Aiello V., Palazzi P. et al.
Sublocalization of the human protein C gene on
48
chromosome 2q13-q14. Hum Genet
1989;81(2):191–2.
82. Griffin J.H., Evatt B., Zimmermann T.S. et al.
Deficiency of protein C in congenital thrombotic
disease. J Clin Invest 1981;68(5):1370–3.
83. Miletich J.P., Sherman L., Broze G.J.J.
Absence of thrombosis in subjects with heterozygous protein C deficiency. N Engl J Med
1987;317(16):991–6.
84. Broekmans A.W. Hereditary protein C deficiency. Haemostasis 1985;15(4):233–40.
85. Griffin J.H. Clinical studies of protein C.
Semin Thromb Hemost 1984;10(2):162–6.
86. Tait R.C., Walker I.D., Reitsma P.H. et al.
Prevalence of protein C deficiency in the healthy
population. Thromb Haemost 1995;73(1):87–93.
87. Bertina R.M. Protein C deficiency and venous
thrombosis – the search for the second genetic
defect. Thromb Haemost 2000;83(3):360–1.
88. Lensing A.W., Prins M.H. Recurrent deep vein
thrombosis and two coagulation factor gene mutations: quo vadis? Thromb Haemost
1999;82(6):1564–6.
89. Marlar R.A. The protein C system – how complex is it? Thromb Haemost 2001;85(5):756–7.
90. Matsuda M., Sugo T., Sakata Y. et al. A thrombotic state due to an abnormal protein C. N Engl J
Med 1988;319(19):1265–8.
91. Miletich J.P., Broze G.J.Jr. Human plasma protein Z antigen: range in normal subjects and effect
of warfarin therapy. Blood 1987;69(6):1580–6.
92. Dahlback B. Resistance to activated protein C
as risk factor for thrombosis: molecular mechanism, laboratory investigation and clinical managements. Semin Hematol 1997;34(3):217–34.
93. Патрушев Л.И. Тромбофилические состояния и современные методы их диагностики.
РМЖ 1998;6(3):181–5.
94. Mannuchi P.M., Vigano S. Protein C,
an inhibitor of blood coagulation, in liver disease
and other clinical condition. Hemostatic Failure in
Liver Disease. Boston, 1984;20 p.
95. Meijer-Huizinga F., Mertens K., van Mourik J.A.
Isolation and characterization of single-chain protein S. Thromb Haemost 1994;72(3):408–14.
96. Fair D.S., Marlar R.A. Biosynthesis and secretion of factor VII, protein C, protein S, and the
ГЛАВА 3.
Физиологические антикоагулянты: дефицит или аномалии, генетические полиморфизмы
Protein C inhibitor from a human hepatoma cell
line. Blood 1986;67(1):64–70.
97. Fair D.S., Marlar R.A., Levin E.G. Human
endothelial cells synthesize protein S. Blood
1986;67(4):1168–71.
98. He X., Shen L., Bjartell A. et al. The gene
encoding vitamin K-dependent anticoagulant protein S is expressed in multiple rabbit organs as
demonstrated by northern blotting, in situ
hybridization, and immunohistochemistry.
J Histochem Cytochem 1995;43(1):85–96.
99. Malm J., He X.H., Bjartell A. et al. Vitamin
K-dependent protein S in Leydig cells of human
testis. Biochem J 1994;302(3):845–50.
100. Ogura M., Tanabe N., Nishioka J. et al.
Biosynthesis and secretion of functional protein S
by a human megakaryoblastic cell line (MEG-01).
Blood 1987;70(1):301–6.
101. Schwarz H.P., Heeb M.J., Wencel-Drake J.D.
et al. Identification and quantitation of protein S in
human platelets. Blood 1985;66(6):1452–5.
102. Stern D., Brett J., Harris K. et al.
Participation of endothelial cells in the
protein C – protein S anticoagulant pathway: the
synthesis and release of protein S. J Cell Biol
1986;102(5):1971–8.
103. Rosing J., Hoekema L., Nicolaes G.A. et al.
Effects of protein S and factor Xa on peptide bond
cleavages during inactivation of factor Va and factor
VaR506Q by activated protein C. J Biol Chem
1995;270(46):27852–8.
104. Solymoss S., Tucker M.M., Tracy P.B.
Kinetics of inactivation of membrane-bound factor
Va by activated protein C. Protein S modulates factor Xa protection. J Biol Chem
1988;263(29):14884–90.
105. Walker F.J. Regulation of activated protein C
by a new protein. A possible function for bovine
protein S. J Biol Chem 1980;255(12):5521–4.
106. Walker F.J. Regulation of activated protein C
by protein S. The role of phospholipid in factor
Va inactivation. J Biol Chem
1981;256(21):11128–31.
107. Walker F.J., Chavin S.I., Fay P.J. Inactivation
of factor VIII by activated protein C and protein S.
Arch Biochem Biophys 1987;252(1):322–8.
108. Esmon C.T., Taylor F.B., Snow T.R. Protein C
pathway. In: Thrombolysis: basic contributions and
clinical progress. E. Haber, E. Braunwald (eds.).
St. Luis: Mosby-Year Book, 1991;81–9.
109. Dahlback B. Inhibition of protein Ca cofactor
function of human and bovine protein S by
C4b-binding protein. J Biol Chem
1986;261(26):12022–7.
110. Dahlback B., Stenflo J. High molecular weight
complex in human plasma between vitamin
K-dependent protein S and complement component C4b-binding protein. Proc Natl Acad Sci USA
1981;78(4):2512–6.
111. Kenneth A. Hypercoagulability – a new factor
in the protein C anticoagulant pathway. New Eng J
Med 1994;24:330–8.
112. Villouterix B.O., Garcia de Frutos P.,
Lövenklev M. et al. SHBG region of the anticoagulant cofactor protein S. Proteins 1997;29(4):478–91.
113. Joseph D.R., Baker M.E. Sex hormone-binding globulin, androgen-binding protein, and vitamin K-dependent protein S are homologous to
laminin A, merosin, and Drosophila crumbs protein. FASEB J 1992;6(7):2477–81
114. Nyberg P. et al. Stimulation of Sky tyrozine
phosphorylation by bovine protein S-domains
involved in the receptor-ligand interaction. Eur J
Biochem 1997;246(1):147–54.
115. Comp P.C., Nixon R.R., Cooper M.R. et al.
Familial protein S deficiency is associated with recurrent thrombosis. J Clin Invest 1984;74(6):2082–8.
116. Allaart C.F., Aronson D.C., Ruys T. et al.
Hereditary protein S deficiency in young adults
with arterial occlusive disease. Thromb Haemost
1990;64(2):206–10.
117. Broekmans A.W., Bertina R.M., ReinaldaPoot J. et al. Hereditary protein S deficiency and
venous thrombo-embolism. A study in three Dutch
families. Thromb Haemost 1985;53(2):273–7.
118. Makris M., Leach M., Beauchamp N.J. et al.
Genetic analysis, phenotypic diagnosis, and risk of
venous thrombosis in families with inherited deficiencies of protein S. Blood 2000;95(6):1935–41.
119. Simmonds R.E., Ireland H., Lane D.A. et al.
Clarification of the risk for venous thrombosis associated with hereditary protein S deficiency by
investigation of a large kindred with a characterized
gene defect. Ann Int Med 1998;128(1):8–14.
49
ГЛАВА 3.
Физиологические антикоагулянты: дефицит или аномалии, генетические полиморфизмы
120. Long G.L., Marshall A., Gardner J.C. et al.
Genes for human vitamin K-dependent plasma
proteins C and S are located on chromosomes 2
and 3, respectively. Somat Cell Mol Genet
1988;14(1):93–8.
121. Watkins P.C., Eddy R., Beck A.K. et al. DNA
sequence and regional assignment of the human
follicle-stimulating hormone beta-subunit gene to
the short arm of human chromosome 11. DNA
1987;6(3):205–12.
122. Watkins P.C., Eddy R., Fukushima Y. et al.
The gene for protein S maps near the centromere of
human chromosome 3. Blood 1988;71(1):238–41.
123. Edenbrandt C.M., Lundwall A., Wydro R. et al.
Molecular analysis of the gene for vitamin K dependent protein S and its pseudogene. Cloning and partial
gene organization. Biochemistry 1990;29(34):7861–8.
124. Ploos van Amstel H.K., van der Zanden A.L.,
Reitsma P.H. et al. Human protein S cDNA
encodes Phe-16 and Tyr 222 in consensus
sequences for the post-translational processing.
FEBS Lett 1987;222(1):186–90.
125. Schettini F.Jr, Laforgia N., Altomare M. et al.
Plasma protein Z levels in healthy and high-risk
newborn infants. Acta Paediatr 2004;93(5):654–7.
126. Hoskins J., Norman D.K., Beckmann R.J.
et al. Cloning and characterization of human liver
cDNA encoding a protein S precursor. Proc Natl
Acad Sci USA 1987;84(2):349–53.
127. Lundwall A., Dackowski W., Cohen E. et al.
Isolation and sequence of the cDNA for human
protein S, a regulator of blood coagulation. Proc
Natl Acad Sci USA 1986;83(18):6716–20.
128. Hall A.J., Peake I.R., Winship P.R.
Identification of multiple elements regulating
transacription of the protein S gene. Thromb
Haemost 1995;73:1257.
129. Schmidel D.K., Tatro A.V., Phelps L.G. et al.
Organization of the human protein S genes.
Biochemistry 1990;29:7845–52.
130. Ploos van Amstel H.K., van der Zander A.L.,
Bakker E. et al. Two genes homologous with human
protein S cDNA are located on chromosome 3.
Thromb Haemost 1987;58:982–7.
131. Ploos van Amstel H.K., Reitsma P.H.,
van der Logt P.E., Bertina R.M. Intron-exon
organization of the active human protein S gene
50
and its pseudogene PSB: duplication and silencing
during primate evolution. Biochemistry
1990;29(34):7853–61.
132. Engesser L., Broekmans A.W., Brië t E. et al.
Hereditary protein S deficiency: clinical manifestations. Ann Int Med 1987;106(5):677–82.
133. Broze G.J., Miletich J.P. Human protein Z.
J Clin Invest 1984;73(4):933–8.
134. Tabatabai A., Fiehler R., Broze G.J.Jr.
Protein Z circulates in plasma in complex with
protein Z-dependent protease inhibitor. Thromb
Haemost 2001;85(4):655–60.
135. Vasse M. Protein Z, a protein seeking a
pathology. Thromb Haemost 2008;100(4):548–56.
136. Han X., Fiehler R., Broze G.J.Jr.
Characterization of the protein Z-dependent protease inhibitor. Blood 2000;96(9):3049–55.
137. Gamba G., Bertolino G., Montani N. et al.
Bleeding tendency of unknown origin and
protein Z levels. Thromb Res 1998;90(6):291–5.
138. Kempkes-Matthes B., Matthes K.J. Protein Z
deficiency: a new cause of bleeding tendency.
Thromb Res 1995;79(1):49–55.
139. Obach V., Munoz X., Sala N. et al. Intronic
c.573 + 79G>A polymorphism of protein Z gene in
haemorrhagic and ischaemic stroke. Thromb
Haemost 2006;95(6):1040–1.
140. Refaai M.A., Ahn C., Lu L. et al. Protein Z
and ZPI levels and cardiovascular events. Thromb
Haemost 2006;4(7):1628–9.
141. Prowse C.V, Esnouf M.P. The isolation of a
new warfarin-sensitive protein from bovine plasma.
Biochem Soc Trans 1977;5(1):255–6.
142. Hogg P.J., Stenflo J. Interaction of vitamin
K-dependent protein Z with thrombin.
Consequences for the amidolytic activity of thrombin and the interaction of thrombin with phospholipid vesicles. J Biol Chem 1991;266(17):10953–8.
143. Hogg P.J., Stenflo J. Interaction of human
protein Z with thrombin: evaluation of the species
difference in the interaction between bovine and
human protein Z and thrombin. Biochem Biophys
Res Commun 1991;178(3):801–7.
144. Broze G.J.Jr. Protein Z-dependent regulation
of coagulation. Thromb Haemost 2001;86(1):8–13.
145. Kemkes-Matthes B., Souri M., Ichinose A.
et al. First cases of homozygous combined protein
ГЛАВА 3.
Физиологические антикоагулянты: дефицит или аномалии, генетические полиморфизмы
Z- and factor V Leiden-mutation in humans. Blood
2000;96:74b. Abstr.
146. Kemkes-Matthes B., Nees M., Kuhnel G.
et al. Protein Z influences prothrombotic phenotype of factor V Leiden in humans. Thromb Res
2002;106(4–5):183–5.
147. McQuillan A.M., Eikelboom J.W.,
Hankey G.J. et al. Protein Z in ischemic stroke and
its etiologic subtypes. Stroke 2003;34:2415–9.
148. Ravi S., Mauron T., Lä mmle B. et al. Protein
Z in healthy human individuals and in patients with
bleeding tendency. Br J Haematol
1998;102(5):1219–23.
149. Yin Z.F., Huang Z.F., Cui J. et al.
Prothrombotic phenotype of protein Z deficiency.
Proc Natl Acad Sci USA 2000;97(12):6734–8.
150. Fujimaki K., Yamazaki T., Taniwaki M. et al.
The gene for human protein Z is localized to chromosome 13 at band q34 and is coded by eight regular exons and one alternative exon. Biochemistry
1998;37(19):6838–46.
151. Kemkes-Matthes B., Matthes K.J. Protein Z,
a new haemostatic factor, in liver diseases.
Haemostasis 1995;25(6):312–6.
152. Sugawara H., Iwata H., Souri M. et al.
Regulation of human protein Z gene expression by
liver-enriched transcription factor HNF-4alpha
and ubiquitous factor Sp1. Thromb Haemost
2007;5(11):2250–8.
153. Vasse M., Denoyelle C., Corbiere C. et al.
Human endothelial cells synthesize protein Z, but
not the protein Z dependent inhibitor. Thromb
Haemost 2006;95(3):519–23.
154. Rice G.I., Futers T.S., Grant P.J.
Identification of novel polymorphisms within the
protein Z gene, haplotype distribution and linkage
analysis. Thromb Haemost 2001;85(6):1123–4.
155. Santacroce R., Cappucci F., Di Perna P. et al.
Protein Z gene polymorphisms are associated with
protein Z plasma levels. Thromb Haemost
2004;2(7):1197–9.
156. Lichy C., Kropp S., Dong-Si T. et al. A common polymorphism of the protein Z gene is associated with protein Z plasma levels and with risk of
cerebral ischemia in the young. Stroke
2004;35(1):40–5.
157. Santacroce R., Sarno M., Cappucci F. et al.
Low protein Z levels and risk of occurrence of deep
vein thrombosis. Thromb Haemost
2006;4(11):2417–22.
158. Staton J., Sayer M., Hankey G.J. et al. Protein
Z gene polymorphisms, protein Z concentrations,
and ischemic stroke. Stroke 2005;36(6):1123–7.
159. Han X., Fiehler R., Broze G.J.Jr. Isolation of
a protein Z-dependent plasma protease inhibitor.
Proc Natl Acad Sci USA 1998;95(16):9250–5.
160. Han X., Huang Z.F., Fiehler R. et al. The protein Z-dependent protease inhibitor is a serpin.
Biochemistry 1999;38(34):11073–8.
161. Steffano B., Forastiero R., Martinuzzo M.
et al. Low plasma protein Z levels in patients with
antiphospholipid antibodies. Blood Coagul Fibrinol
2001;12(5):411–2.
162. Heeb M.J., Paganini-Hill A., Griffin J.H.
et al. Low protein Z levels and risk of ischemic
stroke: differences by diabetic status and gender.
Blood Cells Mol Dis 2002;29(2):139–44.
163. Fedi S., Sofi F., Brogi D. et al. Low protein Z
plasma levels are independently associated with
acute coronary syndromes. Thromb Haemost
2003;90(6):1173–8.
164. Yurdakök M., Gü rakan B., Ozbag E. et al.
Plasma protein Z levels in healthy newborn infants.
Am J Hematol 1995;48(3):206–7.
165. Vasse M., Denoyelle C., Legrand E. et al.
Weak regulation of protein Z biosynthesis by
inflammatory cytokines. Thromb Haemost
2002;87(2):350–1.
166. Undar L., Karadogan I., Oztü rk F. Plasma
protein Z levels inversely correlate with plasma
interleukin-6 levels in patients with acute leukemia
and non-Hodgkin's lymphoma. Thromb Res
1999;94(2):131–4.
167. Usalan C., Erdem Y., Altun B. et al. Protein Z
levels in haemodialysis patients. Int Urol Nephrol
1999;31(4):541–5.
168. Bek K., Ozkaya O., Fisgin T. et al. Protein Z
and natural anticoagulants in children on peritoneal dialysis and hemodialysis. Pediatr Nephrol
2007;22(6):881–6.
169. Blyth E., Favaloro E.J., Harris D. et al.
Protein Z is reduced in chronic kidney disease and
not elevated in patients on haemodialysis. Blood
Coagul Fibrinol 2008;19(1):23–5.
51
ГЛАВА 3.
Физиологические антикоагулянты: дефицит или аномалии, генетические полиморфизмы
170. Malyszko J., Malyszko J.S., Mysliwiec M.
Markers of endothelial cell injury and thrombin
activatable fibrinolysis inhibitor in nephritic syndrome. Blood Coagul Fibrinol 2002;13(7):615–21.
171. Malyszko J., Skrzydlewska E., Malyszko J.S.
et al. Protein Z, a vitamin K-dependent protein in
patients with renal failure. Thromb Haemost
2003;1(1):195–6.
172. Ozkaya O., Bek K., Fisgin T. et al. Low protein Z levels in children with nephrotic syndrome.
Pediatr Nephrol 2006;21(8):1122–6.
173. Cesari F., Gori A.M., Fedi S. et al.
Modifications of protein Z and interleukin-6
during the acute phase of coronary artery disease.
Blood Coagul Fibrinol 2007;18(1):85–6.
174. Del Vecchio G.C., Nigro A., Giordano P. et al.
Plasma protein Z and protein C inhibitors and their
role in hypercoagulability of thalassemia. Acta
Haematol 2007;118(3):136–40.
175. Shang Y., Pan X.Y., Ding C.P. et al. Clinical
significance of protein Z detection in patients with
malignant tumors. Ai Zheng 2005;24(9):1144–7.
176. Heeb M.J., Fisher M., Paganini-Hill A.
Association of low protein Z levels with ischemic
stroke in young women. Thromb Haemost
2007;97(3):495–6.
177. Koren-Michowitz M., Rahimi-Levene N.,
Volcheck Y. et al. Protein Z and its Role in Venous
and Arterial Thrombosis. IMAJ 2006;8(1):53–5.
178. Al-Shanqeeti A., van Hylckama Vlieg A.,
Berntorp E., et al. Protein Z and protein
Z-dependent protease inhibitor. Determinants of
levels and risk of venous thrombosis. Thromb
Haemost 2005;93(3):411–3.
179. Quack Loetscher K.C., Stiller R., Roos M.
et al. Protein Z in normal pregnancy. Thromb
Haemost 2005;93(4):706–9.
180. Ramsay J.E., Stewart F., Friel H. et al. Protein
Z in pregnancy: exaggerated rise in obese women.
Thromb Haemost 2005;3(11):2584–6.
181. Bretelle F., Arnoux D., Shojai R. et al. Protein
Z in patients with pregnancy complications. Am J
Obstet Gynecol 2005;193(5):1698–702.
182. Kusanovic J.P., Espinoza J., Romero R. et al.
Plasma protein Z concentrations in pregnant
women with idiopathic intrauterine bleeding and in
women with spontaneous preterm labor. J Matern
52
Fetal Neonatal Med 2007;20(6):453–63.
183. Paidas M.J., Ku D.H., Lee M.J. et al. Protein
Z, protein S levels are lower in patients with thrombophilia and subsequent pregnancy complications.
Thromb Haemost 2005;3(3):497–501.
184. Dahlback B., Carlsson M., Svensson P.J.
Familial thrombophilia due to a previously unrecognized mechanism characterized by poor anticoagulant response to activated protein C: prediction
of a cofactor to activated protein C. Proc Natl Acad
Sci USA 1993;90(3):1004–8.
185. Martinelli I., Razzari C., Biguzzi E. et al. Low
levels of protein Z and the risk of venous thromboembolism. Thromb Haemost 2005;3(12):2817–9.
186. Vasse M., Guegan-Massardier E., Borg J.Y.
et al. Frequency of protein Z deficiency in patients
with ischaemic stroke. Lancet
2001;357(9260):933–4.
187. Kemkes-Matthes B., Matthes K.J., Souri M.
et al. R255h amino acid substitution of protein Z
identified in patients with factor V Leiden mutation. Br J Haematol 2005;128(2):248–52.
188. Bird P. Thrombomodulin. Haematol Rev
1996;9:251–74.
189. Кудряшева О.В., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Эндотелиальный гемостаз: система
тромбомодулина и ее роль в развитии атеросклероза и его осложнений. Кардиология
2000;40(8):65–70.
190. Gregory Y.H. Effects of hormone-replacement
therapy on hemostatic factors, lipid factors and
endothelial functions in women undergoing surgical
menopause: implications for prevention for atherosclerosis. Am Heart J 1997;134(4):164–771.
191. Norlund L., Holm J., Zöller B, Ohlin A.K. A
common thrombomodulin amino acid dimorphism
is associated with myocardial infarction. Thromb
Haemost 1997;77(2):248–51.
192. Doggen C.J., Kunz G., Rosendaal F.R. et al.
A mutation in the thrombomodulin Gene, 127G to
A zoding for ala25Thr, and the risk of myocardial
infarction in men. Thromb Haemost
1998;80(5):743–8.
193. Hsu C.D., Copel J.A., Hong S.F. et al.
Thrombomodulin levels in preeclampsia, gestational
hypertension, and chronic hypertension. Obstet
Gynecol 1995;86(6):897–9.
4
П а то л о г и я т р о м б о ц и то в .
Тр о м б о ц и та р н ы е м е м б р а н н ы е
гл и к о п р оте и н ы
Генетический полиморфизм гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов широко
распространен среди жителей европейских стран. Сведения о роли этой наследственной
аномалии в развитии тромбозов артериальных и венозных сосудов весьма противоречивы, так как существует множество генетических и приобретенных факторов, способствующих развитию тромбозов. По данным M.J. Quinn и E.J. Topol [1], вклад генетических факторов в вариабельность реактивности тромбоцитов составляет около 30%. В 2001 г.
C. O’Donnell и соавт. [2] проанализировали результаты Framingham Heart Study (n=2413),
в котором с применением близнецового метода было убедительно показано, что наследственные факторы вносят существенный вклад (20–30%) в состояние агрегации тромбоцитов, в то время как на долю различных клинических параметров приходится от 4 до 7%.
Тромбоциты – безъядерные клетки дискообразной формы, которые продуцируются
мегакариоцитами костного мозга и играют ключевую роль в процессах сосудисто-тромбоцитарного гемостаза. Тромбоциты образуются при фрагментации цитоплазмы мегакариоцитов. При этом происходит 3–5 циклов удвоения хромосом без разделения цитоплазмы.
После выхода из костного мозга примерно 1/3 тромбоцитов секвестрируется в селезенке,
а оставшиеся 2/3 циркулируют в кровотоке 7–10 сут. При уменьшении количества тромбоцитов число, размер и плоидность мегакариоцитов возрастают, что способствует повышению образования тромбоцитов. Этот процесс регулируется тромбопоэтином.
Тромбоциты – наиболее мелкие элементы крови, их размер составляет 3,0–0,5 мкм.
У тромбоцита нет ядра, но он содержит большое количество (до 200) гранул различного
строения. Все структуры, имеющие строение гранул, называют грануломером, а все негранулярные компоненты цитоплазмы – гиаломером. На цитомембране расположены рецепторы для факторов свертывания крови. Грануломер содержит митохондрии, частицы гликогена, отдельные рибосомы, единичные короткие цистерны гранулярной эндоплазматической сети, элементы комплекса Гольджи и гранулы нескольких типов. В α-гранулах содержатся GP (фибронектин, фибриноген, ФВ), белки, связывающие гепарин (фактор 4
тромбоцитов регулирует проницаемость сосудов, выход кальция из костей, хемотаксис
нейтрофилов и эозинофилов, нейтрализует гепарин), β-тромбоглобулин, факторы роста
(тромбоцитарный фактор роста, трансформирующий фактор роста β), факторы свертывания и тромбоспондин (усиливает адгезию и агрегацию тромбоцитов). На внутренней поверхности мембраны имеются рецепторы для факторов свертывания; δ-гранулы (плотные
гранулы, или тельца) – немногочисленные (не более 5) мембранные пузырьки диаметром
250–300 нм с плотным матриксом, который иногда располагается в них эксцентрично.
Матрикс содержит АДФ, АТФ, Са2+, Mg2+, пирофосфат, гистамин, а также серотонин, который не синтезируется тромбоцитами, а поглощается ими из крови; λ-гранулы, или азурофильные гранулы, – мелкие пузырьки (диаметр 200–250 нм), содержащие ферменты,
которые рассматриваются как лизосомы.
53
ГЛАВА 4.
Патология тромбоцитов. Тромбоцитарные мембранные гликопротеины
Таблица 4.1.
Рецептор GP
Ib/IX/V
VI/FcR-γ
IIb/IIIa
Ia/IIa
Рецепторы тромбоцитов и их функции
Функция
Рецептор адгезии. Связывание ФВ
Связывание коллагена. Активация интегрина
Связывание фибриногена и ФВ. Формирование фибриновой сети и тромбоцитарного свертка. Адгезия тромбоцитов
Рецептор коллагена
Плазмолемма тромбоцитов покрыта снаружи толстым (от 50 до 150–200 нм) слоем
гликокаликса с высоким содержанием гликозаминогликанов и GP. В ней расположены
многочисленные рецепторы, опосредующие действие веществ, которые активируют и ингибируют функции тромбоцитов, обусловливающие их прикрепление (адгезию) к эндотелию сосудов и агрегацию. Гликопротеиновые рецепторы тромбоцитов принадлежат к различным семействам: интегринам, GP, богатым лейцином, молекулам адгезии клеточных
иммуноглобулинов, селектинам, квадраспондинам. Существуют и рецепторы смешанного происхождения. Наиболее важными в функциональном отношении являются рецепторные GPI (субъединицы Ia, Ib, Ic), II (субъединицы IIа, IIb), III (субъединицы IIIа,
IIIb), IV, V, рецепторы к АДФ, адреналину, тромбину, фактору Ха, фактору агрегации
тромбоцитов, коллагену, которые обусловливают адгезивные и агрегационные функции
тромбоцитов (табл. 4.1) [3, 4].
При активации клетки и ее конформационных изменениях (с приобретением отростчатой формы) активируются и рецепторы, которые регулируют участие тромбоцита в
реакциях дальнейшей активации, агрегации и адгезии (рис. 4.1).
Адгезия тромбоцитов к субэндотелиальному слою осуществляется за счет рецепторов к коллагену (GPIa/IIа).
Образовавшееся соединение стабилизируется ФВ,
который образует мостик
между волокнами коллагена и другим тромбоцитарным рецептором (GPIb/IX).
Агрегация
тромбоцитов
ФВ
между собой опосредуется
фибриногеном; рецептоGPIb/IX
ром служит GPIIb/IIIa. ТаGPIIb/IIIa
ким образом, полиморфизм генов, регулирующих
Фибриноген
экспрессию или активGPIa/IIa
ность тромбоцитарных рецепторов, может влиять на
Тромбоцит
течение и исход любого заболевания, в патогенез которого вовлечена система
Рис. 4.1. Адгезия и агрегация тромбоцитов (P. Harrison)
гемостаза.
54
ГЛАВА 4.
Патология тромбоцитов. Тромбоцитарные мембранные гликопротеины
CHYMO
Интегриновые рецепIIIb
IIIa
Ca2+
торы тромбоцитов участвуют в процессах адгезии и
Ca2+
межклеточных взаимодействиях. Эти гетеродимерCa2+
ные комплексы состоят из
α- и β-субъединиц. ИзвеCa2+
стно о существовании 13
α- и 17 β-субъединиц. В зависимости от состава различают несколько групп
интегриновых рецепторов:
VLA (very late activation
antigen), семейство CAM
(leukocyte cell adhesion
molecules), цитоадгезины,
β4-β6-содержащие интегрины [3].
GPIIb/IIIa – рецептор для фибриногена и
коллагена, в результате их
связывания происходит
агрегация тромбоцитов
(рис. 4.2).
На поверхности тромбоцита, находящегося в
Рис. 4.2. Структура фибриногенового рецептора тромбоцитов [4]
спокойном состоянии, имеется около 40–80 тыс. рецепторов GPIIb/IIIa. Еще 20–40 тыс. рецепторов располагаются внутри тромбоцита, преимущественно на мембранах α-гранул и канальцевой системы [3, 5]. Гетеродимер GPIIb/IIIa –
поверхностный рецептор для фибриногена, ФВ, витронектина, фибронектина.
Молекула GPIIb имеет массу 145 кДа и состоит из двух α-цепей, между которыми
имеется дисульфидная связь. В структуре GPIIb – четыре кальций-связывающих домена,
которые обеспечивают нормальное функционирование рецептора, поскольку ассоциация
GPIIb с GPIIIa и стабильность комплекса зависят от присутствия Ca2+ [5].
GPIIIa (интегрин b3) – составная часть двух гликопротеиновых рецепторов:
GPIIb/IIIa-фибриногеновых рецепторов в тромбоцитах и GPV/IIIa-витронектиновых рецепторов в эндотелии и гладкомышечных клетках сосудов. Молекулу GPIIIa образует
β3-цепь массой 92 кДа. Гены, кодирующие GPIIb и GPIIIa, располагаются на длинном
плече 17-й хромосомы (q21–22). Эти гены находятся в непосредственной близости друг от
друга, что объясняет их координированную экспрессию [6].
GPIIb и GPIIIa синтезируются в виде молекул-предшественников, которые
быстро взаимодействуют и превращаются в комплекс пре-GPIIb/IIIa. В аппарате
Гольджи в положении 859 GPIIb расщепляется на легкую и тяжелую цепи, которые
остаются связанными дисульфидной связью. После гликозилирования комплекс
транспортируется на клеточную поверхность, где происходит его окончательная
конформация [5].
55
ГЛАВА 4.
Патология тромбоцитов. Тромбоцитарные мембранные гликопротеины
Рецептор GPIIb/IIIa играет ключевую роль в процессах адгезии и агрегации тромбоцитов [3–5, 7]. Если тромбоциты находятся в неактивированном состоянии, рецепторный
комплекс не может связываться с лигандами. Под влиянием определенных индукторов
агрегации (АДФ, тромбина, Тх, коллагена) комплекс GPIIb/IIIa активируется и взаимодействует с различными лигандами-белками: фибриногеном, фибронектином, ФВ, витронектином, тромбоспондином [8]. Взаимодействие с этими белками, в первую очередь
с фибриногеном, опосредует агрегацию тромбоцитов. Механизм действия рецептора
GPIIb/IIIa заключается в его способности распознавать две характерные аминокислотные
последовательности. Первая состоит из аминокислот Arg-Gly-Asp. Она обнаружена в фибронектине, ФВ, витронектине, а также в α-цепях молекул фибриногена, причем на каждую половину молекулы фибриногена приходится по две ключевые последовательности
Arg-Gly-Asp. Вторая цепочка аминокислот, распознаваемая рецептором GPIIb/IIIa, представляет собой Lys-Gln-Ala-Gly-Asp-Val. В отличие от цепочки Arg-Gly-Asp цепочку LysGln-Ala-Gly-Asp-Val обнаружили только на карбоксильном конце γ-цепей молекулы фибриногена. Таким образом, в общей сложности у рецептора GPIIb/IIIa имеется три участка связывания с фибриногеном: 109–171 и 211–222 GPIIIa и 296–313 GPIIb. При активации рецептора происходит связывание аминокислотных остатков 572–575 молекулы фибриногена с рецептором GPIIIa преимущественно между остатками 109–171 [5]. Другая
цепь фибриногена связывается с рецептором другого тромбоцита, образуя мостики между тромбоцитами и обеспечивая межклеточную когезию [5, 8]. Участок 296–313 рецептора GPIIb обеспечивает взаимодействие с γ-цепью молекулы фибриногена [5].
Мутации генов, кодирующих α- и β-цепи фибриногенового рецептора тромбоцитов,
могут повышать чувствительность рецептора к специфическим лигандам, что сопровождается повышенной агрегацией тромбоцитов и, следовательно, увеличением риска тромбообразования. Наиболее изучена мутация в позиции 1565 2-го экзона гена, кодирующего β3-субъединицу рецептора GPIIb/IIIa. Мутация описана P.J. Newman и соавт. в 1989 г.
[9]. Данный полиморфизм полипептида IIIa заключается в замене цитозина на тимидин в
позиции 1565 2-го экзона гена GPIIIa, что приводит к появлению Leu (аллель PLA1) или
Pro (аллель PLA2) в позиции 33 [9–11]. Известно, что наличие аллеля PLA2 ассоциируется с увеличением способности тромбоцитов к агрегации. D. Feng и соавт. [12] показали,
что для агрегации тромбоцитов, выделенных из крови носителей аллеля PLA2, необходима более низкая концентрация адреналина и АДФ, чем для тромбоцитов, выделенных у
носителей аллеля PLA1. Чувствительность к АДФ также коррелирует с количеством копий аллеля PLA2. Согласно данным R. Zotz и соавт. [13], тромбоциты у носителей аллеля
PLA2 при различных концентрациях АДФ связывают больше фибриногена, чем у носителей аллеля PLA1. Данные литературы о связывании фибриногена тромбоцитами у лиц с
различными генотипами полиморфного маркера PLA1/PLA2 противоречивы [14–18].
Так, P. Goldschmidt-Clermont и соавт. [15] показали, что тромбоциты носителей аллеля
PLA2 связывают фибриноген в меньшей степени, чем тромбоциты гомозиготных носителей аллеля PLA1. D. Meiklejohn и соавт. [17] подобной ассоциации не обнаружили, а группа исследователей под руководством A.H. Goodall [16] пришла к прямо противоположному выводу. Гетерозиготными носителями данной мутации являются от 15 до 30% жителей
европейских стран. Гомозиготное носительство мутации обнаруживается примерно у 2%
здоровых [10, 19–21]. Данный полиморфизм усиливает сигнальные функции гликопротеинового комплекса и перестройку цитоскелета тромбоцитов после активации. В ряде исследований [2, 12, 16] было установлено, что аллель PLA2 ассоциирован с повышением
активации и агрегации тромбоцитов in vitro.
56
ГЛАВА 4.
Патология тромбоцитов. Тромбоцитарные мембранные гликопротеины
Описан также полиморфизм гена
Ibα
Ibα
GPIIb, обусловленный заменой Т на G в
26-м экзоне, что ведет к замене Ile на Ser
vWF
V
vWF
в позиции 843. Возможно, существует
связь полиморфизма Ile843Ser с развитием атеротромбоза у женщин в постменопаузе [7].
Рецептор GPIb/IX/V – главный тромбоцитарный рецептор для ФВ. Гликопротеиновый комплекс GPIb/IX/V – продукт
четырех генов. Ген GPIbα, локализованный на коротком плече хромосомы 17, кодирует полипептид массой 143 кДа. Ген
GPIbβ, расположенный на длинном плече
хромосомы 22, кодирует полипептид
IX
IX
Ibβ
Ibβ
меньшего размера – 22 кДа. Гены, кодирующие GPIX и GPV, находятся на хромосоме 3 и кодируют полипептиды массой 20 и
83 кДа соответственно. Полипептиды
-S-S
-S-S
GPIbβ и GPIbα ковалентно связаны дисульфидной связью. Комплекс GPIb/IX/V –
гептамер, состоящий из одной молекулы
GPV и нековалентно ассоциированных с
Рис. 4.3. Структура рецептора GPIb/IX/V.
ней двух молекул GPIb и двух молекул
– богатые лейцином домены; -S-S – дисульGPIX (рис. 4.3) [22].
фидная связь между GPIbα и GPIbβ;
Характерной чертой всех субъединиц
vWF – сайт связывания с ФВ [4]
данного комплекса является наличие богатых Leu повторов [23]. Плотность рецептора – 25 тыс. молекул на тромбоцит [3, 5].
GPIb/IX/V обеспечивает начальную адгезию тромбоцитов к субэндотелию в результате
связывания ФВ с N-терминальным концом GPIbα. Также в этой области расположены
частично перекрывающиеся, но не идентичные сайты связывания лейкоцитарного интегрина αМβ2, α-тромбина и Р-селектина, экспрессирующихся на активированных эндотелиальных клетках [4, 5, 24].
Известно пять гаплотипов полиморфных локусов гена GPIbα, причем более длинные аллели А и В сцеплены с аллелем 145Met [22] (табл. 4.2).
Наиболее изученными являются два полиморфизма гена GPIbα, которые связаны с
повышенным риском возникновения артериальных тромбозов. Первый – результат различного числа тандемных повторов 39 пар нуклеотидов (VNTR), кодирующих 13 аминокислотных остатков в макрогликопептидной части молекулы GPIbα [25]. В европейской
популяции обнаружено четыре аллеля данного VNTR-повтора: изоформа D содержит
1 повтор, C – 2, B – 3 и A – 4. Данный повтор богат пролином, серином и треонином, которые являются потенциальными сайтами гликозилирования. Каждая единица добавляет
3,2 нм к длине внеклеточного домена [26], что может приводить к увеличению доступности сайта связывания ФВ и тромбина. Среди населения европейских стран наиболее распространен аллель С, его частота достигает 82% [4].
Исследование распространенности аллелей и генотипов VNTR-локуса гена GPIbα в
популяции Новосибирска показало увеличение частоты аллеля D и снижение встречае57
ГЛАВА 4.
Патология тромбоцитов. Тромбоцитарные мембранные гликопротеины
Таблица 4.2.
Ген
Аллели мембранных GP тромбоцитов
Аллель
Частота
НРА-антигены
GPIbα
145Thr
145Thr-VNTR D
145Met-VNTR B
145Met-VNTR C
145Met-VNTR A
-5T
-5С
VNTR C 0,82 2a
0,11
0,07
<0,01
<0,01
0,85
0,15
145Thr
2а
2b
2b
2b
GPIIb
837Val-843Ile
837Val-843Ser
837Met-843Ser
0,61
0,36
0,03
3a
3b
3b
GPIIIa
33Leu
33Pro
0,85
0,15
1a
1b
Lys505-807C
505Glu-807C
505Glu-807T
0,09
0,52
0,39
5a
5b
5b
GPIa
Примечание. Частота приведена для европеоидной расы.
мости аллеля В по сравнению с европейскими популяциями (табл. 4.3). Наиболее схожее
распределение частоты аллелей наблюдается у белых жителей США, что может отражать
смешение генофондов разных рас, активно происходящее как в США, так и в Новосибирской области [22].
Второй частый полиморфизм гена GPIbα – точечная замена С на Т в позиции 3550,
что приводит к замещению Thr на Met в позиции 145 (Thr145Met). Частота этого мутантного аллеля составляет 7% среди жителей Европы и 16% – Японии [4, 27]. VNTR и
Thr145Met нередко сочетаются. При этом аллель Thr145 ассоциируется, как правило, с
VNTR С, а Met145 – с вариантами VNTR А и В. Частота различных аллелей VNTR и
Thr145Met в популяциях европейских стран и Японии представлена в табл. 4.4.
Таблица 4.3.
Частота аллелей и генотипов полиморфного
VNTR-локуса гена GPIbα в различных популяциях
Частота
Польша
Германия
Аллели:
А
B
C
D
0
0,22
0,73
0,04
0
0,1
0,82
0,08
Генотипы:
B/B
B/C
B/D
C/C
C/D
D/D
58
0,19
0,01
0,02
0,67
0,1
0,005
США (белая раса) Россия (Новосибирск)
0,01
0,7
0,82
0,11
0
0,01
0,86
0,13
0
0,01
0
0,78
0,16
0,05
ГЛАВА 4.
Патология тромбоцитов. Тромбоцитарные мембранные гликопротеины
Таблица 4.4.
Частота (в %) аллелей GPIbα в различных популяциях [4]
Аллель
Частота аллеля
европейские страны
Япония
Thr145 VNTR C
82
54
Thr145 VNTR D
11
30
Met145 VNTR B
7
1
Met145 VNTR C
<1
<1
Met145 VNTR A
<1
15
Замена Thr145Met приводит к конформационным изменениям молекулы GPIbα в сайте
связывания ФВ. Аллели Met145, VNTR А и В ассоциируются с 2–3-кратным увеличением риска тромботического поражения коронарных артерий и сосудов головного мозга [27–29].
Описан также полиморфный локус гена GPIbα, расположенный в 5`-нетранслируемой области – замена Т на С в положении -5 (от AUG-кодона) в типичной последовательности Козак. Данная замена приводит к нарушению регуляторной последовательности (элемент Козак), что оказывает влияние на эффективность трансляции. Наличие аллеля С увеличивает количество комплекса GPIb на мембранах тромбоцитов
(относительный уровень: Т/Т = 1,0, С/Т = 1,3, С/С = 1,5). Носительство аллеля С выявляется у 15% жителей европейских стран. Оно сопровождается увеличением трансляции мРНК GPIbα и усилением экспрессии рецептора на поверхности тромбоцитов.
Однако связь между носительством мутантного аллеля и развитием артериальных
тромбозов не доказана [4, 30].
Функциональная оценка влияния полиморфных вариантов гена GPIbα на скорость
тромбообразования проводилась только в нескольких небольших исследованиях и показала, что аллели C и D VNTR-локуса и -5С связаны с увеличением скорости формирования тромбов при повышении скорости тока крови [31]. Существуют и другие данные о
связи аллеля -5С с увеличением скорости формирования тромбов при нормальной скорости тока крови и отсутствии такой ассоциации при ее увеличении [32]. Однако стоит
учесть, что это исследование проводилось на выборке из 40 человек.
GPIa широко распространен в различных типах клеток. Он входит в состав гликопротеинового рецептора Iа/IIа, находящегося на поверхности тромбоцитов. При участии
этого рецептора происходят адгезия тромбоцитов к коллагену, размещение их в субэндотелиальных структурах и последующая активация. Локализация гена – 5q23-q31. Этот гетеродимер является главным коллагеновым рецептором тромбоцитов и обеспечивает адгезию пластинок к сосудистому эндотелию. GPIa является α2-цепью массой 165 кДа, а
GPIIa – β1-цепью массой 145 кДа. Плотность этого рецептора по сравнению с другими
низка и составляет от 800 до 3000 молекул на тромбоцит. Однако даже в норме количество гетеродимера на мембране тромбоцитов может сильно варьировать, что коррелирует со
способностью тромбоцитов связываться с коллагеном [33]. Выявлено несколько полиморфизмов этого комплекса, обусловленных вариабельностью GPIa (в том числе и обусловливающий антигенный полиморфизм HPA5a/5b). Идентифицирована точечная мутация гена GPIa C807T в кодоне Phe224, которая ассоциируется с низкой или высокой
плотностью тромбоцитарных рецепторов Ia/IIa и, соответственно, с низкой или высокой
59
ГЛАВА 4.
Патология тромбоцитов. Тромбоцитарные мембранные гликопротеины
скоростью адгезии тромбоцитов к коллагену 1-го типа.
HPA-5b-вариант может соответствовать как аллелю 807С
(низкая плотность GPIa – гаплотип 505Glu-807T), так и
α2
аллелю 807Т (высокая плотность GPIa – гаплотип 505Glu807C), в то время как наличие HPA-5а определяет низкую
β1
плотность рецепторного комплекса GPIa/IIa (гаплотип
Lys505-807C) [34]. Таким образом, описанный полиморфизм может лежать в основе генетической предрасположенности к развитию тромботических заболеваний [35].
Рецептор GPIa/IIa относится к группе интегринов и
играет ключевую роль в адгезии тромбоцитов к коллагену
[3, 5, 36]. Структура рецептора представлена на рис. 4.4.
Адгезия тромбоцитов к коллагену вызывает быстрое
изменение облика тромбоцитов, секрецию содержимого
гранул и трансформацию поверхностных рецепторов в активное состояние. Количество рецепторов GPIa/IIa на поверхности тромбоцита относительно невелико (1000–3000
на тромбоцит) и в отличие от числа таких рецепторов, как
Рис. 4.4. Структура
GPIIb/IIIa и GPIb/IX/V, может существенно варьировать у
рецептора GPIa/IIa [4]
здоровых. При этом изменяется главным образом экспрессия α2-, а не β1- субъединицы рецептора. Уровень экспрессии рецепторов GPIa/IIa зависит от генотипа и коррелирует с интенсивностью коллагениндуцированной адгезии и агрегации тромбоцитов [36]. Описаны два полиморфизма
C807T и G873A в 7-м и 8-м экзонах гена α2-субъединицы, которые не изменяют аминокислотную последовательность белка, но повышают плотность рецептора на тромбоцитах
и других клетках и усиливают адгезию тромбоцитов [33, 36]. Носительство аллеля Т807 обнаруживают у 35% населения европейских стран [37]. Оно сопровождается увеличением
риска возникновения ИМ и инсульта в возрасте до 62 лет [38]. Вместе с тем в других исследованиях связи между развитием тромбозов артериальных сосудов и носительством
этой мутации не обнаружено [4, 37].
Наряду с рецепторами коллагена GPIa/IIa первичную адгезию тромбоцитов в месте
повреждения эндотелия сосудов обеспечивает GPVI, который состоит из 319 аминокислот, 19 из них относятся к трансмембранному домену [22]. GPVI принадлежит к суперсемейству иммуноглобулинов с высоким процентом гомологии с FcαR и рецепторами
NK-клеток в последовательности. Однако цитоплазматический домен, состоящий из 51
аминокислоты, имеет нехарактерное для данного семейства строение [39]. GPVI – мембранный рецептор тромбоцитов к коллагену, который распознает аминокислотную последовательность Gly-Pro-Hyp [40]. При взаимодействии лиганда с GPVI происходит активация тромбоцитов через механизм, подобный проведению сигнала через рецепторы иммуноглобулинов. Так, связанный с лигандом GPVI образует комплекс GPVI-Fcγ, что приводит к фосфорилированию FcRγ и далее к активации PLCγ2 и высвобождению содержимого гранул и агрегации тромбоцитов [41]. В 5-м экзоне гена GPVI идентифицирована нуклеотидная замена Т13254С, приводящая к аминокислотной замене Ser219Pro, при этом
аллель Pro219 выступает фактором риска развития ИМ [42]
Таким образом, гликопротеиновые рецепторы тромбоцитов играют значительную
роль в адгезии и агрегации тромбоцитов при образовании тромба, что диктует необходимость изучения их ассоциации с заболеваниями сердечно-сосудистой системы.
Коллаген
60
ГЛАВА 4.
Патология тромбоцитов. Тромбоцитарные мембранные гликопротеины
Л и т е р а т у р а
1. Quinn M.J., Topol E.J. Common variations in
platelet glycoproteins: pharmacogenomic implications. Pharmacogenomics 2001;2(4):341–52
2. O’Donnell C.J., Larson M.G., Feng D. et al.
Genetic and environmental contributions to
platelet aggregation: the Framingham Heart Study.
Circulation 2001;103(35):3051–6.
3. Окороков А.Н. Диагностика болезней внутренних органов. Т. 5. М.: Медицинская литература, 2002;489 с.
4. Bussel J.B., Kunicki T.J., Michelson A.D.
Platelets: New Understanding of Platelet
Glycoproteins and Their Role in Disease.
Hematology 2000;1:222–40.
5. Newman P.J., Poncz M. Inherited disorders of
platelets. The metabolic and molecular bases of
inherited disease. C.R. Scriver, A.L. Beaduet,
W.S. Sly (eds). New York, 1995;3:3335–67.
6. Bray P.F., Barsh G., Rosa J.P. et al. Physical
linkage of the genes for platelet membrane glycoproteins IIb and IIIa. Proc Natl Acad Sci USA
1988;85(22):8683–7.
7. Макацария А.Д., Бицадзе О.В. Тромбофилии
и противотромботическая терапия в акушерской практике. М.: Триада-Х, 2003;904 с.
8. Farrell D.H., Thiagarajan P., Chung D.W. et al.
Role of fibrinogen α- and γ-сhain sites in platelet
aggregation. Proc Natl Acad Sci USA
1992;89:10729–32.
9. Newman P.J., Derbes R.S., Aster R.H.
The human platelet alloantigens, PlA1 and PlA2,
are associated with a leucine 33/proline 33 amino
acid polymorphism in membrane glycoprotein IIIa,
and are distinguishable by DNA typing. J Clin
Invest 1989;83(5):1778–81.
10. Bennett J.S., Catella-Lawson F., Rut A.R. et al.
Effect of the PlA2 alloantigen on the function of
β3-integrins in platelets. Blood
2001;97(10):3093–9.
11. Samani N.J., Lodwick D. Glycoprotein IIIa
polymorphism and risk of myocardial infarction.
Cardiovasc Res 1997;33(3):693–7.
12. Feng D., Lindpaintner K., Larson M.G. et al.
Increased platelet aggregability associated with
platelet GPIIIa PLA2 polymorphism. Circulation
1999;19(4):1142–7.
13. Zotz R.B., Deitenbeck R., Rehfeld I.S.B. et al.
Increased platelet sensitivity related to GPIIIa
polymorphism (HPA-1b/PLA2). Circulation
1997;96:664.
14. Bennett J.S., Vilaire G., Catella-Lawson F.
et al. The PIA2 alloantigen does not alter the affinity of GPIIb-llla for fibrinogen or RGD-containing
peptides. Blood 1997;90:154a.
15. Goldschmidt-Clermont P., Weiss E., Shear W.
et al. Platelets from PLA2(-) individuals bind more
exogenous fibrinogen than platelets from PLA2(+)
individuals. Blood 1996;88:26a.
16. Goodall A.H., Curzen N., Panesar M. et al.
Increased binding of fibrinogen to glycoprotein
IIIa-proline 33-(HPA-1b, PIA2, Zwb) positive
platelets in patients with cardiovascular disease. Eur
Heart J 1999;20(10):742–7.
17. Meiklejohn D.J., Urbaniak S.J., Greaves M.
Platelet glycoprotein IIIa polymorphism HPA 1b
(PIA2): No association with platelet fibrinogen
binding. Br J Haemat 1999;105(3):664–6.
18. Vijayan K.V., Goldschmidt-Clermont P.J., Roos C.
et al. The PIA2 polymorphism of integrin beta 3
enhances outside-in signaling and adhesive functions. J Clin Invest 2000;105(6):793–802.
19. Bojesen S.E., Tybjaerg-Hansen A.,
Nordestgaard B.G. Integrin β3 Leu33Pro
Homozygosity and Risk of Cancer. J Natl Cancer
Inst 2003;95(15):1150–7.
20. Sperr W.R., Huber K., Roden M. et al.
Inherited platelet glycoprotein polymorphisms and
a risk for coronary heart disease in young Central
Europeans. Thromb Res 1998;90(3):117–23.
21. Von dem Borne A., Decary F. Nomenclature of
platelet specific antigens. Transfusion
1990;30(5):477.
22. Воронина Е.Н., Филиппенко М.Л., Сергеевичев Д.С. и др. Мембранные рецепторы тромбоцитов: функции и полиморфизм.
Вестн ВОГиС 2006;10(3):553–64.
23. Modderman P.W., Admiraal L.G.,
Sonnenberg A. et al. Glycoproteins V and Ib-IX
form a noncovalent complex in the platelet membrane. J Biol Chem 1992;267(1):364–9.
61
ГЛАВА 4.
Патология тромбоцитов. Тромбоцитарные мембранные гликопротеины
24. Ruggeri Z.M., Zimmerman T.S., Russell S.
et al. Von Willebrand factor binding to platelet
glycoprotein Ib complex. Methods Enzymol
1992;215:263–75.
25. Moroi M., Jung S.M., Yoshida N.
Genetic polymorphism of platelet glycoprotein Ib.
Blood 1984;64(3):622–9.
26. Lopez J.A., Ludwig E.H., McCarthy B.J.
Polymorphism of human glycoprotein Iba results
from a variable number of tandem repeats of
a 13-amino acid sequence in the mucin-like
macroglycopeptide region. J Biol Chem
1992;267(14):10055–61.
27. Murata M., Matsubara Y., Kawano K. et al.
Coronary artery disease and polymorphisms in a
receptor mediating shear stress-dependent platelet
activation. Circulation 1997;96(10):3281–6.
28. Feinbloom D., Bauer K.A. Assessment of
hemostatic risk factors in predicting arterial thrombotic events. Arterioscler Thromb Vasc Biol
2005;25(10):2043–53.
29. Lane D.A., Grant P.J. Role of hemostatic gene
polymorphisms in venous and arterial thrombotic
disease. Blood 2000;95(5):1517–32.
30. Williams M.S., Bray P.F. Genetics of arterial
prothrombotic risk states. Exp Biol Med
2001;226(5):409–19.
31. Jilma-Stohlawetz P., Homoncik M., Jilma B.
et al. Glycoprotein Ib polymorphisms influence
platelet plug formation under high shear rates.
Br J Haematol 2003;120(4):652–5.
32. Cadroy Y., Sakariassen K.S., Charlet J.P. et al.
Role of 4 platelet membrane glycoprotein polymorphisms on experimental arterial thrombus formation in men. Blood 2001;98(10):3159–61.
33. Kunicki T.J., Orchekowski R., Annis D. et al.
Variability of integrin alpha 2 beta 1 activity on
human platelets. Blood 1993;82(9):2693–703.
34. Kritzik M., Savage B., Nugent D.J. et al.
Nucleotide polymorphisms in the alpha 2 gene
62
define multiple alleles which are associated with
differences in platelet alpha 2 beta 1. Blood
1998;92(7):2382–8.
35. Benze G., Heinrich J., Schulte H. et al.
Association of the GPIa C807T and GPIIIa
PlA1/A2 polymorphisms with premature myocardial infarction in men. Eur Heart J
2002;23(4)325–30.
36. Von Beckerath N., Koch W., Mehilli J. et al.
Glycoprotein Ia gene C807T polymorphism and
risk for major adverse cardiac events within the first
30 days after coronary artery stenting. Blood
2000;95(11):3297–301.
37. Corral J., Gonzalez-Conejero R., Rivera J.
et al. Role of the 807 C/T polymorphism of the
a 2 gene in platelet GP IA collagen receptor expression and function effect in thromboembolic diseases. Thromb Haemost 1999;81(6):951–6.
38. Santoso S., Kunicki T.J., Kroll H. et al.
Association of the Platelet Glycoprotein Ia C807T
Gene Polymorphism With Nonfatal Myocardial
Infarction in Younger Patients. Blood
1999;93(8):2449–53.
39. Jandrot-Perrus M., Busfield S., Lagrue A.H.
et al. Cloning, characterization, and functional studies of human and mouse glycoprotein VI: a plateletspecific collagen receptor from the immunoglobulin
superfamily. Blood 2000;96:1798–807.
40. Knight C.G., Morton L.F., Onley D.J. et al.
Collagenplatelet interaction: Gly-Pro-Hyp is
uniquely specific for platelet GpVI and mediates
platelet activation by collagen. Cardiovasc Res
1999;41(2):450–7.
41. Andrews R.K., Berndt M.C. Platelet physiology
and thrombosis. Thromb Res
2004;114(5–6):447–53.
42. Croft S.A., Samani N.J., Teare M.D. et al.
Novel Platelet Membrane Glycoprotein VI
Dimorphism Is a Risk Factor for Myocardial
Infarction. Circulation 2001;104(13):1459–63.
5
Пл азменные ф акторы
свертывания крови:
дефицит или аномалии,
генетические полиморфизмы
5.1. Резистентность к активированному протеину С
В 1993 г. шведские и голландские исследователи [1–3] описали новое нарушение в
системе свертывания крови – АПС-Р, связанное с точковой мутацией гена V фактора.
Фактор V (проакцелерин, Ас-глобулин) – предшественник активного фактора акцелерина. Это GP с молекулярной массой 330 кДа. Синтезируется в печени и мегакариоцитах. Содержание в крови – 0,007–0,01 г/л, или 70–100% активности. Циркулирующий неактивный фактор V потенциально может проявлять прокоагулянтную или антикоагулянтную активность в зависимости от модификации про- или антикоагулянтными энзимами.
Под воздействием тромбина образуется активный фактор V, обладающий прокоагулянтной активностью [4, 5].
Фактор V свертывания крови – высокомолекулярный белок, входящий в состав протромбиназного комплекса, основной кофактор катализируемой фактором Ха активации
протромбина. Протромбиназный комплекс возникает при активации свертывания крови
по внешнему или внутреннему пути и состоит из фактора Xa, Va и Са2+, связанных с фосфолипидными мембранами (как правило, c мембранами тромбоцитов). Функция протромбиназного комплекса заключается в отщеплении от молекулы протромбина пептидных фрагментов, превращающих протромбин в тромбин (фермент, осуществляющий полимеризацию фибрина из фибриногена). Фибрин является конечным продуктом свертывания крови. Фактор Xa – фермент, расщепляющий протромбин в протромбиназном комплексе, однако без участия фактора V эта реакция протекает очень медленно. Фактор Va,
соединяясь с фактором Xa на фосфолипидной поверхности, ускоряет реакцию образования тромбина в десятки тысяч раз (рис. 5.1). Тромбин, образующийся при активации системы свертывания крови, вымывается из сгустка и поступает в кровь. На мембране клеток эндотелия (выстилки сосудов) он соединяется с белком ТМ и теряет способность участвовать в образовании фибрина. Комплекс тромбин – ТМ активирует протеин C, отщепляя от него участок молекулы. АПC – один из главных физиологических антикоагулянтов, расщепляющих факторы свертывания Vа и VIIIа.
Устойчивость факторов свертывания V и VIII к разрушающему действию AПC является одной из важных причин тромбофилии – АПС-Р. Это состояние характеризуется повышенной склонностью к тромбозам [7]. Данная мутация, называемая также лейденской
мутацией фактора V, приводит к тому, что фактор Vа становится относительно устойчивым к расщепляющему действию АПC. Этот дефект считают одним из распространенных
наследственных факторов, способствующих развитию тромбоза [8].
Мутация названа лейденской в связи с тем, что в 1993 г. Лейденская группа исследования тромбофилии впервые расшифровала генную природу нарушений свертывания крови, возникающих при данной мутации. Ген V фактора свертывания находится на первой
хромосоме – 1q23. Протяженность человеческого гена фактора V составляет 80 кб, он со63
ГЛАВА 5.
Плазменные факторы свертывания крови: дефицит или аномалии, генетические полиморфизмы
X
VIIa
АТ
ТФ
(мембранный фактор
3 тромбоцитов)
X
Поверхность
тромбоцита
Поверхность
тромбоцита
т
Поверхность
эндотелиальной
клетки
IXa
VIIIa
фа
ль
а
ар
п
Ге
у
нс
S
ПРОТРОМБИН
Xa
Va
ТРОМБИН
S
АПС
ФИБРИНОГЕН
ПРОТЕИН С
С4b-BP
ТРОМБИН
ТМ
Поверхность эндотелиальной клетки
Рис. 5.1. Ферментативные пути образования фактора Xa и тромбина и естественные противосвертывающие механизмы, регулирующие активность этих ферментов [6]
стоит из 25 экзонов [9]. Вследствие лейденской мутации в позиции 1691 гена, кодирующего синтез V фактора, происходит замена аденина на гуанин, вследствие чего изменяется
структура самого V фактора свертывающей системы крови: в 506-м положении Agr заменяется на Glu (Аrg506Glu) [6]. Мутация наследуется по аутосомно-доминантному принципу.
При наличии этой замены V фактор не расщепляется естественным физиологическим антикоагулянтом протеином C в 506-м положении, как это происходит в норме, а становится устойчивым к его действию [7]. Кроме того, инактивированный фактор V необходим для
инактивации VIII фактора свертывания крови комплексом протеин С – протеин S. Поэтому из-за недостаточного образования инактивированного фактора V АПС перестает блокировать образование фактора Xа, входящего в протромбиназный комплекс. Таким образом, возникают условия, способствующие гиперактивации протромбиназного комплекса,
что может приводить к развитию тромбоза [10, 11].
В настоящее время в гене фактора V обнаружен еще ряд функционально значимых
мутаций, расположенных в том числе в области участков расщепления: однонуклеотидный полиморфизм, которому соответствует аминокислотный полиморфизм
Аrg306Thr; однонуклеотидный полиморфизм, которому соответствует аминокислотный полиморфизм Arg306Gly в положении 306 полипептидной цепи; мутация HR2
[12–14]. Однако в связи с тем, что расщепление молекулы фактора V в позиции 506
происходит почти в 10 раз быстрее, чем в других локусах, а также принимая во внимание частоту в популяции в целом лейденской мутации (5,7%), именно эта мутация имеет наибольшее клиническое значение [10, 15–19].
64
ГЛАВА 5.
Плазменные факторы свертывания крови: дефицит или аномалии, генетические полиморфизмы
Таблица 5.1.
Частота (в %) лейденской мутации
в общей популяции и у пациентов с ТГВ
в средиземноморских странах
Страна
Общая популяция
Пациенты с ТГВ
Ливан
7,4
39,7
M. Irani-Hakim et al. [29, 30]
Иордания
7,0
18
A. Awidi et al., S.S. Eid et al. [32, 33]
2,5–2,7
16
T. Antoniadi et al. [34],
C.G. Zalavras et al. [35],
A.F. Lambropoulos et al. [36]
Кипр
4–7
19
K. Angelopoulou et al. [37],
S.L. Xenophontos et al. [38]
Турция
3,5
23
A. Gurgey et al. [39],
S.C. Demir et al. [40]
12,6 – арабы
2,8 – евреи
–
S.B. Rosen et al. [41]
2,4
12,1
V. Margaglione et al. [42, 43]
1–1,7
26,5
J.M. Garcia-Gala et al. [44],
A. Santamaria et al. [45, 46]
Саудовская Аравия
–
0,6
S.K. Al-Jaouni et al. [47]
Иран
2,7
–
S. Zeinali et al. [48]
Тунис
5,4
–
C. Frere et al. [49]
Алжир
1,4
–
P. Helley et al. [50]
Греция
Израиль
Южная Италия
Испания
Источник
Распространенность лейденской мутации среди практически здоровых в Европе и
США колеблется от 3 до 7%, а иногда может достигать 15% [2, 20, 23]. В самом крупном на
сегодняшний день одномоментном популяционном исследовании этой мутации [23] общая
частота носительства в когорте из 4047 мужчин и женщин, живущих в США, составила 3,71%
(95% ДИ 3,14–4,33%), а частота аллелей – 1,89% (95% ДИ 1,61–2,21%). Выявленное распределение генотипов соответствовало прогнозируемому по формуле Харди – Вайнберга. Распространенность мутации фактора V оказалась самой высокой среди представителей белой
расы (5,27%, 95% ДИ 4,42–6,22%). В других этнических группах она была значительно ниже:
2,21% у латиноамериканцев, 1,23% у афроамериканцев, 0,45% у американцев азиатского
происхождения и 1,25% у американских индейцев (р<0,001) [23].
В других сообщениях также отмечена неодинаковая распространенность мутации в
различных этнических группах [2, 20–23]. Она заметно ниже среди жителей Азии и Африки, поэтому, вероятно, риск возникновения тромбозов в этих популяциях относительно
невысок [27, 28]. В исследовании ливанских ученых частота фактора V (Лейден) в общей
популяции и у пациентов с венозными тромбозами составляет 7,4 и 39,7% (табл. 5.1).
Сходная частота мутации в общей популяции отмечена в Иордании (7%). В других иссле65
ГЛАВА 5.
Плазменные факторы свертывания крови: дефицит или аномалии, генетические полиморфизмы
Таблица 5.2.
Частота (в %) генотипов в группах здоровых русских
Ген, мутация
Генотип
1-я группа,
n=225
G/A
G/G
фактор V,
G1691A
Частота генотипов в группах
2-я группа,
n=321
2,4
97,6
3-я группа,
n=150
2,8
97,2
0,7
99,3
Примечание. Здесь и в табл. 5.6: 1-я группа: мужчин – 64, женщин – 161, средний возраст –
36,8±0,7 года, Медико-генетический научный центр РАМН и Институт биоорганической химии
РАН; 2-я группа: мужчин – 199, женщин – 122, средний возраст – 42,5±0,2 года, Петербургский
институт ядерной физики им. Б.П. Константинова РАН; 3-я группа: мужчин – 65, женщин – 85,
средний возраст – 38,2±1,15 года, НИИ неврологии РАМН.
дованиях показана широкая распространенность фактора V (Лейден) у израильских арабов (12,6%) и низкая у израильских евреев. Частота этой мутации в Турции составляет
3,5%, в южной Италии – 2,4%, в Испании – 1–1,7%, а у пациентов с венозными тромбозами в этих странах – 23; 12,1 и 26,5% соответственно. Распространенность данной мутации в Тунисе – 5,4%, в Алжире – 1,4%, в Марроко она не наблюдается.
В русской популяции, по данным Е.А. Калашниковой и соавт. [51], частота гетерозиготной формы лейденской мутации была 2,6% (у 15 носителей из 576 здоровых; табл. 5.2).
Ни одного здорового носителя гомозиготных форм данной мутаций обнаружено не было.
Исследование показало, что по частоте мутаций русская популяция занимает промежуточное положение между азиатскими и большинством европейских популяций [21, 52,
53] (табл. 5.3).
Таблица 5.3.
Частота генотипов и аллелей у здоровых русских
и в других популяциях
Ген, мутация
Русские, n=576
генотип
Фактор V,
G1691A
A/A
G/A
G/G
частота
генотипов
аллели
0
0,026
0,974
A
G
–
Французы,
n=858
частота аллелей
0,013
0,987
–
0,027*
0,973
–
Китайцы,
n=207
0*
1,000*
–
Примечание. Здесь и в табл. 5.7: * – различия достоверны по сравнению с русской популяцией (р<0,05).
Связь между лейденской мутацией и тромбоэмболиями была впервые выявлена в
семьях с высокой частотой рецидивирующих тромбозов [1, 3]. Этот наследственный
дефект у лиц с частыми тромбозами встречается в 52% случаев, у пациентов с первичным тромбозом – в 10–64% (в среднем 22%) [3, 54–61]. Показано, что продолжительность жизни до возникновения тромбоза у носителей мутантного гена была снижена
(рис. 5.2) [19].
В других выборках, состоявших из больных с необъяснимыми ювенильными или рецидивирующими тромбозами, распространенность АПC составила от 52 до 64% [58].
Высокая частота АПС-Р отмечается у молодых пациентов с тромбозами в семейном
анамнезе [2, 10, 54, 58, 62]. По данным З.С. Баркагана [63], в Сибири проживает 20% больных с неустановленной причиной тромботических осложнений, имеющих АПС-Р.
66
ГЛАВА 5.
Плазменные факторы свертывания крови: дефицит или аномалии, генетические полиморфизмы
Доля лиц без тромбоза, %
При комплексном ме100
таанализе 84 исследований
показано, что гетерозиготное носительство фактора
80
V (Лейден) ассоциируется с
GG (норма)
3–8-кратным риском воз60
никновения идиопатических венозных тромбозов
GA (гетерозиготные
40
(спонтанных
венозных
носители
AA (гомозиготные
мутантного гена)
тромбозов при отстутствии
носители
других факторов риска), а гомутантного гена)
20
мозиготное носительство –
с 9–80-кратным риском
[64]. В настоящее время ус20
40
60
80
100
тановлено, что наличие геВозраст, годы
терозиготного носительства фактора V (Лейден) свяРис. 5.2. Продолжительность жизни до возникновения тромбоза
зано с 2–4-кратным увелиу лиц с семейной тромбофилией. A – аденин, G – гуанин
чением риска развития повторных тромбозов [65–67], но в одном крупном исследовании частота повторных венозных тромбозов у носителей этого фактора составила 7% через 2 года после первого эпизода, 11% через 5 лет и 25% через 10 лет, что незначительно отличается от показателей в общей популяции [68]. В другой работе отмечено, что у 34% гомозиготных носителей фактора V (Лейден) возникли повторные венозные тромбозы [69].
Результаты клинических исследований указывают на то, что у носителей лейденской
мутации повышен риск развития не только первичных [2, 8, 10, 22] и рецидивирующих
[62, 70] венозных тромбозов, но и тромбозов вен и ТЭЛА при использовании оральных
контрацептивов [71, 72], во время беременности [71, 73, 74] и при наличии других врожденных или приобретенных нарушений противосвертывающей системы [75–80]. Риск
развития тромбоза увеличивается с возрастом и при сочетании лейденской мутации с другими причинами тромбофилии. Так, риск возникновения повторных венозных тромбозов
был в 4–5 раз выше у гетерозиготных носителей фактора V (Лейден) с ГГЦ, чем без нее
[81]. Гетерозиготное носительство данной мутации в сочетании с высоким уровнем фактора VIII (>150% нормы) в 2–3 раза повышает риск развития венозных тромбозов [82].
Другими причинами необъяснимой АПС-Р могут быть фактор V Кембридж (замена
Arg306Thr), фактор V Hong-Kong (замена Arg306Gly) и аллель R2 (HR2-полиморфизм характеризуется наличием нескольких связанных мутаций в 4, 8, 13, 16, 25-м экзонах, которые приводят к аминокислотным заменам в легкой, тяжелой цепях и В-домене фактора
V), однако их роль в качестве факторов риска тромбообразования сомнительна [5, 83, 84].
Фактор V HR2-гаплотип встречается в 8–10% наблюдений в итальянской, индийской и
сомалийской популяциях [85]. Гаплотип кодирует две замены аминокислот 1299His/Arg и
1736Met/Val, чаще у гетерозигот по фактору V (Лейден).
Кроме наследственной АПС-Р, описаны и приобретенные формы АПС-Р, вызванные повышением активности фактора VIII [86], наличием АФЛа, СД, беременностью [71,
87–90]. АПС-Р, не связанная непосредственно с дефектами фактора V, может возникнуть
также при низком уровне протеина S, наличии волчаночного антикоагулянта (ВА), приеме оральных контрацептивов или ЗГТ. Клиническая значимость приобретенной АПС-Р
67
ГЛАВА 5.
Плазменные факторы свертывания крови: дефицит или аномалии, генетические полиморфизмы
Таблица 5.4.
С о с т о я н и я , п р и к о т о р ы х в о з м о ж н а АП С - Р [ 9 1 ]
Состояния
Механизм
Воспаление любой локализации
и/или беременность
Увеличение уровня С4b-ВР,
что приводит к функциональному дефициту протеина S
Повышение уровня фактора VII
Острофазовый белок, уровень которого
иногда может повышаться спонтанно
АФС
Мутация протромбина G20210A
Дефицит компонентов
системы АТIII, белков C и S
Аутоантитела к различным компонентам системы протеина С
Повышенное образование тромбина ведет
к высокому потреблению протеина С
Наследственный и/или приобретенный
неизвестна [90]. Эти факторы могут приводить к формированию фенотипа AПС-Р, что
обусловливает умеренный тромботический риск. Приобретенную форму АПС-Р выявляют у 10–20% больных со склонностью к тромбообразованию [10, 87].
В настоящее время описан широкий круг состояний, при которых формируется
АПС-Р (табл. 5.4).
Учитывая широкую распространенность и клиническую значимость наследственной
АПС-Р фактора V свертывающей системы крови, ее диагностика очень важна [92]. Кроме
клинических ориентиров, общих для всех наследственных тромбофилий, АПС-Р можно
установить по способности плазмы противостоять пролонгированию АЧТВ, вызванному
добавлением АПС. Чувствительность анализа составляет 85%, специфичность – 90%.
Точность исследования повышается при добавлении к тест-системе плазмы с дефицитом
фактора V [93]. Однако нужно иметь в виду, что исследование рекомендуется выполнять
не менее чем через 2–3 нед после завершения антикоагулянтной терапии, проводимой в
связи с тромбозом. При пограничных значениях АЧТВ для верификации диагноза лейденской мутации проводится ДНК-анализ гена, кодирующего синтез V фактора свертывающей системы крови. Данное исследование можно проводить на фоне терапии антикоагулянтами. В настоящее время предложены скрининговые программы для выявления
лейденской мутации [94].
Показания для проведения исследования: венозный тромбоз, тромбоэмболические заболевания в молодом возрасте, рецидивирующие тромбоэмболии, сердечно-сосудистые заболевания в семейном анамнезе, невынашивание беременности, фетоплацентарная недостаточность, внутриутробная гибель и задержка развития плода, отслойка плаценты, период
перед большими полостными операциями, прием оральных контрацептивов.
5.2. Протромбин
Мутация протромбина 20210A – еще одна частая генетическая причина повышенного риска тромбообразования.
Протромбин (фактор II свертывания) является предшественником тромбина – вещества, завершающего коагуляционный каскад, приводящий к образованию тромба [95].
Протромбин – витамин К-зависимый GP, относится к α2-глобулинам, образуется в печени, участвует в конечной стадии коагуляции крови. В процессе коагуляции крови протромбин превращается в тромбин путем протеолиза фактора Xa в присутствии фактора Va,
68
ГЛАВА 5.
Плазменные факторы свертывания крови: дефицит или аномалии, генетические полиморфизмы
Ca2+ и фосфолипидов. В результате протеолитического расщепления фактором Хa связи
Arg274-Thr275 с аминокислотного конца протромбина высвобождается фрагмент с молекулярной массой 32 кДа. Затем в сохраненном фрагменте разрывается связь Arg323-Ile324,
вследствие чего образуется активный тромбин (сериновая протеаза), который превращает фибриноген в нерастворимый сгусток фибрина.
Ген коагуляционного фактора II (протромбина) локализуется на 11-й хромосоме
в позиции 11p11–q12 [96] и разделяется на 14 экзонов 13 интронами [97]. Размер экзонов
варьирует от 25 до 315 пар нуклеотидов, интронов – от 84 до 9447 нуклеотидов. Человеческий ген протромбина содержит 30 Alu-повторов и 2 Kpn-повтора, что составляет 40% последовательности гена. м-РНК протромбина размером около 2,1 кб состоит из транслируемой области и двух нетранслируемых участков – минорного на 5`-конце и мажорного
(около 200 оснований) на 3`-конце. В ходе частичного протеолиза под влиянием протромбиназного комплекса (фактор Xa + фактор Va + Ca2+ + фосфолипиды) синтезируемый полипептид (протромбин) с молекулярной массой 72 кДа превращается в активный фермент
тромбин (фактор IIa).
Мутация 20210 гена протромбина впервые описана в 1996 г. S. Poort и соавт. [98] при
изучении 28 семей с наследственной тромбофилией. Особенностью данной мутации является то, что замена нуклеотида располагается в 3`-нетранслируемом участке. Это означает, что нуклеотидная последовательность измененного участка не задействована в кодировании аминокислотной последовательности гена протромбина и химических изменений самого протромбина при наличии мутации не возникает. У носителей мутации 20210
обнаруживают повышенное количество химически нормального протромбина. Уровень
протромбина может быть в 1,5–2 раза выше нормы. Мутация наследуется по аутосомнодоминантному типу, значит, тромбофилия возникает даже у гетерозиготного носителя измененного гена. На данный момент выявлено несколько мутаций гена протромбина
(табл. 5.5) [28, 98–107].
Дальнейшие исследования показали, что мутация 20210 гена протромбина гораздо чаще встречается при венозном и/или артериальном тромбозе в анамнезе, чем при нормальном генотипе (4,3–19% по сравнению с 0,7–4%). Гетерозиготная форма наблюдается в
2–10% случаев в общей популяции и в 6,2% при венозных тромбозах [2, 3, 10, 21, 22,
108–111]. Гомозиготное носительство обнаружено у 1,8–4,5% пациентов с венозными
тромбозами по сравнению с контрольной группой [112, 113]. По расовому и географическому распространению данная мутация близка к лейденской (обнаруживается в подавляющем большинстве случаев только у кавказоидов), но чаще встречается у жителей Средиземноморья и реже – Северной Европы. Частота гетерозиготного носительства G20210A в
Европе варьирует от 3% в южных регионах до 1,7% в северных [53]. В Великобритании ее
частота – 5,5% [114], в США – 2–5% у европеоидов и 0,03% у афроамериканцев [115, 116].
В странах Азии и Африки гетерозиготное носительство G20210A выявляется очень редко
[53]. В русской популяции среди 576 здоровых обнаружили 10 (1,74%) носителей гетерозиготной мутации протромбина G20210A. Ни одного здорового носителя гомозиготных
форм протромбина G20210A не выявлено (табл. 5.6) [51].
Русская популяция по частоте мутации гена протромбина занимает промежуточное положение между азиатскими и большинством европейских популяций [21, 52, 53] (табл. 5.7).
Носители данной мутации имеют повышенный уровень протромбина в плазме крови, что увеличивает риск возникновения тромбозов не только в периферических венах и
венах головного мозга, но и в артериях с развитием ИИ и ИБС, особенно в молодом возрасте [53, 117]. Cтепень риска возникновения тромбозов у носителей этой мутации, по
69
ГЛАВА 5.
Плазменные факторы свертывания крови: дефицит или аномалии, генетические полиморфизмы
Таблица 5.5.
Идентифицированные мутации в гене протромбина
Номер нуклеотида
Замена нуклеотида
20210
G→A
Кодон
Замена нуклеотидов
Замена аминокислот
-1
CGA-CAA
Arg-Gln
-2
CGG-CAG
Arg-Trp
98
GAT-GAA
Arg-Trp
118
GAC-TAC
Asp-Tyr
157
GAA-AAA
Glu-Lys
220
CGC-TGC
Arg-Cys
271
CGT-TGT
Arg-Cys
273
CGT-TGT
Arg-Cys
300
GAG-AAG
Glu-Lys
309
GAA-AAA
Glu-Lys
320
CGC-CAC
Arg-His
330
GGC-AGC
Gly-Ser
337
ATG-ACG
Met-Thr
354
AGT-CGT
Arg-Cys
382
CGC-TGC
Arg-Cys
382
CGC-CAC
Arg-His
388
CGC-CAC
His-Arg
538
CGC-TGC
Arg-Cys
558
CGC-GTC
Gly-Val
Миссенс-мутации
Инсерции
Номер нуклеотида
4177
Нуклеотид
Последствия инсерции
+T
fs ter-174
Делеции
Кодон
Количество нуклеотидов
301/302
3
70
ГЛАВА 5.
Плазменные факторы свертывания крови: дефицит или аномалии, генетические полиморфизмы
Таблица 5.6.
Частота (в %) генотипов в группах здоровых русских
Ген, мутация
Генотип
G/A
G/G
Фактор II,
G20210A
Таблица 5.7.
1-я группа,
n=225
Частота генотипов
2-я группа,
n=321
3-я группа,
n=150
1,2
98,2
2,2
97,8
0,7
99,3
Частота (в %) генотипов и аллелей у здоровых русских
и в других популяциях
Ген, мутация
Русские, n=576
генотип
Протромбин, A/A
G/A
G20210A
G/G
частота
генотипов
аллели
0
0,017
0,983
A
G
–
Французы,
n=858
частота аллелей
0,009
0,991
–
0,021*
0,979*
–
Китайцы,
n=207
0*
1,000*
–
разным данным, колеблется от 2 до 5. Риск появления повторных тромбозов повышен у
гетерозиготных носителей мутации гена протромбина G20210A в 2–5 раз в течение 7–10
лет после первого эпизода [67, 118]. Однако в других исследованиях не выявлено такой закономерности [119, 120, 121].
Показания для проведения исследования: ИМ, гиперпротромбинемия, тромбоэмболические состояния в анамнезе, невынашивание беременности, фетоплацентарная недостаточность, внутриутробная гибель и задержка развития плода, отслойка плаценты, период перед большими полостными операциями.
5.3. Фактор XII
Фактор XII – фактор Хагемана. Фактор XII вырабатывается в неактивном состоянии, содержится в плазме в концентрации 30 мг/л. Место его синтеза неизвестно. В организме данный фактор активируется при контакте с фибриллами коллагена, хондроитинсерной кислотой, мицеллами насыщенных жирных кислот, бактериальными липополисахаридами, содержащими радикалы жирных кислот, эндотоксином, адреналином и норадреналином. Фактор Хагемана – «инициатор» внутрисосудистой коагуляции. Коагуляционный фактор XII представляет собой GP, циркулирующий в плазме крови в виде неактивного зимогена, в форме единичной полипептидной цепи, его молекулярная масса, по
данным разных авторов, – около 76–80 кДа. Активируется отрицательно заряженной поверхностью и калликреином. В активной форме оказывает ферментное действие на фактор ХI, прекалликреин и плазминоген. В плазме крови калликреин активирует фактор
XII, превращая его в сериновую протеазу, способную инициировать каскад свертывания
крови, фибринолитическую систему и продукцию кининов. Фактор XII обладает связывающей способностью в отношении коллагена и пластиночных мембран. Поверхностно
связанный фактор XII проявляет активность в отношении субстратных протеинов – прекалликреина и фактора XI. Калликреин активирует фактор XII в 10 раз сильнее, чем плазмин и фактор ХIа. В жидкой среде наиболее важным активатором фактора Хагемана является фактор Флетчера [122–125].
71
ГЛАВА 5.
Плазменные факторы свертывания крови: дефицит или аномалии, генетические полиморфизмы
После активации поверхности коагуляционной системы высокомолекулярного
комплекса кининоген – прекалликреин высокомолекулярный комплекс кининоген –
фактор XI и фактор XII прикрепляются к анионной поверхности в месте повреждения.
Фактор XII имеет множество сайтов для расщепления протеазами, включая калликреин, плазмин и трипсин. Протеолиз калликреином активирует фактор XII и формирует
две активные энзимные формы: α-фактор – XIIα и β-фактор – XIIβ. Обе активные формы
состоят из двух полипетидных цепей, соединенных дисульфидными связями. Ограниченный протеолиз фактора XII калликреином в полипептидной цепи в сайте 353Arg-Val354
формирует α-фактор – XIIα. Дальнейшее протеолитическое расщепление полипептидной цепи в сайтах 334Arg-Asn335 и 343Arg-Leu344 формирует β-фактор – XIIβ. При формировании β-фактора аминокислотные последовательности 1-334 и 345-353 элиминируются. Фрагмент α-фактора массой 52 кДа происходит от аминотерминального конца
фактора XII и содержит поверхностно-связывающий сайт. Фрагменты массой 28 кДа из
α- и β-факторов идентичны и содержат каталитический домен из карбокситерминального конца фактора XII. Данные каталитические домены имеют высокую степень гомологии с другими сериновыми протеазами, включая многие факторы коагуляции крови.
Наибольшая степень гомологии локализуется в активном центре и прилегающих к нему
областях.
Полиморфизм 46 C→T, находящийся в 5`-нетранслируемой области гена, был открыт в 1998 г. T. Kanaji и соавт. [126]. Ученые определили, что полиморфизм уменьшает
эффективность транскрипции гена. Показано, что уровень белка в плазме крови достоверно снижен у носителей аллеля Т. Распространенность мутантного аллеля Т в европейских популяциях составляет 20%.
Дефицит фактора Хагемана – редкое нарушение коагуляционного гемостаза (известно около 200 больных), впервые выявленное и детально изученное О.D. Ratnoff и
J.E. Colopy [127], характеризуется сильным снижением активности пускового фактора
внутреннего механизма свертывания крови – фактора XII. В большинстве случаев дефект фактора Хагемана наследуется по аутосомно-рецессивному типу [128], однако в
некоторых семьях выявлено аутосомно-доминантное наследование [129]. Видимо, синтез фактора XII контролируется двумя аутосомными генами (бимодальный тип наследования). Ранее такой вывод был сделан на основании того, что рецессивные передатчики
этого дефекта подразделяются на группы с низким и более высоким содержанием фактора XII в плазме [128, 130, 131]. Иммунологические исследования свидетельствуют о
том, что обе формы дефекта фактора Хагемана (рецессивно и доминантно наследуемые)
характеризуются сниженным синтезом этого белка, а не образованием его аномальных
молекул. При дефиците фактора XII отсутствуют какие-либо геморрагические явления
(не только спонтанные, но и возникающие при травмах и операциях), несмотря на выраженное увеличение времени свертывания крови до 30 мин и более. Недостаток фактора Хагемана нарушает активацию ряда противосвертывающих механизмов, в частности фибринолитической системы. Происходит функциональная компенсация гипокоагуляции, вызванной этим дефицитом. У ряда больных с дефектом фактора Хагемана,
несмотря на резкое замедление свертываемости крови, из-за дефицита фибринолиза наблюдались тяжелые и даже смертельные тромбоэмболические осложнения, в том числе
ТЭЛА, после перелома тазовых костей у первого выявленного носителя этого дефекта.
При этом дефекте возникали также ИМ и тромбофлебит у новорожденного. Следовательно, вызываемая дефицитом фактора XII гипокоагуляция не служит непреодолимым
препятствием для тромбообразования.
72
ГЛАВА 5.
Плазменные факторы свертывания крови: дефицит или аномалии, генетические полиморфизмы
Своеобразная форма дефицита фактора XII с умеренно выраженным геморрагическим
синдромом (легкое появление синяков, кровотечения при операциях, травмах, иногда во
время родов и др.), различными аллергическими синдромами (ангионевротическии отек,
бронхиальная астма, экзема и др.) и высокой частотой ранних инсультов выявлена в 1970 г.
О. Egeberg в нескольких норвежских семьях. В отличие от обычного дефекта фактора Хагемана, эта форма дефицита наследуется по неполному доминантному типу, что косвенно
подтверждает концепцию о полигенном контроле за синтезом фактора XII [132, 133].
5.4. Фибриноген
Среди нарушений конечного этапа свертывания наиболее часты и клинически значимы весьма разнообразные и многочисленные структурные и функциональные аномалии фибриногена (фактора I). Все варианты фибриногена, имеющего аномальную структуру, объединяют в группу дисфибриногенов (dysfibrinogens), а состояния, связанные с
клиническими проявлениями дисфункциональных реакций указанных белков, – в
группу дисфибриногенемий [134].
Под термином «дисфибриногенемия» понимают группу заболеваний с нарушением гемостаза, обусловленных наследственными или приобретенными аномалиями в структуре
молекулы фибриногена вследствие изменения белковой или углеводной части молекулы
фактора I [135, 136]. На сегодняшний день в литературе имеется информация о 324 видах
наследственных дисфибриногенемий [137].
Фибриноген – белок, предшественник фибрина, составляющего основу сгустка при
свертывании крови. Это один из основных параметров, характеризующих свертывающую способность крови. Фибриноген синтезируется паренхиматозными клетками печени и содержится в крови в концентрации 200–400 мг/дл. Под действием тромбина фибриноген полимеризуется в фибрин, формирующий каркас тромба. Связываясь с IIb/IIIaрецепторами тромбоцитов, фибриноген способствует их агрегации [124, 138, 139]. Фибриноген – GP с молекулярной массой около 340 кДа, состоит из трех пар неидентичных
полипептидных цепей (α, β и γ) и является симметричной, вытянутой, слегка изогнутой
молекулой размером 7x48 нм. Последовательность каждой из цепей фибриногена кодируется своим геном, расположенным на длинном плече 4-й хромосомы (4q28) [140]. Nконцевые части всех трех полипептидов образуют центральную область взаимодействия
двух половин молекулы фибриногена, которые ковалентно связаны между собой тремя
дисульфидными мостиками, далее следует область, в которой все три субъединицы закручены в суперспираль, примерно в середине ее имеется короткая область нарушения
регулярности структуры, являющаяся одним из участков специфического расщепления
плазмином. За суперспиралью каждая из полипептидных цепей фибриногена образует
свою структуру (С-концевые фрагменты) [124, 141]. Пространственные организации
С-концевых фрагментов β- и γ-цепей во многом схожи. Они образуют на концах молекулы фибриногена глобулы, латерально смещенные от оси суперспирали. За счет наличия
S-S-связи в β-цепи ее концевая глобула несколько сдвинута к центру молекулы. Глобулярные участки β- и γ-цепей вместе с дистальной частью суперспирали составляют
D-фрагмент фибриногена. Согласно модели J.W. Weisel и соавт. [142], после спирального участка α-цепи загибаются, и их С-концы взаимодействуют друг с другом вблизи центра молекул. При этом α- и β-цепи фибриногена синтезируются как единственные продукты соответствующих генов и состоят из 610 и 461 аминокислотных остатков соответственно. Фибриноген, содержащий удлиненную γ-цепь, менее эффективно взаимодействует с тромбоцитами, снижая их агрегационную активность.
73
ГЛАВА 5.
Плазменные факторы свертывания крови: дефицит или аномалии, генетические полиморфизмы
Интерес к фибриногену возрос после публикации в 1986 г. результатов исследования
связи фибриногена и сердечно-сосудистых заболеваний [143]. На основании полученных
данных фибриноген стали относить к факторам риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, в частности ИМ. Позднее был опубликован еще ряд работ, посвященных изучению роли фибриногена [144–150].
Фибриноген – один из важных факторов свертывания крови, кофактор агрегации
тромбоцитов, определяет вязкость крови и влияет на агрегацию эритроцитов, являясь, таким образом, важным показателем реологии крови. Он играет важную роль в тромбоатерогенезе как белок острой фазы. Существуют различные пути повреждения фибриногеном и его метаболитами клеток эндотелия, структуры и функции артериальной стенки.
Следовательно, фибриноген оказывает влияние и на кровь, и на стенку артерий, причем
по-разному. Очевидно, фибриноген различными путями приводит к уменьшению просвета кровеносных сосудов.
Причину повышенной тромбогенности при дисфибриногенемии связывают с нарушением антикоагулянтного действия аномального фибриногена. Поскольку в физиологических условиях нормальный фибриноген действует как АТ, то при развитии дисфибриногенемии нарушается взаимодействие АТ с плазменными прокоагулянтами (в том числе
с фибрином и тромбином), в результате чего у больных формируется склонность к тромбообразованию [135]. При наличии аномального фибриногена процесс его трансформации в фибрин нарушается. Принципиально эти нарушения сводятся к следующему [125,
151, 152]:
• полностью нарушается отщепление от молекулы фибриногена одного или двух фибрин-мономеров или этот процесс существенно пролонгируется;
• в результате изменения концевой аминокислоты в фибрин-мономерах под влиянием тромбина они теряют способность к самосборке в цепи фибрина либо этот процесс
протекает крайне медленно, в итоге сгусток фибрина образуется весьма длительно или не
образуется вообще;
• теряется биодоступность фактора XIIIа к аномальной молекуле фибриногена, в результате чего сгусток фибрина образуется, но не стабилизируется, усиливается его способность растворяться в 5 М мочевине. При этом создается ложное впечатление об отсутствии фибрин-стабилизирующего фактора, тогда как он присутствует в плазме в достаточном количестве и активен;
• в нормальном фибриногене к аминокислотным остаткам в положении 306–308
γ-цепи присоединены Ca2+, которые защищают фибриновый сгусток от расщепления
плазмином; Ca2+ не связываются с молекулой фибриногена, и она не защищена от интенсивного разрушения плазмином. В итоге сгусток легко растворяется, создается ложное
впечатление о резком повышении активности фибринолитической системы, тогда как на
самом деле все показатели активности хагеман-зависимого и XIIa-независимого фибринолиза находятся в пределах физиологической нормы;
• значительно реже встречается противоположная ситуация: под влиянием тромбина очень быстро отщепляются фибрин-мономеры, при этом они так же быстро локализуются и фиксируются на эндотелиоцитах, что способствует развитию формы дисфибриногенемии, сопровождающейся очень легким тромбообразованием.
Первыми к изучению генетических механизмов регуляции уровня фибриногена
приступили S.E. Humphries и соавт. [154]. В 1987 г., исследуя первичную нуклеотидную последовательность генов фибриногена, они обнаружили существование многочисленных
полиморфных участков α-, β- и γ-цепей [153]. К настоящему времени выявлен ряд мута74
ГЛАВА 5.
Плазменные факторы свертывания крови: дефицит или аномалии, генетические полиморфизмы
ций, приводящих к дисфибриногенемии вследствие серьезных структурных изменений
молекулы фибриногена. Регуляция синтеза фибриногена осуществляется на уровне
транскрипции. Лимитирующей стадией в синтезе фибриногена является синтез β-цепи.
Многочисленные полиморфные участки были идентифицированы в трех генах. Однако
учитывая то, что сборка полипептидных цепей фибриногена начинается с β-цепи, в настоящее время наиболее широко изучаются нуклеотидные замены в области гена β-фибриногена. Выявлено более 10 вариантов полиморфизма гена β-фибриногена, которые могут влиять на уровень фибриногена в плазме крови, среди них такие полиморфные участки, как 455 G/А и 148 С/Т, находящиеся в европейской популяции в полном равновесном
сцеплении; Arg448Lys, 249 С/Т, 854 G/A, -933 C/T, -1689 T/G и Bсll. Ряд работ также посвящен полиморфизму С-концевого участка α-цепи фибриногена, заключающемуся в замене Thr на Ala [155–158].
Наиболее изученным является полиморфизм, характеризующийся заменой G на
А в нуклеотиде 455 промоторной области гена β-фибриногена [159]. На основании
распределения G- и А-аллелей принято различать три генетических варианта полиморфизма β-фибриногена: гомозиготные – G/G и А/А, а также гетерозиготный –
G/A [160]. В ряде исследований убедительно продемонстрировано, что этот полиморфизм является независимым предиктором уровня фибриногена, что связано с повышенной конституциональной экспрессией аллеля -455A [139, 161]. Более того, данный генетический вариант в большей степени, чем аллель -455G, способен к активации под действием ИЛ6 и, возможно, других медиаторов иммунного ответа. Однако
другие авторы [152, 162] не обнаружили подобную взаимосвязь. Изменения были выявлены лишь у курильщиков. По данным литературы [155, 162], встречаемость
455 АA-генотипа в популяции составляет 10–20% и ассоциируется с 10% повышением уровня фибриногена в сыворотке крови по сравнению с таковым у носителей
GG-генотипа. Распределение частоты аллелей и генотипов полиморфных участков
G-455A, С-249T и С-148Т гена β-фибриногена у русских и в других европейских популяциях не различается [163].
Рост концентрации фибриногена в плазме, даже в пределах референсных значений,
коррелирует с увеличением риска возникновения осложнений сердечно-сосудистых заболеваний. Повышение уровня фибриногена увеличивает риск развития ИМ, окклюзии периферических артерий и инсульта [143, 164, 165]. Гипофибриногенемия наблюдается при
врожденных дефектах (редко), вторичных нарушениях синтеза фибриногена в печени, а
также при разнообразных патологических состояниях в результате коагулопатии потребления, патологии фибринолиза. Минимально необходимый для нормального формирования сгустка уровень фибриногена плазмы составляет 0,5 г/л.
Уровень фибриногена в плазме крови зависит от многих факторов: возраста, пола,
низкой физической активности, АГ, курения, инсулинорезистентности [12, 166–168].
Также на концентрацию фибриногена в крови влияют (примерно в равной степени) наследственность, условия жизни, в том числе неблагоприятные социальные факторы и
стресс. Последние приводят к повышению уровня фибриногена, в то время как при
здоровом образе жизни его концентрация ниже. Уровень фибриногена как белка острой фазы повышается при воспалении, инфекциях, травме и стрессе [169]. Курение,
вирусные инфекции, воспаление влияют на уровень фибриногена в плазме путем повышения количества лейкоцитов, секреции ими эластазы и ИЛ6 – основного стимулятора транскрипции β-фибриногена в печени [170]. После отказа от курения содержание фибриногена снижается, но все же остается выше, чем у никогда не куривших
75
ГЛАВА 5.
Плазменные факторы свертывания крови: дефицит или аномалии, генетические полиморфизмы
[66, 171]. Уровень фибриногена в плазме повышается при увеличении уровня глюкозы
и инсулина в крови [148]. Сильная положительная связь обнаружена между уровнем
фибриногена, ИМТ и абдоминальным типом ожирения [172, 173]. С возрастом содержание фибриногена также увеличивается. У женщин уровень фибриногена в сыворотке крови выше, чем у мужчин. Во время беременности происходит физиологическое
увеличение содержания фибриногена в плазме (в III триместре беременности до 6 г/л).
Прием эстрогенов приводит к снижению содержания фибриногена, с этим согласуются данные об увеличении его уровня в период менопаузы [174]. Обнаружена положительная связь фибриногена с липопротеинами низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридами [173], хотя зависимости между его концентрацией и липидным профилем крови не выявлено.
Таким образом, референсные значения фибриногена – 2,0–4,0 г/л; для нормального
формирования сгустка необходимо ≥0,5 г/л. Повышение этих показателей наблюдается
при остром воспалении и инфекциях (грипп, туберкулез и др.), инсульте, беременности,
гипотиреозе, ИМ, ожогах, амилоидозе, злокачественных опухолях, на фоне приема эстрогенов, оральных контрацептивов. Снижение уровня фибриногена может отмечаться
при тяжелых заболеваниях печени, ДВС-синдроме (в динамике), афибриногенемии,
дефиците витаминов С и В12, токсикозе беременности, эмболии околоплодными водами
(у новорожденных), отравлении змеиным ядом, хроническом миелолейкозе, полицитемии, на фоне приема анаболических гормонов, андрогенов, рыбьего жира, вальпроевой
кислоты, антикоагулянтов (стрептокиназы, урокиназы).
Л и т е р а т у р а
1. Dahlback B., Carlsson M., Svensson P.J.
Familial thrombophilia due to a previously unrecognized mechanism characterized by poor anticoagulant response to activated protein C: prediction
of a cofactor to activated protein C. Proc Natl Acad
Sci USA 1993;90(3):1004–8.
2. Koster T., Rosendaal F.R., de Ronde H. et al.
Venous thrombosis due to poor anticoagulant
response to activated protein C: Leiden
Thrombophilia Study. Lancet 1993;342:1503–6.
3. Svensson P.J., Dahlbаck B. Resistance to activated
protein C as a basis for venous thrombosis.
N Engl J Med 1994;330(8):517–22.
4. Макацария А.Д., Бицадзе О.В. Тромбофилии
и противотромботическая терапия в акушерской практике. М.: Триада-X, 2003;904 с.
5. Nicolaes G.A.F., Dahlback B. Activated protein
C resistance (FV(Leiden)) and thrombosis: factor V
mutations causing hypercoagulable states. Hematol
Oncol Clinics of North Am 2003;17(1):37–61.
6. Price D.T., Ridker P.M. Factor V Leiden mutation and the risks for thromboembolic disease: a
clinical perspective. Ann Int Med
1997;127(10):895–903.
76
7. Millenson M.M., Bauer K.A. Pathogenesis of
venous thromboembolism. In: Disorders of
Thrombosis. R. Hull, G.F. Pineo (eds).
Philadelphia: W.B. Saunders, 1996;175–90.
8. Rosendaal F.R., Koster T., Vandenbroucke J.P.
et al. High risk of thrombosis in patients homozygous for factor V Leiden (activated protein C resistance). Blood 1995;85(6):1504–8.
9. Cripe L.D., Moore K.P., Kane W.H. Structure of
the gene for human coagulation factor V.
Biochemistry 1992;31(15):3777–85.
10. Bertina R.M., Koeleman B., Koster T. et al.
Mutation in blood coagulation factor V associated
with resistance to activated protein C. Nature
1994;369(6485):64–7.
11. De Stefano V., Chiusolo P., Paciaroni K. et al.
Epidemiology of factor V Leiden: clinical implications. Semin Thromb Haemost 1998;24(4):367–79.
12. Collet J.P., Soria J., Mirshahi M. et al. Dusart
syndrome: a new concept of the relationship
between fibrin clot architecture and fibrin clot
degradability: hypofibrinolysis related toan abnormal clot structure. Blood 1993;82(8):2462–9.
13. Nicolaes G.A.F., Dahlback B. Factor V and
ГЛАВА 5.
Плазменные факторы свертывания крови: дефицит или аномалии, генетические полиморфизмы
Thrombotic Disease. Description of a Janus-Faced
Protein. Arterioscler Thromb Vasc Biol
2002;22(4):530–8.
14. Williamson D., Brown K., Luddington R. et al.
Factor V Cambridge: A New Mutation
(Arg306→Thr) Associated With Resistance to
Activated Protein C. Blood 1998;91(4):1140–4.
15. Dahlback В., Hildebrand В. Inherited resistance to activated protein C is corrected by anticoagulant cofactor activity found to be a property of
factor V. Proc Natl Acad Sci USA
1994;91(4):1396–400.
16. Sun X., Evatt B., Griffin J.H. Blood coagulation factor Va abnormality associated with resistance to activated protein C in venous thrombophilia.
Blood 1994;83(11):3120–5.
17. Voorberg J., Roelse J., Koopman R. et al.
Association of idiopathic venous thromboembolism
with single point-mutation at Arg506 of factor V.
Lancet 1994;343(8912):1535–6.
18. Zoller B., Dahlback B. Linkage between inherited resistance to activated protein C and factor V
gene mutation in venous thrombosis. Lancet
1994;343(8912):1536–8.
19. Zoller B., Svensson P.J., He X. et al.
Identification of the same factor V gene mutation
in 47 out of 50 thrombosis-prone families with
inherited resistance to activated protein C. J Clin
Invest 1994;94(6):2521–4.
20. Nathwani A.C., Tuddenham E.G.
Epidemiology of coagulation disorders. Bail Clin
Haematol 1992;5(2):383–439.
21. Rees D.C., Cox M., Clegg J.B. World distribution of factor V Leiden. Lancet
1995;346(8983):1133–4.
22. Ridker P.M., Hennekens С.Н., Lindpaintner К.
et al. Mutation in the gene coding for coagulation
factor V and the risk of myocardial infarction,
stroke, and venous thrombosis in apparently
healthy men. N Engl J Med 1995;332(14):912–7.
23. Ridker P.M., Miletich J.P., Hennekens С.Н.
et al. Ethnic distribution of factor V Leiden in 4047
men and women. Implications for venous thromboembolism screening. JAMA
1997;277(16):1305–7.
24. Chan L.C., Bourke C., Lam C.K. et al. Lack of
activated protein C resistance in healthy Hong
Kong Chinese blood donors – correlation with
absence of Arg506-Gln mutation of factor V gene.
Thromb Haemost 1996;75(3):522–3.
25. Fujimura H., Kambayash J., Monden M. et al.
Coagulation factor V Leiden mutation may have a
racial background. Thromb Haemost
1995;74(5):1381–2.
26. Mannucci P.M., Duca F., Peyvandi F. et al.
Frequency of factor V Arg506 Gln in Italians.
Thromb Haemost 1996;75(4):694.
27. Burkitt D.P. Varicose veins, deep vein thrombosis, and haemorrhoids: epidemiology and suggested
aetiology. Br Med J 1972;2(5813):556–61.
28. Morishita E., Saito M., Kumabashiri I. et al.
Prothrombin Himi: a compound heterozygote for
two dysfunctional prothrombin molecules (Met337-to-Thr and Frg-338-to-His). Blood
1992;80:2275–80.
29. Irani-Hakime N., Tamim H., Elias G. et al.
High prevalence of factor V mutation (Leiden) in
the Eastern Mediterranean. Clin Chem
2000;46(1):134–6.
30. Irani-Hakime N., Tamim H., Kreidy R. The
prevalence of factor V R506Q mutation-Leiden
among apparently healthy Lebanese. Am J
Hematol 2000;65(1):45–9.
31. Awidi A., Shannak M., Bseiso A. et al. High
prevalence of factor V Leiden in healthy Jordanian
Arabs. Thromb Haemost 1999;81:582–4.
32. Eid S.S., Shubeilat T. Prevalence of factor V
Leiden, prothrombin G20210A, and MTHFR
G677A among 594 thrombotic Jordanian patients.
Blood Coagul Fibrinol 2005;16(6):417–21.
33. Eid S.S., Rihani G. Prevalence of factor V
Leiden, prothrombin G20210A, and MTHFR
C677T mutations in 200 healthy Jordanians. Clin
Lab Sci 2004;17(4):200–2.
34. Antoniadi T., Hatzis T., Kroupis C. et al.
Prevalence of factor V Leiden, prothrombin
G20210A, and MTHFR C677T mutations in a
Greek population of blood donors. Am J Hematol
1999;61(4):265–7.
35. Zalavras C.G., Vartholomatos G., Dokou E.
et al. Factor V Leiden and prothrombin gene mutations in femoral head osteonecrosis. Thromb
Haemost 2002;87(6):1079–80.
36. Lambropoulos A.F., Foka Z., Makris M. Factor V
Leiden in Greek thrombophilic patients: relationship with activated protein C resistance test and
levels of thrombin-antithrombin complex and prothrombin fragment 1 + 2. Blood Coagul Fibrinol
77
ГЛАВА 5.
Плазменные факторы свертывания крови: дефицит или аномалии, генетические полиморфизмы
1997;8(8):485–9.
37. Angelopoulou K., Nicolaides A., Constantinou
Deltas C. Prevalence of genetic mutations that predispose to thrombophilia in a Greek Cypriot population. Clin Appl Thromb Hemost
2000;6(2):104–7.
38. Xenophontos S.L., Hadjivassiliou M.,
Ayrton N. et al. Spectrum and prevalence of
prothrombotic single nucleotide polymorphism
profiles in the Greek Cypriot population.
Int Angiol 2002;21(4):322–9.
39. Gurgey A., Haznedaroglu I.C., Egesel T. et al.
Two common genetic thrombotic risk factors:
factor V Leiden and prothrombin G20210A in adult
Turkish patients with thrombosis. Am J Hematol
2001;67(2):107–11.
40. Demir S.C., Evruke C., Ozgunen T. et al.
The relationship between pregnancy induced
hypertension and congenital thrombophilia.
Saudi Med J 2006;27(8):1161–6.
41. Rosen S.B., Sturk A. Activated protein C resistance – a major risk factor for thrombosis. Eur J
Clin Chem Clin Biochem 1997;35(7):501–16.
42. Margaglione M., Bossone A., Coalizzo D. et al.
FV HR2 haplotype as additional inherited risk factor for deep vein thrombosis in individuals with a
high-risk profile. Thromb Haemost
2002;87(1):32–6.
43. Margaglione M., Brancaccio V., de Lucia D.
et al. Inherited thrombophilic risk factors and
venous thromboembolism: distinct role in peripheral deep venous thrombosis and pulmonary
embolism. Chest 2000;118(5):1405–11.
44. Garcia-Gala J.M., Alvarez V., Pinto C.R. et al.
Factor V Leiden (R506Q) and risk of venous
thromboembolism: a case-control study based on
the Spanish population. Clin Genet
1997;52(4):206–10.
45. Santamaria A., Mateo J., Oliver A. et al. Risk of
thrombosis associated with oral contraceptives of
women from 97 families with inherited thrombophilia: high risk of thrombosis in carriers of the
G20210A mutation of the prothrombin gene.
Haematologica 2001;86(9):965–71.
46. Santamaria M.G., Agnelli G., Taliani M.R.
et al. Warfarin Optimal Duration Italian Trial
(WODIT) Investigators. Thrombophilic abnormalities and recurrence of venous thromboembolism in
patients treated with standardized anticoagulant
78
treatment. Thromb Res 2005;116(4):301–6.
47. Al-Jaouni S.K. Primary thrombophilia in Saudi
Arabia. Saudi Med J 2003;24(6):614–6.
48. Zeinali S., Duca F., Zarbakhsh B. et al.
Thrombophilic mutations in Iran. Thromb
Haemost 2000;83(2):351–2.
49. Frere C., Saut N., Boukef M.K. et al. Factor V
Leiden G1691A and prothrombin G20210A mutations are common in Tunisia. Thromb Haemost
2003;1(11):2451–2.
50. Helley D., Besmond C., Ducrocq R. et al.
Polymorphism in exon 10 of the human coagulation factor V gene in a population at risk for sickle
cell disease. Hum Genet 1997;100(2):245–8.
51. Калашникова Е.А., Кокаровцева С.Н., Коваленко Т.Ф. и др. Частоты мутаций в генах фактора V (FV Leiden), протромбина (G20210A) и
5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы
(C677T) у русских. Журн мед генет
2006;7:27–9.
52. Ogino S., Wilson R.B. Genotype and haplotype
distributions of MTHFR 677C>T and 1298A>C
single nucleotide polymorphisms: a meta-analysis.
J Hum Genet 2003;48(1):1–7.
53. Rosendaal F.R., Doggen C.J.M., Zivelin A.
et al. Geographic distribution of the 20210G to
A prothrombin variant. Thromb Haemost
1998;79(4):706–8.
54. Cadroy Y., Sie P., Boncu B. Fregmency of
a defective response to activated protein C in
patients with a history of venous thrombosis.
Blood 1994;83(7):2002–9.
55. Cushman M., Bhushan F., Bovill E. et al.
Plasma resistance to activated protein C in venous
and arterial thrombosis. Thromb Haemost
1994;72(4):647.
56. De Stefano V., Mastrangelo S., Paciaroni K.
et al. Thrombotic risk during pregnancy and puerperium in women with APC-resistance – effective
subcutaneous heparin prophylaxis in a pregnant
patient. Thromb Haemost 1995;74(2):793–4.
57. Faioni E.M., Franchi F., Asti D. et al.
Resistance to activated protein C in nine thrombophilic families: interference in a protein S functional assay. Thromb Haemost 1993;70(6):1067–71.
58. Griffin J.H., Evatt B., Wideman C. et al.
Anticoagulant protein C pathway defective in the
majority of thrombophilic patients. Blood
1993;82(7):1989–93.
ГЛАВА 5.
Плазменные факторы свертывания крови: дефицит или аномалии, генетические полиморфизмы
59. Halbmayer W.M., Haushofer A., Schön R. et al.
The prevalence of poor anticoagulant response to
activated protein C (APC resistance) among
patients suffering from stroke or venous thrombosis
and among healthy subjects. Blood Coagul Fibrinol
1994;5(1):51–7.
60. Legnani C., Palareti G., Biagi R. et al.
Activated protein C resistance in deep-vein thrombosis. Lancet 1994;343(8896):541–2.
61. Segal J.B., Brotman D.J., Necochea A.J. et al.
Predictive value of factor V Leiden and prothrombin G20210A in adults with venous thromboembolism and in family members of those with a
mutation: a systematic review. JAMA
2009;301(23):2472–85.
62. Ridker P.M., Miletich J.P., Stamfer M.J. et al.
Factor V Leiden and recurrent idiopathic venous
thromboembolism. Circulation
1995;92(10):2800–2.
63. Баркаган З.С., Цывкина Л.П., Мамаев А.Н.
и др. Распространенность, диагностика и клиническое значение тромбофилии, обусловленной резистентностью фактора Vа к активированному протеину С. Вестн РАМН
1997;2:39–41.
64. Gohil R., Peck G., Sharma P. The genetics of
venous thromboembolism. A meta-analysis involving
approximately 120,000 cases and 180,000 controls.
Thromb Haemost 2009;102(2):360–70.
65. Ho W.K., Hankey G.J., Quinlan D.J. et al. Risk
of recurrent venous thromboembolism in patients
with common thrombophilia: a systematic review.
Arch Int Med 2006;166(7):729–36.
66. Sharma P., Carter M.L., Barley J. et al.
Molecular approach to assessing the genetic risk of
cerebral infarction. J Hum Hypertens
1994;8(8):645–8.
67. Simioni P., Prandoni P., Lensing A.W. et al.
Risk for subsequent venous thromboembolic complications in carriers of the prothrombin or the factor V gene mutation with a first episode of deepvein thrombosis. Blood 2000;96(10):3329–33.
68. Lijfering W.M., Brouwer J.L., Veeger N.J. et al.
Selective testing for thrombophilia in patients with
first venous thrombosis: results from a retrospective
family cohort study on absolute thrombotic risk for
currently known thrombophilic defects in 2479
relatives. Blood 2009;113(21):5314–22.
69. Ehrenforth S., Nemes L., Mannhalter C. et al.
Impact of environmental and hereditary risk factors
on the clinical manifestation of thrombophilia in
homozygous carriers of factor V: G1691A.
Thromb Haemost 2004;2(3):430–6.
70. Simioni P., Prandoni P., Lensing A.W. et al.
The risk of recurrent venous thromboembolism in
patients with an Arg506→Gln mutation in the gene
for factor V (factor V Leiden). N Engl J Med
1997;336(6):399–403.
71. Hellgren M., Svensson P., Dahlback B.
Resistance to activated protein C as a basis for
venous thromboembolism associated with pregnancy and oral contraceptives. Am J Obstet Gynecol
1995;173:210–3.
72. Vandenbroucke J.P., Koster T., Briet E. et al.
Increased risk of venous thrombosis in oral-contraceptive users who are carriers of factor V Leiden
mutation. Lancet 1994;344(8935):1453–7.
73. Bokarewa M.I., Bremme K., Blomback M.
Arg506→Gln mutation in factor V and risk of
thrombosis during pregnancy. Br J Haematol
1996;92(2):473–8.
74. Hirsch D.R., Mikkola K.M., Marks P.W. et al.
Pulmonary embolism and deep venous thrombosis
during pregnancy or oral contraceptive use: prevalence of factor V Leiden. Am Heart J
1996;131(6):1145–8.
75. Gandrille S., Greengard J.S., Alhenc-Gelas M.
et al. Incidence of activated protein C resistance
caused by the ARG 506 GLN mutation in factor V
in 113 unrelated symptomatic protein C-deficient
patients. The French Network on the behalf of
INSERM. Blood 1995;86:219–24.
76. Koeleman B.P., Reitsma P.H., Allaart C.F. et al.
Activated protein C resistance as an additional risk
factor for thrombosis in protein C-deficient families. Blood 1994;84(4):1031–5.
77. Koelerman B.P., van Rumpt D., Hamulyak K.
et al. Factor V Leiden: an additional risk factor for
thrombosis in protein S deficient families? Thromb
Haemost 1995;74:580–3.
78. Mandel H., Brenner B., Berant M. et al.
Coexistence of hereditary homocystinuria and factor V Leiden – effect on thrombosis. N Engl J Med
1996;334(12):763–8.
79. Ridker P.M., Hennekens С.Н., Selhub J. et al.
Interrelation of hyperhomocyst(e)inemia, factor V
Leiden, and risks of future venous thromboembolism. Circulation 1997;95:1777–82.
79
ГЛАВА 5.
Плазменные факторы свертывания крови: дефицит или аномалии, генетические полиморфизмы
80. Zoller B., Berntsdotter A., Garcia de Frutos P.
et al. Resistance to activated protein C as an additional genetic risk factor in hereditary deficiency of
protein S. Blood 1995;85(12):3518–23.
81. Meinardi J.R., Middeldorp S., de Kam P.J.
et al. The incidence of recurrent venous thromboembolism in carriers of factor V Leiden is related
to concomitant thrombophilic disorders. Br J
Haematol 2002;116(3):625–31.
82. Lensen R., Bertina R.M., Vandenbroucke J.P.
et al. High factor VIII levels contribute to the
thrombotic risk in families with factor V Leiden.
Br J Haematol 2001;114(2):380–6.
83. Chan W.P., Lee C.K., Kwong Y.L. et al. A Novel
Mutation of Arg306 of Factor V Gene in Hong
Kong Chinese. Blood 1998;91(4):1135–9.
84. Spek C.A., Reitsma P.H. Genetic risk factors
for venous thrombosis. Mol Genet Metab
2000;71(1–2):51–61.
85. Bernardi F., Faioni E.M., Castoldi E. et al.
A factor V genetic component differing from factor V
R506Q contributes to the activated protein C
resistance phenotype. Blood 1997;90(4):1552–7.
86. Laffan M.A., Manning R. The influence of
factor VIII on measurement of activated protein C
resistance. Blood Coagul Fibrinol 1996;7(8):761–5.
87. Козинец Г.И., Макарова В.А. Исследование
системы крови в клинической практике. М.:
Триада-X, 1997;480 с.
88. Pedersen O.D., Petersen K.R., Skouby S.O.
et al. Oral contraceptives increase plasma resistance
against activated protein C in women with insulindependent diabetes mellitus. Gynecol Endocrinol
1996;10:163–4.
89. Samama M.M., Simon D., Horellou M.H.
et al. Diagnosis and clinical characteristics of
inherited activated protein С resistance.
Haemostasis 1996;26(4):315–30.
90. Winkler U.H. Activated protein С resistance
and deficiencies of antithrombin III, protein С or
protein S and the risk of thromboembolic disease in
users of oral contraceptives. Eur J Contracept
Reprod Health Care 1998;2(3):65–75.
91. Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром. М.: Литтерра, 2004;440 с.
92. Ферстрате М., Фермилен Ж. Тромбозы.
Пер. с англ. Е.В. Кабаевой. М.: Медицина,
1986;336 с.
93. Шиффман Ф.Д.Ж. Патофизиология крови.
80
М.: Бином, 2007;448 с.
94. Dahlback B. Are we ready for factor V Leiden
screening? Lancet 1996;347(9012):1346–7.
95. Rosendaal F.R., Siscovick D.S., Schwartz S.M.
et al. A common prothrombin variant (20210 G to
A) increases the risk of myocardial infarction in
young women. Blood 1997;90(5):1747–50.
96. Royle N.J., Irwin D.M., Koschinsky M.L. et al.
Human genes encoding prothrombin and ceruloplasmin map to 11p11-q12 and 3q21-24, respectively. Somat Cell Mol Genet 1987;13(3):285–92.
97. Degen S.J.F., Davie E.W. Nucleotide sequence
of the gene for human prothrombine. Biochemistry
1987;26(19):6165–77.
98. Poort S.R., Rosendaal F.R., Reitsma P.H. et al.
A common genetic variation in the 39-untranslated
region of the prothrombin gene is associated with
elevated plasma prothrombin levels and an increase
in venous thrombosis. Blood
1996;88(10):3698–703.
99. Akhavan S., Mannucci P.M., Lak M. et al.
Identification and three-dimensional structural
analysis of nine novel mutations in patients with
prothrombin deficiency. Thromb Haemost
2000;84(6):989–97.
100. Board P.G., Shaw D.C. Determination of the
amino acid substitution in human prothrombin
type 3 (157 glu-to-lys) and the localization of
a third thrombin cleavage site. Br J Haematol
1983;54(2):245–54.
101. Gehring N.H., Frede U., Neu-Yilik G. et al.
Increased efficiency of mRNA 3' end formation:
a new genetic mechanism contributing to hereditary thrombophilia. Nat Genet 2001;28(4):389–92.
102. Hedner U., Bjoern S., Bernvil S.S. et al.
Clinical experience with human plasma-derived
factor VIIa in patients with hemophilia A and high
titer inhibitors. Haemostasis 1989;19(6):335–43.
103. Henriksen R.A., Mann K.G. Identification of
the primary structural defect in the dysthrombin
thrombin Quick I: substitution of cysteine for arginine-382. Biochemistry 1988;27(26):9160–5.
104. Iwahana H., Yoshimoto K., Shigekiyo T. et al.
Molecular and genetic analysis of a compound heterozygote for dysprothrombinemia of prothrombin
Tokushima and hypoprothrombinemia. Am J Hum
Genet 1992;51(6):1386–95.
105. Lefkowitz J.B., Haver T., Clarke S. et al. The
prothrombin Denver patient has two different pro-
ГЛАВА 5.
Плазменные факторы свертывания крови: дефицит или аномалии, генетические полиморфизмы
thrombin point mutations resulting in glu 300-tolys and glu 309-to-lys substitutions. Br J Hematol
2000;108(1):182–7.
106. Rabiet M.J., Furie B.C., Furie B. Molecular
defect of prothrombin Barcelona: substitution of
cysteine for arginine at residue 273. J Biol Chem
1986;261(32):15045–8.
107. Sun W.Y., Burkart M.C., Holahan J.R. et al.
Prothrombin San Antonio: a single amino acid substitution at a factor Xa activation site (arg 320 to
his) results in dysprothrombinemia. Blood
2000;95(2):711–4.
108. Brown K., Luddington R., Williamson D.
et al. Haematol Risk of venous thromboembolism
associated with a G to A transition at position
20210 in the 3’-untranslated region of the prothrombin gene. Br J Haematol 1997;98(4):907–9.
109. Hillarp A., Zöller B., Svensson P.J. et al.
The 20210 A allele of the prothrombin gene is a
common risk factor among Swedish outpatients
with verified deep venous thrombosis. Thromb
Haemost 1997;78(3):990–2.
110. Ridker P.M., Hennekens C.H., Miletich J.P.
G20210A mutation in prothrombin gene and risk of
myocardial infarction, stroke, and venous thrombosis in a large cohort of US men. Circulation
1999;99(8):999–1004.
111. Simioni P., Tormene D., Manfrin D. et al.
Prothrombin antigen levels in symptomatic and
asymptomatic carriers of the 20210A prothrombin
variant. Br J Haematol 1998;103(4):1045–50.
112. Barcellona D., Fenu L., Cauli C. et al. Allele
4G of gene PAI-1 associated with prothrombin
mutation G20210A increases the risk for venous
thrombosis. Thromb Haemost 2003;90(6):1061–4.
113. Margaglione M., D’Andrea G., Colaizzo D.
et al. Coexistence of factor V Leiden and Factor II
A20210 mutations and recurrent venous thromboembolism. Thromb Haemost 1999;82(6):1583–7.
114. Cumming A.M., Keeney S., Salden A. et al.
The prothrombin gene G20210A variant: prevalence in a U.K. anticoagulant clinic population.
Br J Haematol 1997;98(2):353–5.
115. Dilley A., Austin H., Hooper W.C. et al.
Prevalence of the prothrombin 20210 G-to-A variant in blacks: infants, patients with venous thrombosis, patients with myocardial infarction, and control subjects. J Lab Clin Med 1998;132(6):452–5.
116. Dowling N.F., Austin H., Dilley A. et al. The
epidemiology of venous thromboembolism in
Caucasians and African-Americans: the GATE
Study. Thromb Haemost 2003;1(1):80–7.
117. Doggen C.J., Visser T., Bertina R.M. et al.
Prothrombin 20210 G > A as a moderate risk factor
for myocardial infarction. Thromb Haemost
1997;77:379.
118. Miles J.S., Miletich J.P., Goldhaber S.Z. et al.
G20210A mutation in the prothrombin gene and
the risk of recurrent venous thromboembolism.
J Am Coll Cardiol 2001;37(1):215–8.
119. De Stefano V., Martinelli I., Mannucci P.M.
et al. The risk of recurrent venous thromboembolism among heterozygous carriers of the
G20210A prothrombin gene mutation.
Br J Haematol 2001;113(3):630–5.
120. Eichinger S., Minar E., Hirschl M. et al.
The risk of early recurrent venous thromboembolism after oral anticoagulant therapy in patients
with the G20210A transition in the prothrombin
gene. Thromb Haemost 1999;81(1):14–7.
121. Lindmarker P., Schulman S., Sten-Linder M.
et al. The risk of recurrent venous thromboembolism in carriers and non-carriers of the G1691A
allele in the coagulation factor V gene and the
G20210A allele in the prothrombin gene. DURAC
Trial Study Group. Duration of Anticoagulation.
Thromb Haemost 1999;81(5):684–9.
122. Балуда В.П., Балуда М.В., Деянов И.И.
и др. Физиология системы гемостаза.
М.: Медицина, 1995;244 с.
123. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. М.: Медицина, 1988;528 с.
124. Панченко Е.П., Добровольский А.Б. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и
возможности терапии. М.: Спорт и культура,
1999;464 с.
125. Стуров В.Г., Чупрова А.В., Антонов А.Р. и др.
Наследственные дисфибриногенемии: современное состояние проблемы клинико-лабораторной диагностики и направленной терапии.
Гематол и трансфузиол 2005;50(5):35–40.
126. Kanaji T., Okamura T., Osaki K. et al. A common genetic polymorphism (46 C to T substitution)
in the 5'-untranslated region of the coagulation factor XII gene is associated with low translation efficiency and decrease in plasma factor XII level.
Blood 1998;91(6):2010–4.
127. Ratnoff O.D., Colopy J.E. A familial hemor-
81
ГЛАВА 5.
Плазменные факторы свертывания крови: дефицит или аномалии, генетические полиморфизмы
rhagic trait associated with a deficiency of a clotpromoting fraction of plasma. J Clin Invest
1955;34(4):602–13.
128. Ratnoff O.D. The biology and pathology of
the initial stages of blood coagulation. Prog
Hematol 1966;5:204–45.
129. Bennett B., Ratnoff O.D., Holt J.B. et al.
Hageman trait (factor XII deficiency): a probably
second genotype inherited as an autosomal dominant characteristic. Blood 1972;40(3):412–5.
130. Kasper C.K., Whissell D.Y., Aggeler P.M.
Hageman factor (factor XII) in an affected kindred
and in normal adults. Br J Haematol
1968;14(5):543–51.
131. Veltkamp J.J., Hemker H.C., Loeliger E.A.
Detection of heterozygotes for factor 8, 9, and 12
deficiency. Thromb Diath Haemorrh
1965;17(Suppl):181–9.
132. Egeberg O. New families with factor XII deficiency. Thromb Diath Haemorrh
1970;23(3):441–8.
133. Egeberg O. Factor XII defect and hemorrhage.
Evidence for a new type of hereditary hemostatic
disorder. Thromb Diath Haemorrh
1970;23(3):432–40.
134. Blomback B. Fibrinogen and fibrin – proteins
with complex roles in hemostasis and thrombosis.
Thromb Res 1996;83(1):1–75.
135. Egeberg O. Inherited fibrinogen abnormality
causing thrombophilia. Thromb Diath Haemorrh
1999;3:311–9.
136. Mosesson M.W. Dysfibrinogenemia and
thrombosis. Semin Thromb Hemost
1999;(35)3:311–9.
137. Hanss M.M.L., Biot F. A database for human
fibrinogen variants. Ann NY Acad Sci
2001;936:89–90.
138. Dang C.V., Bell W.R., Shuman M. The normal and morbid biology of fibrinogen. Am J Med
1989;87(5):567–76.
139. Van’t Hooft F.M., von Bahr S.J., Silveira A.
et al. Two common, functional polymorphisms in
the promoter region of the beta-fibrinogen gene
contribute to regulation of plasma fibrinogen concentration. Arterioscler Thromb Vasc Biol
1999;19(12):3063–70.
140. Kant J.A., Fornace A.J.Jr, Saxe D. et al.
Evolution and organization of the fibrinogen locus
on chromosome 4: gene duplication accompanied
82
by transposition and inversion. Proc Natl Acad Sci
USA 1985;82(8):2344–8.
141. Baumann R.E., Henschen A.H. Human fibrinogen polymorphic site analysis by restriction
endonuclease digestion and allele-specific polymerase chain reaction amplification: identification
of polymorphisms at positions A 312 and В 448.
Blood 1993;82(7):2117–24.
142. Weisel J.W., Stauffacher C.V., Bullitt E. et al.
A model of fibrinogen: domains and sequence.
Science 1985;230(4732):1388–91.
143. Meade T.W., Mellows S., Brozovic M. et al.
Haemostatic function and ischaemic heart disease:
principal results of the Northwick Park heart study.
Lancet 1986;2(8506):533–7.
144. Cook N.S., Ubben D. Fibrinogen as a major
risk factor in cardiovascular disease. TIPS II.
Trends Pharmacol 1990;11(11):444–51.
145. Ernst E. Fibrinogen – an independent cardiovascular risk factor. J Int Med 1990;227(6):365–72.
146. Ernst E. Fibrinogen: the plot thickens. J Clin
Epidemiol 1992;45(5):561–2.
147. Kannel W.B., Wolf P.A., Castelli W.P. et al.
Fibrinogen and risk of cardiovascular disease.
The Framingham Study. JAMA
1987;258(9):1183–6.
148. Kannel W.B., Wilson P.R., Bleanger A.J. et al.
Diabetes, fibrinogen, and risk of cardiovascular disease. The Framingam experience. Am Heart J
1990;120(3):87–94.
149. Lee A.J., Smith W.C.S., Lowe G.D.О. et al.
Plasma fibrinogen and coronary risk factors:
The Scottish Heart Study. J Clin Epidemiol
1990;43(9):913–9.
150. Wiman B., Hamsten A. Correlations between
fibrinolytic function and acute myocardial infarction. Arteriosclerosis 1990;10:1–7.
151. Roberts H.R., Stinchcombe T.E.,
Gabriel D.A. The dysfibrinogenemias.
Br J Haematol 2001;114(2):249–57.
152. Samama M.M., Heverkate F. Hereditary disfibrinogenemia, afibrinogenemia, hypofibrinogenemia and thrombosis. In: Hypercoagulable States.
M.J. Segghatchian, M.M. Samama, S.P. Hecker
(eds). NY & London & Tokyo: CRC Press. Boca
Raton, 1996;379–84.
153. Humphries S.E., Ye S., Talmud P. et al.
European Athersclerosis Research Study: genotype
at the fibrinogen locus (G-455-Ab-gene) is associ-
ГЛАВА 5.
Плазменные факторы свертывания крови: дефицит или аномалии, генетические полиморфизмы
ated with differences in plasma fibrinogen levels in
young men and women from different regions in
Europe: evidence for gendergenotype-environment
interaction. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995;15:96.
154. Yu S., Sher В., Kudryk В. et al. Fibrinogen
precursors. Order of assembly of fibrinogen chains.
J Biol Chem 1984;259(16):10574–81.
155. Behague I., Poirier O., Nicaud V. et al.
B-Fibrinogen gene polymorphisms are associated
with plasma fibrinogen and coronary artery disease
in patients with myocardial infarction: The ECTIM
Study. Etude Cas-Temoins sur l’lnfarctus du
Myocarde. Circulation 1996;93(3):440–9.
156. Carter A.M., Catto A.J., Grant P.J.
Association of the b-fibrinogen Thr312Ala polymorphism with poststroke mortality in subjects
with atrial fibrillation. Circulation
1999;99(18):2423–6.
157. Curran J.M., Evans A., Arveiler D. et al.
The b-fibrinogen T/A312 polymorphism in the
ECTIM study. Thromb Haemost 1998;79(5):1057–8.
158. Hassan A., Markus H.S. Genetics and
ischaemic stroke. Brain 2000;123(9):1784–96.
159. Brown E.T., Fuller G.M. Detection of a complex that associates with the b-fibrinogen G-455-A
polymorphism. Blood 1998;92(9):3286–93.
160. Blake G.J., Schmitz C., Lindpaintner K. et al.
Mutation in the promoter region of the b-fibrinogen gene and the risk of future myocardial infarction, stroke and venous thrombosis. Eur Heart J
2001;22(24):2262–70.
161. Gardemann A., Schwartz O., Haberbosch W.
et al. Positive association of the b-fibrinogen
H1/H2 gene variation to basal fibrinogen levels and
to increase in fibrinogen concentration during
acute phase reaction but not to coronary artery
disease and myocardial infarction. Thromb
Haemost 1997;77:1120.
162. Kessler C., Spitzer C., Stauske D. et al.
The apolipoprotein E and β-fibrinogen G/A 455
gene polymorphisms are associated with ischemic
stroke involving large-vessel disease. Arterioscler
Thromb Vasc Biol 1997;17(11):2880–4.
163. Сердюк И.Е. Полиморфизм генов фибриногена у больных с ишемическим инсультом:
автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2008;22 с.
164. Heinrich J., Balleisen L., Schulte H. et al.
Fibrinogen and factor VII in the prediction of
coronary risk. Results from the PROCAM study in
healthy men. Arterioscler Thromb
1994;14(1):54–9.
165. Wilhelmsen L., Svardsudd K., KorsanBengtsen K. et al. Fibrinogen as a risk factor for
stroke and myocardial infarction. N Engl J Med
1984;311:501–5.
166. Krobot K., Hense H.W., Сremer P. et al.
Determinants of plasma fibrinogen: relation of
body weight, waist-to-hip ratio, smoking, alcohol,
age, and sex: results from the second MONICA
Augsburg Survey 1989–1990. Arterioscler Thromb
1992;12(7):780–8.
167. Meade T.W., Brozovic M., Chakrabarth R.
et al. An epidemiological study of the haemostatic
and other effects of oral contraceptives.
Br J Haematol 1976;34(3):353–64.
168. Sechi L.A., Zingaro L., Catena C. et al.
Relationship of fibrinogen levels and hemostatic
abnormalities with organ damage in hypertension.
Hypertension 2000;36(6):978–91.
169. Princen U., Nieuwenhuizen W., Mol-Backx G.P.
et al. Direct evidence of transcriptional control of
fibrinogen and albumin synthesis in rat liver during
the acute phase response. Biochem Biophys Res
Commun 1981;102(2):109–16.
170. Fishman D., Faulds G., Jeffery R. et. al.
The effect of novel polymorphisms in the interleukin-6 (IL-6) gene on IL-6 transcription and
plasma IL-6 levels, and an association with systemic-onset juvenile chronic arthritis. J Clin Invest
1998;102(7):1369–76.
171. Staessen J.A., Fagard R., Thijs L. et al.
Randomised double-blind comparison of placebo
and active treatment for older patients with isolated
systolic hypertension: the Systolic Hypertension in
Europe (Syst-Eur) Trial Investigators. Lancet
1997;350(9080):757–64.
172. Broderick J., Brott T., Kothari R. et al.
The Greater Cincinnati/Northern Kentucky Stroke
Study: preliminary first-ever and total incidence
rates of stroke among blacks. Stroke
1998;29(2):415–21.
173. Moller L., Kristensen T.S. Plasma fibrinogen
and ischemic heart desease risk factor. Arterioscler
Tromb 1991;11(2):145–57.
174. Meade T.W., Haines A.P., North W.R. et al.
Characteristics affecting fibrinolytic activity and
plasma fibrinogen concentration. BMJ
1979;1(6157):153–6.
83
6
Н а ру ш е н и я ф и б р и н о л и з а
6.1. Плазминоген
Плазминоген является предшественником ключевого фермента фибринолитической системы – плазмина, в который он превращается под действием ТАП и УАП. Наиболее серьезный наследственный дефект фибринолитической системы – дефект плазминогена, приводящий к снижению либо отсутствию способности образования его активной формы – плазмина. Однако дисплазминогенемия встречается редко и ее скрининг с
помощью молекулярных методов не оправдан. Дефицит плазминогена может создавать и
усиливать склонность к тромбозам [1]. Самая частая причина уменьшения фибринолитического потенциала – недостаточно эффективная конвертация плазминогена в плазмин,
вызванная снижением активности ТАП и/или УАП, что может быть связано как с наследственными, так и с различными приобретенными состояниями, а чаще всего обусловлено взаимодействием этих двух составляющих.
Плазминоген – GP, располагается в зоне β-глобулинов. Молекула плазминогена
представляет собой одну полипептидную цепь из 840 аминокислотных остатков и имеет
молекулярную массу 92 кДа. Его концентрация в крови – 2 мкмоль/л. Ферментной активностью не обладает, активируется под действием активатора плазминогена, превращаясь
в плазмин. Ген – 06q2/PLG. Активация плазминогена и вовлечение его в процесс фибринолиза заключаются в ограниченном протеолизе одной Arg561-Val562-пептидной связи.
Возникший двухцепочечный плазмин не отличается от своего предшественника по молекулярной массе. В результате автолиза от N-концевой области плазминогена отщепляется полипептид, состоящий из 76–77 аминокислотных остатков, и вместо Glu на N-конце
молекулы профермента появляется Lys. Lys-плазминоген в отличие от Glu-плазминогена
имеет менее плотную, «открытую» конформацию. Для него характерно более высокое
сродство к фибрину, он быстрее активируется до плазмина. В процессе фибринолиза на
фибриновых фрагментах экспонируются новые центры связывания с плазминогеном и
плазмином, обеспечивающие направленность активного центра на гидролиз определенных пептидных связей. Плазмин расщепляет стабилизированный фибрин медленнее, чем
нестабилизированный, однако начальные стадии протеолиза обоих белков одинаковы. В
первую очередь от α-цепей крайних доменов отщепляется 27-членный С-концевой пептид, а от β-цепи центрального домена – 27-членный (в случае фибрина) и 42-членный (в
случае фибриногена) пептид. Образуются ранние, или Х-продукты деградации. На следующих этапах гидролизуются связи, соединяющие домены. В результате поздние продукты деградации представлены D- и E-доменами. При деградации стабилизированного фибрина сохраняются участки γ-цепей, задействованных в образовании ковалентно связанных димеров, поэтому ПДФ представлены, как правило, D-димером в комплексе с одним
E-доменом. Поскольку ПДФ сохраняют специфические участки молекулы фибриногена,
84
ГЛАВА 6.
Нарушения фибринолиза
они способны ингибировать полимеризацию фибрин-мономера благодаря способности
конкурировать с ним за участки полимеризации фибрина.
Фибринолиз начинается с выхода из эндотелиальных клеток ТАП или проурокиназы. Эти вещества активируют преимущественно плазминоген, связанный с фибрином.
Благодаря этому в норме фибринолиз протекает только в тромбах. Хотя этот процесс начинается сразу после повреждения сосуда, реканализация и растворение тромба могут
продолжаться 7–10 сут.
Сосудистые и эндотелиальные клетки продуцируют активаторы плазминогена двух
типов (ТАП и УАП), а также их ингибиторы и фермент нексин, вызывающий деградацию
активаторов.
Причина наследственного дефицита плазминогена – замена Ser на Pro в 572-м положении в молекуле плазминогена. Такой плазминоген не может распознаваться соответствующим ферментом и превращаться в плазмин. Его обнаруживают у 2–3% пациентов молодого возраста с необъяснимыми ТГВ. Венозные тромбозы и ТЭЛА развиваются при активности плазминогена <40% нормы.
Основные причины истощения плазминогена и его активаторов – их интенсивное
потребление при ДВС-синдроме, массивных тромбозах и системных васкулитах или интенсивная активация и метаболизация плазминогена вследствие внутривенной инфузии
больших доз стрептокиназы, урокиназы или других активаторов фибринолиза [2–10].
Аналогичные нарушения фибринолиза развиваются и в процессе лечения препаратами
дефибринирующего действия (арвин, анкрод, дефибраза и др.). Вторичные и рикошетные тромбы, возникающие на фоне истощения фибринолитической системы, особенно
опасны, так как из-за отсутствия плазминогена они резистентны к терапии активаторами фибринолиза.
Определение количества плазминогена основано на гидролизе хромогенного субстрата. Референсные значения плазминогена составляют 71–101%. Увеличение содержания плазминогена и его активаторов наблюдается при панкреатите; панкреонекрозе; метастазирующем раке предстательной железы, яичников; метастазах меланомы; операциях
на легких, предстательной, поджелудочной железе; гиперкатехоламинемии (стресс, тиреотоксикоз, гипертонический криз, введение адреналина); патологии беременности;
терминальных и других состояниях, сопровождающихся развитием ДВС-синдрома; циррозе и метастатическом поражении печени (снижение антиплазминовой и антиактиваторной функции). Дефицит плазминогена, чаще ТАП, встречается при рецидивирующих
венозных тромбозах, системных васкулитах, сепсисе, нефротическом синдроме. Уровень
плазминогена снижается при его врожденном дефиците, первичном или вторичном фибринолизе, а также при тромболитической терапии. Наиболее частая причина истощения
запасов плазминогена – ДВС-синдром.
6.2. Тканевый фактор III
ТАП (ТФ III) – фактор свертывания, представляет собой клеточный мембранный
GP. В норме он изолирован от кровяного русла, но может выделяться после повреждения
тканей или заново синтезироваться в эндотелиальных клетках либо лейкоцитах после
стимуляции эндотоксином и цитокинами. ТАП находится в активированном эндотелии
и атеросклеротической бляшке. В присутствии фактора VIIa ТАП активирует факторы
IX, X и протромбин. ТАП может быть важным сигнальным рецептором, инициирующим
ангиогенез через p38- и p42-p44-митоген-активированные протеинкиназы. Локализация
гена – 1p22-p21 [11].
85
ГЛАВА 6.
Нарушения фибринолиза
ТАП – сериновая протеаза. Он катализирует превращение неактивного профермента плазминогена в активный фермент плазмин и является важным компонентом системы
фибринолиза. Активатор плазминогена – фермент, наиболее часто вовлекаемый в процессы деструкции базальной мембраны, внеклеточного матрикса и инвазии клеток. Он
продуцируется эндотелием и локализован в стенке сосудов [12]. ТФ представляет собой
фосфолипопротеин. Апопротеин этого комплекса – интегральный мембранный GP с молекулярной массой около 46 кДа, который прочно ассоциирован с фосфолипидами мембран эндотелиальных, гладкомышечных клеток, моноцитов. ТАП синтезируется in vivo
как одноцепочечный полипептид (молекулярная масса – 72 кДа), который превращается
в двухцепочечную форму в результате протеолиза различными протеиназами, включая
плазмин, тканевый калликреин и фактор Xa. ТАП, определяемый в крови, представляет
собой эндотелиальный активатор, высвобождаемый в кровоток под действием разных
стимулов. Концентрация фактора III в крови – 6,6±2,9 нг/мл.
Аминокислотная последовательность фактора III была установлена в 1985 г. пептидным секвенсом [13]. В 1987 г. в нескольких лабораториях клонировали кДНК ТФ и
плацентарного фактора III [14–17]. Анализ аминокислотной последовательности, выведенной из кДНК, показал, что ТАП синтезируется как высокомолекулярный полипептид с лидерной последовательностью из 32 аминокислот. Зрелый пептид состоит
из трех доменов: внеклеточного (аминокислоты 1–219), гидрофобного (аминокислоты 220–242), цитоплазматического (аминокислоты 243–263). Полная нуклеотидная
последовательность и строение промотора гена коагуляционного ТФIII была установлена в 1989–1990 гг. [18, 19]. Протяженность данного гена – 12,4 кб. Ген фактора III
разделен на 6 экзонов 5 интронами. В 3`-некодирующей области гена располагается
Alu-повтор [20]. Поверхностный (внеклеточный) домен обладает рецепторными
функциями, он содержит 219 аминокислотных остатков Ser1-Glu219. За 23-членным
трансмембранным (гидрофобным) доменом следует цитоплазматический «хвост», который закрепляет белок на мембране. Здесь реализуется возможность единственного
остатка Cys этого домена образовывать тиоэфирную связь с липидами мембраны
(пальмитатом или стеаратом). С помощью остатков алифатических аминокислот белок встраивается во внутренний слой мембраны, усиливая «заякоривание» молекулы
ТФIII. Поверхностный домен гликозилирован по трем остаткам Thr (Thr13, Thr126,
Thr139). Он содержит четыре остатка Cys, образующих две дисульфидные связи, одну
в N-концевой, другую в С-концевой области домена. Эти связи стабилизируют соответствующие пептидные петли. Расположенная в С-концевой области дисульфидная
связь функционально значима, именно благодаря ее участию проявляются кофакторные функции ТФIII по отношению к фактору VII и VIIа. На основе анализа первичной структуры, расположения дисульфидных связей и изучения функциональных особенностей выявлена его гомология с интерферонами αR- и γR-семейства цитокиновых рецепторов класса II.
В системе свертывания крови взаимодействие фактора VII/VIIа с рецептором – кофактором – ТФIII в несколько тысяч раз ускоряет активацию внешнего механизма гемокоагуляции [21–27] благодаря протеолитическим и непротеолитическим механизмам.
Протеолитический механизм инициируется при образовании комплекса ТФIII с фактором VII/VIIa, в котором ТФIII служит кофактором и модулятором фактора VII/VIIa. Cвязывание фактора VIIa с ТФIII повышает внутриклеточное Са2+-фосфорилирование активируемых митогеном протеинкиназ Erk-1, Erk-2, р38, Jnk и ведет к транскрипции гена
Egr-1 (early growth response), обычно индуцируемого цитокинами и факторами роста. При
86
ГЛАВА 6.
Нарушения фибринолиза
непротеолитическом механизме цитоплазматический домен ТФIII сам участвует во внутриклеточной сигнализации, приводящей к адгезии клеток и миграции. Известно, что так
называемый внешний путь свертывания крови, индуцируемый ТФIII, – основной механизм тромбиногенеза в сосудистом русле.
Промоторный полиморфизм ТАП включает два распространенных гаплотипа, характеризующихся наличием (-1208 Ins) или отсутствием (-1208 Del) последовательности из
18 пар нуклеотидов в позиции 1208. Аллель 1208 Ins ассоциируется с наиболее высокой
концентрацией ТАП в плазме крови и повышенным риском развития венозных тромбоэмболий [11].
6.3. Ингибиторы тканевого активатора плазминогена
О существовании в плазме крови и тканях человека PAI стало известно еще в 60-е годы, однако идентифицированы они были значительно позднее. В 1982 г. на международном конгрессе по фибринолизу в Лузанне Е.К. Kruithof и соавт. [28] привели экспериментальные доказательства присутствия в плазме крови небольшого количества ингибиторов,
которые быстро связывают ТАП и УАП. В последнее время большое внимание уделяется
роли PAI1 в снижении фибринолитического потенциала у больных тромбозами. В плазме
основная часть этого ингибитора находится в активной форме, которая имеет высокое
сродство и к ТАП, и к УАП.
PAI1 относится к семейству серпинов, его основная функция – быстрая инактивация ТАП [29–31]. Известны четыре РАІ: РАІ1, РАІ2, РАІ3 и протеаза нексин. Кроме
того, регуляция фибринолиза может происходить посредством воздействия внешних
факторов TAFI, который вырабатывается в основном в печени и активируется тромбином с формированием активной формы – TAFIа (карбоксипептидазы U). TAFIа стабилизирует фибрин и ингибирует его лизис, предотвращая связывание плазминогена с
фибрином. РАІ1 – основной РАІ (60% общей ингибиторной активности в отношении
активатора плазминогена в плазме), играет важнейшую роль в регуляции фибринолиза. Повышение активности РАІ1 связано с риском развития тромбозов. Кроме того,
РАІ1 и РАІ2 принадлежит доминирующая роль в регуляции клинически значимого фибринолиза. Степень участия РАІ3 и протеазы нексина в патологическом фибринолизе
требует дальнейшего изучения.
Ген PAI1 (размер около 12 т. п. н.) содержит 9 экзонов и кодирует белок массой
50 кДа. Локализация гена – 7q21.3-q22, наследуется по аутосомно-доминантному типу.
PAI1 взаимодействует с активатором плазминогена в две стадии: в 1-й – образуется обратимый комплекс активатора плазминогена и PAI1, который во 2-й стадии после расщепления пептидной связи Apr346-Меt347 становится ковалентным. Затем из комплекса высвобождается 33-аминокислотный пептид Меt347-Pro379 с молекулярной массой 4200 Да.
В плазме крови содержится 3/4 уровня PAI1, его значительная часть обнаружена в α-гранулах тромбоцитов, откуда он может высвобождаться при активации этих клеток. РАІ1
синтезируется эндотелиальными клетками, моноцитами, макрофагами, гладкомышечными клетками, адипоцитами висцеральной жировой ткани. Эндотелиальные клетки и
тромбоциты регулируют выделение РАІ1 в процессе фибринолиза. Комплекс РАІ1 и протеин С взаимодействует с фибрином и блокирует выделение РАІ1 из эндотелия. Индукторами синтеза РАІ1 являются липосахариды: ИЛ1, ФНОα, TGBβ, основной фактор роста
фибробластов и ангиотензин ІІ. Тромбоциты способствуют выделению и синтезу РАІ1 в
эндотелии, секретируя TGBβ. В отличие от эндотелия синтез РАІ1 гепатоцитами не зависит от ФНОα, а происходит под влиянием инсулина [32, 33].
87
ГЛАВА 6.
Нарушения фибринолиза
Описаны три полиморфных маркера гена PAI1: полиморфизм рестрикционных
фрагментов Hind III, полиморфизм тандемных повторов CA в интроне и полиморфизм
4G/5G в 675-й позиции в сайте инициации транскрипции [34]. Наиболее изучен полиморфизм 4G/5G в 675-м положении от стартовой точки промотора, обнаруженный в 1993 г.
В результате делеции/инсерции гуанин образует повтор из 4 или 5 оснований и, соответственно, возможны три варианта сочетания аллелей – 5G/5G, 5G/4G и 4G/4G, причем
первый считается «диким». Аллель 4G-полиморфного маркера 4G/5G гена PAI1 ассоциируется с высокой активностью PAI1 в плазме крови [35–38].
Встречаемость различных генотипов у жителей европейской части РФ, по данным
разных авторов, представлена в табл. 6.1.
Таблица 6.1.
Ген/генотип
Частота (в %) различных генотипов у жителей
европейской части РФ, по данным разных авторов
М.Ю. Гиляров
и соавт. [39]
И.В. Зотова
[40]
Л.А. Никитина
и соавт. [41]
5G/5G
10,8
23,9
28,4
4G/5G
58,9
54,9
50,2
4G/4G
30,3
21,2
21,4
–
0,001
0,004
p
Одна из возможных причин предрасположенности к гиперкоагуляции у носителей
данного генотипа – повышение уровня PAI1 на 25–30% [38, 42–44]. У носителей гомозиготной формы 4G/4G-мутации повышены количество и функциональная активность
тромбоцитов и снижена фибринолитическая активность крови [45]. Точный механизм повышения уровня PAI1 неизвестен. Наличие 4G-мутации приводит к повышенной экспрессии гена и, следовательно, к увеличению уровня PAI1 в крови. В модельных опытах
на культуре клеток показано, что 4G-аллель может связываться только с энхансером (например, с ИЛ1), что увеличивает синтез PAI1, тогда как 5G-аллель связывается как с энхансером, так и с супрессором, что обусловливает снижение скорости транскрипции при
5G-генотипе. Следовательно, снижается активность тромболитической системы и возрастает риск тромбообразования.
РАІ2 плацентарного типа присутствует в эпителии трофобласта и участвует в реакции воспаления. Впервые выявлен в 1968 г. Т. Kawano и соавт. [46]. РАІ2 синтезируется
лейкоцитами, моноцитами, макрофагами и некоторыми опухолевыми клетками. Степень
ингибицирования РАІ2 в 10 раз слабее, чем РАІ1. Он содержится в экстрактах плаценты
человека и угнетает урокиназу. Установлено, что РАІ2 в отличие от РАI1 подобен ингибитору, выделяемому из моноцитов, макрофагов, гранулоцитов. В гомогенном виде он получен из плаценты человека [47]. РАІ2 находится в двух формах: внутриклеточной негликозилированной с молекулярной массой 46 кДа и секретируемой гликозилированной с молекулярной массой 70 кДа. Реактивный центр ингибитора включает пептидную связь
Apr358-Тhr359. РАІ2 быстро взаимодействует с двухцепочечным ТАП, двухцепочечной
урокиназой и слабо реагирует с одноцепочечным ТАП и проурокиназой. В плазме крови
содержание РАІ2 чрезвычайно низкое и не определяется доступными биохимическими
методами, однако оно значительно повышается у женщин в III триместре беременности,
88
ГЛАВА 6.
Нарушения фибринолиза
составляя 250 нг/мл. Нарастание уровня данного ингибитора в плазме крови у беременных связывают с его выходом из плаценты, возможно, из трофобластического эпителия.
Во время беременности РАІ2 играет важную роль в регуляции фибринолиза в плаценте.
Его участие в регуляции нормального физиологического фибринолиза у мужчин и женщин вне беременности выражено в меньшей степени.
Повышение концентрации РАІ1 наблюдается примерно у 20% пациентов с тромбофилией. Особое место среди тромбофилических состояний занимают послеоперационные ТГВ, при которых часто отмечается повышение уровня РАІ1 как белка острой фазы.
В условиях предшествующей генетически обусловленной или приобретенной тромбофилии (АФС и др.) это приводит к так называемому фибринолитическому срыву [48–50].
Однако следует помнить, что причинами приобретенного повышенного уровня РАІ1 могут быть инсулин, липополисахариды, ИЛ1, липопротеины очень низкой плотности
(ЛПОНП), ГК, свободные жирные кислоты, ангиотензин ІІ, глюкоза, воспалительные
цитокины (ФНОα, TGBβ) [49–51].
6.4. Альфа2-антиплазмин
Важнейшую роль в регуляции фибринолиза играет α2-АП, который был обнаружен в
плазме крови в 1975–1976 гг. одновременно тремя группами исследователей [52]. Этот ингибитор идентифицировали с помощью иммунохимических методов. В плазме крови здоровых его содержание колеблется от 50 до 70 мг/л. Хотя концентрация α2-АП в плазме
крови низкая, благодаря практически мгновенному взаимодействию с плазмином, он является реактивным и эффективным ингибитором фибринолиза.
Молекула этого GP состоит из одной полипептидной цепи и содержит 11,7% углеводов (3,9% гексоз, 37% гексозамина, 4,1% сиаловой кислоты). Их последовательность частично расшифрована, она содержит 452 аминокислотных остатка. Реактивный центр
включает аминокислоты Apr364-Меt365. Молекулярная масса, определенная методами
электрофореза с додецилсульфатом натрия и седиментационного равновесия, составляет
67 и 63 кДа соответственно. Коэффициент седиментации – 3,45 S. Белок содержит три дисульфидные связи, две из которых легко восстанавливаются и карбоксиметилируются с
сохранением ингибиторной активности. Разрушение третьего дисульфидного мостика ведет к полной потере активности; α2-АП получен в очищенном состоянии, что позволило
изучить его пространственную организацию. Белок содержит 16% спиралей, 19% структур, 65% беспорядочных спиральных структур. Частично расшифрована первичная структура белка, которая отличается от таковой ATIII. При выдерживании в растворе, а также
при повторном замораживании α2-АП быстро теряет активность. Данный белок обладает
высоким сродством к плазмину, что определяет его главную роль в регуляции фибринолиза. Это приводит практически к мгновенному подавлению фибринолитической и эстеразной активности фермента [52]. Стабильный комплекс плазмин – α2-АП образуется вследствие плазминового расщепления в С-концевой части молекулы ингибитора с последующим возникновением ковалентной связи между активным остатком Ser в плазмине и карбонильной группой Leu в ингибиторе. При образовании комплекса происходят информационные изменения в молекуле ингибитора, что сопровождается изменением его некоторых антигенных детерминант. Описана локализация четырех типов данных детерминант.
Детерминанты 1-го типа, находящиеся в N-терминальном конце ингибитора, не изменяются при реакции с плазмином. В то же время детерминанты 2-го и 3-го типа, которые локализованы на СООН-концевом участке, чувствительны к действию плазмина и изменяются при образовании комплекса фермент – ингибитор. В физиологических концентра89
ГЛАВА 6.
Нарушения фибринолиза
циях он препятствует адсорбции плазминогена на фибрине. Волокна фибрина избирательно связывают и прочно удерживают плазминоген и его активаторы, которые превращают связанный с фибрином плазминоген в плазмин. Плазмин образуется на фибриновых волокнах и действует локально, не подвергаясь инактивации АП плазмы крови.
Этот АП принадлежит к семейству ингибиторов сериновых протеаз (серпинов).
Молекулярная масса α2-АП – 70 кДа, среднее содержание в плазме – 0,07мг/мл; α2-АП
ингибирует свободный плазмин с очень высокой скоростью. Время полужизни плазмина в присутствии α2-АП составляет 0,1–0,5 с. Взаимодействие α2-АП и фибрина с одним и тем же Lys-связывающим центром плазмина обеспечивает селективность действия плазмина [1, 53–57]. Время полужизни связанного с фибрином плазмина составляет 10 с, свободного плазмина – 0,1 с. Это дает возможность ферменту избирательно
растворять сгусток фибрина без расщепления циркулирующего фибриногена и других
плазменных белков, что способствует локальному фибринолизу. Затем плазмин поступает в кровоток, где быстро связывается с α2-АП и α2-М. Он угнетает процесс связывания Lys-плазминогена с фибрином, причем это угнетение является специфическим,
поскольку альбумин, молекулярная масса которого близка к таковой α2-АП, не оказывает влияния на данный процесс. Присоединение α2-АП к плазминогену вызывает
конформационные изменения в молекуле профермента. Препятствуя адсорбции плазминогена на волокнах фибрина, α2-АП снижает количество активного плазмина на поверхности сгустка, ингибируя фибринолиз.
Другой способ угнетения фибринолиза связан с тем, что при свертывании крови ингибитор присоединяется к волокнам фибрина поперечными связями, увеличивая устойчивость сгустка к лизису плазмином. Ингибитор соединяется с α-цепью фибрина, наиболее чувствительной к действию плазмина. G. Sacata и N. Aoki [58] показали, что связывание α2-АП α-цепями фибрина активируется XIII фактором свертывания крови, тромбином и Са2+. При наследственном дефиците ХIII фактора наблюдается существенное снижение взаимодействия α2-АП с лизиновыми участками молекулы фибрина.
В ряде работ показано, что α2-АП обладает широкой специфичностью, подавляя активность не только плазмина, но и других протеиназ, участвующих в свертывании крови
и кининообразовании (плазменный калликреин, тромбин, факторы Ха, ХIа). В физиологических концентрациях α2-АП угнетает кининогеназную активность калликреина, прекалликреин-активирующую активность фрагментов фактора Хагемана. Гепарин не усиливает ингибирование калликреина под действием α2-АП. С помощью электрофореза показано, что α2-АП угнетает свертывающую активность тромбина с образованием стабильного комплекса. Наряду с протеиназами крови α2-АП угнетает и протеиназы поджелудочной железы, в частности трипсин и химотрипсин. Так, бычий трипсин при температуре 25
°С относительно быстро реагирует с α2-АП с образованием комплекса, устойчивого к денатурации. Однако скорость связывания указанных ферментов с α2-АП значительно ниже по сравнению с таковой плазмина.
Одним из доказательств роли α2-АП в регуляции фибринолиза послужили опыты, в
которых у животных избирательно удаляли этот ингибитор с помощью специфических
антител к очищенному белку. Показано, что избирательная иммуносорбция α2-АП из
плазмы приводит к полной потере активности быстродействующего АП, что сопровождается кровотечениями в местах венепункций. Прямым доказательством физиологической
роли α2-АП стали наблюдения N. Aoki и Y. Sakata [59], которые описали случай наследственного дефицита этого ингибитора у мужчины с выраженными геморрагическими проявлениями. В плазме крови больного обнаружили значительное снижение концентрации
90
ГЛАВА 6.
Нарушения фибринолиза
α2-АП (1 мг/л), что примерно в 60 раз меньше, чем у здоровых. Сгусток цельной крови
больного in vitro быстро лизировался. После добавления к нему очищенного препарата
α2-АП нормализовалась скорость лизиса, причем эффект был прямо пропорционален количеству добавленного ингибитора. При инкубации in vitro цитратной плазмы крови не
обнаружено деградации фибриногена и появления ранних продуктов распада последнего,
хотя происходило нарастание скорости превращения Glu-плазминогена в его модифицированную форму Lys-плазминоген. Полагают, что это превращение нативного профермента в частично расщепленную протеолитическую форму белка катализируется следовыми количествами плазмина, спонтанно образующегося во время инкубации цитратной
плазмы крови. Количество образованного плазмина было достаточным для реакции преобразования Glu-плазминогена в Lys-плазминоген, но недостаточным, чтобы вызвать заметные изменения в структуре фибриногена. Эти данные позволили заключить, что
α2-АП тормозит процесс фибринолиза, другие же плазменные ингибиторы протеиназ
(в первую очередь α2-М) ингибируют его в малой степени. В то же время α2-М эффективно подавляет активность плазмина, предотвращая фибриногенолиз. Введение больному
транс-4-аминометилциклогексанкарболовой кислоты коррелировало с активностью
фибринолитической системы, а также ослабляло геморрагические проявления.
Данные N. Aoki и Y. Sakata [59, 60] о связи наследственного дефицита α2-АП с нарушением фибринолиза подтверждены другими исследователями [62, 63]. A.Yoshioka и соавт. [63] описали врожденную недостаточность α2-АП у 3 сестер в одной японской семье.
После рождения у них наблюдались кровоточивость пуповины, в дальнейшем – кровотечения даже после небольших травм, уменьшение содержания антигена и функциональной активности α2-АП в плазме крови, а также ускорение лизиса сгустков цельной крови
и сгустков эуглобулиновой фракции плазмы крови. Концентрация других антипротеиназ
(α1-ингибитора протеиназ, ATIII, α2-М и ингибитора CI-эстеразы), а также всех известных факторов свертывания крови была в пределах нормы. Отец, мать и брат в этой семье
не страдали кровоточивостью, хотя содержание α2-АП у них было вдвое меньше нормы.
На основании лабораторных и клинических исследований авторы пришли к заключению,
что родители и брат были гетерозиготными по недостаточности АП, а сестры – гомозиготными. G. Kordich и соавт. [64] описали случай частичной недостаточности α2-АП у
мужчины-испанца, у которого после травм наблюдались обильные кровотечения. Концентрация ингибитора составляла 38% нормы, что указывает на гетерозиготную недостаточность α22-АП. F.A. Knot и соавт. [62] составили функциональную характеристику и
описали метаболизм α2-АП у гетерозиготного больного с дефицитом этого ингибитора:
уровень α2-АП, определяемый функциональными и радиоиммунохимическими методами, составлял 55 и 41% нормы соответственно. Исследованный белок имел пониженное
сродство к фибрину. Количество ингибитора, связанного с фибрином при образовании
сгустка, составляло 8,3% при норме 32,4%, время полураспада аномального АП – 72,9 ч
при норме 6,1 ч, при обмене белка наблюдалось снижение абсолютной скорости катаболизма. Склонность к геморрагиям у больного, по-видимому, была обусловлена уменьшением синтеза α2-АП и его способности взаимодействовать с фибрином.
Определение α2-АП в плазме крови – важный лабораторный тест, позволяющий
судить о состоянии фибринолитической системы. С этой целью в клинической практике применяют иммунологические и функциональные методы исследования. В основе
первых лежит количественное определение белка α2-АП, прореагировавшего со специфической антисывороткой (электроиммунологические и иммунодиффузионные методы), его выражают в весовых единицах на определенный объем плазмы. Недавно были
91
ГЛАВА 6.
Нарушения фибринолиза
получены моноклональные антитела, специфические для α2-АП, не дающие перекрестной реакции с α2-М и ингибитором протеиназ. Моноклональные антитела позволяют получать информацию об антигенной структуре α2-АП и имеют важное диагностическое значение при исследовании этого ингибитора в биологических жидкостях.
Функциональные методы основаны на определении степени снижения активности
плазмина под действием α2-АП. Результаты обычно выражают в процентах, принимая
за 100% ингибиторную активность α2-АП в нормальной плазме. При 100% антиплазминовой активности содержание α2-АП составляет около 0,07 г/л. Для функциональных
исследований используют как природные субстраты (фибриноген), так и низкомолекулярные соединения. Указанные методы хорошо и быстро воспроизводимы, обладают
высокой точностью, возможна автоматизация определения. Опубликованы данные о
диагностической значимости определения уровня α2-АП, особенно при заболеваниях
печени (гепатит, цирроз, злокачественные опухоли). У больных циррозом печени существенно снижена концентрация этого белка, которую определяют иммунохимическим методом. Причем степень снижения хорошо коррелирует с изменениями других
функциональных показателей печени: концентрации альбумина, активности холинэстеразы, аминотрансфераз и др.
Определенную ценность изучение α2-АП приобретает при ДВС-синдроме. Снижение его содержания отмечается при экспериментальном ДВС-синдроме, вызванном введением тканевого тромбопластина. Уже через 10 мин в плазме крови подопытных животных определяется комплекс α2-АП – плазмин, который затем быстро исчезает из циркуляции. В плазме крови пациентов с подострым и хроническим течением ДВС-синдрома
иммунологическим методом этот комплекс не обнаруживается из-за его быстрого выведения из кровообращения. Период полураспада циркулирующего комплекса α2-АП –
плазмин составляет 0,52 дня, свободного α2-АП – 2,6 дня.
Особое значение имеет определение активного α2-АП и его комплексов с плазмином при лечении тромболитиками. Показано, что в процессе тромболитической терапии
уровень ингибитора снижается вследствие образования комплексов с плазмином и пациенты, страдающие его наследственным дефицитом, подвержены кровотечениям. Выявление в плазме крови комплекса α2-АП – плазмин служит показателем активации системы фибринолиза. Введение активаторов фибринолиза (стрептокиназы, урокиназы) с терапевтической целью сопровождается образованием плазмина, который быстро связывается и инактивируется. Нарастание титра комплекса α2-АП – плазмин происходит в течение первые 3 ч после внутривенного введения активаторов фибринолиза, уровень свободного α2-АП при этом снижается. При введении умеренных доз урокиназы в плазме
крови определяется комплекс α2-АП – плазмин, при введении больших доз обнаруживается также комплекс α2-М – плазмин. Для определения комплекса α2-АП – плазмин
предложен простой тест латексной агглютинации с использованием специфических антисывороток, позволяющих отличать комплекс от его предшественника. Неактивный
комплекс содержит новые детерминанты, которые иммунологически отличаются от нативной молекулы ингибитора.
Таким образом, α2-АП является первым быстродействующим ингибитором плазмина – центрального фермента фибринолиза. Определение его уровня в плазме крови позволяет судить о состоянии этой высокореактивной гуморальной системы при различных
патологических состояниях, а также служит важным объективным критерием контроля
кинетики фибринолиза и потенциальной фибринолитической активности плазмы крови
при проведении тромболитической терапии; α2-АП представляет собой серпин и являет92
ГЛАВА 6.
Нарушения фибринолиза
ся основным ингибитором плазмина в крови. Он характеризуется тремя основными
свойствами: быстрым ингибированием плазмина, затруднением присоединения плазминогена к фибрину и образовыванием перекрестных связей с α-цепями фибрина во
время фибринообразования; α2-АП продуцируется печенью. При избыточном образовании плазмина в крови его нейтрализация происходит в следующей последовательности: α2-АП, α2-М, α1-антитрипсином, АТIII и C1-инактиватором. Несмотря на наличие
различных ингибиторов, участвующих в инактивации плазмина in vivo, наследственный дефицит α2-АП проявляется сильным кровотечением, что свидетельствует о недостаточном контроле активности плазмина другими ингибиторами.
Л и т е р а т у р а
1. Андреенко Г.В. Фибринолиз: Биохимия, физиология, патология. М.: МГУ, 1979;352 с.
2. Баркаган З.С., Лычев В.Г., Бишевский К.М.
Современные проблемы диагностики и патогенетической терапии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.
Тер арх 1979;9:11–8.
3. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания
и синдромы. М.: Медицина, 1980;336 с.
4. Amery A., Donati M.B., Vermylen J. et al.
Comparison between the changes in the plasma fibrinogen and plasminogen levels induced by a moderate or high initial dose of streptokinase. Thromb
Diath Haemorrh 1970;23(3):504–12.
5. Cunliffe W.J, Menon I.S. The association
between cutaneous vasculitis and decreased blood
fibrinolytic activity. Br J Dermatol
1971;84(2):99–105.
6. Heikinheimo R., Ruosteenoja R. Further experience with «minidosage» in fibrinolytic treatment.
Curr Ther Res Clin Exp 1971;13(7):444–50.
7. Heikinheimo R., Jä rvinen K. Acetylsalicylic acid
and arteriosclerotic-thromboembolic diseases in the
aged. J Am Geriatr Soc 1971;19(5):403–5
8. Sakuragawa N. Determination of platelet-specific protein, beta-thromboglobulin, and its significance. Rinsho Byori 1979;40:138–42.
9. Sakuragawa N. Thrombolytic therapy using
urokinase in cerebral thrombosis (author's transl.).
Nihon Naika Gakkai Zasshi 1979;68(5):486–9.
10. Verstraete M., Vermylen J., Schetz J.
Biochemical changes noted during intermittent
administration of streptokinase. Thromb Haemost
1978;39(1):61–8.
11. Donahue B.S., Byrne D.W., Gailani D. et al.
Tissue Factor and Platelet Glycoprotein Ib-alpha
Alleles Are Associated with Age at First Coronary
Bypass Operation. Anesthesiology
2003;99(16):1287–94.
12. Loscalso J., Braunwald E. Tissue plasminogen
activator. N Engl J Med 1988;319(14):925–31.
13. Broze G.J.Jr, Leykam J.E., Schwartz B.D. et al.
Purification of human brain tissue factor. J Biol
Chem 1985;260(20):10917–20.
14. Fischer K.L., Gorman C.M., Vehar G.A. et al.
Cloning and expression of human tissue factor
cDNA. Thromb Haemost 1987;48(1):89–99.
15. Morrissey J.H., Fakhrai H., Edgington T.S.
Molecular cloning of the cDNA for tissue factor,
the cellular receptor for the initiation of the coagulation protease cascade. Cell
1987;50(1):129–35.
16. Scarpati E.M., Wen D., Broze G.J. et al.
Human tissue factor: cDNA sequence and chromosome localization of the gene. Biochemistry
1987;26(17):5234–8.
17. Spicer E.K., Horton R., Bloem L. et al.
Isolation of cDNA clones coding for human tissue
factor: primary structure of the protein and cDNA.
Proc Natl Acad Sci USA 1987;84(15):5148–52.
18. Mackman N., Morrissey J.H., Fowler B. et al.
Complete sequence of the human tissue factor
gene, a higly regulated cellular receptor that initiates the coagulation protease cascade. Biochemistry
1989;28(4):1755–62.
19. Mackman N., Fowler B., Edgington T.S. et al.
Functional analysis of the human tissue factor promoter and induction by serum. Proc Natl Acad Sci
USA 1990;87(6):2254–8.
20. Deininger P.L., Jolly D.J., Rubin C.M. et al.
93
ГЛАВА 6.
Нарушения фибринолиза
Base sequence studies of 300 nucleotide renatured
repeated human DNA clones. J Mol Biol
1981;151(1):17–33.
21. Banner D., D'Arcy A., Chene C. et al. The
crystal structure of the complex of blood coagulation factor VIIa with soluble tissue factor. Nature
1996;380(6569):41–6.
22. Boyle E.M., Verrier E.D., Spiess B.D.
Endothelial cell injury in cardiovascular surgery:
the procoagulant response. Ann Thorac Surg
1996;62(5):1549–57.
23. Mann K., Nesheim M., Church W. et al.
Surface-dependent reactions of the vitamin
K-dependent enzyme complexes. Blood
1990;76(1):1–16.
24. Mann K. Biochemistry and physiology of blood
coagulation. Thromb Haemost 1999;82(2):165–74.
25. Prydz H., Camerer, E., Rottingen J.A. et al.
Cellular consequences of the initiation of blood
coagulation. Thromb Haemost 1999;82(2):183–92.
26. Roberts H.R., Monroe D.M., Oliver J.A. et al.
Newer concepts of blood coagulation. Haemophilia
1998;4(4):331–4.
27. Ruf W., Mueller B.M. Tissue factor signaling.
Thromb Haemost 1999;82(2):175–82.
28. Kruithof E.K., Ransijn A., Bachmann F.
Influence of detergents on the measurement of the
fibrinolytic activity of plasminogen activators.
Thromb Res 1982;28(2):251–60.
29. Калашникова Л.А., Добрынина Л.А., Патрушева Н.Л. и др. Мутации генов, сочетающиеся с тромбозами, при ишемическом инсульте у
больных с первичным антифосфолипидным
синдромом. Тер арх 2005;77:49–53.
30. Attia J., Thakkinstian A., Wang Y. et al. The
PAI-1 4G/5G Gene Polymorphism and Ischemic
Stroke: An Association Study and Meta-Analysis.
J Stroke Cerebrovasc Dis 2007;16(14):173–9.
31. Dahlback B. Advances in understanding pathogenic mechanisms of thrombophilic disorders.
Blood 2008;112(1):19–27.
32. Schwartz C.E., Stanislovitis P., Phelan M.C.
et al. Deletion mapping of plasminogen activator
inhibitor, type I (PLANH1) and betaglucuronidase
(GUSB) in 7q21-q22. Cytogenet Cell Genet
1991;56(3–4):152–3.
33. Seligsohn U., Lubetsky A. Genetic susceptibili-
94
ty to venous thrombosis. N Engl J Med
2001;344(16):1222–31.
34. Grant P.J. Polymorphisms of coagulation/fibrinolysis genes: gene environment interactions and
vascular risk. Prostaglandins Leukot Essent Fatty
Acids 1997;57(4–5):473–7.
35. No Evidence of Association Between
Prothrombotic Gene Polymorphisms and the
Development of Acute Myocardial Infarction at
a Young Age. Atherosclerosis, Thrombosis, and
Vascular Biology Italian Study Group. Circulation
2003;107(8):1117.
36. Eriksson P., Kallin B., van't Hooft F. et al.
Allele-specific increase in basal transcription of the
plasminogen-activator inhibitor 1 gene is associated
with myocardial infarction. Proc Natl Acad Sci
USA 1995;92(6):1851–5.
37. Ridker P.M., Hennekens C.H., Lindpaintner K.
et al. Arterial and venous thrombosis is not associated with the 4G/5G polymorphism in the
promoter of the plasminogen activator inhibitor
gene in a large cohort of US men. Circulation
1997;95(1):59–62.
38. Ye S., Green F.R., Scarabin P.Y. et al. The
4G/5G genetic polymorphism in the promoter of
the plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) gene
is associated with differences in plasma PAI-1
activity but not with risk of myocardial infarction in
the ECTIM study. Etude CasTemoins de I'nfarctus
du Mycocarde. Thromb Haemost
1995;74(3):837–41.
39. Гиляров М.Ю., Генерозов Э.В.,
Магомадова М.У. и др. Генетически обусловленные тромбофилии и их влияние на риск
развития инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий. Вестн аритмол 2009;56:26–30.
40. Зотова И.В. Предикторы образования тромба в левом предсердии у больных с персистирующей формой мерцательной аритмии. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М.: 2008;24 с.
41. Никитина Л.А., Демидова Е.М.,
Садекова О.Н. и др. Роль некоторых генетических полиморфизмов в невынашивании беременности. Пробл репродук 2007;6:83–9.
42. Feinberg W.M., Macy E., Cornell E.S. et al.
Plasmin-a2-antiplasmin Complex in Patients with
Atrial Fibrillation. Thromb Haemost
ГЛАВА 6.
Нарушения фибринолиза
1999;82(1):100–3.
43. Kucukarabaci B., Gunes H.V., Ozdemir G.
et al. Investigation of association between plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1) gene
4G/5G polymorphism frequency and plasma PAI-1
enzyme activity in patients with acute stroke. Genet
Test 2008;12(3):443–51.
44. Slavik L., Krcova V., Hlusi A. et al. Molecular
pathophysiology of thrombotic states and their
impact to laboratory diagnostics. Biomed Pap Med
Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub
2009;153(1):19–25.
45. Marin F., Roldan V., Monmeneu J. et al.
Prothrombotic state and elevated levels of plasminogen activator inhibitor-1 in mitral stenosis
with and without atrial fibrillation. Am J Сardiol
1999;84(7):862–4.
46. Kawano T., Morimoto K., Uemura Y.
Urokinase inhibitor in human placenta. Nature
1968;217(5125):253–84.
47. Astedt B., Bladh B., Christensen U. et al.
Different inhibition of one and two chain tissue
plasminogen activator by a placental inhibitor studied with two tripeptide-p-nitroanilide substrates.
Scand J Clin Lab Invest 1985;45(5):429–35.
48. Макацария А.Д. Антифосфолипидный синдром. М.: РУССО, 2000;373 с.
49. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилические состояния в акушерской практике.
М.: РУССО, 2001;704 с.
50. Макацария А.Д., Пшеничникова Е.Б., Пшеничникова Т.Б. и др. Метаболический синдром
и тромбофилии в акушерстве и гинекологии.
М.: МИА, 2006;477 с.
51. Eriksson P., Reynisdottir S., Lonngvist F. et al.
Adipose tissue secretion of plasminogen activator
ingibitor-1 in non-obese individuals. Diabetologia
1998;41(1):65–71.
52. Collen D. Alpha2-antiplasmin inhibitor defi-
ciency. Lancet 1979;1(8124):1039–40.
53. Балуда В.П., Балуда М.В., Деянов И.И.
и др. Физиология системы гемостаза.
М.: Медицина, 1995;244 с.
54. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания
и синдромы. 2-е изд. М.: Медицина, 1988;528 с.
55. Панченко Е.П., Добровольский А.Б. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и
возможности терапии. М.: Спорт и культура,
1999;464 с.
56. Ферстрате М., Фермилен Ж. Тромбозы.
Пер. с англ. Е. В. Кабаевой. М.: Медицина,
1986;336 с.
57. Bachmann F. Fibrinolysis. In: Thrombosis and
Haemostasis. М. Verstraete, J. Vermylen,
H.R. Lijnen, J. Arnout (eds). Leuven: Leuven
University Press, 1987;227–65.
58. Sakata Y., Aoki N. Cross-linking of alpha2-plasmin inhibitor to fibrin by fibrin-stabilizing factor.
J Clin Invest 1980;65:290–7.
59. Aoki N., Sakata Y. Influence of alpha2-plasmin
inhibitor on adsorption of plasminogen to fibrin.
Thromb Res 1980;19(1–2):149–55.
60. Aoki N. Alpha2-plasmin inhibitor (author's
transl.). Nihon Ketsueki Gakkai Zasshi
1978;41(3):584–8.
61. Aoki N. Natural inhibitors of fibrinolysis. Prog
Cardiovasc Dis 1979;21(4):267–86.
62. Knot E.A., ten Cate J.W., Lamping R.J. et al.
Alpha2-antiplasmin: functional characterization
and metabolism in a heterozygote deficient patient.
Thromb Haemost 1986;55(3):375–8.
63. Yoshioka A., Kamitsuji H., Takase T. et al.
Congenital deficiency of alpha2-plasmin inhibitor
in three sisters. Haemostasis 1982;11(3):176–84.
64. Kordich L., Feldman L., Porterie P. et al.
Severe hemorrhagic tendency in heterozygous
alpha2-antiplasmin deficiency. Thromb Res
1985;40(5):645–51.
95
7
Повышение уровня и/или
гиперактивация плазменных
ф а к то р о в с в е р т ы в а н и я
7.1. Фактор VII
Фактор VII (проконвертин, конвертин) – сериновая протеаза с аргинин-эстеразной
активностью, первый фермент в каскаде свертывания. Он был открыт в 1949–1951 гг. двумя независимыми группами исследователей. В 1981 г. идентифицирована аминокислотная последовательность коагуляционного фактора VII [1]. В 1986 г. F.S. Hagen и соавт. [2]
клонировали человеческий кДНК фактора VII. Выделенный клон кДНК кодировал зрелый пептид из 406 аминокислот [3]. На основе анализа двух различных клонов кДНК показано, что фактор VII синтезируется с препролидерной последовательностью из 38 или
60 аминокислот. Анализ нуклеотидной и аминокислотной последовательности установил,
что превращение фактора VII в активную форму (VIIа) происходит путем расщепления
пептидной связи Arg152/Ile153 фактором Xa или XII либо протромбином с образованием
легкой цепи из 152 аминокислот и тяжелой цепи из 254 аминокислот. Легкая цепь содержит Gla-домен и два EGF-домена (epidermal growth factor), тяжелая цепь – каталитический центр сериновой протеазы. Легкая и тяжелая цепи соединены между собой дисульфидной связью, образуемой между Cys135 в легкой цепи и Cys110 в тяжелой. На аминотерминальном конце фактора VII расположено 10 глутаминовых аминокислотных остатков – возможных сайтов карбоксилирования. Данные аминокислоты локализуются в тех
же позициях, что и у других витамин К-зависимых протеинов, формируя Gla-домен, который участвует в связывании кальция и фосфолипидных компонентов тканевых факторов в процессе свертывания крови. За Gla-доменом располагаются два EGF-домена. Их
функция не установлена. Впервые они были выявлены у фактора X [4–6], присутствуют
также у фактора IX, протеина С и S.
Фактор VII имеет большую степень гомологии по аминокислотной последовательности с другими витамин К-зависимыми плазменными протеинами: протромбином [7],
факторами IX [8] и X [6], протеином C [5], S [9] и Z [10]. Так, степень гомологии с протромбином достигает 25% [7], с фактором IX – 40% [8], с фактором X – 40% [6], с протеином С – 40% [5].
В 1987 г. P.J. O'Hara и соавт. [11] клонировали человеческий ген фактора VII. Размер
этого гена – более 12,8 кб, он состоит из 9 экзонов и 8 интронов. Размер экзонов варьирует от 25 до 1600 нуклеотидов, размер интронов – от 68 до 2574 нуклеотидов. Позиции
интронов по отношению к кодирующим областям аминокислот у гена фактора VII локализуются в тех же сайтах, что и у генов факторов IX, X и протеина C. Данные экзоны кодируют домены, консервативно закрепленные за членами данного семейства протеинов.
При этом мРНК фактора VII может проходить альтернативный сплайсинг, образуя один
транскрипт из 8 сегментов-экзонов и другой транскрипт с дополнительным экзоном, кодирующим большую препролидерную последовательность. Ген фактора VII содержит ко96
ГЛАВА 7.
Повышение уровня и/или гиперактивация плазменных факторов свертывания
пии последовательностей, ассоциированных с регуляцией транскрипции и трансляции.
В гене фактора VII в положениях 12139, 12143 и 12165 выявляются альтернативные сайты
полиаденилирования, локализованные ниже AAUAAA поли-А-сигнальной последовательности на 15, 19 и 41-м нуклеотиде. Ген фактора VII содержит 5 областей тандемных
повторов, образуемых олигонуклеотидными мономерами. Более четверти интронов и более трети 3`-нетранслируемой области сформированы данными минисателлитными тандемными повторами.
Фактор VII содержится в плазме в концентрации 0,5 мг/л. Он синтезируется в печени, подвергаясь посттрансляционной модификации при участии витамина К, и секретируется в виде GP, состоящего из одной пептидной цепочки молекулярной массой 48 кДа.
Активация VII фактора происходит под воздействием факторов ХII, Ха и калликреина.
В циркулирующей крови фактор VII активирует фактор X. Это действие усиливается после активации проконвертина тканевым тромбопластином [12–16]. Фактор VII – первый
фермент внешнего пути свертывания крови. Активация данного пути играет ключевую
роль в процессе гемостаза, поэтому фактор VII может способствовать развитию тромботических событий. Хотя значительное количество фактора VII циркулирует в плазме крови в виде зимогена, имеется небольшая, но значимая часть фактора VIIа, которая запускает внешний каскад свертывания. Фактор VIIа взаимодействует с фактором III, активизируя факторы IX и X, т. е. коагуляционный фактор VII участвует в образовании кровяного сгустка. Уровень фактора VII в плазме зависит как от внешних, так и от генетических
влияний. Внешние факторы: количество жиров в рационе, возраст, наличие ожирения,
СД, начало менопаузы у женщин и назначение им ЗГТ. Показано, что концентрация фактора VII в крови хорошо коррелирует с уровнем триглицеридов. Чем выше их уровень в
крови, тем выше концентрация фактора VII [17, 18].
Ген фактора VII локализован на длинном плече 13-й хромосомы в позиции 13q34 [19].
Дефицит наследуется по аутосомно-рецессивному типу. D. Girelli и соавт. [20] изучили полиморфизм гена фактора VII. К настоящему времени описано множество типов полиморфизма, связанных с изменением уровня фактора VII (табл. 7.1). Два из них ассоциированы
с повышением уровня фактора VII и риском развития цереброваскулярных заболеваний
(фактор VII–C122T); другие генетические варианты фактора VII, включая полиморфизм
интрона 7 и R353Q, связаны со снижением уровня фактора VII, которое может оказывать
различное влияние на гемостатический баланс. Стимулятор фактора VII-323del/ins (323
A1/A2) снижает коэффициент деятельности коагулянта фактора VII на 20% [21].
Полиморфизм R353Q представляет собой миссенс-мутацию в кодоне 353 гена фактора VII, приводящую к замене Arg на Gln. В системе однобуквенных кодов аминокислот,
предложенной в начале 1960-х годов биохимиком Джоржтаунского университета М.О.
Дейхофф, аргинин обозначается буквой R, а глутамин – Q. Поэтому в литературе этот полиморфизм обозначается также как R353Q. Замена одной аминокислоты на другую в цепочке белка обусловлена точечной заменой в позиции 10976 цепочки гена одного азотистого основания (гуанина – G) на другое (аденин – A). Поэтому тот же полиморфизм может
обозначаться как G10976A. Наличие варианта Gln в гетерозиготном состоянии (R/Q) приводит к снижению концентрации и активности фактора VII в крови примерно на 25%, а в
гомозиготном (Q/Q) – примерно на 50% по сравнению с обычными носителями варианта
R/R. Данный полиморфизм был впервые описан F.G. Green и соавт. в 1991 г. [7]. У гомозиготных носителей аллеля Q активность фактора VIIа на 72% ниже. Аллели A2 и Q находятся в неравновесии по сцеплению [29]. Наличие варианта 353Gln (10976A) приводит к снижению экспрессии гена фактора VII и предупреждает развитие тромбозов и ИМ. Распро97
ГЛАВА 7.
Повышение уровня и/или гиперактивация плазменных факторов свертывания
Таблица 7.1.
Ти п ы п о л и м о р ф и з м а г е н а ф а к т о р а V I I [ 7 , 2 2 – 2 8 ]
Полиморфизм
Локализация
Аллель
Частота
Decanucleotide
[CCTATATCCT] инсерция
5`-регион (-323)
Нет инсерции
Инсерция
0,77
0,23
Arg353Gln-полиморфизм
Экзон 8
Arg353 (10976 C)
Gln353 (10976 T)
0,80
0,20
VNTR-повторы
(37 bp-мономер повторы)
Интрон 7
A (7)
В (6)
0,31
0,66
Интрон 1a (G74A)
Интрон 1a
74 G
74 А
0,79
0,21
Диморфизм (His115)
Экзон 5
7880 C
7880 Т
0,80
0,20
G/A-диморфизм (Ser333)
Экзон 8
10916 G
10916G
0,99
0,01
G/T-диморфизм
5`-регион (-401)
-401 G
-410 Т
0,91
0,09
G/A-диморфизм
5`-регион (-402)
-402 G
-402 А
0,71
0,28
G/A-диморфизм
Интрон 7
10523 G
10523 А
0, 82
0,18
страненность данного варианта в европейских популяциях составляет 10–20%. Исследования экспрессии гена показали, что полиморфизм R353Q может влиять на секрецию фактора VII [23]. В других работах продемонстрировано, что некоторые варианты генотипа,
связанные с аллелями А1 и А2 (в промоторе), способны уменьшать интенсивность транскрипции и, следовательно, снижать выработку фактора VII [30].
F.M. van't Hooft и соавт. [28] описали функциональный эффект другой разновидности вариантов промотора фактора VII (замена гуанина на тимин в положении 401), которая полностью связана с вариантами А1 и А2. Данный полиморфизм в положении 401
сильно влияет на связывание ядерных протеинов и снижает скорость транскрипции, с
чем, возможно, согласуется несколько большая зависимость для вариантов 5`FN по сравнению с R353Q.
Еще один полиморфизм, расположенный в интроне 1a гена фактора VII, возникает
в результате нуклеотидной замены гуанина на аденин в позиции +73. У 128 здоровых обследованных из Северной Италии в 75% случаев аллель A73 присутствовал вместе с аллелями 10-bp insertion и Q353, демонстрируя строгое неравновесие по сцеплению. Одновременное присутствие аллеля A73 с 10 bp и Q353 ассоциировалось с наиболее низким содержанием фактора VII, о котором судили по уровню коагулянтной активности активированного фактора VII и антигена фактора VII [27].
Таким образом, многие популяционные исследования показали, что до 1/3 вариантов уровня фактора VII, возможно, обусловлены двумя распространенными разновидностями вариантов гена фактора VII: замещением Gln на Arg в положении 353 ка98
ГЛАВА 7.
Повышение уровня и/или гиперактивация плазменных факторов свертывания
талитического участка (domain; R353Q) и включением 10-bр в область промотора (promoter; 5`F7) [31].
Ген фактора VII также характеризуется полиморфизмом за счет разнообразного числа повторений 37-bр в интроне 7 (IVS7) [32]. Функциональная роль различного числа тандемных минисателлитных повторов в локусе IVS7 состоит в модуляции экспрессии гена
фактора VII [33]. Существуют особенности распределения аллелей и генотипов фактора
VII в различных популяциях. Описаны различия между европейскими популяциями в
распределении аллелей локуса IVS7, связанных с низким уровнем фактора VII, причем
эти различия усиливаются c севера на юг [22, 29].
В нуклеотидной последовательности фрагмента гена F7 у представителя тувинской
популяции с генотипом Н7/Н7 впервые обнаружены три новых мутации в области минисателлитных повторов интрона 7 (две транзиции T/C в положениях 10299 и 10455 п. н., и
одна трансверсия G/C в положении 10412 п. н.; нуклеотидные позиции даны по нуклеотидной последовательности) [11].
Повышение уровня фактора VIIа в плазме ассоциировано с увеличением риска развития многих сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе ИМ и ИБС, в то время как
дефицит фактора VII приводит к нарушению процессов свертывания крови и возникновению одной из форм гемофилии [33]. Кроме того, подтверждена связь полиморфных минисателлитных областей генов с СД и другими заболеваниями [4].
Референсные величины активности фактора VII в плазме крови – 65–135%. Врожденный недостаток фактора VII обусловливает развитие болезни Александера. Приобретенные формы гипопроконвертинемии могут возникнуть при поражении печени, а также
в результате действия непрямых антикоагулянтов. Снижение активности проконвертина
в плазме крови отмечают при вирусном, остром алкогольном, хроническом персистирующем гепатите, циррозе печени.
7.2. Коагуляционный фактор XIII
Коагуляционный фактор XIII – энзим, ответственный за конечную стадию в каскаде коагуляции крови [35, 36]. Фактор XIII выявляется как во внеклеточных жидкостях
(плазма крови), так и в ряде клеток – мегакариоцитах, макрофагах, моноцитах, клеточных
пластинах, эндотелиальных клетках, ворсинках плаценты, селезенке, печени [37–41].
Нормальная концентрация фактора XIII составляет 10–20 мг/л в плазме крови и 30 мг/л
в плаценте.
Фактор XIII (фибрин-стабилизирующий фактор) – плазменный GP, циркулирующий
в крови как проэнзим, существует в двух формах: плазменной (молекулярная масса –
320 кДа) и тромбоцитарной (молекулярная масса – 150 кДа). Плазменная форма представляет собой тетрамер, состоящий из двух A- и двух B-субъединиц, тромбоцитарная форма
содержит только A-субъединицы [36, 42]. Гены этих субъединиц расположены на различных хромосомах: А – 6p25-p24, B – 1q31-q32.1. Нормальная концентрация субъединицы
А – 0,13–0,16 мкм/л в составе комплекса А2В2; субъединицы В – 0,26–0,28 мкм/л, одна
половина ее находится в составе комплекса А2В2, а другая – в свободной форме [43].
Фактор XIIIa образуется в результате многостадийного процесса активации проэнзима фактора XIII [44, 45]:
1) активация фактора XIII тромбином путем протеолитического расщепления
пептида в детерминированном положении аминокислотной последовательности между Arg37 и Gly38 с высвобождением активированного пептида из 27 аминокислотных
остатков;
99
ГЛАВА 7.
Повышение уровня и/или гиперактивация плазменных факторов свертывания
2) конформационные изменения под действием Ca2+;
3) ослабление взаимодействия между А- и В-субъединицами. Тромбин инактивирует фактор XIIIа специфическим расщеплением по Lys513, образуя фрагмент массой
56 кДа, который содержит реактивный тиоловый сайт и карбокситерминальный фрагмент массой 24 кДа.
Фактор XIIIа катализирует сшивание мономеров фибрина через образование связей
между аминокислотами в положениях γ-глутамил-ε-лизин [42, 46, 47]. Данная реакция
требует присутствия Ca2+. В результате сшивания происходит димеризация γ-цепей фибрина (γ-димеризация) с последующей полимеризацией его α-цепей (α-полимеризация);
γ-димеризация и α-полимеризация приводят к образованию фибрина, обладающего значительной механической силой и резистентностью к протеолитической деградации плазмином [48, 49]. Фактор XIIIа тоже катализирует сшивание α-цепей фибрина и α2-ингибитора [50], фибронектина [51], фибронектина и фибрина [18], a также сшивание цепей между коллагеном и фибронектином [52]. Другими субстратами для фактора XIIIа служат
коагуляционный фактор V, α2-М, пластиночный миозин, актин, фибронектин. Фактор
XIII не только выполняет основную функцию в процессе свертывания крови, но и участвует в стабилизации клеточной поверхности мембран.
Мутации в гене коагуляционного фактора XIII обусловливают наследственный дефицит фактора XIII [43]. В 1960 г. Y. Duckert и соавт. [53] впервые диагностировали
у 2 братьев тяжелый геморрагический диатез, вызванный наследственным дефицитом фибрин-стабилизирующего фактора. В последующие годы появились другие описания аналогичных случаев. В настоящее время известно уже около 70 семей с этим редко встречающимся геморрагическим диатезом. W.P. Walls и M.S. Losowski [54] считают, что распространенность данного заболевания, особенно его легких форм, значительно выше, чем
принято считать, но зачастую его не диагностируют, поскольку все параметры коагулограммы, кроме снижения уровня фактора XIII в плазме, остаются совершенно нормальными. В России наследственный дефицит фактора XIII впервые определен в 1980 г. у 2 сестер. Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу: у гомозигот уровень фактора
XIII обычно <5% и заболевание протекает тяжело, но у гетерозигот часты геморрагические проявления легкой и средней тяжести [53, 55–57].
Гиперпродукция фактора XIII ассоциируется с развитием тромбозов. Полиморфный маркер Val34Leu гена FXIIIA1 был идентифицирован и описан Y. Mikkola и соавт.
в 1994 г. [58]. Мононуклеотидному полиморфизму G/T гена FXIIIA1, расположенному
в экзоне 2, соответствует аминокислотный полиморфизм Val34Leu, что ведет к изменению кинетики сшивания фибрина. С помощью турбодиметрических измерений, а также электронной микроскопии показано, что при мутации 34Leu фибриновые волокна
более тонкие и уменьшена их пористость. Распространенность мутантного аллеля Т
в европейской популяции – 20%.
Л и т е р а т у р а
1. Kisiel W., McMullen B.A. Isolation and characterization of human factor VIIa. Thromb Res
1981;22(3):375–80.
2. Hagen F.S., Gray C.L., O'Hara P. et al.
Characterization of cDNA coding for human factor VII.
Proc Natl Acad Sci USA 1986;83(8):2412–6.
3. Wildgoose P., Jorgensen T., Komiyama Y. et al.
100
The role of phospholipids and the factor VII
Gla-domain in the interaction of factor VII with
tissue factor. Thromb Haemost 1992;67(6):679–85.
4. Doolittle R.F. Fibrinogen and fibrin. Annu Rev
Biochem 1984;53:195–229.
5. Foster D.C., Yoshitake S., Davie E.W.
The nucleotide sequence of the gene for human pro-
ГЛАВА 7.
Повышение уровня и/или гиперактивация плазменных факторов свертывания
tein C. Proc Natl Acad Sci USA 1985;82(14):4673–7.
6. Leytus S.P., Foster D.C., Kurachi K. et al. Gene
for human factor X: a blood coagulation factor
whose gene organization is essentially identical with
that of factor IX and protein C. Biochemistry
1986;25(18):5098–102.
7. Green F., Kelleher C., Wilkes H. et al. A common genetic polymorphism associated with lower
coagulation factor VII levels in healthy individuals.
Arterioscler Thromb 1991;11(3):540–6.
8. Yoshitake S., Schach B.G., Foster D.C. et al.
Nucleotide sequence of the gene for human
factor IX (antihemophilic factor B). Biochemistry
1985;24(14):3736–50.
9. Lundwall A., Dackowski W., Cohen E. et al.
Isolation and sequence of the cDNA for human
protein S, a regulator of blood coagulation. Proc
Natl Acad Sci USA 1986;83(18):6716–20.
10. Hojrup P., Jensen M.S., Petersen T.E. Amino
acid sequence of bovine protein Z: a vitamin
K-dependent serine protease homolog.
FEBS Lett 1985;184(2):333–8.
11. O'Hara P.J., Grant F.J., Haldeman B.A. et al.
Nucleotide sequence of the gene coding for human
factor VII, a vitamin K-dependent protein participating in blood coagulation. Proc Natl Acad Sci
USA 1987;84(15):5158–62.
12. Балуда В.П., Балуда М.В., Деянов И.И.
и др. Физиология системы гемостаза.
М.: Медицина, 1995;244 с.
13. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания
и синдромы. 2-е изд. М.: Медицина, 1980;336 с.
14. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания
и синдромы. М.: Медицина, 1988;528 с.
15. Панченко Е.П., Добровольский А.Б. Тромбозы
в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии. М.: Спорт и культура, 1999;464 с.
16. Ферстрате М., Фермилен Ж. Тромбозы.
Пер. с англ. Е.В. Кабаевой. М.: Медицина,
1986;336 с.
17. Green F.G., Humphries S. Genetic determinants of arterial thrombosis. Baillieres Clin
Haematol 1994;7(3):675–92.
18. Ogawa M., Abe S., Biro S. et al. R353Q
Polymorphism, Activated Factor VII, and Risk of
Premature Myocardial Infarction in Japanese Men.
Circ J 2004;68(6):520–5.
19. Miao C.H., Leytus S.P., Chung D.W. et al.
Liver-specific expression of the gene coding for
human factor X, a blood coagulation factor. J Biol
Chem 1992;267(11):7395–401.
20. Girelli D., Russo C., Ferraresi P. et al.
Polymorphisms in the factor VII gene and the risk
of myocardial infarction in patients with coronary
artery disease. N Engl J Med 2000;343(11):774–80.
21. Shaaq A., Anikster Т., Christensen E. et al.
The Molecular Basis of Canavan (Aspartoacylase
Deficiency) Disease in European Non-Jewish
Patients. Am J Hum Genet 1995;57(3):572–80.
22. Bernardi F., Arcieri P., Bertina R.M. et al.
Contribution of factor VII genotype to activated
FVII levels: differences in genotype frequencies
between northern and southern European populations. Arterioscler Thromb Vasc Biol
1997;17(11):2548–53.
23. Hunault M., Arbini A.A., Lopaciuk S. et al.
The Arg353Gln polymorphism reduces the level of
coagulation factor VII. In vivo and in vitro studies.
Arterioscler Thromb Vasc Biol
1997;17(11):2825–9.
24. Marchetti G., Gemmati D., Patracchini P. et al.
PCR detection of a repeat polymorphism within
the F7 gene. Nucleic Acids Res 1991;19(16):4570.
25. Marchetti G., Patracchini P., Gemmati D. et al.
Detection of two missense mutations and characterization of a repeat polymorphism in the factor
VII gene (F7). Hum Genet 1992;89(5):497–502.
26. Marchetti G., Ferrati M., Patracchini P. et al.
A missense mutation (178Cys→Tyr) and two neutral dimorphisms (115His and 333Ser) in the
human coagulation factor VII gene. Hum Mol
Genet 1993;2(7):1055–6.
27. Peyvandi F., Mannucci P.M., Bucciarelli P.
et al. A novel polymorphism in intron 1a of the
human factor VII gene (G73A): study of a healthy
Italian population and of 190 young survivors of
myocardial infarction. Br J Haematol
2000;108(2):247–53.
28. Van't Hooft F.M., Silveira A., Tornvall P. et al.
Two common functional polymorphisms in the
promoter region of the coagulation factor VII gene
determining plasma factor VII activity. Blood
1999;93(10):3432–41.
29. Iacoviello L., di Castelnuovo A., de Knijff P.
et al. Polymorphisms in the coagulation factor VII
gene and the risk of myocardial infarction.
N Engl J Med 1998;338(2):79–85.
30. Pollak E.S., Hung H.L., Godin W. et al.
Functional characterization of the human factor
VII 5'-flanking region. J Biol Chem
101
ГЛАВА 7.
Повышение уровня и/или гиперактивация плазменных факторов свертывания
1996;271(3):1738–47.
31. Bernardi F., Marchetti G., Pinotti M. et al.
Factor VII gene polymorphisms contribute about
one third of the factor VII level variation in plasma.
Arterioscler Thromb Vasc Biol 1996;16(1):72–6.
32. Marchetti G., Patracchini P., Papacchini M.
et al. A polymorphism in the 5' region of coagulation factor VII gene (F7) caused by an inserted
decanucleotide. Hum Genet 1993;90(5):575–6.
33. Pinotti M., Toso R., Girelli D. et al.
Modulation of factor VII levels by intron 7 polymorphisms: population and in vitro studies. Blood
2000;95(11):3423–8.
34. Krontiris T.G. Minisatellites and human disease. Science 1995;269(5231):1682–3.
35. Curtis C.G., Lorand L. Fifrin-stabilizing factor
(factor XIII). Methods Enzymol 1976;45:177–91.
36. Lorand L., Credo R.B., Janus T.J. Factor XIII
(fibrin-stabilizing factor). Methods Enzymol
1981;80:333–41.
37. Adany R., Antal R. Three different cell types
can synthesize F XIII subunit A in the human liver.
Thromb Haemost 1996;76(1):74.
38. Dallabrida S.M., Falls L.A., Farrell D.H. Factor
XIIIa supports microvascular endothelial cell adhesion and inhibits capillary tube formation in fibrin.
Blood 2000;95(8):2586–92.
39. Henriksson P., Becker S., Lynch G. et al.
Identification of intracellular factor XIII in human
monocytes and macrophages. J Clin Invest
1985;76(2):528–34.
40. McDonagh J., McDonagh R.P., Delage J.M.
et al. Factor XIII in human plasma and platelet.
J Clin Invest 1969;48(5):940–6.
41. Muszbek L., Adamy R., Szegedi G. et al.
Factor XIII of blood coagulation in human monocytes. Thromb Res 1985;37(3):401–10.
42. Folk J.E., Finlayson J.S. The epsilon- (gammaglutamyl) lysine crosslink and the catalytic role of
transglutaminases. Adv Protein Chem
1977;31:1–133.
43. Saito M., Asakura H., Yoshida T. et al.
A familial factor XIII subunit B deficiency.
Br J Haematol 1990;74(3):290–4.
44. Schwartz M.L., Pizzo S.V., Hill R.I. et al.
Human factor XIII from plasma and platelets:
molecular weight, subunit structures, proteolytic
activation and cross-linking of fibrinigen and fibrin.
J Biol Chem 1973;248(4):1395–407.
45. Takagi T., Doolittle R.T. Amino acid sequence
102
studies on factor XIII and the peptide released during its activation by thrombin. Biochemistry
1974;13(4):750–6.
46. Adany R., Bardos H., Antal M. et al. Factor
XIII of blood coagulation as a nuclear crosslinking
enzyme. Thromb Haemost 2001;85(5):845–51.
47. Aeschlimann D., Paulsson M.
Transglutaminases: protein cross-linking enzymes
in tissues and body fluids. Thromb Haemost
1994;71(4):402.
48. Murthy S.N.P., Wilson J., Guy S.L. et al.
Intramolecular cross-linking of monomeric fibrinogen by tissue transglutaminase. Proc Natl Acad Sci
USA 1991;88(23):10601–4.
49. Schwartz M.L., Pizzo S.V., Hill R.L. et al.
The effect of fibrin-stabilizing factor on the subunit
structure of human fibrin. J Clin Invest
1971;50(7):1506–13.
50. Sakata Y., Aoki N. Cross-linking of
alpha 2-plasmin inhibitor to fibrin by fibrin-stabilizing factor. J Clin Invest 1980;65(2):290–7.
51. Mosher D.F. Cross-linking of cold-insoluble
globulin by fibrin-stabilizing factor. J Biol Chem
1975;250(16):6614–21.
52. Mosher D.F., Schad P.E. Cross-linking of
fibronectin to collagen by blood coagulation
factor XIIIa. J Clin Invest 1979;64(3):781–7.
53. Duckert Y., Berta J.J. Technical progress in the
laboratory. SSO Schweiz Monatsschr Zahnheilkd
1968;78(12):1183–5.
54. Walls W.D., Losowsky M.S. Plasma fibrin-stabilizing factor activity in acquired disease. Br J
Haematol 1968;15(3):327.
55. Egbring R., Andrassy K., Egli H. et al.
2 patients with congenital factor XIII deficiency.
Contribution to the problem of factor XIII determination. Thromb Diath Haemorrh
1970;23(2):313–9.
56. Egeberg O. New families with hereditary hemorrhagic trait due to deficiency of fibrin stabilizing
factor (F. 13). Thromb Diath Haemorrh
1968;20(3):534–41.
57. Ratnoff O.D., Steinberg A.G. Inheritance of
fibrin-stabilising-factor deficiency. Lancet
1968;1(7532):25–6.
58. Mikkola H., Syrjä lä M., Rasi V. et al.
Deficiency in the A-subunit of coagulation
factor XIII: two novel point mutations demonstrate
different effects on transcript levels. Blood
1994;84(2):517–25.
8
Тр о м б о ф и л и и
и венозные тромбозы
Артериальные, венозные тромбозы и тромбоэмболический синдром – наиболее распространенные виды патологии [1]. Несмотря на разработку многочисленных методов их
профилактики и лечения, тромбозы рассматриваются как основная причина смерти и нетрудоспособности населения индустриально развитых стран [2, 3]. Так, в США регистрируется минимум 5 млн случаев венозных тромбозов в год, причем у 10% больных течение
заболевания осложняется развитием ТЭЛА, а у 50 тыс. пациентов приводит к летальному
исходу [4–6]. По данным B. Dahlback и B. Hildebrand [7–9], от ТЭЛА ежегодно умирает
1 из 1000 жителей планеты.
8.1. Характеристика и факторы риска
Венозный тромбоз – следствие многочисленных заболеваний и состояний, нарушающих процесс коагуляции и ведущих к образованию тромба в различных отделах венозной
системы. Венозные тромбозы возникают при инсульте (56%), ИМ (22%), онкологических
заболеваниях (>15%) [10], после хирургических вмешательств на органах брюшной полости (32%), гинекологических операций (14%). При переломах костей нижних конечностей,
множественных травмах частота венозных тромбозов может достигать 45–50% [10].
От течения венозных тромбозов нередко зависит прогноз трудоспособности и жизни
пациента. Варианты исходов данного заболевания:
• спонтанный лизис образовавшегося тромба;
• распространение тромбоза в проксимальном или дистальном направлении;
• отрыв тромба, чаще при флотирующем течении тромбоза, с развитием ТЭЛА;
• рецидив тромбоза аналогичной или другой локализации;
• образование тромботических масс с последующей реканализацией или формированием стойкой окклюзии вены.
Тромботическое поражение венозного русла – острое состояние, развивающееся в результате комплексного действия ряда факторов. Средовые факторы риска хорошо известны:
травма, хирургическое вмешательство, пожилой возраст, беременность, постельный режим и
др. Генетические факторы выявляют у 50% больных венозным тромбозом [11]. К ним относят мутации, приводящие к нарушению функций тромбоцитов, белков свертывающей и
противосвертывающей системы, а также некоторых ферментных систем, в частности ферментов метаболизма ГЦ [12]. Наследственные факторы формируют условия для реализации
внешних провоцирующих факторов. В общей популяции ежегодно фиксируют 50–70 новых
случаев заболевания на 100 тыс. В пожилом и старческом возрасте частота ТГВ увеличивается в несколько раз (до 200 случаев на 100 тыс. в год). Ежегодно регистрируют 35–40 случаев
ТЭЛА на 100 тыс. Частота венозных тромбозов составляет 1–3 на 1000 в год [13–15]. Почти у
25% населения мира в тот или иной период жизни возникает венозный тромбоэмболизм. По
103
ГЛАВА 8.
Тромбофилии и венозные тромбозы
оценкам экспертов Ассоциации флебологов России, в нашей стране венозный тромбоз ежегодно регистрируется у 240 тыс. человек, из которых у 100 тыс. развивается ТЭЛА [16].
Острый венозный тромбоз – полиэтиологическое заболевание. В XIX в. Р. Вирхов
описал «триаду», определяющую механизм развития тромбоза: повреждение сосудистой
стенки, стаз крови, «изменение состава крови», или состояние гиперкоагуляции. Последние две причины являются доминирующими. Хотя патогенез формирования тромба одинаков в разных участках системы кровообращения, механизмы образования артериального и венозного тромба значительно различаются.
Венозный тромбогенез отличается от артериального типом нарушения равновесия
между тромбогенным и защитным механизмом. При венозном тромбозе основные факторы риска – системная гиперкоагуляция с нарушением ингибирования и стаз крови. Считается, что поражение стенки сосуда происходит не во всех случаях и носит вторичный характер. Венозный тромбоз может возникнуть при нарушении кровообращения (застой
крови), повреждении эндотелия сосудистой стенки, повышенной склонности к образованию тромбов (гиперкоагуляция и ингибирование фибринолиза), а также при сочетании
этих причин. Повреждение венозной стенки, нарушение целостности эндотелиального
слоя и обнажение субэндотелиальной зоны – важный механизм, инициирующий тромбоз. Среди его причин – прямое повреждение при установке эндовазальных катетеров,
внутрисосудистых устройств (фильтры, стенты и пр.), при протезировании вен, травме,
операции. К повреждению эндотелия приводят также гипоксия, вирусы, эндотоксины.
Обширные операции, тяжелые механические травмы, массивная кровопотеря, распространенные ожоги, инфекционные заболевания и сепсис включают механизм системной
воспалительной реакции, заключающийся в выработке и выделении в кровоток большого числа биологически активных соединений (гистамин, серотонин, фрагменты комплемента, лейкотриены, брадикинин, фактор релаксации сосудов). Каскад цитокинов активирует лейкоциты и способствует их адгезии к эндотелию. Выделяемые активированными лейкоцитами мощные оксиданты вызывают гибель эндотелиальных клеток с последующим обнажением субэндотелиального слоя. Нарушение кровотока вызывают варикозное расширение вен, сдавление сосудов извне (опухолями, кистами, воспалительными
инфильтратами, увеличенной маткой, костными фрагментами), разрушение клапанного
аппарата после перенесенного флеботромбоза. Одна из важных причин замедления тока
крови – иммобилизация, приводящая к нарушению функции мышечно-венозной помпы
голеней. У больных, вынужденных соблюдать постельный режим, недостаточность кровообращения, кроме замедления тока крови, провоцирует повышение венозного давления, вазодилатацию, увеличение вязкости крови. Полицитемия, эритроцитоз, дегидратация, диспротеинемия, значительное увеличение содержания фибриногена, повышая вязкость крови, замедляют кровоток, что в свою очередь способствует тромбообразованию.
Однако часто острый венозный тромбоз возникает без явных причин в молодом возрасте (до 45 лет, порой в 15–25 лет). Кроме того, в некоторых случаях прослеживается семейная склонность к развитию данного заболевания, что связывают с наличием наследственной предрасположенности к тромбофилиям [17].
Одним из значимых факторов риска развития венозных тромбозов является дефицит
компонентов системы противосвертывания, а наиболее распространенные в европейской
популяции тромбофилии – дефицит АТ, протеина С и S, наличие фактора V (Лейден), мутации гена протромбина G20210A и МТГФР С677Т [18–24]. Данные эпидемиологических
исследований ассоциации протеина Z с кровотечениями или тромбозами противоречивы
[25, 26]. Так, частота дефицита протеина S в европейских странах составляет 0,03–0,13% у
104
ГЛАВА 8.
Тромбофилии и венозные тромбозы
здоровых и 1–2% у больных венозными тромбозами. Недостаточность протеина S повышает риск тромбообразования в 5–8 раз [27, 28].
Клинические проявления у пациентов с наследственным дефицитом АТ, протеина С
и S, АПС-Р, описанные V. De Stefano и соавт. [29], приведены ниже.
1. Венозный тромбоэмболизм (около 90% случаев):
а) тромбоз поверхностных вен нижних конечностей или ТГВ (часто);
б) тромбоэмболии легочных сосудов (часто);
в) тромбофлебит поверхностных вен;
г) тромбоз мезентериальных вен (редко, но характерно).
2. Тромбоз церебральных вен (редко, но характерно).
3. Семейный анамнез тромбозов.
4. Первый случай тромбоза в молодом возрасте (до 40 лет).
5. Частые случаи повторных тромбозов.
6. Неонатальная фульминантная пурпура (гомозиготы по дефициту протеина С и S).
В настоящее время показано, что частота врожденных тромбофилий достоверно выше у
пациентов с острыми венозными тромбозами по сравнению со здоровыми [30–32]. В табл. 8.1
представлен риск развития первого эпизода венозного тромбоза у пациентов с различными
видами тромбофилий, по данным как ретроспективного (LETS – Leiden Thrombophilia
Study), так и проспективного (LITE – American prospective cohort study) исследований [1].
Таблица 8.1. Р и с к р а з в и т и я п е р в о г о э п и з о д а в е н о з н о г о т р о м б о з а ,
по данным ретроспективного и проспективного исследований
Фактор риска
LETS
LITE
Фактор V (Лейден):
гетерозиготы
гомозиготы
8,1
80
3,7
2,4
Протромбин 20210А
2,8
1,9
Дефицит:
протеина С
протеина S
АТ
3,1
0,8
5,1
3,4
–
–
Для изучения распространенности полиморфизмов генов системы гемостаза в Новосибирске и Новосибирской области обследовано 290 женщин в возрасте от 16 до
43 лет [33], которых разделили на две группы: 1-ю группу составили 265 женщин без
клинических проявлений тромбофилии, 2-ю – 25 пациенток с различными тромботическими осложнениями. У 4 из них развилась массивная ТЭЛА в возрасте 21 года, 22, 36 и
43 лет на фоне приема оральных контрацептивов и ЗГТ, у 3 пациенток диагностирован
ИИ в возрасте 21 года, 30 и 42 лет, у остальных наблюдались тромботические эпизоды в
анамнезе – ТГВ, тромбофлебит поверхностных вен. Средний возраст обследованных в
обеих группах был сопоставим: 32,5+8,5 года в 1-й группе и 30,3+10 лет во 2-й группе.
Частота полиморфизмов генов, ответственных за предрасположенность к тромбофилии, представлена в табл. 8.2., из данных которой следует, что распространенность лейденской мутации у женщин репродуктивного возраста, проживающих на территории
Новосибирска и Новосибирской области, в целом по группе составила 3,3% и практически не отличалась от частоты данной мутации в европейской популяции. В группе
105
ГЛАВА 8.
Тромбофилии и венозные тромбозы
Таблица 8.2.
Группа
Частота аллелей, генотипов полиморфных локусов генов
у женщин репродуктивного возраста
Частота аллеля
Частота генотипа (n)
Полиморфный локус G1691A гена фактора V (лейденская мутация)
G/A
G/G
A
G
1-я
2-я
0,99
0,96
0,01
0,04
0,98 (247)
0,92 (24)
0,02 (5)
0,08 (2)
A/A
0
0
Полиморфный локус G20210A гена протромбина
1-я
2-я
G
A
G/G
G/A
A/A
0,99
1
0,01
0
0,98 (249)
1 (26)
0,02 (5)
0
0
0
Полиморфный локус 675 4G/5G гена PAI
1-я
2-я
5G
4G
5G/5G
4G/5G
4G/4G
0,52
0,29
0,47
0,7
0,24 (19)
0,13 (3)
0,57 (46)
0,32 (7)
0,18 (15)
0,54 (12)
Полиморфный локус T1565C гена GPIIIa
1-я
2-я
Т
С
Т/Т
С/Т
С/С
0,89
0,73
0,11
0,27
0,82 (86)
0,63 (7)
0,15 (16)
0,18 (2)
0,03 (3)
0,18 (2)
женщин без клинических проявлений тромбофилии распространенность полиморфизма фактора V была равна 1,97%, а в группе больных с верифицированным диагнозом
ТГВ, ИИ, ТЭЛА частота гетерозиготного варианта гена фактора V составила 4,7%, гомозиготная форма носительства не зарегистрирована ни в одном случае. Этот факт указывает на некоторые различия в частоте мутаций данного гена у пациенток европейской
популяции с тромботическими эпизодами в анамнезе. Так, по данным В.С. Баранова
[34], частота гомозиготной формы мутации фактора V (Лейден) при тромбозах – 17,6%,
а гетерозиготной – 35,3%, мутации гена протромбина G20210A у пациенток с верифицированным диагнозом тромбозов не обнаружено.
Также не было различий в распространенности мутаций гена протромбина (фактор II), связанных с заменой G на A, среди практически здоровых женщин и пациенток
с тромботическими осложнениями. В целом у обследованных частота гетерозиготного
варианта GA20210 гена протромбина составила 1,75, гомозиготная форма не выявлена.
У 100% больных с эпизодами тромбозов (2-я группа) обнаружен «дикий» тип гена (вариант G/G). Аллель 4G, наличие которого сопровождается повышенной экспрессией гена
и приводит к увеличению содержания PAI1 в крови, определен у 86% пациентов. У носителей аллеля 4G675 гена PAI1 риск развития тромбозов повышается в 2,6 раз (ОР 2,6;
95% ДИ 1,3–5,4; p=0,007). Частота гомозиготной формы 4G/4G гена PAI1 во 2-й группе в 3 раза превышала таковую в 1-й группе: соответственно 54,5 и 17,5%. Сочетание полиморфизма PAI1 с наличием полиморфного варианта ТАП (PLAT- 7351 С→Т) отмечено у 45% пациенток, что также является предиктором снижения высвобождения ТАП,
приводящего к неэффективному фибринолизу [33].
106
ГЛАВА 8.
Тромбофилии и венозные тромбозы
Сегодня нельзя однозначно определить величину риска развития тромбоза при наличии отдельных полиморфизмов [35]. У большинства пациентов с врожденными тромбофилиями первый эпизод острого венозного тромбоза отмечается в возрасте до 45 лет,
причем раньше у больных, которые имеют >1 маркера врожденных тромбофилий либо у
гомозиготных носителей фактора V (Лейден) или G20210A-мутации гена протромбина
[32, 36–39]. Наиболее высокий риск развития острого венозного тромбоза – у пациентов, гетерозиготных по дефициту АТ, наиболее низкий – у гетерозиготных носителей фактора V (Лейден) [31]. У гетерозиготных носителей G20210A-мутации гена протромбина,
дефицита протеина С или S наблюдается средний риск возникновения тромбоза [30].
Кроме того, не вызывает сомнения частая ассоциация семейных венозных тромбозов с
проявлением ≥2 врожденных тромбофилий у одного пациента [40].
В случаях большинства врожденных тромбофилий отмечается функциональная недостаточность звена естественных антикоагулянтов. Так, при снижении активности АТ уменьшается нейтрализация тромбина, а вследствие снижения активности протеина C и S – контроль за образованием тромбина. Оба этих механизма ведут к повышению вероятности развития венозного тромбоза [30, 32, 41, 42]. Контроль за образованием тромбина также меняется при мутациях генов фактора V и тромбина. Arg506Gln вовлекается в первые три сайта
фактора Va, взаимодействующих с АПС, что снижает инактивацию фактора Va и ведет к повышению образования тромбина. Более того, мутантный фактор V обладает дополнительной кофакторной активностью в процессе инактивации фактора VIIIa АПС. Данные дефекты фактора V вызывают in vitro феномен АПС-Р, в результате чего в присутствии протеина
С увеличивается АЧТВ [32, 43]. По некоторым причинам G20210A-мутация в 3'-некодируемой последовательности гена протромбина связана с повышением уровня протромбина в
плазме крови, что увеличивает образование тромбина и снижает инактивацию фактора
Va АПС [42, 44, 45]. Другой полиморфизм A19911G гена протромбина также обладает протромботическим эффектом, но гораздо в меньшей степени [46].
По данным А.А. Карпенко и соавт. [47], при изучении особенности течения флеботромбоза и ТЭЛА у 54 больных тромбофилиями было отмечено, что у 23 из них имелась резистентность фактора V к протеину С, у 15 – АФС, у 4 – дефицит протеина С, у 1 – дефицит
протеина S, у 3 – дефицит АТIII и у 3 – ГГЦ. У 5 пациентов выявлены комбинированные
формы тромбофилий: тромбофилия, обусловленная дефицитом протеина С и АФС; дефицит протеина С и ГГЦ; дефицит протеина С и АТIII; резистентность фактора V
к протеину С и ГГЦ; АФС и ГГЦ. Тромбоз системы нижней полой вены диагностирован
у 52, ТЭЛА – у 27 пациентов. Рецидивирующее течение флеботромбоза отмечено
у 40 (76,9%), ТЭЛА – у 12 (44,4%) больных. Длительность между обострениями заболевания – от 1 мес до 9 лет, число рецидивов – от 2 до 6.
При изучении венозных тромбозов другие исследователи обнаружили генетические
маркеры тромбофилии у 66% из 97 больных молодого и среднего возраста, АФС – у 21%
пациентов, из них у 90% (преимущественно у лиц мужского пола) диагностирован первичный АФС. Наследственные факторы тромбофилии выявлены у 66% больных, из них у 52% –
мутация гена МТГФР, у 20% – мутация фактора V (Лейден) и у 7% – мутация гена протромбина. Мультигенные формы тромбофилии диагностированы у 16% пациентов с венозными тромбозами. ГГЦ выявлена у 60% больных с мутацией гена МТГФР. У пациентов с АФС
отмечены особенности тромбоваскулярной патологии: в 70% случаев венозные тромбозы
развивались в отсутствие приобретенных факторов риска тромбозов. Рецидивирующий характер ТЭЛА достоверно преобладал в группе пациентов с АФС – 30% случаев. Сочетанные формы тромбофилии (АФС + мутация) выявлены у 14% больных венозными тромбо107
ГЛАВА 8.
Тромбофилии и венозные тромбозы
Таблица 8.3.
Частота (в %) врожденных тромбофилий и риск
возникновения венозных тромбозов, по данным
Европейского консенсуса [49]
Тромбофилия
Частота
популяция в целом
больные ТГВ
нижних конечностей или ТЭЛА
Дефицит:
АТ
протеина С
протеина S
ОР
0,07–0,16
0,2–0,4
0,03–0,13
1–3
3–5
1,5
20
10
10
Лейденская мутация
3–15
20
5
Повышение уровня
фактора VIII
1–2
4–7
2,5
Мутация гена протромбина
G20210A
5
10
2,5
ГГЦ
11
25
5
Таблица 8.4.
Риск развития первого эпизода венозного тромбоза
у пациентов с тромбофилиями
Тромбофилический дефект
ОР
Дефицит:
АТ
протеина С
протеина S
8–10
7–10
8–10
Фактор V (Лейден)/АПС-Р
3–7
Мутация гена протромбина G20210А
Повышение уровня:
фактора VIII (дозозависимое)
фактора IX
фактора XI (>90%)
Умеренная ГГЦ (натощак или после нагрузки метионином)
аКЛ:
все
только высокий титр
ВА
3
2–11
2–3
2
2,5–2,6
1,6
3,2
11
зами и характеризовались более высокой частотой развития ТЭЛА (71%). У больных ТЭЛА
мутация С677Т гена МТГФР встречалась в 1,75 раза чаще, чем у пациентов с неосложненным течением венозных тромбозов [48].
В настоящее время показано, что вероятность развития венозного тромбоза увеличивается при врожденной или приобретенной тромбофилии (табл. 8.3).
108
ГЛАВА 8.
Тромбофилии и венозные тромбозы
В нескольких исследованиях отмечено, что венозный тромбоз может развиваться даже при наличии одного генетического дефекта коагуляционных маркеров без других генетических заболеваний и влияния окружающей среды [45, 51–62] (табл. 8.4).
Проведенные в Нидерландах и США исследования показали, что при дефиците протеина С риск развития тромбоза увеличивается в 8–10 раз и в возрасте 40 лет более чем у
50% носителей этой мутации в анамнезе имеются тромботические заболевания. Приблизительно у 60% носителей развивается рецидивирующий венозный тромбоз, а примерно
у 40% – признаки ТЭЛА. Наиболее частое проявление мутации гена протромбина – ТГВ
нижних конечностей. Большинство исследователей отмечают 3–5-кратное увеличение
риска развития таких тромбозов у гетерозиготных носителей мутации [63–65]. Однако не
все ученые подтверждают эти данные [66]. Мутация гена протромбина G20210A повышает риск возникновения спонтанных тромбозов, большинство из которых развиваются в
детском возрасте. Риск возникновения венозных тромбозов и тромбоэмболий у носителей мутации G20210A в 2–4 раза выше, чем у лиц без мутации [45, 67].
Значение АПС-Р как фактора риска развития венозных тромбозов в общей популяции было продемонстрировано в популяционном исследовании случай – контроль
(Leiden Thrombophilia Study). В исследование включали больных (n=301) в возрасте до
70 лет с первым эпизодом ТГВ, не связанным с онкологическими заболеваниями [51].
АПС-Р отмечалась у 21% пациентов с ТГВ, тогда как в контрольной группе, сопоставимой по возрасту и полу, – в 5% случаев, т. е. при наличии АПС-Р риск развития ТГВ выше почти в 7 раз (ОШ 6,6; 95% ДИ 3,6–12,0). Дальнейший анализ показал, что 80% лиц с
АПС-Р были гетерозиготными или гомозиготными носителями лейденской мутации [18].
У пациентов с венозным тромбозом данная мутация – наиболее часто выявляемый фактор риска (распространенность – от 11 до 37%) [24, 51, 68–79]. Наличие фактора V (Лейден) ассоциируется с 6-кратным повышением риска развития тромбозов поверхностных
вен [71, 72]. Во многих работах показана связь между возникновением ТЭЛА и наличием
фактора V (Лейден) [73–78]. В одномоментных и ретроспективных исследованиях [8, 18,
51, 69, 79] выявлено, что у гетерозиготных носителей мутантного гена фактора V тромбоэмболии возникали лишь незначительно раньше, чем у носителей нормального гена. В
исследованиях, в которых было исключено влияние других факторов, риск развития
тромбоэмболий, связанный с носительством лейденской мутации, повышался с возрастом. Так, результаты крупномасштабного проспективного исследования Physicians' Health
Study, включавшего здоровых мужчин, подтвердили корреляцию между наличием лейденской мутации и риском возникновения тромбоза [68]. У 14 916 мужчин без сердечно-сосудистых или онкологических заболеваний в анамнезе за период наблюдения в среднем
8,6 года выявлен 121 случай развития венозного тромбоза и тромбоэмболии мозговых и
коронарных артерий. Распространенность мутации у заболевших составила 11,6%, а у остальных участников исследования – 6,0% (ОР 2,7; 95% ДИ 1,3–5,6; р=0,008). У больных с
идиопатическими тромбоэмболиями риск, связанный с мутацией, был выше (ОР 3,5;
95% ДИ 1,5–8,4; р=0,004). Связи между наличием лейденской мутации и вторичными
тромбоэмболиями, обусловленными хирургическим вмешательством, травмами или онкологическими заболеваниями, выявить не удалось (ОР 1,7; 95% ДИ 0,6–5,3; р=0,3). Влияние мутации, вероятно, более выражено у мужчин старше 60 лет (стандартизированный
ОР 4,0; 95% ДИ 1,6–9,7; p=0,003 для любого вида венозного тромбоза и ОР 7,0; 95% ДИ
2,6–19,1; р<0,001 для первичного венозного тромбоза; рис. 8.1).
В этом же исследовании отмечено, что с возрастом у гетерозиготных носителей
лейденской мутации мужского пола тромбоэмболии возникали значительно чаще, чем у
109
ГЛАВА 8.
Тромбофилии и венозные тромбозы
лиц без мутации (р=0,008
при сравнении разных воз7
растных групп) [80]. В частности, у мужчин 70 лет и
6
старше с аномалией коди5
рующего гена заболеваеp=0,004
4
мость была значительно выше, чем у остальных муж3
чин этого возраста (7,83 и
p=0,3
2
1,86 случая на 1000 человеко-лет
соответственно;
1
р=0,028) [80].
0
У гомозиготных носиСердечно- Вторичная Первичная Первичная
телей лейденской мутации
сосудистые
(после 60 лет)
риск развития тромбоэмбозаболевания
лий еще выше. В исследоотсутствуют
Тромбоэмболия
вании Leiden Thrombophilia
Study показано, что риск
Рис. 8.1. Стандартизированный относительный риск развития
возникновения венозного
тромбоэмболий у практически здоровых мужчин с лейденской
тромбоза у гомозиготных
мутацией
носителей увеличивается в
80 раз (95% ДИ 22–289) [51, 69], а первый эпизод тромбоза развивается в более молодом
возрасте (средний возраст – 31 год) по сравнению с гетерозиготными носителями (средний
возраст – 44 года) и пациентами без лейденской мутации (средний возраст – 46 лет) [69].
Другой фактор риска развития тромбозов – гомозиготное носительство 4G/4G-мутации гена PAI1, при котором отмечаются повышение количества и функциональной актив8
Стандартизированный ОР
p=0,001
Таблица 8.5.
Риск развития венозных тромбозов при наличии мутации
G20210А гена протромбина и других факторов
Факторы риска
ОР
Источник
Венозные тромбозы при наличии только мутации гена протромбина
2
[45, 86]
Венозные тромбозы в комбинации с фактором V (Лейден)
20
[84]
Венозные тромбозы в сочетании с применением оральных
контрацептивов
16
[87]
Церебральный венозный тромбоз в сочетании с применением
оральных контрацептивов
149
[56]
Венозные тромбозы в сочетании с беременностью
15
[85]
ИМ у женщин моложе 50 лет
4
[89]
ИМ у курящих молодых женщин
43
[89]
ИМ у женщин с АГ в постменопаузе
4
[88]
ИМ у женщин с АГ в постменопаузе, получающих ЗГТ
11
[88]
110
ГЛАВА 8.
Тромбофилии и венозные тромбозы
ности тромбоцитов и снижение фибринолитической активности крови [81]. При сравнительном исследовании 357 пациентов с тромбозами и 281 здоровых доноров было установлено, что генотип 4G/4G повышает риск развития тромбозов в среднем в 1,7 раза. В подгруппах пациентов с тромбозом портальной вены и тромбозом внутренних органов риск
был гораздо выше, однако статистически значимых корреляций для подгрупп пациентов с
ТГВ, церебральным или ретинальным тромбозом не установлено.
Инициировать тромбоз у пациентов с тромбофилией могут состояния, которые сопровождаются повреждением тканей, изменением тонуса сосудов и гормонального фона.
Так, R.C. McGlennen и N.S. Key [82] показали во сколько раз увеличивается риск развития тромбоза у носителей мутации гена протромбина G20210А при наличии других факторов риска (табл. 8.5) [56, 83–89].
Наличие врожденных тромбофилий может существенно повысить вероятность возникновения венозного тромбоза, особенно при наличии других факторов риска. Так, вероятность обеих мутаций (мутации фактора V – Лейден и мутации гена протромбина) в общей популяции – около 1 на 1000, а у пациентов с ТГВ – 1–5% [45, 67, 90–92]. В исследовании, включавшим 200 французов, она (гаплотип кодирует две замены аминокислот
1299His/Arg и 1736Met/Val и чаще у гетерозигот по фактору V – Лейден) была связана с повышенным риском развития венозных тромбозов (ОР 1,8; 95% ДИ 1,1–2,8) [93], а в крупном итальянском исследовании риск возникновения венозных тромбозов повышался при
сочетании с фактором V – Лейден (ОР 10,9; 95% ДИ 2,9–40,6) по сравнению с наличием
только лейденской мутации (ОР 4,2; 95% ДИ 1,6–11,3) [94].
При исследовании российской популяции также отмечено, что выявленное многообразие аллельных вариантов и их сочетаний, увеличивающих риск возникновения венозного тромбоза, подтверждает многофакторный генез данной патологии. Так, С.И. Капустин
[95] представил результаты анализа распределения аллелей и генотипов полиморфизма
ДНК у 593 больных венозным тромбозом (291 мужского и 302 женского пола) в возрасте от
5 до 79 лет (средний возраст – 42,9±14,2 года) и в контрольной группе (табл. 8.6).
Наиболее значимые различия между группой больных и контрольной группой были
выявлены при анализе полиморфизмов генов факторов II и V. Гетерозиготное носительство варианта 20210А гена протромбина наблюдалось в 4 раза чаще у больных венозным
тромбозом по сравнению с группой контроля (8,8% против 2,2% соответственно; ОР 4,3;
95% ДИ 1,7–10,9; p<0,001), в то время как гомозиготных носителей данного аллеля среди
обследованных не обнаружено. Гетеро- либо гомозиготными носителями варианта 1691А
гена фактора V (мутации Лейден) являлись 93 (15,7%) из 593 пациентов и 10 (4,4%) из
228 лиц контрольной группы, что также соответствовало увеличению риска развития венозных тромбозов более чем в 4 раза (ОШ 4,1; 95% ДИ 2,1–7,9; p<0,0001). У 5 (0,8%) из
593 больных мутация фактора V обнаружена в гомозиготной форме, в контрольной группе такую мутацию не выявили. Расчетная частота генотипа FV 1691AA в здоровой популяции составила около 4,8 на 10 тыс. жителей, что соответствовало 17-кратному увеличению
риска венозных тромбозов у его носителей (ОР 17,0; 95% ДИ 2,0–145,9; p=0,002). Одновременно гетерозиготными носителями мутаций генов факторов II и V были 10 (1,7%) из
593 больных, в контрольной группе такого сочетания мутаций не отмечено. В здоровой популяции ожидаемая доля таких «двойных гетерозигот» составила 9,68 на 10 тыс., что соответствовало более чем 17-кратному увеличению риска возникновения венозных тромбозов
(ОР 17,1; 95% ДИ 2,2–134,3; p=0,0004). Суммарная доля носителей аллелей FII 20210A и
FV 1691A в группе больных венозными тромбозами составила 135 (22,8%) из 593, тогда как
в контроле этот показатель был почти в 3,5 раза ниже – 15 (6,6%) из 228. Результаты ис111
112
0,762
0,238
0,956
0,044
0,917
0,083
0,686
0,314
0,589
0,411
0,547
0,453
0,586
0,414
0,900
0,100
0,833
0,167
-455 G
-455 A
20210 G
20210 A
1691 G
1691 A
46 C
46 T
-675 4G
-675 5G
INS
DEL
807 C
807 T
434 С
434 Т
1565 T
1565 C
Фактор I -455 G/A
Фактор II 20210 G/A
Фактор V 1691 G/A
Фактор XII 46 C/T
PAI1 -675 4G/5G
ТАП 311 п. н. I/D
GPIa 807 C/T
GPIbα 434 C/T
GPIIIa 1565 T/C
0,831
0,169
0,916
0,084
0,614
0,386
0,529
0,471
0,590
0,410
0,696
0,304
0,978
0,022
0,989
0,011
0,739
0,261
Частота аллеля*
больные
контроль
ВТ
Аллель
<0,001
<0,001
p
1565 (T/T)
1565 (T/C)
1565 (C/C)
434 (C/C)
434 (C/T)
434 (T/T)
807 (C/C)
807 (C/T)
807 (T/T)
I/I
I/D
D/D
-675 4G/4G
-675 4G/5G
-675 5G/5G
46 (C/C)
46 (C/T)
46 (T/T)
1691 (G/G)
1691 (G/A)
1691 (A/A)
20210 (G/G)
20210 (G/A)
20210 (A/A)
-455 (G/G)
-455 (G/A)
-455 (A/A)
Генотип
95,6
4,4
0
45,8
47,7
6,5
35,5
46,9
17,6
84,3
14,9
0,8
47,5
42,3
10,2
36,1
45,5
18,4
68,8
29,0
2,2
81,2
17,6
1,2
34,8
47,7
17,5
67,1
32,0
0,9
83,6
16,0
0,4
39,9
43,0
17,1
29,2
47,4
23,4
97,8
2,2
0
91,2
8,8
0
32,4
44,5
23,1
55,7
36,4
7,9
56,5
39,5
4,0
Частота генотипа*, %
больные
контроль
ВТ
<0,2
<0,2
<0,001
<0,001
<0,03
p
Распределение полиморфизма ДНК у пациентов с венозными тромбозами (ВТ) и в контроле
Полиморфизм
Таблица 8.6.
ГЛАВА 8.
Тромбофилии и венозные тромбозы
ГЛАВА 8.
50,4
39,5
10,1
46,5
44,2
9,3
677 (C/C)
677 (C/T)
677 (T/T)
Примечание. * – количество случаев на 10 тыс. жителей.
0,702
0,298
677 C
677 T
МТГФР 677 C/Т
0,686
0,314
Аллель
Полиморфизм
Частота аллеля*
больные
контроль
ВТ
p
Генотип
Частота генотипа*, %
больные
контроль
ВТ
p
Тромбофилии и венозные тромбозы
следования показали важную роль мутаций генов факторов II и V
в развитии венозных тромбозов для российской популяции, как и
для большинства популяционных групп европеоидной расы. Также в общей группе пациентов с венозными тромбозами наблюдалось статистически значимое по сравнению с контрольной группой снижение частоты генотипа FI -455AA (4,0% против 7,9% соответственно; ОР 0,5; 95% ДИ 0,3–0,9; p=0,025). При этом доля
гетерозиготных носителей аллеля -455A фактора I, ассоциированного с повышенным уровнем фибриногена в плазме, была несколько выше среди больных венозным тромбозом (39,5% против
36,4% в контрольной группе; ОР 1,1, 95% ДИ 0,8–1,6; p=0,42) [95].
Риск развития острого венозного тромбоза на фоне врожденной тромбофилии повышается после травм, операций, особенно
ортопедических (табл. 8.7). Вероятность возникновения венозных
тромбоэмболических осложнений при ортопедических операциях
в первую очередь связана с фактором V (Лейден), G20210A-мутацией гена протромбина и повышенным уровнем фактора VIII [28,
96, 97]. Высокий риск развития флеботромбоза наблюдается при
злокачественных новообразованиях независимо от возраста и пола. Наибольший риск отмечают при онкогематологических заболеваниях, раке легких и желудочно-кишечного тракта. По данным ряда исследователей, в этой группе пациентов у носителей
мутации Лейден и G20210A-мутации гена протромбина риск развития тромбоза повышается в 12 раз [91, 98, 99].
Выявлено, что использование оральных контрацептивов
значительно увеличивает вероятность развития острого венозного
тромбоза у женщин с врожденными тромбофилиями [64, 87, 97,
100–102]. Риск возникновения венозного тромбоза возрастает с
3,8 до 34,7, если женщина гетерозиготна по фактору V (Лейден).
Повышенный риск также связан с гетерозиготностью по
G20210A-мутации гена протромбина, дефицитом протеина С и S.
У пациенток с дефицитом АТ, принимавших оральные контрацептивы, частота острого венозного тромбоза составляет 27% в
год, в то время как у женщин, не использовавших данные препараты, – 3,4% в год. J. Vandenbroucke и соавт. [78] отметили, что относительный риск развития венозного тромбоза при приеме комбинированных оральных контрацептивов у женщин-носителей
мутации Лейден в 9 раз выше, чем у женщин с нормальным фактором V, и более чем в 30 раз выше, чем у женщин, не использующих данные препараты. Это связано с тем, что мутация фактора V
(Лейден) и прием комбинированных оральных контрацептивов
оказывают синергичное действие на свертывающую систему крови, что значительно повышает риск развития тромбоза. Частота
возникновения венозного тромбоза у женщин с мутацией фактора V (Лейден), не принимающих комбинированные оральные
контрацептивы, за год составляет 5,7 на 10 тыс., что почти в 2 раза
выше (3 на 10 тыс. женщин/лет), чем у женщин с нормальным фа113
ГЛАВА 8.
Тромбофилии и венозные тромбозы
Таблица 8.7.
Факторы риска возникновения венозных тромбозов
Приобретенные
Постельный режим,
гипсовая повязка,
травма,
обширное оперативное
вмешательство,
ортопедические операции,
злокачественные новообразования,
прием оральных контрацептивов,
ЗГТ,
АФС,
миелопролиферативные
заболевания,
полицитемия,
катетеризация центральной вены,
возраст,
ожирение
Наследственные
Дефицит АТ,
протеина С
или S,
фактор V (Лейден),
протромбин 20210А,
дисфибриногенемия,
фактор XIII 34Val
Смешанные/неизвестные
Высокий уровень
факторов VIII, IX, XI,
фибриногена,
TAFI, PCI (PAI3),
низкий уровень фактора TFPI,
АПС в отсутствие фактора V
(Лейден),
ГГЦ
ктором V, использующих данные препараты. Результаты ретроспективного анализа
M. Samama и соавт. [103], которые наблюдали 30 женщин с гомозиготным носительством
мутации фактора V (Лейден), применяющих оральные контрацептивы, показали, что у
них частота тромбозов при приеме этих препартов выше (64%), чем во время беременности (20%). По данным S. Desmaris и соавт. [104], у гомозиготных женщин с мутацией фактора V (Лейден), принимающих оральные контрацептивы, венозные тромбозы возникают в более молодом возрасте, чем у гетерозиготных, независимо от длительности применения таких препаратов.
Следует также учитывать, что использование оральных контрацептивов может способствовать возникновению приобретенной АПС-Р [103, 105]. О. Olivieri и соавт. [106] отметили статистически значимое снижение чувствительности плазмы к АПС у женщин,
принимающих оральные контрацептивы. Авторы диагностировали АПС-Р у 2% обследованных, не использующих оральные контрацептивы, и у 14% женщин, принимающих эти
препараты. Высокая распостраненность АПС-Р не соответствовала частоте мутации фактора V (Лейден), что свидетельствует о способности оральных контрацептивов индуцировать АПС-Р независимо от наличия мутантного фактора V. По этой причине женщины с
наследственной тромбофилией должны избегать использования данных препаратов, особенно если у них в анамнезе либо в семейном анамнезе имеются венозные тромбозы.
Проблеме оценки взаимовлияния тромбофилии и ЗГТ посвящены единичные работы.
В одном из недавних исследований показано увеличение риска возникновения венозного тромбоза при подобной терапии у женщин с дефицитом АТ, АПС-Р или повышением
уровня фактора IX [97]. В других работах при изучении использования ЗГТ в постменопаузе отмечены ее положительное действие на AПС-чувствительность и снижение риска
возникновения тромбозов у женщин этой возрастной группы [107].
Исследования последних лет показали, что наличие тромбофилии сопряжено с повышенным риском развития осложнений беременности (привычное невынашивание, плацентарная недостаточность, задержка роста плода, поздний токсикоз – гестоз, острые венозные тромбозы) [33]. Беременность может способствовать манифестации генетического
дефекта, так как в это время отмечается физиологическая гиперкоагуляция, вырабатыва114
ГЛАВА 8.
Тромбофилии и венозные тромбозы
ется ингибитор активатора плазминогена, происходит ингибирование фибринолиза, снижаются содержание и активность естественных антикоагулянтов крови, повышается
функциональная активность тромбоцитов. Беременность, прием контрацептивов [108] и
АФС приводят к функциональной АПС-Р, что при наличии фактора V (Лейден) значительно повышает риск развития тромбозов [109]. К генным маркерам наиболее частых наследственных тромбофилий у беременных относятся мутация МТГФР, мутация гена протромбина G20210A и лейденская мутация. В этом отношении представляют интерес сообщения
о сочетании тромбоза беременных с лейденской мутацией [79, 110, 111]. Крупное многоцентровое проспективное обсервационное исследование, включавшее 5168 беременных,
показало, что частота лейденской мутации у белых пациенток составила 6%, у азиаток –
2,3%, у латиноамериканок – 1,6% и у представительниц негроидной расы – 0,8% [112].
Установлено, что АПС-Р может способствовать развитию тромбоэмболических осложнений в конце беременности и после родов [113]. K. Bremme и соавт. [114] выявили фактор V
(Лейден) у 45% женщин с тромбозами во время беременности. Однако и при нормально
протекающей беременности наблюдается тенденция к развитию АПС-Р.
Все пациенты с острым венозным тромбозом независимо от того, была ли у них наследственная тромбофилия или нет, склонны к возникновению повторного тромбоза. Рецидив может быть фатальным приблизительно в 5% случаев [43]. При повторных тромбозах необходима продолжительная антикоагулянтная терапия, что приводит к высокому риску серьезных кровотечений [31]. Рецидив наиболее вероятен у мужчин, в пожилом
возрасте, при иммобилизации, онкологических заболеваниях, у пациентов с первым идиопатическим тромбозом и рецидивами тромбоза в анамнезе [30, 31, 38].
Повторные тромбозы наиболее часто возникают у пациентов с дефицитом АТ, протеина С или S, у больных, имеющих >1 генетического повреждения, у гомозигот по фактору
V (Лейден) [30, 32, 37]. Носители мутации Лейден составляют не менее 20–30% пациентов
с первым эпизодом глубокого венозного тромбоза, 50% больных с семейной тромбофилией и 70% имевших рецидивы тромбозов [9, 78, 115, 116]. В нескольких работах показано,
что риск развития повторных тромбозов в 2,4–4,1 раза выше у пациентов с ТГВ и лейденской мутацией по сравнению с больными без мутации [117, 118]. В других исследованиях
связи между фактором V (Лейден) и повторными ТГВ не выявлено [119–121]. В одном проспективном исследовании 77 мужчин наблюдали в среднем в течение 68,3 мес после первого эпизода идиопатического венозного тромбоза [117]. Вероятность рецидива у носителей лейденской мутации была в 4 раза выше (ОР 4,1; р=0,04), т. е. 76% рецидивов было связано с наличием мутации. Все рецидивы возникали после прекращения стандартной антикоагулянтной терапии. В другом проспективном исследовании с участием 251 больного с первым эпизодом ТГВ лейденскую мутацию выявили в 16,3% случаев [118]. Максимальная продолжительность наблюдения составила 8 лет (средняя продолжительность – 3,9 года); за это
время у носителей лейденской мутации рецидивы возникали чаще, чем у остальных больных
(39,7 и 18,3% соответственно; ОШ 2,4, 95% ДИ 1,3–4,5; р<0,01). В небольшом ретроспективном исследовании [121] сравнивали частоту рецидивов венозного тромбоза у 21 больного c
лейденской мутацией (5 гомозиготных носителей и 16 гетерозиготных) и у сопоставимых
по возрасту и полу больных без мутации (контрольная группа). До включения в исследование рецидивы тромбоза имелись у всех 5 гомозиготных носителей, у 9 из 16 гетерозиготных
и у 9 из 21 больного в контрольной группе. За период наблюдения частота рецидивов у гомозиготных носителей мутации составила 9,5% на 1 больного в год. Частота рецидивов у
гетерозиготных носителей мутации была схожа с таковой у больных контрольной группы
(4,8 и 5% на 1 больного в год соответственно). Срок наблюдения в данном исследовании
115
ГЛАВА 8.
Тромбофилии и венозные тромбозы
Таблица 8.8.
Риск развития повторного венозного тромбоза
у пациентов с тромбофилиями
Тромбофилический дефект
ОР
Дефицит АТ, протеина С или S
2,5
Мутация фактора V (Лейден)
1,4
Мутация гена протромбина G20210А
1,4
Повышение уровня фактора VIII
Умеренная ГГЦ
АФЛа
6–11
2,6–3,1
2–9
был небольшим. Риск возникновения рецидива венозного тромбоза у гетерозиготных носителей фактора V (Лейден) или G20210A-мутации гена протромбина не доказан [29, 31,
37, 122]. Повышенный уровень фактора VIII и ГЦ также увеличивает риск развития повторного тромбоза [36, 123].
Результаты нескольких популяционных исследований показали, что у пациентов с
тромбофилиями относительный риск развития повторного венозного тромбоза выше по
сравнению с больными венозным тромбозом без тромбофилических состояний
(табл. 8.8.) [53, 117, 118, 120, 121, 124–134].
В исследовании P. Prandoni и соавт. [133] у 355 больных частота рецидивов после первого эпизода тромбоза составила 30,3% за 8 лет (95% ДИ 23,6–37,0%). У гетерозиготных
носителей двух мутаций гена протромбина G20210G>A и мутации фактора V (Лейден)
риск развития повторных тромбозов был в 3–9 раз выше, чем у лиц без этих мутаций, и в
3 раза выше, чем у гетерозигот по фактору V (Лейден) [29, 131, 136].
V. De Stefano отметил риск развития повторных ТГВ у гетерозиготных носителей
лейденской мутации и у пациентов с сочетанием мутации Лейден и гена протромбина
G20210A (табл. 8.9).
Риск возникновения повторного ТГВ выше при постоянных факторах риска (злокачественные новообразования или тромбофилия), чем при преходящих факторах (прием
оральных контрацептивов, беременность или повторные роды, хирургическое вмешательство или длительная иммобилизация) [133].
В различных исследованиях рассматривается вопрос о причастности тромбофилических состояний у больных, перенесших венозные тромбозы, к возникновению артериальных тромбозов. Эти данные противоречивы. Так, отмечено, что после перенесенного эпизода венозного тромбоза пациенты с тромбофилическими состояниями имеют
высокий риск развития и артериальных тромбозов [138, 139]. В исследовании
S.M. Boekholdt и M.H. Kramer [140] артериальные тромбозы были диагностированы у
8% пациентов (n=144) с дефицитом протеина С или S и у 1% больных с дефицитом АТ
[140]. Результаты исследования EPCOT (European Prospective Cohort On Thrombophilia)
демонстрируют частоту возникновения ИМ и/или ИИ у лиц старше 20 лет: 0,15; 0,18 и
0,15% среди имеющих дефицит протеина S (n=111), C (n=150) и АТ (n=92) соответственно [141]. Во многих исследованиях последних лет отмечено, что ежегодный риск развития
ИМ и/или ИИ у лиц старше 20 лет составляет 0,32% (дефицит протеина С), 0,32% (дефицит протеина S), 0,21% (дефицит АТ) и 0,19% (без тромбофилических состояний) [142].
116
ГЛАВА 8.
Тромбофилии и венозные тромбозы
Таблица 8.9.
ТГВ
Риск развития повторных ТГВ [29, 137]
Гетерозиготные носители
лейденской мутации
и мутации гена
протромбина
G20210A
(n=17)
p
Повторные
11 (65)
<0,001
Спонтанные
повторные
10 (59)
Повторные
после первого
эпизода
Повторные
после второго
эпизода
Гетерозиготные носители
лейденской мутации
(n=112)
p
Пациенты
без мутаций
(n=283)
34 (30)
0,76
86 (30)
<0,001
23 (21)
0,81
59 (21)
7 (88)
<0,001
10 (24)
0,97
33 (29)
3 (33)
0,26
13 (18)
0,65
26 (15)
Примечание. p – по сравнению с пациентами без мутаций. В скобках – показатели в процентах.
В исследовании случай – контроль артериальные тромбозы у пациентов (n=88)
с дефицитом протеина С, S или АТ диагностировали чаще (19%), чем у лиц, перенесших венозные тромбоэмболии, но без тромбофилических состояний (1%) [143]. В то же
время, по данным исследования MAISTHRO (Main-Isar-thrombosis), включавшего
1081 больного с венозной тромбоэмболией (649 мужчин и 432 женщины в возрасте
16–93 лет), ИМ развился у 40 (3,7%) пациентов и инсульт – у 41 (3,8%) [142]. В другом
исследовании (пациенты с венозными тромбозами и наследственным дефицитом протеина С, S и АТ) получены аналогичные результаты, показавшие низкий риск развития
артериальных тромбозов [144]. Описаны тромбозы печеночных, портальных и ретинальных вен [145–148].
Церебральный венозный тромбоз также весьма распространен. Его реальная частота неизвестна, а имеющиеся данные (3–4 случая в год на 1 млн взрослого населения
и 7 случаев на 1 млн детей [149]) основаны на информации о количестве госпитализаций пациентов с церебральным венозным тромбозом в крупные клиники [150]. Данное заболевание – причина 1–2% инсультов [151], возникает во всех возрастных группах (наиболее распространено у новорожденных и лиц в возрасте около 30 лет) [152].
Тромбоз церебральных венозных синусов – хроническое состояние, при котором нарушается равновесие между протромбическими и тромболитическими процессами,
что со временем приводит к прогрессированию венозного тромбоза [153]. Обычно
тромботические массы распространяются из венозных синусов в более мелкие сосуды,
что вызывает венозную обструкцию. При венозной обструкции повышается гидростатическое давление в проксимальных венах и капиллярах, что может привести к умеренному церебральному отеку или ишемии, а при обострении – к геморрагическому
или негеморрагическому инфаркту мозга, проникновению крови в субарахноидальное
и субдуральное пространство [154]. Около 75% больных венозным церебральным
тромбозом – женщины [149].
117
ГЛАВА 8.
Тромбофилии и венозные тромбозы
Известно около 100 этиологических причин развития церебрального венозного
тромбоза, к которым причисляют все общие причины тромбоза вен, а также другие причины, связанные с локальными анатомическими особенностями строения вен и синусов
твердой мозговой оболочки. Среди неинфекционных причин – СКВ, болезнь Бехчета,
воспалительные заболевания кишечника и состояния, сопровождающиеся гиперкоагуляцией (беременность, неопластический синдром) [155]. В 20–30% случаев этиология
тромбоза остается неизвестной [156]. Риск развития церебральных тромбозов у гетерозиготных носителей мутации гена протромбина в 6–10 раз выше, чем в контроле [57, 157].
Частота возникновения церебральных венозных тромбозов в 3–4 раза выше у лиц с фактором V (Лейден) [158]. При ЗГТ, приеме андрогенов, пероральных контрацептивов (особенно 3-го поколения и впервые в жизни), экстази вероятность развития данного заболевания значительно возрастает [101, 154]. Во время беременности и в послеродовый период риск развития церебрального венозного тромбоза повышается [159]. Вероятность возникновения тромбозов у беременных в 10 раз выше по сравнению с небеременными того
же возраста. Большинство исследований показало, что риск развития тромбозов в послеродовом периоде выше, чем во время беременности [154]. Самые частые наследственные
тромбофилические нарушения у беременных – мутации фактора V (Лейден), гена протромбина и гена тетрафолатредуктазы [160–164].
Наследственные тромбофилии – значимый фактор риска развития тромбозов у
детей [165, 166]. Самые распространенные из них: мутация фактора V, мутация гена
протромбина и 5,10-МТГФР. По данным международного регистра тромбозов, у 5,3%
из 10 тыс. госпитализированных детей выявлены тромбозы (у 95% из них – вторичные,
связанные со злокачественными новообразованиями, травмами, операциями, врожденными заболеваниями сердца и СКВ) [167]. Частота тромбозов у детей в первые 6 мес
жизни составляет 5 на 100 тыс. в год, старше 6 мес – 1,9 на 100 тыс. в год. Соотношение частоты венозных и артериальных тромбозов у детей – 2:1 [167]. Венозные тромбозы чаще возникают у детей старше 3 мес и подростков. Наиболее распространенные
причины развития венозных тромбозов – использование венозных катетеров, злокачественные опухоли, химиотерапия, инфекции, травмы и АФС. Тромбозы у детей в основном обусловлены комбинацией по крайне мере ≥2 факторов риска развития протромботических состояний [168]. В исследовании, включавшем 56 детей с ТГВ голеней,
в 39% случаев обнаружена мутация фактора V (Лейден) и в 5% из них она сочеталась с
наличием аКЛ [169]. Возможно, лейденская мутация увеличивает риск развития тромбозов у детей с СКВ. В исследовании R. Topaloglu и соавт. [170] с участием 7 больных,
у которых в анамнезе имелись тромбозы различной локализации, у 4 (57%) обнаружена данная мутация. Авторы считают, что тромбозы при СКВ имеют мультифакторную
природу, но наличие гомозиготной мутации фактора V (Лейден) как минимум в 3 раза
увеличивает риск развития тромбозов у таких больных.
У детей с венозными тромбозами частота мутации Лейден сопоставима с таковой
во взрослой популяции и варьирует, по данных одних авторов, от 5 до 28% [171–175],
по данным других, – от 17 до 35% (у детей с тромбозами сосудов головного мозга) [90,
168, 176, 177]. Мутация фактора V (Лейден) как сама по себе, так и в сочетании с другими наследственными тромбофилиями обусловливает высокий риск развития повторных тромбозов у детей [168]. По мнению многих авторов, она в 3 раза увеличивает риск
возникновения тромбозов сосудов головного мозга у детей [168]. Повышение частоты
фактора V (Лейден) выявляют у детей не только с церебральными, но и с ренальными
венозными тромбозами [79, 178].
118
ГЛАВА 8.
Тромбофилии и венозные тромбозы
По данным разных исследований [171–175, 179], мутация G20210A гена фактора II
у детей с тромбозами встречается в 2–9% случаев. Риск возникновения тромбоза у таких
детей увеличен практически в 3 раза. В исследовании M. Bonduel и соавт. [180] гетерозиготная мутация гена протромбина G20210A выявлена у 4–5% детей с церебральными венозными тромбозами по сравнению с 1–2% в контрольной группе, но различия статистически недостоверны из-за малой выборки. В более крупном исследовании гетерозиготная
мутация гена протромбина G20210A выявлена у 37% детей с артериальными или венозными тромбозами ЦНС. Тромбоз церебральных синусов развивается у 13% детей в возрасте
2 лет и старше, имеющих такие симптомы [181].
Мутации С677Т гена 5,10-МТГФР выявляются у 4,8–28,6% детей с тромбоэмболическими заболеваниями [176, 182–184]. Данные исследований, касающихся взаимосвязи мутации С677Т гена 5,10-МТГФР и тромбоэмболических состояний у детей, весьма
противоречивы. Многие авторы указывают на отсутствие риска развития тромбоэмболий у детей-носителей данной мутации [179, 185, 186]. Тем не менее некоторые исследователи отмечают взаимосвязь между увеличением уровня ГЦ в крови, обусловленным
мутацией C677Т гена 5,10-МТГФР, и риском развития тромбозов у детей.
H. Koch и соавт. [187] обнаружили, что более 10% детей (n=141) с венозными тромбозами были носителями мутации С677Т гена 5,10-МТГФР. Средняя концентрация ГЦ в
крови у этих больных составляла 7 мкмоль/л, что было статистически выше, чем у здоровых детей. Концентрация ГЦ в крови >8,3 мкмоль/л ассоциировалась с тромбозом у
40% больных.
Таким образом, исследование генетических факторов предрасположенности к тромбозам показано в следующих ситуациях [50]:
• повторные случаи венозных тромбоэмболий в анамнезе;
• первый эпизод венозной тромбоэмболии в возрасте до 50 лет;
• первый эпизод венозной тромбоэмболии при отсутствии средовых факторов риска
в любом возрасте;
• первый эпизод венозной тромбоэмболии необычной анатомической локализации
(мозговые, брыжеечные, печеночные вены, портальная вена и т. д.);
• первый эпизод венозной тромбоэмболии в любом возрасте при наличии тромбозов в семейном анамнезе (родственники до 50 лет первой степени родства – родители, дети, сибсы);
• первый эпизод венозной тромбоэмболии у женщин во время беременности, в
послеродовом периоде или во время приема оральных контрацептивов;
• необъяснимая внутриутробная гибель плода во II или III триместре беременности;
• первый эпизод венозной тромбоэмболии у женщин, получающим ЗГТ.
При условии надлежащего медико-генетического консультирования такое исследование может быть предложено родственникам лиц с генетическими факторами предрасположенности к тромбозам:
• пожилым родственникам без симптомов венозной тромбоэмболии, особенно если
в семье наблюдались случаи тромбозов в возрасте до 50 лет;
• беременным без симптомов венозной тромбоэмболии;
• женщинам без симптомов венозной тромбоэмболии, принимающим оральные
контрацептивы.
Показания для исследования генетических факторов предрасположенности к тромбозам представляются неоднозначными для следующих групп пациентов:
• курящие женщины в возрасте до 50 лет, перенесшие ИМ;
• пожилые пациенты с первым эпизодом тромбоэмболии в возрасте старше 50 лет с
119
ГЛАВА 8.
Тромбофилии и венозные тромбозы
дополнительными факторами риска и без диагностированного онкологического заболевания или имплантированного внутрисосудистого устройства;
• пациентки с преэклампсией/эклампсией, разрывами плаценты или внутриутробной задержкой развития плода.
Исследование генетических факторов предрасположенности к тромбозам не показано в качестве:
• массового скринингового теста;
• рутинного исследования при беременности;
• рутинного скринингового теста до или во время приема оральных контрацептивов;
• пренатальной диагностики, рутинного исследования новорожденных или здоровых подростков;
• рутинного теста при артериальном тромбозе.
8.2. Лечение венозных тромбозов
Консервативная терапия – ведущий способ лечения венозной патологии, включает
системные лекарственные средства (антикоагулянты), топические препараты, а также
компрессионные средства [48].
Для фармакотерапии венозных тромбозов используют:
• антикоагулянты непрямого действия (синкумар, варфарин);
• антитромботические средства прямого действия: гепарины, низкомолекулярные
гепарины (НМГ), гепариноиды, прямые ингибиторы тромбина;
• ингибиторы гемостатической функции тромбоцитов;
• вазопротекторы;
• тромболитики.
Основные группы препаратов, применяемых для профилактики и лечения венозных
тромбозов, и механизмы их действия, представлены в табл. 8.10.
Гепарины представляют собой группу отрицательно заряженных сульфатированных
мукополисахаридов, оказывающих прямое антикоагулянтное действие и ряд других биологических эффектов.
Различают следующие группы полисахаридных цепей гепаринов:
1) фракции ди- и тетрасахаридов, которые лишены сродства к АТIII, поэтому не
оказывают антикоагулянтное действие;
2) крупномолекулярные фракции (молекулярная масса – от 5400 до 24 000 Да), оказывающие в комплексе с АТIII преимущественно антитромбиновое и антикоагулянтное
действие (замедление свертывания крови), но значительно более слабое ингибирующее
влияние на фактор Xa;
3) фракции из 5–17 моносахаридов (молекулярная масса – от 1700 до 5400 Да), характеризующиеся высокой аффинностью к АТIII и способностью в комплексе с последним
инактивировать фактор Xa и в более слабой степени тромбин, что сближает действие этих
фракций с эффектом НМГ.
НМГ – новый класс антикоагулянтов, которыми сегодня заменяют нефракционированный гепарин (НФГ) при лечении тромбозов, а также различных заболеваний, требующих профилактики тромбозов [188–190]. Характеристика НМГ приведена в табл. 8.11.
Как и гепарин, НМГ различаются по молекулярной массе и антикоагулянтной
активности. Этот класс препаратов отличается от гепарина размером молекулы и степенью связывания с белками и клетками крови. НМГ по сравнению с НФГ в большей
степени инактивируют фактор Xа, т. е. активнее блокируют каскад коагуляции на бо120
ГЛАВА 8.
Тромбофилии и венозные тромбозы
Таблица 8.10. О с н о в н ы е г р у п п ы п р е п а р а т о в , и с п о л ь з у е м ы х
для профилактики и лечения венозных тромбозов
Препарат
Механизм
действия
Начало
действия
Показания
Способ
введения
Профилактика
и лечение венозных
тромбозов
В/в или п/к
Немедленно
То же
П/к
Инактивируют
тромбин
без участия АТIII
Немедленно
Профилактика и лечение венозных тромбозов. Лечение гепарин-индуцированной
тромботической
тромбоцитопении
В/в
Непрямые
антикоагулянты
Ингибируют синтез
витамин К-зависимых факторов свертывания (II, VII, IX, X)
На 4–5-й
день
Профилактика
и лечение венозных
тромбозов
Перорально
Тромболитики
Активируют плазми- Немедленно
ноген, растворение
фибрина и разрушение фибриногена
Лечение массивной
ТЭЛА и венозных
тромбозов
В/в
Гепарин
В комплексе с АТIII – Немедленно
мощный ингибитор
тромбина, антиХа-активность
выражена в меньшей
степени
НМГ
и гепариноиды
Ингибируют фактор
Ха, в меньшей
степени тромбин
Прямые
ингибиторы тромбина
Примечание. В/в – внутривенно; п/к – подкожно.
лее раннем этапе. Соответственно, НМГ лучше, чем НФГ, предупреждают образование новых молекул тромбина и противодействуют активности уже образовавшегося
тромбина. Кроме того, НМГ в бoльшей степени, чем НФГ, угнетают высвобождение
ФВ и противодействуют его проагрегантной активности [189]. НМГ уступают НФГ по
активности в отношении тромбина, но сохраняют способность инактивации фактора
Ха. Соотношение анти-Ха/анти-IIa-активности у обычного гепарина составляет 1:1,
у НМГ оно зависит от преобладания в них цепей с низкой молекулярной массой
(<5400 Да). Этот показатель колеблется от 2:1 (у дальтепарина, тинзапарина) до 3:1
у эноксапарина и 4:1 у надропарина. От соотношения антитромботического и антикоагулянтного действия в некоторой степени зависит способность этих препаратов провоцировать геморрагические осложнения.
До недавнего времени антитромботический эффект НМГ связывали с преобладанием анти-Ха-активности над анти-IIa-активностью. Оказалось, что около 70% противотромботической активности обусловлено взаимодействием НМГ с эндотелием, что приводит к высвобождению из эндотелиальных клеток TFPI и простациклина [190]. Благодаря высвобождению этих биологически активных веществ реализуется следующий механизм действия НМГ:
121
ГЛАВА 8.
Тромбофилии и венозные тромбозы
Таблица 8.11. Н и з к о м о л е к у л я р н ы е г е п а р и н ы
Препарат
Молекулярная масса, Да
Анти-Ха/анти-IIa-активность
Ардепарин
6200
2:0
Дальтепарин
5000
2:1
Надропарин
4500
4:1
Парнапарин
5000
2,4:1
Ревипарин
4000
3,5:1
Цертопарин
6300
–
Тинзапарин
4850
1,9:1
Эноксапарин
4500
3,7:1
1) угнетение образования различных протеаз;
2) прямое подавление фактора Ха и эластазы;
3) угнетение активации тромбоцитов и макрофагов;
4) взаимодействие с ЛПНП с модификацией их патологических свойств;
5) взаимодействие с сосудистым эндотелием;
6) модулирование эндогенных гликозаминогликанов;
7) нейтрализация эндогенного ТФ.
В последние годы синтезированы новые антикоагулянты [191] и выделено три
группы новых антитромботических средств. К 1-й группе относятся вещества, действующие на этапе запуска внешнего пути свертывания крови, – препараты, взаимодействующие с комплексом ТФ – фактор VIIa или его компонентами. К ним причисляют ингибиторы пути ТФ и рекомбинантный антикоагулянтный белок нематод с2. Во 2-ю группу входят препараты, действующие на более поздних этапах свертывания крови, – ингибиторы факторов IX, X, XI или их кофакторов. Среди них действующие на фактор
Ха – пентасахариды фондапаринукс и идрапаринукс, ингибирующие фактор Х при помощи АТIII, а также DX9065a – прямой ингибитор фактора Х. К 3-й группе относится
прямой ингибитор тромбина – ксимелагатран. В клиническую практику активно внедряются ксимелагатран, пентасахариды фондапаринукс и идрапаринукс [192].
122
ГЛАВА 8.
Тромбофилии и венозные тромбозы
Л и т е р а т у р а
1. Austin S., Cohen H., Losseff N. Haematology
and neurology. J Neurol Neurosurg Psychiatry
2007;78:334–41.
2. Баркаган З.С., Цывкина Л.П., Костюченко Г.И.
и др. Классификация, молекулярные механизмы и новые методы диагностики тромбофилий.
Бюл СО РАМН 2002;(2):51–5.
3. Rosendaal F.R. Risk factors for venous thrombotic disease. Thromb Haemost 1999;82(2):610–9.
4. Dalen J.E., Alpert J.S. Natural history of pulmonary embolism. Prog Cardiovasc Dis
1975;17(4):259–70.
5. White R.H. The epidemiology of venous thromboembolism. Circulation 2003;107(23):14–8.
6. Vandenbroucke J.P., Bertina R.M., Holmes Z.R.
et al. Factor V Leiden and fatal pulmonary
embolism. Thromb Haemost 1998;79(3):511–6.
7. Dahlback B., Hildebrand B. Inherited resistance
to activated protein C is corrected by anticoagulant
cofactor activity found to be a property of factor V.
Proc Natl Acad Sci USA 1994;91(4):1396–400.
8. Dahlback B. Resistance to activate protein C,
the Arg506 to Gln mutation in the factor V gene,
and venous thrombosis. Functional tests and
DNA-based assays, pros and cons. Thromb
Haemost 1995;73(5):739–42.
9. Dahlback B. Inherited resistance to activated
protein C, a major basis of venous thrombosis, is
caused by deficient anticoagulant cofactor function
of factor V. Haematologica 1995;80(2):102–13.
10. Котельников М.В. Тромбоэмболия легочной
артерии: современные подходы к диагностике и
лечению. Трудн пациент 2003;1(3):2–7.
11. Spek C.A., Reitsma P.H. Genetic risk factors
for venous thrombosis. Mol Genet Metab
2000;71(1–2):51–61.
12. Lane D.A., Grant P.J. Role of hemostatic gene
polymorphisms in venous and arterial thrombotic
disease. Blood 2000;95(5):1517–32.
13. Anderson F.A., Wheeler H.B., Goldberg R.J.
et al. A population based perspective of the hospital
incidence and case-fatality rates of deep vein
thrombosis and pulmonary embolism.
The Worcester DVT study. Arch Int Med
1991;151(15):933–8.
14. Nordströ m M., Lindblad B., Bergqvist D. et al.
A prospective study of the incidence of deep-vein
thrombosis within a defined urban population. J Int
Med 1992;232(2):155–60.
15. Oger E. Incidence of venous thromboembolism:
a community-based study in western France.
Thromb Haemost 2000;83(5):657–60.
16. Сидорова И.С. Овсянникова Т.В., Шешукова
Н.А. Лечение и профилактика нарушений в системе гемостаза в акушерско-гинекологической
практике. Гинекология 2005;7(2):93–6.
17. Котельников М.В. Ведение больных с венозными тромбоэмболиями. М.: Боргес,
2006;102 с.
18. Bertina R.M., Koeleman B.Р, Koster T. et al.
Mutation in blood coagulation factor V associated
with resistance to activated protein C. Nature
1994;369(6475):64–7.
19. Comp P.C., Nixon R.R., Cooper M.R. et al.
Familial protein S deficiency is associated with
recurrent thrombosis. J Clin Invest
1984;74(6):2082–8.
20. Dahlback В., Carlsson M., Svensson P.J.
Familial thrombophilia due to a previously
unrecognized mechanism characterized by poor
anticoagulant response to activated protein C:
prediction of a cofactor to activated protein C.
Proc Natl Acad Sci USA 1993;90(3):1004–8.
21. Dahlback B. Inherited resistance to activated
protein C, a major cause of venous thrombosis, is
due to a mutation in the factor V gene. Haemostasis
1994;24(2):139–1.
22. Egeberg O. Inherited antithrombin deficiency
causing thrombophilia. Thromb Diath Haemorrh
1965;13:516–30.
23. Griffin J.H., Evatt B., Zimmerman T.S. et al.
Deficiency of protein C in congenital thrombotic
disease. J Clin Invest 1981;68(5):1370–3.
24. Voorberg J., Roelse J., Koopman R. et al.
Association of idiopathic venous thromboembolism
with single point-mutation at Arg506 of factor V.
Lancet 1994;343(8912):1535–6.
25. Kemkes-Matthes B., Walmrath D., Matthes K.J.
Protein Z deficiency: a new cause of bleeding tendency. Thromb Res 1995;79(1):49–55.
123
ГЛАВА 8.
Тромбофилии и венозные тромбозы
26. Yin Z.F., Huang Z.F., Cui J. et al.
Prothombotic phenotype of protein Z deficiency.
Proc Natl Acad Sci USA 2000;97(12):6734–8.
27. Bick R.L. Prothrombin G20210A mutation,
antithrombin, heparin cofactor II, protein C, and
protein S defects. Hematol Oncol Clinics of North
Amer 2003;17(1):9–36.
28. De Stefano V., Zappacosta B., Persichilli S.
et al. Prevalence of mild hyperhomocysteinaemia
and association with thrombophilic genotypes (factor V Leiden and prothrombin G20210A) in Italian
patients with venous thromboembolic disease. Br J
Haematol 1999;106(2):564–8.
29. De Stefano V., Finnazi G., Mannuccio M.
Inherited Thrombophilia: Pathogenesis, Clinical
Syndromes and Management. Blood
1996;87(9):3531–44.
30. Bucciarelli P., Rosendaal F.R., Tripodi A. et al.
Risk of Venous Thromboembolism and Clinical
Manifestations in Carriers of Antithrombin,
Protein C, Protein S Deficiency, or Activated
Protein C Resistance: a multicenter collaborative
study. Arterioscler Thromb Vasc Biol
1999;19(4):1026–33.
31. Vossen C.Y., Walker I.D., Svensson P. et al.
Recurrence Rate After a First Venous Thrombosis
in Patients With Familial Thrombophilia.
Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005;25(9):1992–7.
32. Zoller B., Garcia de Frutos P., Hillarp A. et al.
Thrombophilia as a multigenic disease.
Haematologica 1999;84(1):59–70.
33. Цветовская Г.А., Чикова Е.Д., Лифшиц Г.И.
и др. Генетические факторы риска тромбофилии у женщин репродуктивного возраста в Западно-Сибирском регионе. Фундаментал исслед 2010;10:72–9.
34. Баранов В.С. Генетические основы предрасположенности к некоторым частым мультифакториальным заболеваниям. Мед генет
2004;3:102–12.
35. Шевела А.И., Егоров В.А.,
Севостьянова К.С. и др. Генотипирование при
венозных тромбозах: pro et contra.
Флебология 2008;2(2):19–24.
36. Keijzer M.B., den Heijer M., Blom H.L. et al.
Interaction between hyperhomocysteinemia,
mutated methylenetetrahydrofolatereductase
124
(MTHFR) and inherited thrombophilic factors in
recurrent venous thrombosis. Thromb Haemost
2002;88(5):723–8.
37. Procare Group. Comparison of thrombotic risk
between 85 homozygotes and 481 heterozygotes
carriers of the factor V Leiden mutation: retrospective analysis from the Procare Study. Coagul
Fibrinol 2000;11(6):511–8.
38. Simioni P., Prandoni P., Lensing A.W. et al.
Risk for subsequent venous thromboembolic complications in carriers of the prothrombin or the factor V gene mutation with a first episode of deepvein thrombosis. Blood 2000;96(10):3329–33.
39. Van Stralen K.J., Doggen C.J., Bezemer I.D.
et al. Mechanisms of the factor V Leiden paradox.
Arterioscler Thromb Vasc Biol
2008;28(10):1872–7.
40. Seligsohn U., Lubetsky A. Genetic
Susceptibility to Venous Thrombosis. New Engl J
Med 2001;344(16):1222–31.
41. Minami R., Urata M., Kurihara M. et al.
Protein S deficiency in three patients with thrombosis. Rinsho Ketsueki 2001;42(8):610–5.
42. Tripodi A. Issues concerning the laboratory
investigation of inherited thrombophilia. Mol
Diagn 2005;9(4):181–6.
43. Maessen-Visch M.B., Hamulyak K., Tazelaar D.J.
et al. The prevalence of factor V Leiden mutation
in patients with leg ulcers and venous insufficiency.
Arch Dermatol 1999;135(1):41–4.
44. Makris M., Preston F.E., Beauchamp N.J. et al.
Co-inheritance of the 20210A allele of the prothrombin gene increases the risk of thrombosis in
subjects with familial thrombophilia. Thromb
Haemost 1997;78(3):990–2.
45. Poort S.R., Rosendaal F.R., Reitsma P.H. et al.
A common genetic variation in the 3'-untranslated
region of the prothrombin gene is associated with
elevated plasma prothrombin levels and an increase
in venous thrombosis. Blood
1996;88(10):3698–703.
46. Martinelli I., Battaglioli T., Tosetto A. et al.
Prothrombin A19911G polymorphism and the risk
of venous thromboembolism. Thromb Haemost
2006;4(12):2582–6.
47. Карпенко А.А., Гервазиев В.Б., Баркаган З.С.
и др. Особенности течения флеботромбоза и
ГЛАВА 8.
Тромбофилии и венозные тромбозы
тромбоэмболии легочной артерии у больных
тромбофилиями. Ангиол сосуд хир
2007;13(1):59–64.
48. Бадаева Н.М., Шостак Н.А., Кириенко А.И.
Венозные тромбозы – факторы риска, стратегия ведения. Клиницист 2007;2:35–44.
49. Nicolaides A.N., Breddin H.K., Carpentier P.
et al. Thrombophilia and venous thromboembolism. International consensus statement. Int
Angiol 2005;24(1):1–26.
50. De Stefano V., Rossi E., Paciaroni K. et al.
Screening for inherited thrombophilia: indications
and therapeutic implications. Haematologica
2002;87(10):1095–108.
51. Koster T., Rosendaal F.R., de Ronde H. et al.
Venous thrombosis due to poor anticoagulant
response to activated protein C: Leiden
Thrombophilia Study. Lancet 1993;342:1503–6.
52. Koster T., Blann A.D., Brië t E. et al. Role of
clotting factor VIII in effect of von Willebrand factor on occurrence of deep-vein thrombosis. Lancet
1995;345(8943):152–5.
53. Kraaijenhagen R.A., Anker P.S.,
Koopman M.M. et al. High plasma concentration
of factor VIIIc is a major risk factor for venous
thromboembolism. Thromb Haemost
2000;83(1):5–9.
54. Lane D.A., Mannucci P.M., Bauer K.A. et al.
Inherited thrombophilia: Part 1. Thromb Haemost
1996;76(5):651–62.
55. Majerus P.W. Human genetics. Bad blood by
mutation. Nature 1994;369(6475):14–5.
56. Martinelli I., Sacchi E., Landi G. et al. High
risk of cerebral-vein thrombosis in carriers of a prothrombin-gene mutation and in users of oral contraceptives. N Engl J Med 1998;338(25):1793–7.
57. Meijers J.C., Tekelenburg W.L. Bouma B.N.
et al. High levels of coagulation factor XI as a risk
factor for venous thrombosis. N Engl J Med
2000;342(10):696–701.
58. Middeldorp S., van der Meer J. Factor V:Q506
mutation-resistance to activated protein C (APC):
clinical implications with respect to family screening. Semin Thromb Hemost 1998;24(4):363–6.
59. Middeldorp S., Henkens C.M.,
Koopman M.M. et al. The incidence of venous
thromboembolism in family members of patients
with factor V Leiden mutation and venous thrombosis. Ann Int Med 1998;128(1):15–20.
60. Rosendaal F.R. Venous thrombosis: a multicausal disease. Lancet 1999;353(9159):1167–73.
61. Simioni P., Sanson B.J., Prandoni P. et al.
Incidence of venous thromboembolism in families
with inherited thrombophilia. Thromb Haemost
1999;81(2):198–202.
62. Van Hylckama Vlieg A., van der Linden I.K.,
Bertina R.M. et al. High levels of factor IX increase
the risk of venous thrombosis. Blood
2000;95(12):3678–82.
63. Bombeli T., Basic A., Fehr J. Prevalence of
hereditary thrombophilia in patients with thrombosis in different venous systems. Am J Hematol
2002;70(2):126–32.
64. Martinelli I., Battaglioli T., Bucciarelli P. et al.
Risk factors and recurrence rate of primary deep
vein thrombosis of the upper extremities.
Circulation 2004;110(5):566–70.
65. Vaya A., Mira Y., Mateo J. et al. Prothrombin
G20210A mutation and oral contraceptive use
increase upper-extremity deep vein thrombotic risk.
Thromb Haemost 2003;89(3):452–7.
66. Heron E., Lozinguez O., Alhenc-Gelas M.
et al. Hypercoagulable states in primary upperextremity deep vein thrombosis. Arch Int Med
2000;160(3):382–6.
67. Leroyer C., Mercier B., Oger E. et al.
Prevalence of the 20210A allele of the prothrombin
gene in venous thromboembolism patients. Thromb
Haemost 1998;80(1):49–51.
68. Ridker P.M., Hennekens С.Н., Lindpaintner К.
et al. Mutation in the gene coding for coagulation
factor V and the risk of myocardial infarction,
stroke, and venous thrombosis in apparently
healthy men. N Engl J Med 1995;332(14):912–7.
69. Rosendaal F.R., Koster T., Vandenbroucke J.P.
et al. High risk of thrombosis in patients homozygous for factor V Leiden. Blood
1995;85(6):1504–18.
70. Svensson P.J., Dahlback B. Resistance to activated protein C as a basis for venous thrombosis.
N Engl J Med 1994;330(8):517–22.
71. Ehrenforth S., Nemes L., Mannhalter C. et al.
Impact of environmental and hereditary risk factors
on the clinical manifestation of thrombophilia in
125
ГЛАВА 8.
Тромбофилии и венозные тромбозы
homozygous carriers of factor V:G1691A. Thromb
Haemost 2004;2(3):430–6.
72. Martinelli I., Cattaneo M., Taioli E. et al.
Genetic risk factors for superficial vein thrombosis.
Thromb Haemost 1999;82(4):1215–7.
73. Bounameaux H. Factor V Leiden paradox: risk
of deep-vein thrombosis but not of pulmonary
embolism. Lancet 2000;356(9225):182–3.
74. De Moerloose P., Reber G., Perrier A. et al.
Prevalence of factor V Leiden and prothrombin
G20210A mutations in unselected patients with
venous thromboembolism. Br J Haematol
2000;110(1):125–9.
75. Martinelli I., Battaglioli T., Razzari C. et al.
Type and location of venous thromboembolism in
patients with factor V Leiden or prothrombin
G20210A and in those with no thrombophilia.
Thromb Haemost 2007;5(1):98–101.
76. Schulman S. Thrombophilia and location of
venous thromboembolism. Thromb Haemost
2007;5(10):2151–2.
77. Van den Belt A.G., Sanson B.J., Simioni P.
et al. Recurrence of venous thromboembolism in
patients with familial thrombophilia. Arch Int Med
1997;157(19):2227–32.
78. Vandenbroucke J., Koster T., Briet E. et al.
Increased risk of venous thrombosis in oral-contraceptive users who are carriers of factor V Leiden
mutation. Lancet 1994;344(8935):1453–7.
79. Hellgren M., Svensson P., Dahlback B.
Resistance to activated protein C as a basis for
venous thromboembolism associated with pregnancy and oral contraceptives. Am J Obstet Gynecol
1995;173(1):210–3.
80. Ridker P.M., Glynn R.J., Miletich J.P. et al.
Age-specific incidence rates of venous thromboembolism among heterozygous carriers of factor V
Leiden mutation. Ann Int Med
1997;126(7):528–31.
81. Marin F., Roldan V., Monmeneu J. et al.
Prothrombotic state and elevated levels of plasminogen activator inhibitor-1 in mitral stenosis
with and without atrial fibrillation. Am J Cardiol
1999;84(7):862–4.
82. McGlennen R.C., Key N.S. Clinical and laboratory management of the prothrombin G20210A
mutation. Arch Pathol Lab Med
126
2002;126(11):1319–25.
83. Dentali F., Crowther M., Ageno W.
Thrombophilic abnormalities, oral contraceptives,
and risk of cerebral vein thrombosis: a meta-analysis. Blood 2006;107(7):2766–73.
84. Emmerich J., Rosendaal F.R., Cattaneo M.
et al. Combined effect of Factor V Leiden and prothrombin 20210A on the risk of venous thromboembolism. Thromb Haemost 2001;86(3):809–16.
85. Gerhardt A., Scharf R.E., Beckmann M.W.
et al. Prothrombin and factor V mutations in
women with a history of thrombosis during pregnancy and the puerperium. N Engl J Med
2000;342(6):374–80.
86. Girolami A., Simioni P., Scarano L. et al.
Prothrombin and the prothrombin 20210 G to A
polymorphism: their relationship with hypercoagulability and thrombosis. Blood Rev
1999;13(4):205–10.
87. Martinelli I., Taioli E., Bucciarelli P. et al.
Interaction between the G20210A mutation of the
prothrombin gene and oral contraceptive use in
deep vein thrombosis. Arterioscler Thromb Vasc
Biol 1999;19(3):700–3.
88. Psaty B.M., Smith N.L., Lemaitre R.N. et al.
Hormone replacement therapy, prothrombotic
mutations, and the risk of incident nonfatal
myocardial infarction in postmenopausal women.
JAMA 2001;285(7):906–13.
89. Rosendaal F.R., Siscovick D.S., Schwartz S.M.
et al. A common prothrombin variant (20210 G to
A) increases the risk of myocardial infarction in
young women. Blood 1997;90(5):1747–50.
90. De Stefano V., Martinelli I., Mannucci P.M.
et al. The risk of recurrent deep venous thrombosis
among heterozygous carriers of both factor V
Leiden and the G20210A prothrombin mutation.
N Engl J Med 1999;341(11):801–6.
91. Hillarp A., Zoller B., Svensson P.J. et al.
The 20210 A allele of the prothrombin gene is a
common risk factor among Swedish outpatients
with verified deep venous thrombosis. Thromb
Haemost 1997;78(3):990–2.
92. Margaglione M., Brancaccio V., Giuliani N.
et al. Increased risk for venous thrombosis in carriers of the prothrombin G→A20210 gene variant.
Ann Int Med 1998;129(2):89–93.
ГЛАВА 8.
Тромбофилии и венозные тромбозы
93. Alhenc-Gelas M., Nicaud V., Gandrille S. et al.
The factor V gene A4070G mutation and the risk of
venous thrombosis. Thromb Haemost
1999;81(2):193–7.
94. Faioni E.M., Franchi F., Bucciarelli P. et al.
Coinheritance of the HR2 haplotype in the factor V
gene confers an increased risk of venous thromboembolism to carriers of factor V R506Q (factor V
Leiden). Blood 1999;94(9):3062–6.
95. Капустин С.И. Молекулярно-генетические
аспекты патогенеза венозного тромбоэмболизма. Автореф. дис. … докт. мед. наук. СПб.,
2007;45 с.
96. Rosendaal F.R. Venous Thrombosis: The Role
of Genes, Environment, and Behavior. Hematol
Am Soc Hematol Educ Program 2005;1–12
97. Wu O., Robertson L., Twaddle S. et al.
Screening for thrombophilia in high-risk situations:
systematic review and cost-effectiveness analysis.
The Thrombosis: Risk and Economic Assessment
of Thrombophilia Screening (TREATS) study.
Health Technol Asses 2006;10(11):1–110.
98. Blom J.W., Doggen C.J., Osanto S. et al.
Malignancies, prothrombotic mutations, and the
risk of venous thrombosis. JAMA
2005;293(6):715–22.
99. Kyrle P.A., Eichinger S. The risk of recurrent
venous thromboembolism. Vasa 2002;31(3):163–6.
100. Aznar J., Vaya A., Estelles A. et al. Risk of
venous thrombosis in carriers of the prothrombin
G20210A variant and factor V Leiden and their
interaction with oral contraceptives. Haematologica
2000;85(12):1271–6.
101. Kemmeren J., Algra A., Grobbee D. Third
generation oral contraceptives and risk of venous
thrombosis: meta-analysis. BMJ
2001;323(7305):131–4.
102. Spannagl M., Dick A., Assmann A. et al.
Resistance to activated protein C in women using
oral contraceptives. Semin Thromb Hemost
1998;24(5):423–30.
103. Samama M.M., Simon D., Horellou M.H.
et al. Diagnosis and clinical characteristics of
inherited activated protein С resistance.
Haemostasis 1996;26(4):315–30.
104. Desmaris S., Conard J., Plu-Bureau G. et al.
Risk factors for venous thromboembolism in
202 women carriers of factor V Leiden mutation
and oral contraceptive users. Thromb Haemost
1997;Suppl:373.
105. Meinardi J.R., Henkens C.M.A.,
Heringa M.P. et al. Acquired APC resistance related with oral contraceptives and pregnancy; its possible implications for clinical practice. Blood
Coagul Fibrinol 1997;8(2):152–4.
106. Olivieri O., Friso S., Manzato F. et al.
Resistance to activated protein C in healthy women
taking oral contraceptives. Br J Haematol
1995;91(2):465–70.
107. Honovic L., Zadro R., Suchanek E. et al.
The effect of hormonal replacement therapy on
APC-sensivity. Thromb Haemost
1997;319(Suppl):156–7.
108. Kemmeren J.M., Algra A., Meijers J.C. et al.
Effects of second and third generation oral contraceptives and their respective progestagens on the
coagulation system in the absence or presence of
the factor V Leiden mutation. Thromb Haemost
2002;87(2):199–205.
109. Wu O., Robertson L., Langhorne P. et al. Oral
contraceptives, hormone replacement therapy,
thrombophilias and risk of venous thromboembolism: a systematic review. The Thrombosis: Risk
and Economic Assessment of Thrombophilia
Screening (TREATS) Study. Thromb Haemost
2005;94:17–25.
110. Bokarewa M.I., Bremme K., Blomback M.
Arg506-Gln mutation in factor V and risk of
thrombosis during pregnancy. Br J Haematol
1996;92(2):473–8.
111. Hirsch D.R., Mikkola K.M., Marks P.W. et al.
Pulmonary embolism and deep venous thrombosis
during pregnancy or oral contraceptive use: prevalence of factor V Leiden. Am Heart J
1996;131(6):1145–8.
112. Dizon-Townson D., Miller C., Sibai B. et al.
The relationship of the factor V Leiden mutation
and pregnancy outcomes for mother and fetus.
Obstet Gynecol 2005;106(3):517–24.
113. Hernandez Rulz B., Calle Primo C., Cedena
Romero T. et al. Activated protein С resistance at
the end of pregnance. Thromb Haemost
1997;Suppl:319.
114. Bremme К., Wramsby М., Bokarewa М. et al.
127
ГЛАВА 8.
Тромбофилии и венозные тромбозы
APC resistance and its relation to thrombotic incidence during pregnancy and puerperium. Thromb
Haemost 1997;Suppl:730.
115. Rees D.C., Cox M., Clegg J.B. World distribution of factor V Leiden. Lancet
1995;346(8983):1133–4.
116. Ridker P.M. Factor V Leiden and reccurent
venous thromboembolism. Thromb Haemost
1996;76(5):815–6.
117. Ridker P.M., Miletich J.P., Stampfer M.J.
et al. Factor V Leiden and risks of recurrent idiopathic venous thromboembolism. Circulation
1995;92(10):2800–2.
118. Simioni P., Prandoni P., Lensing A.W.A. et al.
The risk of recurrent venous thromboembolism in
patients with an Arg506→Gln mutation in the gene
for factor V (factor V Leiden). N Engl J Med
1997;336(6):399–403.
119. Eichinger S., Pabinger I., Stumpflen A. et al.
The risk of recurrent venous thromboembolism in
patients with and without factor V Leiden. Thromb
Haemost 1997;77(4):624–8.
120. Lindmarker P., Schulman S., Sten-Linder M.
et al. The risk of recurrent venous thromboembolism in carriers and non-carriers of the G1691A
allele in the coagulation factor V gene and the
G20210A allele in the prothrombin gene. Thromb
Haemost 1999;81(5):684–9.
121. Rintelen C., Pabinger I., Knobl P. et al.
Probability of recurrence of thrombosis in patients
with and without factor V Leiden. Thromb
Haemost 1996;75(2):229–32.
122. Gonzalez-Porras J.R., Garcia-Sanz R.,
Alberca I. et al. Risk of recurrent venous thrombosis in patients with G20210A mutation in the prothrombin gene or factor V Leiden mutation. Blood
Coagul Fibrinol 2006;17(1):23–8.
123. Frederiksen J., Juul K., Grande P. et al.
Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism (C677T), hyperhomocysteinemia, and risk
of ischemic cardiovascular disease and venous
thromboembolism: prospective and case-control
studies from the Copenhagen City Heart Study.
Blood 2004;104(10):3046–51.
124. Baglin T., Luddington R., Brown K. et al.
Incidence of recurrent venous thromboembolism in
relation to clinical and thrombophilic risk factors:
128
prospective cohort study. Lancet
2003;362(9383):523–6.
125. Den Heijer M., Blom H.J., Gerrits W.B. et al.
Is hyperhomocysteinaemia a risk factor for recurrent venous thrombosis? Lancet
1995;345(8954):882–5.
126. De Stefano V., Leone G., Mastrangelo S. et al.
Clinical manifestations and management of inherited thrombophilia: retrospective analysis and follow-up after diagnosis of 238 patients with congenital deficiency of antithrombin III, protein C, protein S. Thromb Haemost 1994;72(3):352–8.
127. De Stefano V., Martinelli I., Mannucci P.M.
et al. The risk of recurrent venous thromboembolism among heterozygous carriers of the
G20210A prothrombin gene mutation. Br J
Haematol 2001;113(3):630–5.
128. Eichinger S., Stü mpflen A., Hirschl M. et al.
Hyperhomocysteinemia is a risk factor of recurrent
venous thromboembolism. Thromb Haemost
1998;80(4):566–9.
129. Eichinger S., Minar E., Hirschl M. et al.
The risk of early recurrent venous thromboembolism after oral anticoagulant therapy in patients
with the G20210A transition in the prothrombin
gene. Thromb Haemost 1999;81(1):14–7.
130. Kyrle P.A., Minar E., Hirschl M. et al. High
plasma levels of factor VIII and the risk of recurrent
venous thromboembolism. N Engl J Med
2000;343(7):457–62.
131. Margaglione M., D'Andrea G., Colaizzo D.
et al. Coexistence of factor V Leiden and Factor II
A20210 mutations and recurrent venous thromboembolism. Thromb Haemost 1999;82(6):1583–7.
132. Palareti G., Legnani C., Cosmi B. et al.
Predictive value of D-dimer test for recurrent
venous thromboembolism after anticoagulation
withdrawal in subjects with a previous idiopathic
event and in carriers of congenital thrombophilia.
Circulation 2003;108(3):313–8.
133. Prandoni P., Lensing A.W., Cogo A. et al.
The long-term clinical course of acute deep venous
thrombosis. Ann Int Med 1996;125(1):1–7.
134. Rance A., Emmerich J., Fiessinger J.N.
Anticardiolipin antibodies and recurrent thromboembolism. Thromb Haemost 1997;77(1):221–2.
135. Schulman S., Svenungsson E., Granqvist S.
ГЛАВА 8.
Тромбофилии и венозные тромбозы
Anticardiolipin antibodies predict early recurrence
of thromboembolism and death among patients
with venous thromboembolism following anticoagulant therapy. Duration of Anticoagulation Study
Group. Am J Med 1998;104(4):332–8.
136. Meinardi J.R., Middeldorp S., de Kam P.J.
et al. The incidence of recurrent venous thromboembolism in carriers of factor V Leiden is related
to concomitant thrombophilic disorders. Br J
Haematol 2002;116(3):625–31.
137. De Stefano V., Chiusolo P., Paciaroni K. et al.
Prevalence of the factor II G20210A mutation in
symptomatic patients with inherited thrombophilia.
Thromb Haemost 1998;80(2):342–3.
138. Den Heijer M., Rosendaal F.R., Blom H.J.
et al. Hyperhomocysteinemia and venous thrombosis: a meta-analysis. Thromb Haemost
1998;80(6):874–7.
139. Lijfering M., Veeger N.J., Middeldorp S. et al.
A lower risk of recurrent venous thrombosis in
women compared with men is explained by sexspecific risk factors at time of first venous thrombosis in thrombophilic families. Blood
2009;114(10):2031–6.
140. Boekholdt S.M., Kramer M.H. Arterial
thrombosis and the role of thrombophilia. Semin
Thromb Hemost 2007;33(6):588–96.
141. Vossen C.Y., Rosendaal F.R. Risk of arterial
thrombosis in carriers of familial thrombophilia.
Thromb Haemost 2006;4(4):916–8.
142. Linnemann B., Schindewolf M., Zgouras D.
et al. Are patients with thrombophilia and previous
venous thromboembolism at higher risk to arterial
thrombosis? Tromb Res 2008;121(6):743–50.
143. Simioni P., Zanardi S., Saracino A. et al.
Occurrence of arterial thrombosis in a cohort of
patients with hereditary deficiency of clotting
inhibitors. J Med 1992;23(1):61–74.
144. Bakhtawar K., Jan-Leendert P., Nic J. et al.
Hereditary Deficiency of Protein C or Protein S
Confers Increased Risk of Arterial
Thromboembolic Events at a Young Age.
Circulation 2008;118(16):1659–67.
145. Amitrano L., Guardascione M.A., Brancaccio V.
et al. Risk factors and clinical presentation of portal
vein thrombosis in patients with liver cirrhosis. J
Hepatol 2004;40(5):736–41.
146. Chamouard P., Pencreach E., Maloisel F. et al.
Frequent factor II G20210A mutation in idiopathic
portal vein thrombosis. Gastroenterology
1999;116(1):14–8.
147. Janssen H.L., Meinardi J.R., Vleggaar F.P.
et al. Factor V Leiden mutation, prothrombin gene
mutation, and deficiencies in coagulation inhibitors
associated with Budd-Chiari syndrome and portal
vein thrombosis: results of a case-control study.
Blood 2000;96(7):2364–8.
148. Incorvaia C., Lamberti G., Parmeggiani F.
et al. Idiopathic central retinal vein occlusion in a
thrombophilic patient with the heterozygous 20210
G/A prothrombin genotype. Am J Ophthalmol
1999;128(2):247–8.
149. Stram J. Thrombosis of the cerebral veins and
sinuses. N Engl J Med 2005;352(17):1791–8.
150. Bienfait H.P., van Duinen S., Tans J.T. Latent
Cerebral Venous and Sinus Thrombosis. J Neurol
2003;250(4):436–9.
151. Renowden S. Cerebral venous sinus thrombosis. Eur Radiol 2004;14(2):215–33.
152. Masuhr F., Mehraein S., Einhaupl K. Cerebral
venous and sinus thrombosis. J Neurol
2004;251(1):11–23.
153. Allroggen H., Abbott R. Cerebral venous sinus
thrombosis. Postgrad Med J 2000;76(891):12–5.
154. Bauer K.A., Rosendaal F.R., Heit J.A.
Hypercoagulability: too many tests, too much conflicting data. Hematol Am Soc Hematol Program
2002;353–68.
155. Ameri A., Bousser M. Cerebral venous thrombosis. Neurol Clin 1992;10(1):87–111.
156. Khandelwal S., Miller C.D. Distinguishing
dural sinus thrombosis from benign intracranial
hypertension. Emerg Med J 2004;21(2):245–7.
157. Reuner K.H., Ruf A., Grau A. et al.
Prothrombin gene G20210->A transition is a risk
factor for cerebral venous thrombosis. Stroke
1998;29(9):1765–9.
158. De Veber G., Andrews U., Adams C. et al.
Cerebral sinovenous thrombosis in children. N Engl
J Med 2001;345(6):417–23.
159. Kimber J. Cerebral venous sinus thrombosis.
QJM 2002;95(3):137–42.
160. Kujovich J.L. Thrombophilia and pregnancy
complications. Am J Obstet Gynecol
129
ГЛАВА 8.
Тромбофилии и венозные тромбозы
2004;191(2):412–24.
161. Lee R.M., Brown M.A., Branch D.W. et al.
Anticardiolipin and anti-B2 lycoprotein-I antibodies in preeclampsia. Obstet Gynecol
2003;102(2):294–300.
162. Lin J., August P. Genetic thrombophilias and
preeclampsia. A meta-analysis. Obstet Gynecol
2005;105(1):182–92.
163. Mignini L.E., Latthe P.M., Villar J. et al.
Mapping the theories of preeclampsia: the role of
homocysteine. Obstet Gynecol
2005;105(2):411–25.
164. Paidas M.J., Ku D.H., Arkel Y.S. Screening
and management of inherited thrombophilias in the
setting of adverse pregnancy outcome. Clin
Perinatol 2004;31(4):783–805.
165. Heller C., Heinecke A., Junker R. et al.
Cerebral venous thrombosis in children: a multifactorial origin. Circulation 2003;108(11):1362–7.
166. Ozyurek E., Balta G., Degerliyurt A. et al.
Significance of factor V, prothrombin, MTHFR,
and PAI-1 genotypes in chilhood cerebral thrombosis. Clin Appl Thromb Haemost
2007;13(2):154–60.
167. Monagle P., Adams M., Mahoney M. et al.
Outcome of pediatric thromboembolic disease:
a report from the Canadian Childhood
Thrombophilia Registry. Pediatr Res
2000;47(6):763–6.
168. Nowaк-Gottl U., Strater R., Dubbers A. et al.
Ischaemic stroke in infancy and childhood: role of
the Arg506 to Gln mutation in the factor V gene.
Blood Coagul Fibrinol 1996;7(7):684–8.
169. Saxena K., Mohanty S., Srivastava A. et al.
Pathogenetic factors undelying juvenile deep vein
thrombosis (DVT) in Indians. Eur J Haemost
1999;63(1):26–8.
170. Topaloglu R., Akierli C., Bakkaloglu A. et al.
Survey of factor V Leiden and prothrombin gene
mutation in systemic lupus erythematosus. Clin
Rheum 2001;20(4):259–61.
171. Bonduel M., Hepner M., Sciuccati D. et al.
Prothrombotic Abnormalities in children with
venous thromboembolism. J Ped Haematol Oncol
2000;22(1):66–72.
172. El-Karaksy H., El-Kooty N., El-Hawary M.
et al. Prevalence of factor V Leiden mutation and
130
other hereditary thrombophilic factors in Egyptian
children with portal vein thrombosis: result of single-center case – control study. Ann Haematol
2004;83(11):712–5.
173. Gurgey A., Ashan D. Outcome of noncatheter-related thrombosis in children: influence
of underlying or coexisting factors. J Pediatr
Haematol Oncol 2001;23(3):159–64.
174. Kenet G., Kirkham F., Niederstadt T. et al.
Risk factors for reccurent venous thromboembolism
in the European collaborative paediatric database
on cerebral venous thrombosis: a multicentre
cohort study. Lancet Neurol 2007;6(7):595–603.
175. Shobess R., Junker R., Auberger K. et al.
Factor V G1691A and prothrombin G20210A in
chilhood spontaneous venous thrombosis-evidence
of an age-dependent thrombotic onset in carries of
factor V G1691A and prothrombin G20210A mutation. Eur J Pediatr 1999;158(Suppl 3):S105–8.
176. Duran R., Biner B., Demir M. et al. Factor V
Leiden mutation and other thrombophilia markers
in childhood ischemic stroke. Clin Appl Thromb
Haemost 2005;11(1):83–8.
177. Kenet G., Sadetzki S., Murad H. et al.
Factor V Leiden and antiphospholipid antibodies
are significant risc factors for ischemic stroke in
children. Stroke 2000;31(6):1283–8.
178. Kuhle S., Massicotte P., Chan A. et al. A case
series of 72 neonates with renal vein thrombosis.
Data from the 1-800-NO-CLOTS Registry.
Thromb Haemost 2004;92(4):729–33.
179. Albisetti M., Moeller A., Waldvodel K. et al.
Congenital prothrombotic disordes in children with
peripheral venous and arterial thromboses. Acta
Haematol 2007;117(3):149–55.
180. Bonduel M., Sciuccati G., Hepner M. et al.
Factor V Leiden and prothrombin gene G20210A
mutation in children with cerebral thromboembolism. Am J Hematol 2003;73(2):81–6.
181. Young G., Manco-Johnson M., Gill J.C. et al.
Clinical manifestations of the prothrombin
G20210A mutation in children: a pediatric coagulation consortium study. Thromb Haemost
2003;1(5):958–62.
182. Akar N., Akar E., Deda G. et al. Factor V
1691 G-A, prothrombin 20210 G-A, and methylentetrahydrofolate reductase 677 C-T variants in
ГЛАВА 8.
Тромбофилии и венозные тромбозы
Turkish children with cerebral infarct. J Child
Neurol 1999;14(11):749–51.
183. Barreirinho S., Ferro A., Santos M. et al.
Inherited and acquired risk factors and their combined effects in pediatric stroke. Pediatr Neurol
2003;28(2):134–8.
184. Cardo E., Monros E., Cobome C. et al.
Children with stroke: polymorphism of the
MTHFR gene, mild hyperhomocysteinemia, and
vitamin status. J Child Neurol 2000;15(5):295–8.
185. Bhattacharyya M., Makharia G., Kannan M.
et al. Inherited prothrombotic defects in BuddChiari syndrome and portal vein thrombosis:
a study from North India. Am J Clin Pathol
2004;121(6):844–7.
186. Torres J.D., Cardona H., Alvares L. et al.
Inherited thrombophilia is associated with deep
vein thrombosis in a Colombian population. Am J
Haematol 2006;81(12):933–7.
187. Koch H.G., Nabel P., Junker R. et al.
The 677T genotype of the common MTHFR thermolabile variant and fasting homocysteine in childhood venous thrombosis. Eur J Pediatr
1999;158(3):113–6.
188. Решетняк Т.М. Антифосфолипидный синдром. Низкомолекулярные гепарины в терапии антифосфолипидного синдрома и новые
перспективы. Consilium Medicum
2006;8(2):55–62.
189. Hirsh J., Anand S., Halperin J. et al. Guide to
Anticoagulant Therapy: Heparin. A Statement for
Healthcare Professionals From the American Heart
Association. Circulation 2001;103(24):2994–3018.
190. Weitz J.L. Low molecular weight heparins.
N Engl J Med 1997;337(10):688–98.
191. Pengo V. New trends in anticoagulant treatment. Lupus 2005;14(9):789–93.
192. Российский консенсус «Профилактика послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений». М., 2000;20 с
131
9
Тр о м б о ф и л и и
и к а р д и о в а с к ул я р н а я п а то л о г и я
Накапливается все больше данных о роли генетических факторов в развитии таких
распространенных заболеваний, как ИБС, АГ, аритмии. На долю болезней, обусловленных атеросклерозом, и гипертонической болезни приходится около 85% в структуре общей смертности населения от заболеваний сердца и сосудов. На протяжении последних
десятилетий ИБС остается главной причиной смертности трудоспособного населения [1].
Факторы, детерминирующие развитие указанных заболеваний, в основном обусловлены
мутацией одного гена или мультифакторными механизмами, взаимодействующими со
средой (табл. 9.1).
Таблица 9.1.
Распространенность (в %) мутации одного гена
или мультифакторных поражений, связанных
с развитием заболеваний сердца и сосудов
Заболевание
Распространенность
Мутация
одного гена
ИБС
8–10
30–35
60–70
Эссенциальная АГ
20–25
10–20
80–90
–
4–8
>90
Аритмии
Мультифакторное
поражение
Большинство случаев ИБС – мультифакторная патология, формирующаяся под влиянием генетических и средовых факторов. Непосредственные причины ИБС – спазм и
атеросклероз коронарных сосудов. Основной патофизиологический механизм ИБС – несоответствие между потребностью миокарда в кислороде и возможностью коронарного
кровотока ее удовлетворить. Сегодня для диагностики, профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний все чаще применяют методы молекулярной генетики, что открывает принципиально новые возможности для патогенетической диагностики и лечения заболеваний сердца и сосудов, обусловленных конкретной патологией генов [2–7].
В последние годы широко обсуждается концепция атеротромбоза, объединяющая атеросклеротические, воспалительные и гемостазиологические механизмы формирования сердечно-сосудистых заболеваний [8, 9]. Сочетание этих составляющих единого патологического процесса определяет прогрессирование поражения сосудистой стенки с последующим тромбированием артерий. Несомненно, важную роль в возникновении тромбоза играют функциональное состояние тромбоцитов, их активация и агрегация, тесно связанные с рядом факторов свертывания крови [10]. Активно изучается наследственная предрасположенность к ИБС, идентифицируются генетические варианты белков, вовлечен132
ГЛАВА 9.
Тромбофилии и кардиоваскулярная патология
ных в агрегацию тромбоцитов и тромбоз, определяются степень их участия в этом процессе, а также влияние генетических особенностей на чувствительность пациентов к антитромбоцитарной терапии [11, 12]. Важную роль в развитии атеросклероза играют нарушения в системе гемостаза [10, 13], причем в процесс вовлекаются все компоненты свертывающей системы. К генетически детерминированным факторам риска возникновения
ИБС относятся:
• пол пробанда: у женщин клинические проявления наблюдаются на 10–15 лет позже, что связано с гормональными различиями и морфологическими особенностями строения коллатеральных сосудов коронарных артерий;
• тип телосложения: чаще сердечно-сосудистые заболевания, ассоциированные с
атеросклерозом, возникают у лиц с гиперстеническим типом телосложения;
• личностные особенности: при типе личности «А» (энергичность, ускоренный темп
работы, стремление к достижению цели, эмоциональность, подверженность стрессовым
факторам) частота ИБС наблюдается в 2 раза чаще;
• определенное строение коронарных сосудов;
• повышенный уровень общего холестерина в крови; высокий уровень в крови
ЛПНП и ЛПОНП; низкая концентрация липопротеинов высокой плотности;
• небольшая активность рецепторов ЛПНП;
• нарушения в свертывающей системе крови (увеличение содержания фибриногена
в сыворотке крови, наследственная недостаточность фибринолитической активности);
• АГ;
• СД.
Наблюдаются значительные различия в профиле риска у пациентов молодого возраста с острым ИМ по сравнению с пожилыми. О существенном влиянии наследственных
факторов на развитие ИБС, которая обычно возникает в пожилом возрасте, часто свидетельствует ранняя манифестация заболевания. В то же время возраст можно рассматривать как «усилитель» действия средовых факторов, которые могут изменяться на протяжении жизни. На генетическом уровне функциональные аллельные варианты, вероятно,
способствуют индивидуальной предрасположенности к развитию ИБС, ее ранней манифестации, а также играют определенную роль в прогнозе течения заболевания [14–21].
Например, курение и отягощенный семейный анамнез по ИБС очень часто встречаются
у молодых пациентов (до 45 лет). Особенность острого ИМ в этом возрасте – низкая
смертность, малая распространенность поражения коронарных артерий, хорошая остаточная функция левого желудочка и благоприятный прогноз. Однако неясно, может ли
острый ИМ, возникший в молодом возрасте, быть следствием преждевременного развития атеросклеротического процесса или его возникновение обусловлено другими механизмами, в том числе нарушением в системе гемостаза. В настоящее время получены убедительные данные о существенном вкладе генетических особенностей системы гемостаза
в раннюю манифестацию ИБС [22]. Как показали результаты одного из крупнейших международных исследований MONICA (Multinational Monitoring of Trends and Determinants
in Cardiovascular Disease), включавшего 38 групп обследованных из 21 страны мира, классические факторы риска развития атеросклероза не могут полностью объяснить развитие
сердечно-сосудистых осложнений, так как их распространенность составляет около 15%
у женщин и 40% у мужчин [23].
В основе развития ИМ и ИИ лежат два процесса – атеросклероз и тромбоз соответствующих артерий. Атеросклеротические изменения сосудов характерны для пожилых пациентов, в молодом возрасте формированию патологии чаще способствуют на133
ГЛАВА 9.
Тромбофилии и кардиоваскулярная патология
Таблица 9.2.
Врожденные тромбофилии и риск развития
атеротромбоза в популяции [11, 30]
Тромбофилия
ОР (95% ДИ)
Фактор V (Лейден)
1,17 (1,08–1,28)
Протромбин G20210A
1,31 (1,12–1,52)
PAI1 (-675) 4G
1,06 (1,02–1,10)
МТГФР 677ТТ
1,20 (1,02–1,41)
Фактор VII 10976A, GPIa 807T, GPIbα (-5)C, GPIIIa 1565T
Не значимо
рушения в системе коагуляции, приводящие к повышенному тромбообразованию.
Анализ эпидемиологических исследований показал, что повышение уровня ряда факторов свертывания крови (фибриногена, факторов VII, VIII, ФВ), а также увеличение
агрегационных свойств тромбоцитов и изменение содержания в крови компонентов
фибринолитической системы – факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, включая ИМ и ИИ [24–26]. Данные изменения в плазменном и тромбоцитарном звеньях гемостаза генетически детерминированы. Однако степень влияния мутационных повреждений генов, кодирующих факторы свертывания крови, тромбоцитарные рецепторы и компоненты системы фибринолиза, на увеличение риска развития
артериальных тромбозов однозначно не определена. Результаты работ, посвященных
этому вопросу, противоречивы, в них прослеживается зависимость от этнических, половых и возрастных особенностей исследуемых популяций [27, 28]. Так, результаты
двух метаанализов показали, что вклад наиболее распространенных тромбофилий в
риск развития атеротромбоза в популяции ниже, чем в риск возникновения венозных
тромбозов (табл. 9.2) [29].
9.1. Тромбофилии тромбоцитарного происхождения
и кардиоваскулярная патология
Тромбоцитарные мембранные GP участвуют в адгезии и агрегации тромбоцитов. Эти
процессы – начальная ступень в формировании тромба и развитии острых коронарных
синдромов. Связь полиморфного маркера C807T гена GPIa с риском развития ИБС и ИМ
изучалась у 2237 пациентов мужского пола, которым была выполнена коронароангиография. Обнаружена сильная ассоциация между аллелем Т807 и частотой развития нефатального ИМ у пациентов, средний возраст которых не превышал 62 лет (ОР 1,57; р=0,004).
Относительный риск возникновения ИМ увеличивался у носителей аллеля Т807 с уменьшением возраста. Он был наиболее высоким у самых молодых обследованных (10% моложе 49 лет; n=223) и составил 2,61 (р=0,009). При этом в отличие от ИМ не получено данных о связи между полиморфным маркером C807T и наличием ИБС [31]. В то же время
G. Benze и соавт. [32] не обнаружили значимых различий в частоте аллеля T807 у пациентов отделения коронарной реабилитации одной из клиник Германии, перенесших первый
ИМ в возрасте до 45 лет (n=287), по сравнению с контролем (здоровые, n=138).
Комплекс GPIb/IX/V играет ключевую роль в адгезии тромбоцитов к поврежденному после разрыва атеросклеротической бляшки субэндотелию сосудов и способствует
стресс-индуцированной активации тромбоцитов. В исследовании полиморфизма гена
134
ГЛАВА 9.
Тромбофилии и кардиоваскулярная патология
GPIbα в виде изменяющегося числа копий 13-аминокислотной последовательности
(VNTR) участвовало 424 пациента, выбранных из Vanderbilt Cardiac Surgery Registry: 92,6%
составили представители белой расы, при этом была выделена группа испанцев – 0,5%;
6,7% – негроидной и 0,2% – монголоидной расы. Изучали взаимосвязь данного полиморфизма с возрастом, в котором было выполнено первое аортокоронарное шунтирование
(АКШ). Пациентов разделили на следующие возрастные группы: 1-я – 54 года и менее,
2-я – 55–65 лет, 3-я – 66 лет и старше. В ходе исследования отмечено, что частота аллелей
и генотипов GPIbα в группах была различна и каждый повтор ассоциировался с уменьшением на 3,21 года возраста, в котором было выполнено первое АКШ. Следует подчеркнуть, что генотипические группы не различались по тяжести ИБС (определяемой по количеству пораженных сосудов), наличию в анамнезе ИМ, тяжести стенокардии, а также
размеру фракции выброса левого желудочка [33].
При изучении другого полиморфного маркера Thr145Met гена тромбоцитарного
рецептора GPIb в исследовании, включавшем 200 пациентов (185 мужчин и 15 женщин),
перенесших ИМ в возрасте до 45 лет и поступивших в 1994–1997 гг. в отделения кардиореанимации нескольких клиник Италии, и 200 здоровых лиц, не выявлено ассоциации с
риском развития ИМ в молодом возрасте [34].
Третий полиморфизм гена GPIbα, представляющий собой Т(-5)С-полиморфизм в сайте инициации трансляции (последовательность Козак), изучали в популяционном исследовании у пациенток 18–44 лет с нефатальным ИМ (n=78), нефатальным инсультом (n=106), а
также у женщин контрольной группы (n=384) [35]. Большая часть пациенток, включенных в
исследование, была белой расы. Анализ генотипов показал, что как минимум один аллель C
присутствует у 14,1% пациенток с ИМ, у 23,6% – с инсультом и у 23,7% в контрольной группе. У женщин-носителей как минимум одного аллеля C относительный риск ИМ, рассчитанный с учетом возрастных различий, составил 0,53, инсульта – 0,99. Таким образом, у женщин-носителей аллеля C полиморфного маркера Т(-5)С гена GPIbα риск развития ИМ или
инсульта (как ИИ, так и геморрагического) не увеличивается.
Показано, что один из полиморфизмов GPIIIa заключается в замене С на Т в позиции 1565 в экзоне 2 гена GPIIIa, что приводит к появлению Leu (аллель PLA1) или Pro (аллель PLA2) в позиции 33 [36, 37]. Наличие аллеля PLA2 ассоциируется с увеличением способности тромбоцитов к агрегации [38]. Имеются данные [39] более чем о 5-кратном возрастании риска возникновения тромбоза коронарных стентов у носителей аллеля PLA2.
Однако данные об аллеле PLA2 как о маркере риска развития ИБС противоречивы
[40–43]. Так, D. Ardissino и соавт. [34] опубликовали результаты исследования случай –
контроль, которое включало 200 итальянцев (185 мужчин и 15 женщин), перенесших ИМ
в возрасте до 45 лет, и 200 здоровых. Наличие аллеля PLA2 GPIIIa тромбоцитарного рецептора было единственным протромботическим генетическим фактором, ассоциированными с риском возникновения ИМ в молодом возрасте. Более половины пациентов
имели незначимый стеноз коронарных артерий или однососудистое поражение, что позволило отнести их к подгруппе относительно слабо выраженного коронарного атеросклероза, в которой наиболее вероятна важная патогенетическая роль протромботических генетических факторов риска. Относительный риск для носителей аллеля PLA2 по сравнению с носителями аллеля PLA1 составил 1,84. В ходе исследования выявлено значимое
взаимодействие между наличием аллеля PLA2 и курением: при их сочетании 46% случаев
преждевременного развития ИМ могли быть связаны с взаимодействием между этими
двумя факторами. В другое исследование случай – контроль, проведенное E. Weiss и соавт. [43], включили 71 пациента с ИМ или нестабильной стенокардией и 68 обследован135
ГЛАВА 9.
Тромбофилии и кардиоваскулярная патология
ных без ИБС, которые принадлежали к европеоидной популяции, так как имеются сведения о более низкой частоте аллеля PLA2 у лиц негроидной расы, чем у представителей белой расы [44, 45]. Частота аллеля PLA2 была в 2,1 раза выше в группе больных ИМ, чем в
контрольной группе (39,4 и 19,1% соответственно). Аллель PLA2 выявлен у 50% пациентов моложе 60 лет, т.е. в 3,6 раза чаще, чем у лиц контрольной группы того же возраста.
У носителей аллеля PLA2 относительный риск коронарного события составил 2,8, у пациентов с ранним началом заболевания (до 60 лет) – 6,2. Таким образом, была обнаружена
значимая ассоциация между наличием аллеля PLA2 гена GPIIIa и острым коронарным
тромбозом, которая была наиболее выражена у пациентов моложе 60 лет.
В исследование, проведенное в российской популяции [46], включили 207 мужчин,
перенесших ИМ в возрасте до 45 лет, и 199 лиц контрольной группы. Анализ распределения аллелей полиморфных маркеров показал большую частоту аллеля PLA2 в группе ИМ
по сравнению с контролем (16,2 и 9,8% соответственно; р<0,005; ОР 1,94). В группе ИМ
также отмечено больше случаев сочетанного носительства аллеля PLA2 гена GPIIIa и
Т677 гена МТГФР, чем в контрольной группе (15,5 и 6,4% соответственно; р=0,003;
ОР 3,0), в то время как аллель Т гена МТГФР не ассоциировался с повышенным риском
развития заболевания.
В похожем исследовании с участием 287 мужчин немецкой популяции в возрасте от
35 до 45 лет (средний возраст – 40,2±2,8 года), перенесших ИМ, и 138 здоровых мужчин
того же возраста контрольной группы частота аллеля PLA2 у больных ИМ была выше, чем
в контроле (26,5 и 15,2% соответственно). Однако логистический регрессионный анализ
не продемонстрировал независимого влияния данного полиморфизма на риск возникновения ИМ [32].
В проспективном исследовании [37] с участием 242 пациентов с ИМ, поступивших
в медицинское отделение Лестерширского университета (Великобритания), и 209 здоровых контрольной группы различий в распределении частоты аллелей между группами
не обнаружено. Возраст, в котором возник ИМ, также не различался у носителей аллеля PLA2 и не имеющих его. L. Scaglione и соавт. [47] также не отметили значимых различий в распространенности PLA2-положительных генотипов (PLA1PLA2 или
PLA2PLA2) у пациентов (n=98), которые перенесли первый ИМ в возрасте до 45 лет
включительно, и в контрольной группе лиц без ИБС (n=98). У 369 пациентов отделений
коронарной патологии в Стокгольме, которые перенесли первый ИМ в возрасте до 60
лет, не было выявлено связи между распространенностью поражения коронарных артерий и генотипом (по данным количественной ангиографии). Кроме того, частота аллелей PLA1 и PLA2 не различалась при сравнении с 388 лицами без ИБС, сопоставимыми
по соответствующим признакам (контрольная группа) [48]. В.А. Nassar и соавт. [49], обследовав 300 пациентов с ИМ или стенокардией в анамнезе и ангиографически подтвержденной ИБС, выделили две равные группы: 1-я группа, в которой заболевания проявились до 50 лет; 2-я группа, в которой ИБС развилась после 65 лет. Значимых различий
между двумя группами по частоте аллеля PLA2 не обнаружено. В исследовании J. Joven
и соавт. [50], включавшем 250 мужчин моложе 55 лет с ИМ и 250 лиц контрольной группы, также не отмечено различий в частоте аллеля PLA2 в группе ИМ и контроле. При
этом носители аллеля PLA2 имели более высокие уровни липопротеина(a) в плазме крови, чем обследованные с PLA1PLA1.
Интересные данные о связи полиморфизма гена GPIIIa с ранним неосложненным
атеросклерозом и ИБС были получены в Helsinki Sudden Death Study (HSDS) [51]. Рассматривались результаты аутопсий 700 финских мужчин в возрасте 33–70 лет, у которых на136
ГЛАВА 9.
Тромбофилии и кардиоваскулярная патология
ступила внезапная сердечная смерть. Количество осложненных бляшек было существенно большим у мужчин с аллелем PLA2, гетеро- или гомозиготных по A2, по сравнению с
лицами, гомозиготными по PLA1PLA1. Для последующей оценки роли GPV/IIIa-рецепторов из анализа были исключены все случаи коронарного тромбоза и покрытых тромбами осложненных бляшек. В этой подгруппе фиброзные коронарные бляшки чаще обнаруживали в коронарных артериях гомозиготных носителей PLA1PLA1 по сравнению с носителями аллеля PLA2. Более того, мужчины с генотипом PLA1PLA1 имели более выраженный стеноз коронарных артерий (р<0,05) по сравнению с носителями аллеля PLA2 на
ранней неосложненной стадии атеросклероза. Таким образом, можно предположить, что
гомозиготные носители PLA1PLA1, вероятно, могут быть более склонны к развитию раннего атеросклероза и более быстрому прогрессированию стабильной ИБС, а носители аллеля PLA2 – к тромботическим осложнениям. Носительство аллеля PLA1 может быть одной из причин раннего развития атеросклероза вследствие влияния на функцию
GPV/IIIa-рецепторов эндотелия и гладкой мускулатуры сосудов, в то время как наличие
аллеля PLA2 гена тромбоцитарных рецепторов GPIIb/IIIa может играть важную роль в
развитии коронарного тромбоза.
9.2. Тромбофилии, обусловленные дефицитом
или аномалиями физиологических антикоагулянтов,
и кардиоваскулярная патология
Исследования, посвященные взаимосвязи различных тромбофилических состояний
и кардиоваскулярной патологии, вызванных дефицитом или аномалиями физиологических антикоагулянтов, проводились в разных странах. Так, M. Woodward и соавт. [52] описали повышение уровня протеина С и S у пациентов с АГ. M. Penka и соавт. [53] не обнаружили подобных изменений у пациентов с начальной стадией данного заболевания, а J.
Koczko и соавт. [54] наблюдали обратную зависимость.
Считается, что повышение уровня растворенного ТМ в крови соответствует увеличению активности эндотелия. В исследовании L. Norlund и соавт. [55] распространенный
полиморфизм C/T (проявляющийся заменой Ala455 на Val в 6-м домене, гомологичном
эпидермальному фактору роста) ассоциировался с ранним развитием ИМ (до 50 лет). Были обследованы 97 пациентов с ИМ в анамнезе и 159 здоровых (контрольная группа). Аллель C значительно чаще встречался у пациентов с ИМ, чем в контрольной группе
(p=0,035). Частота аллеля C была достоверно выше в группе ИМ (0,82), чем в контрольной группе (0,72). Концентрация TM в плазме крови у здоровых не связана с C/T-диморфизмом. Таким образом, ассоциация аллеля C с ранним развитием ИМ подтверждает, что
полиморфизм гена ТМ (C/T) может быть этиологическим фактором, вовлеченным в патогенез ИМ. Возможно, замена Ala на Val в позиции 455 может влиять на функцию молекулы TM и приводить к нарушению активации протеина С.
C. Doggen и соавт. [56] обнаружили мутацию 127G→A в кодирующем регионе гена
ТМ, которая в 2 раза увеличивала риск развития ИМ. У курящих пациентов при наличии
данной мутации риск возникновения ИМ возрастал в 9 раз.
9.3. Тромбофилии, связанные с дефицитом или аномалиями
плазменных факторов свертывания крови,
и кардиоваскулярная патология
Связь лейденской мутации с тромбофилическими состояниями и кардиальной патологией продолжает изучаться. В настоящее время в гене фактора V обнаружен ряд функциональ137
ГЛАВА 9.
Тромбофилии и кардиоваскулярная патология
Таблица 9.3.
Частота (n/%) фактора V (Лейден),
п о д а н н ы м и с с л е д о в а н и я C CH S
Фактор V (Лейден)
Контроль
(здоровые)
ИМ
Пациенты
ИБС без ИМ
Немутантный тип
7278 (92)
445 (90,3)
438 (93,4)
Гетерозиготное носительство
612 (7,7)
47 (9,5)
30 (6,4)
Гомозиготное носительство
17 (0,2)
1 (0,2)
1 (0,2)
но значимых мутаций, однако частота лейденской мутации у пациентов с артериальными
тромбозами, в том числе с ИМ, изучена недостаточно [57]. Так, в работе K. Juul и соавт. [15],
основанной на результатах Copenhagen City Heart Study (CCHS) и двух метаанализов распространенности гетеро- и гомозиготной мутации фактора V (Лейден) у пациентов с ИМ, не отмечено значимых различий в ее частоте в группе больных и в контрольной группе (табл. 9.3).
После описаниях двух случаев ИМ в молодом возрасте у гомозиготных носителей
лейденской мутации [58] была выдвинута гипотеза о том, что данная мутация может быть
значимым фактором риска возникновения артериальных тромбоэмболий. Однако в крупном исследовании, посвященном этой проблеме, не отмечено значимых различий в распространенности лейденской мутации у мужчин без заболеваний сердечно-сосудистой
системы (6%) и с ИМ (6,1%; р>0,2) [59]. Кроме того, результаты большинства популяционных исследований и исследований случай – контроль подтверждают, что лейденская
мутация не является фактором риска развития ИМ [60–63].
D. Ardissino и соавт. [64] при обследовании 100 пациентов молодого возраста с ИМ и
100 сопоставимых по возрасту и полу лиц контрольной группы зарегистрировали 1 случай
гетерозиготной мутации в группе больных ИМ и 2 случая мутации в контрольной группе;
гомозиготной мутации не выявлено ни в одной группе. Таким образом, данных о связи гетерозиготной мутации (Arg506Gln) с преждевременным развитием ИМ не получено. Ассоциации между мутацией гена фактора V (Лейден) и риском развития ИМ в молодом возрасте также не выявлено в исследовании, включившем 200 пациентов с ИМ (185 мужчин и 15
женщин) моложе 45 лет и 200 здоровых [34].
В российской популяции для определения связи между мутацией фактора V Arg506Gln
и ИМ в разных возрастных группах исследовали образцы ДНК, взятые у 287 пациентов с
«ранним» и «поздним» развитием ИМ. Контрольную группу составили 373 молодых и 110
пожилых обследованных. Обнаружены значимые различия в распределении мутантного
аллеля в группе «позднего ИМ» по сравнению с группой «раннего ИМ» (ОР 13,7; p<0,005)
и контрольной группой пожилых пациентов (ОР 8,6; p<0,02). Средний возраст пациентов
с ИМ, которые были носителями лейденской мутации, составил 72 года, т. е. на 12 лет
больше, чем средний возраст всех обследованных с ИМ (60 лет) [65].
Таким образом, в большинстве исследований показано отсутствие связи между лейденской мутацией и склонностью к артериальным тромбозам. Нельзя исключить, что в подгруппе пациентов молодого возраста с ИМ могут быть другие полиморфные маркеры, предрасполагающие к ранней манифестации ИБС, сочетание которых с лейденской мутацией маловероятно. У пациентов пожилого возраста, которые имели данную мутацию, ИМ был обусловлен другими механизмами, отличавшимися от таковых в молодом возрасте (например, не нарушение в системе гемостаза, а критическая степень развития коронарного атеросклероза).
138
ГЛАВА 9.
Тромбофилии и кардиоваскулярная патология
При изучении распространенности данной мутации в женской популяции
F. Rosendaal и соавт. [66] получили интересные результаты. Носителями мутации оказались
4,1% здоровых женщин контрольной группы и 9,5% женщин, перенесших ИМ в молодом
возрасте. У носителей мутантного аллеля риск развития ИМ повышался в 2,5 раза. Увеличение риска возникновения ИМ отмечали также при сочетании мутации с другими «большими» сердечно-сосудистыми факторами риска. Так, у пациентов с данной мутацией и
≥1 метаболическим фактором риска (ожирение, АГ, гиперхолестеринемия или СД) риск
возрастал в 25 раз по сравнению с таковым у женщин без мутации и метаболических факторов риска. У курящих женщин-носителей мутации фактора V риск был в 32 раза выше,
чем у некурящих женщин без мутации.
Другое исследование было посвящено мутации гена протромбина [67]. На основании
образцов из популяционного исследования случай – контроль, проведенного в Вашингтоне, оценивалось взаимодействие между носительством генетического варианта G20210A
фактора II и ИМ у женщин 18–44 лет. В исследовании участвовало 79 пациенток, перенесших ИМ, и 381 женщина контрольной группы. Было показано, что замена гуанина на аденин в позиции 20210 гена фактора II чаще встречалась у женщин с ИМ (5,1%), чем в контрольной группе (1,6%), и риск развития ИМ у носителей мутации увеличивался в 4 раза.
При других сердечно-сосудистых факторах риска (например, курении) риск возрастал в 43
раза. У некурящих носителей мутации без метаболических факторов риска риск возникновения ИМ не увеличивался. У женщин с ≥1 метаболическим фактором риска, но без мутации наблюдалось 5-кратное возрастание риска. У женщин-носителей мутации с ≥1 метаболическим фактором риска вероятность развития ИМ увеличивалась в 34 раза. Таким образом, относительный риск был особенно высоким у женщин с другими «большими» факторами риска возникновения ИБС, особенно в сочетании с курением [68]. Похожие результаты получены в исследовании C.J. Doggen и соавт. [69], которые наблюдали 560 человек, перенесших первый ИМ в возрасте до 70 лет, 10 (1,8%) из них были гетерозиготными
носителями мутации в аллеле 20210 гена протромбина (G20210A). В контрольной группе,
включавшей 646 мужчин, частота генотипа AG составила 1,2%. Гомозигот по аллелю А не
выявлено. Риск развития ИМ у носителей аллеля А возрастал на 50%, а у носителей лейденской мутации – на 40%. При наличии одного из коагуляционных дефектов (AG-генотип гена протромбина или лейденская мутация) риск возникновения ИМ по сравнению с
лицами без мутации увеличивался в 1,4 раза. Риск существенно возрастал при наличии таких «больших» сердечно-сосудистых факторов риска, как курение, АГ, СД или ожирение,
при этом относительный риск варьировался от 3 до 6. Однако в подгруппе обследованных
молодого возраста (314 мужчин 50 лет и моложе) риска развития ИМ не отмечено (ОР 0,9).
Только 4 обследованных этой подгруппы были носителями аллеля A гена протромбина: 2
– с ИМ и 2 – из контрольной группы [69]. В других исследованиях отмечено, что наличие
полиморфизма G20210A гена протромбина не связано с риском развития ИМ в молодом
возрасте. Такие результаты получены в исследовании, включавшем 200 итальянцев (185
мужчин и 15 женщин), перенесших ИМ в возрасте до 45 лет, и 200 здоровых [34], а также в
большом исследовании (1210 пациентов с ИМ и 1210 здоровых), проведенном при участии
Atherosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology Italian Study Group [40].
Несколько групп исследователей изучали роль носительства гетерозиготного полиморфизма G1691А у пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП). Получены весьма противоречивые результаты. В большинстве исследований показано, что наличие лейденской
мутации у пациентов с ФП не является самостоятельным фактором риска развития тромбоза левого предсердия и инсульта [70–73]. Другими авторами отмечено, что при гетеро139
ГЛАВА 9.
Тромбофилии и кардиоваскулярная патология
зиготном носительстве G20210A повышается риск возникновения системной эмболии у
пациентов с мерцательной аритмией [74].
Еще одним общепризнанным фактором риска развития ИБС считается повышение
уровня фибриногена [75]. Показано, что некоторые полиморфные маркеры (-455G/A и
B854) ассоциируются с повышением уровня фибриногена в плазме крови. Полиморфный маркер -455G/A (HaeIII) гена β-фибриногена, кроме того, влияет на уровни липидов в плазме, однако не является важной генетической детерминантой ИБС в общей популяции [26]. K. Lewandowski и соавт. [12] изучали частоту полиморфизма BclI гена β-цепи фибриногена у пациентов молодого возраста, перенесших ИМ, и ассоциацию между
аллельным статусом, концентрацией фибриногена в плазме и количеством пораженных
коронарных артерий. Исследуемую группу составили 99 мужчин, перенесших ИМ в возрасте 37,4±3,2 года. Всем пациентам была проведена коронароангиография. В контрольную группу включено 78 добровольцев, сопоставимых по возрасту и полу. Частота полиморфизма BclI гена β-фибриногена была значительно выше в группе пациентов с ИМ,
чем в контрольной группе (40,4 и 29,5%; p<0,01). Более того, у больных ИМ с мутантным
аллелем обнаружена более высокая концентрация фибриногена в крови по сравнению с
пациентами без этой аномалии (3,87 и 3,55 г/л; p=0,05). Ассоциации между количеством
пораженных коронарных артерий и полиморфным маркером BclI гена β-фибриногена не
выявлено. Однако у всех носителей полиморфного маркера BclI гена β-фибриногена обнаружены признаки поражения коронарных артерий при коронароангиографии в отличие от пациентов без этого дефекта, у которых атеросклероз встречался реже. В исследовании GISSI-2 [76] изучали больных острым ИМ из итальянской популяции (n=102, артериальные тромбозы в семейном анамнезе) и здоровых добровольцев (n=173, без острого ИМ и артериальных тромбозов в анамнезе или у близких родственников). Уровень фибриногена у пациентов с острым ИМ был выше, чем в контрольной группе. Также выявлены значимые различия в частоте аллелей между группой пациентов с ИМ и контролем,
причем частота аллеля B2 составила 0,28 и 0,17 (р=0,002) соответственно. При мультивариантном анализе, проведенном с учетом пола, возраста, курения, наличия гиперлипидемии, АГ или СД, генотип B1B2+B2B2 ассоциировался с увеличением риска развития
острого ИМ (ОР 2,4). Генотип BclI был связан также с уровнем фибриногена и не зависел от пола и курения, носители генотипа B1B2+B2B2 имели наиболее высокий уровень
фибриногена как в группе ИМ, так и в контроле. Различия в уровне фибриногена между
группой больных и контрольной группой в большей степени обусловлены генотипом. Таким образом, аллель B2 полиморфного маркера BclI гена β-фибриногена – новый фактор,
Таблица 9.4. К о р р е л я ц и я с р е д н е г о у р о в н я ( в м г / м л ) ф и б р и н о г е н а
с частотой ИБС, по данным разных исследований
Исследование
ИБС (n)
Без ИБС (n)
Нортвик Парк
3,15 (109)
2,9 (1280)
Гетеборг
3,56 (92)
3,30 (608)
Лей
3,92 (40)
3,00 (209)
Фремингем
Манстер
140
Риск развития сердечно-сосудистых заболеваний значительно увеличивается
при повышении уровня фибриногена (у 214 из 1315 обследованных)
327 (15)
2,60 (1659)
ГЛАВА 9.
Тромбофилии и кардиоваскулярная патология
Таблица 9.5.
Показатель
Корреляция показателей АД с уровнем фибриногена в плазме
r
САД:
м.
ж.
0,13
0,01
CАД
Не достоверно
САД:
м.
ж.
ДАД:
м.
ж.
САД:
м.
ж.
ДАД:
м.
ж.
САД
САД:
м.
ж.
ДАД:
м.
ж.
САД:
м.
ж.
ДАД:
м.
ж.
ДАД
САД
Количество
больных
Возраст,
годы
8824 м. и ж.
40–59
439 м.
51
915 м. и ж.
25–64
1264 м. и ж.
25–64
4193 м. и ж.
18–30
1592 м. и ж.
55–74
1583 м. и ж.
25–64
745 м.
35–59
0,20
0,20
0,12
0,14
0,02
0,12
0,03
0,07
Достоверно по квартилям
0,22
0,09
0,23
0,17
0,17
0, 32
0,14
0,23
0,09
0,12
Примечание. САД – систолическое, ДАД – диастолическое АД; м. – мужчины, ж. – женщины.
ассоциирующийся с риском развития наследственного острого ИМ посредством его связи с уровнем фибриногена.
Результаты нескольких исследований, проводившихся в течение 18 лет и включавших 11 000 больных, показали, что роль фибриногена как одного из основных факторов
риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, возможно, даже более значительна,
чем роль других известных факторов риска, в том числе уровня холестерина (табл. 9.4).
Также изучалась связь содержания фибриногена с уровнем АД. В большинстве ранних эпидемиологических исследований [6, 77, 78] отмечена достоверная сильная положительная корреляция показателей АД с уровнем фибриногена. В более поздних работах
141
ГЛАВА 9.
Тромбофилии и кардиоваскулярная патология
[79–89] описана преимущественно слабая корреляция. В табл. 9.5 представлены результаты некоторых исследований [12, 18, 26, 49, 61, 90–92]. Связь уровня фибриногена с показателями АД обнаружили не все исследователи [93, 94]. Ученые не пришли к единому мнению о большей выраженности данной зависимости у мужчин или женщин [80, 82, 84, 86,
89]. По-видимому, фибриноген не является независимым предиктором повышения АД.
Таким образом, тромбофилические состояния, связанные с дефицитом или аномалиями плазменных факторов крови, особенно наличие мутации гена фибриногена, протромбина и фактора V (Лейден), играют определенную роль в развитии кардиоваскулярной патологии.
9.4. Тромбофилии, связанные с повышением и/или
гиперактивацией плазменных факторов свертывания,
и кардиоваскулярная патология
Фактор VII – один из гемостатических коронарных факторов риска, который может
способствовать развитию тромботических событий. Как уже упоминалось, фактор VII
циркулирует в плазме крови преимущественно в виде зимогена, при этом имеется небольшая, но значимая часть фактора VIIа, запускающая внешний каскад свертывания. В последние 20 лет большое внимание уделяется изучению роли фактора VII при ИБС. Тромбоз лежит в основе наиболее острых проявлений атеросклероза коронарных артерий, в
том числе ИМ [91]. Разрыв бляшки и как следствие – контакт ТФ с кровью и его связывание с циркулирующим фактором свертывания VII считается одной из главных причин
развития тромбоза при ИМ [95–97]. По данным исследования сердца в центре Нортвик
Парк (Лондон), высокая концентрация фактора VII в плазме указывает на повышенный
риск смерти от этого заболевания. Также отмечено, что коагулянтная активность фактора
VII независимо ассоциируется с риском возникновения коронарных событий у мужчин
среднего возраста [98]. Данную закономерность выявили и другие исследователи [99],
подтвердившие связь между повышенной концентрацией фактора VII в плазме крови и
ИБС [100], но не во всех работах отмечена эта ассоциация [101, 102].
D. Girelli и соавт. [103], изучая полиморфизм гена фактора VII, показали, что аминокислотный полиморфизм в кодирующем регионе (R353Q) ассоциируется с низким уровнем
фактора VII у носителей аллеля Gln353 и снижением риска развития семейного ИМ. В это
небольшое исследование включили 165 итальянцев после ИМ, выбранных из исследования
GISSI (Gruppo Italiano per lo studio della Streptochinasi nell'Infarto miocardico). В исследовании D. Ardissino и соавт. [24], включившем 200 пациентов (185 мужчин и 15 женщин), перенесших ИМ в возрасте до 45 лет, и 200 здоровых, полиморфизм Arg353Gln гена фактора VII
не ассоциировался с риском возникновения ИМ в молодом возрасте. В другом исследовании случай – контроль с участием 127 пациентов японской популяции, перенесших первый
ИМ в возрасте до 45 лет включительно, и 150 добровольцев контрольной группы изучали
R353Q-полиморфизм гена фактора VII, а также концентрацию фактора VIIа и антигена фактора VII. Распределение генотипов RR, RQ и QQ составило соответственно 117, 10 и 0 в
группе пациентов с ИМ и 131, 17 и 2 в контольной группе. Отмечена негативная ассоциация аллеля Q с ранним развитием ИМ (ОР 0,41; p=0,038). Сделан вывод, что аллель Q может оказывать протективное действие в отношении раннего ИМ [100].
Еще один полиморфизм, расположенный в интроне 1a гена фактора VII (нуклеотидная замена G на A в позиции +73), изучали у 128 здоровых из Северной Италии. Показано, что у 75% обследованных аллель A73 присутствовал вместе с аллелями 10 bp insertion
и Q353, демонстрируя строгое неравновесие по сцеплению. Одновременное присутствие
142
ГЛАВА 9.
Тромбофилии и кардиоваскулярная патология
аллеля A73 с аллелями 10 bp и Q353 ассоциировалось с наиболее низким содержанием фактора VII, которое определяли по уровню коагулянтной активности фактора VIIа и антигена фактора VII. Полиморфизм G73A изучали у 190 итальянцев, перенесших ИМ в возрасте до 45 лет, и у 179 обследованных контрольной группы с отрицательным результатом теста с физической нагрузкой, сопоставимых по полу, возрасту и географическому происхождению. Носительство аллеля A73 ассоциировалось с низким уровнем фактора VII и приводило к снижению риска развития ИМ (ОР 0,54). Таким образом, эта интронная мутация
сама по себе или в ассоциации с другими полиморфными маркерами гена фактора VII может предупреждать развитие ИМ в молодом возрасте [104].
Высокий уровень коагуляционного фактора VII в крови связывают с повышенным
риском смерти при ИМ [98]. Приведенные данные о клинической значимости мутации
подтверждаются исследованиями в ряде европейских популяций. В эпидемиологических
исследованиях высокая активность VII фактора коррелировала с развитием фатального
ИМ [105, 106]. Показано, что полиморфизм, обусловленный различиями в количестве
копий минисателлитных повторов в гипервариабельной области интрона 7 (локус IVS7),
влияет на изменение уровня фактора VIIa; определенные IVS7-генотипы тесно ассоциированы с риском смерти при ИМ [107, 108]. В то же время выявлено, что аллель Н7 локуса IVS7 обусловливает устойчивость к возникновению ИМ у больных с различными
сердечно-сосудистыми заболеваниями, так как ассоциируется с низким (в пределах нормы) уровнем фактора VII в крови, что предупреждает возникновение ИМ. Больные ИБС
с генотипом H7/H7 имеют пониженный риск развития ИМ [60, 107]. При изучении аллеля Н8 в московской популяции отмечена его относительно высокая частота, что ассоциировалось с повышенным уровнем фактора VIIa в крови и, возможно, с риском возникновения ИМ [108]. Средняя частота аллеля Н7 в популяциях Сибири и Монголии
(0,535) значительно выше таковой в европейской популяции, что косвенно подтверждает данные о невысокой распространенности сердечно-сосудистых заболеваний у монголоидов [90, 108]. Частота аллеля Н7, способствующего устойчивости к инфаркту, у коренных народов Сибири (тувинцы и эвенки) схожа с распределением этого аллеля в популяции эскимосов Гренландии, у которых зафиксирован один из самых низких уровней сердечно-сосудистых заболеваний в мире [90].
Таким образом, в зависимости от генетического дефекта фактор VII может как предупреждать развитие раннего ИМ, так и повышать риск смерти при ИМ.
9.5. Тромбофилии, обусловленные нарушениями фибринолиза,
и кардиоваскулярная патология
Ингибитор PAI1 снижает фибринолитическую активность плазмы. Уровень PAI1
возрастает после повреждения клеток. По данным проспективных исследований, повышение активности PAI1 часто встречается у пациентов с ИБС и ассоциируется с острым
ИМ [9, 105, 110–114]. Например, в ряде исследований показано, что активность PAI1 повышается в 2 раза в течение 12 ч после развития ИМ [115, 116].
Аллель 4G полиморфного маркера 4G/5G гена PAI1 ассоциируется с высокой активностью PAI1 в плазме крови. Распространенность аллеля 4G значительно выше у пациентов с ИМ моложе 45 лет, чем у лиц того же возраста в общей популяции. Наиболее часто
в исследованиях используется мононуклеотидный полиморфный маркер типа делеция/вставка, расположенный в промоторной области в положении -675 (4G(-675)5G).
У гетеро- и гомозиготных носителей аллеля 4G отмечаются более высокий уровень PAI1 в
плазме [117] и больший риск развития острых коронарных синдромов [118].
143
ГЛАВА 9.
Тромбофилии и кардиоваскулярная патология
В 1995 г. опубликованы данные об ассоциации аллеля 4G гена PAI1 с более высоким
риском возникновения ИМ у 100 мужчин молодого возраста (35–45 лет) шведской популяции [119]. Эти данные подтверждены рядом исследований, чаще в небольших группах больных [19, 120]. Позднее были получены противоречивые результаты. При метаанализе 9 исследований случай – контроль, проведенных в европейской популяции, отмечена более высокая частота аллеля 4G в группе больных ИБС, причем максимальный риск наблюдался у
лиц молодого возраста или при сочетании ИБС и СД 2-го типа [118]. Имеются интересные
данные о более высокой частоте аллеля 4G гена PAI1 у больных ИБС, осложненной злокачественными желудочковыми аритмиями [121]. В исследовании с участием 93 мужчин из
Швеции аллель 4G ассоциировался с ИМ, перенесенным в молодом возрасте. Частота аллеля 4G была значимо выше в группе пациентов с ИМ, чем в контрольной группе. Распространенность аллеля 4G оказалась значительно выше у больных, перенесших ИМ в возрасте до 45 лет, чем в контрольной группе (частота аллеля – 0,63 и 0,53 соответственно) [122].
J. McCarthy и соавт. [123] также показали значимую ассоциацию полиморфного маркера гена PAI2 у 352 пациентов белой расы с преждевременным развитием ИБС.
Однако в крупном исследовании, включавшем 1353 представителей белой европейской популяции, которым выполняли коронарографию, не выявлено дополнительного риска развития ИБС, связанного с полиморфизмом гена PAI1 [20]. Во Фремингемском исследовании (n=3177) дополнительный риск развития ИМ, нестабильной
стенокардии, ИБС, ОНМК не отмечен [124]. В других крупных исследованиях, включая ECTIM (Enquete Cas-Temoins de L'Infarctus du Myocarde) и PHS (Physicians' Health
Study), о таком риске не сообщается [40, 119, 125, 126]. Связь полиморфизма 4G/5G гена PAI1 с наличием ИБС не выявлена и при исследовании 118 семей с ранним развитием ИБС и 110 лиц контрольной группы [127], а также 200 пациентов, перенесших
ИМ в возрасте до 45 лет, и 200 здоровых [34].
При наличии мутаций 4G в гене PAI1 и 33P в гене ITGB3 среднестатистический риск
развития ИМ повышается в 4,5 раза, причем у мужчин – в 6 раз. В исследовании 1179 здоровых доноров и их близких родственников мутацию 4G обнаруживали при наличии семейной предрасположенности к ИМ и/или ИБС. При генотипе 4G/4G риск семейной
предрасположенности к ИБС увеличивался в 1,6 раза.
В российской популяции сочетание аллеля PLA2 гена GPIIIa и генотипа 4G/4G гена
PAI1 чаще встречалось в группе пациентов, перенесших ИМ в возрасте до 45 лет (n=207),
по сравнению со здоровыми (n=199): 10,1 и 2,7% соответственно (ОР 4,71; р=0,002), причем носительство только одного генотипа 4G/4G гена PAI1 не увеличивало риск развития
ИМ у мужчин моложе 45 лет [46].
Более высокий уровень антигена ТАП 1-го типа соответствует худшему прогнозу при
ИБС [92]. Уровень PAI1 как фактор риска [98, 111, 128, 129] признается всеми исследователями, однако не все они подтверждают, что изменение уровня ТАП и PAI1 имеет самостоятельное прогностическое значение [130]. У молодых пациентов, перенесших ИМ, обнаружена ассоциация между прогрессированием коронарного атеросклероза и повышенным уровнем PAI1 [131].
В 1985 г. получены первые данные о снижении фибринолитической активности у пациентов с метаболическим синдромом. Установлено, что это явление связано с повышением концентрации РАІ1 в плазме крови. Впоследствии именно повышение уровня РАІ1
признали независимым и весьма значимым фактором риска возникновения декомпенсации нарушений сердечно-сосудистой системы, осложнений атеросклероза у пациентов с
СД 2-го типа и ожирением [122, 132, 133].
144
ГЛАВА 9.
Тромбофилии и кардиоваскулярная патология
Достоверное повышение уровня РАІ1 и антигена ТАП в сочетании со снижением
активности ТАП выявлено J.W. van Wersch и соавт. [134], обследовавшими 51 пациента с
мягкой АГ. T.K. Makris и соавт. [135] наблюдали 83 пациента с мягкой и умеренной АГ до
начала гипотензивной терапии и здоровых добровольцев (n=42), группы были сопоставимы по возрасту, полу и ИМТ. Авторы установили, что у больных АГ регистрируется достоверно более высокий уровень антигена ТАП и РАІ1 и более низкий уровень α2-АП.
Исследователи не обнаружили достоверных различий между группами по уровню ФВ,
плазминогена и времени лизиса эуглобулиновых сгустков. Ю.А. Карпов и соавт. [136] обследовали 54 больных с АГ и гипертрофией левого желудочка и обнаружили достоверную
корреляцию между степенью гипертрофии левого желудочка и содержанием антигена
ТАП. I. Оs и G. Nordbi [137] отметили увеличение уровня РАІ1 и времени лизиса эуглобулиновых сгустков у женщин с АГ, а N.D. Vaziri и соавт. [138] – достоверное повышение
уровня α2-АП у мужчин с АГ по сравнению с группой контроля (р<0,02).
TAFI существенно снижает способность фибрина увеличивать скорость активации
плазминогена и угнетать фибринолиз [139–141]. В некоторых исследованиях выявлены повышение активности TAFI и низкий уровень антигена TAFI (TAFIAg) у пациентов с ИБС.
Это противоречие можно объяснить полиморфизмом гена TAFI. Полиморфизм Thr325Ile гена TAFI (локализация гена – 13q14.11) модулирует как уровень TAFIAg, так и его активность
in vitro. Е. Zorio и соавт. [30] изучали уровень TAFIAg, активность TAFI, полиморфизм TAFI
Thr325Ile, фибринолитическую систему и систему протеина C, а также мутации некоторых
протромботических факторов в группе пациентов молодого возраста с ИМ (n=127; моложе
51 года) и в контрольной группе (n=99). У пациентов с ИМ отмечались снижение фибринолитической активности плазмы и высокий уровень РАІ1. Хотя уровень TAFIAg был низким,
активность TAFI была значительно выше у больных ИМ и положительно коррелировала с
уровнем РАІ1, ингибитора протеина C и временем лизиса эуглобина. Различий между группами по полиморфизму Thr325Ile не установлено. Независимо от генотипа у пациентов с
ИМ активность TAFI была выше. Аллель Ile325 сочетался с более низким уровнем TAFIAg.
Таким образом, в формировании кардиоваскулярной патологии важную роль играют
различные генетически обусловленные тромбофилии, связанные с полиморфизмом GP
тромбоцитов, дефицитом или аномалиями физиологических антикоагулянтов (протеина
С и S, ТМ) и плазменных факторов свертывания крови (лейденская мутация, мутации гена протромбина и фибриногена), повышением уровня и/или гиперактивацией плазменных факторов свертывания (полиморфизм гена фактора VII) и нарушениями фибринолиза (полиморфизм гена РАІ1, ТАП и TAFI).
Л и т е р а т у р а
1. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. Смертность
от сердечно-сосудистых заболеваний и других
неинфекционных заболеваний среди трудоспособного населения России. Кардиоваск тер и
проф 2003;3:4–8.
2. Бочков Н.П. Генетика человека. Наследственность и патология. М.: Медицина, 1978;377 с.
3. Ильинский Б.В., Клюева С.К. Ишемическая
болезнь сердца и атеросклероз. Л.: Медицина,
1985;80 с.
4. Кошечкин В.А., Чепурненко Н.В.,
Перова Н.В. и др. Состояние и перспективы генетических исследований ИБС. Вестн АМН
СССР 1986;9:25–33.
5. Лопухин Ю.М., Арчаков А.И.,
Владимиров Ю.А. и др. Холестериноз.
145
ГЛАВА 9.
Тромбофилии и кардиоваскулярная патология
М.: Медицина, 1983;352 с.
6. Balleisen L., Assmann G., Bailey J. et al.
Epidemiological study on factor VII, factor VIII
and fibrinogen in an industrial population. Baseline
data on the relation to blood pressure, blood glucose, uric acid, and lipid fractions. Thromb
Haemost 1985;54(3):721–3.
7. Ye Z., Liu E.H., Higgins J.P. et al. Seven haemostatic gene polymorphisms in coronary disease:
meta-analysis of 66,155 cases and 91,307 controls.
Lancet 2006;367(9511):651–8.
8. Бокарев И.Н. Атеросклероз – проблема современности. Тромбоз гемостаз и реол
2000;1:6–7.
9. Панченко Е.П., Добровольский А.Б. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии. М.: Медицина, 1999;462 с.
10. Чазов Е.И. К вопросу об атеротромботической болезни. Кардиология 2001;4:4–7.
11. Kroll H., Fechter A., Gardemann A. The role
of the glycoprotein llb fibrinogen receptor subunit
T2622 G gene polymorphism (HPA-3) on coronary
artery disease and acute myocardial infarction.
Thromb Haemost 2001;85(1):182–3.
12. Lewandowski K., Kwasnikowski P., Elikowski W.
et al. Myocardial infarction in patients aged less
than 40 years. Frequency of BcII polymorphism in
the fibrinogen beta-chain gene and plasma fibrinogen. Kardiol Pol 2003;59(9):205–12.
13. Баркаган З.С., Костюченко Г.И., Котовщикова Е.Ф. Эндотелиоз и воспалительная концепция атеротромбоза – критерии диагностики
и проблемы терапии. Тромбоз гемостаз и реол
2004;4(20):3–11.
14. Бокарев И.Н. Тромбофилические состояния
и их клинические аспекты. Клин мед
1991;8:7–11.
15. Juul K., Tybjaerg-Hansen A., Steffensen R.
et al. Factor V Leiden: The Copenhagen City Heart
Study and 2 meta-analyses. Blood
2002;100(1):3–10.
16. Li Y.H., Chen J.H., Guo H.R. et al. Genetic
risk factors associated with the prognosis of
myocardial infarction in young patients. Thromb
Haemost 2002;88(4):694–6.
17. Lip G.Y., Blann A.D., Jones A.F. et al. Effects
of hormone-replacement therapy on hemostatic
146
factors, lipid factors and endothelial functions in
women undergoing surgical menopause: implications for prevention for atherosclerosis. Am Heart J
1997;134(4):764–71.
18. Marcucci R., Betti I., Cecchi E. et al.
Hyperhomocysteinemia and vitamin B6 deficiency:
New risk markers for nonvalvular atrial fibrillation?
Am heart J 2004;148:456–61.
19. Mikkelsson J., Perola M., Wartiovaara U. et al.
Plasminogen activator Inhibitor-1 (PAI-1) polymorphism, Coronary Thrombosis, and Myocardial
Infarction in Middle-aged Finnish Men who died
suddenly. Tromb Haemost 2000;84(1):78–82.
20. Muhlestein J.B., Habashi J., Carlquist J.F. et al.
Polymorphism of the Plasminogen Activator
Inhibitor-1 Gene is not Associated with an
Increased Risk of Coronary Artery Disease or
Myocardial Infarction in a Caucasian Population.
48th Annual Scientific Session of ACC, 1999; New
Orlean, USA. Abstr. 1106.
21. Panigrahi I., Chatterjee T., Biswas A. et al. Role
of MTHFR C677T polymorphism in ischemic
stroke. Neurol India 2006;54(1):48–50.
22. Данковцева E.Н., Затейщиков Д.A., Сидоренко Б.A. Полиморфизм генов факторов гемостаза у пациентов с ранним развитием ишемической болезни сердца. Кардиология
2006;2:56–64.
23. Kuulasmaa K., Tunstall-Pedoe H., Dobson A.
et al. Estimation of contribution of changes in classic risk factors to trends in coronary-event rates
across the WHO MONICA Project populations.
Lancet 2000;355(9205):675–87.
24. Баркаган З.С. Клинико-патогенетические
варианты, номенклатура и основы диагностики
гематогенных тромбофилий. Пробл гематол и
переливания крови 1996;3:5–15.
25. Руксин В.В. Тромбозы в кардиологической
практике. СПб.: Невский Диалект – М.: Бином, 1998;126 с.
26. Folsom A.R., Aleksic N., Ahn C. et al.
Beta-fibrinogen gene -455G/A polymorphism and
coronary heart disease incidence: the
Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC)
Study. Ann Epidemiol 2001;11(3):166–70.
27. Hassan A., Markus H.S. Genetics and
ischaemic stroke. Brain 2000;123(9):1784–812.
ГЛАВА 9.
Тромбофилии и кардиоваскулярная патология
28. Simmonds R.E., Hermida J., Rezende S.M.
et al. Haemostatic genetic risk factors in arterial
thrombosis. Thromb Haemost 2001;86(1):374–85.
29. Добровольский А.Б., Титаева Е.В. Коагулологические факторы риска тромбозов и лабораторный контроль антикоагулянтной терапии.
Атеротромбоз 2009;1(2):2–15.
30. Zorio E., Castello R., Falco C. et al. Thrombinactivatable fibrinolysis inhibitor in young patients
with myocardial infarction and its relationship with
the fibrinolytic function and the protein C system.
Br J Haematol 2003;122(6):958–65.
31. Santoso S., Kunicki T.J., Kroll H. et al.
Association of the platelet glycoprotein Ia C807T
gene polymorphism with nonfatal myocardial
infarction in younger patients. Blood
1999;93(8):2449–53.
32. Benze G., Heinrich J., Schulte H. et al.
Association of the GPIa C807T and GPIIIa
PlA1/A2 polymorphisms with premature myocardial infarction in men. Eur Heart J
2002;23(4):325–30.
33. Donahue B.S., Byrne D.W., Gailani D. et al.
Tissue Factor and Platelet Glycoprotein Ib-alpha
Alleles Are Associated with Age at First Coronary
Bypass Operation. Anesthesiology
2003;99(6):1287–94.
34. Ardissino D., Mannucci P.M., Merlini P.A.
et al. Prothrombotic genetic risk factors in young
survivors of myocardial infarction. Blood
1999;94(1):46–51.
35. Frank M.B., Reiner A.P., Schwartz S.M. et al.
The Kozak sequence polymorphism of platelet glycoprotein Ib alpha and risk of nonfatal myocardial
infarction and nonfatal stroke in young women.
Blood 2001;97(4):875–9.
36. Newman P.J., Derbes R.S., Aster R.H.
The human platelet alloantigens, PlA1 and PlA2,
are associated with a leucine33/proline33 amino
acid polymorphism in membrane glycoprotein IIIa,
and are distinguishable by DNA typing. J Clin
Invest 1989;83(5):1778–81.
37. Samani N.J., Lodwick D. Glycoprotein IIIa
polymorphism and risk of myocardial infarction.
Cardiovasc Res 1997;33(3):693–7.
38. Zotz R.B., Deitenbeck R., Rehfeld I.S.B. et al.
Increased platelet sensitivity related to GPIIIa
polymorphism (HPA-1b/PLA2). Circulation
1997;96(1):664.
39. Walter D.H., Schachinger V., Elsner M. et al.
Platelet glycoprotein III polymorphisms and the
risk of coronary stent thrombosis. Lancet
1997;350(9086):1217–9.
40. Atherosclerosis, Thrombosis, and Vascular
Biology Italian Study Group. No Evidence of
Association Between Prothrombotic Gene
Polymorphisms and the Development of Acute
Myocardial Infarction at a Young Age. Circulation
2003;107(8):1117.
41. Gardemann A., Humme J., Stricker J. et al.
Association of the platelet glycoprotein IIIa
PIA1/A2 gene polymorphism to coronary artery
disease but not to nonfatal myocardial infarction in
low risk patients. Thromb Haemost 1998;80(2):214.
42. Ridker P.M., Hennekens C.H., Schmitz C.
et al. A1/A2 polymorphism of platelet
glycoprotein IIIa and the risk of myocardial
infarction, stroke and venous thrombosis.
Lancet 1997;349(9049):385.
43. Weiss E.J., Bray P.F., Tayback M. et al. A polymorphism of a platelet glycoprotein receptor as
an inherited risk factor for coronary thrombosis.
N Engl J Med 1996;334(17):1090.
44. Kim H.O., Jin Y., Kickler T.S. et al. Gene frequencies of the five major human platelet antigens
in African American, white, and Korean populations. Transfusion 1995;35(10):863–7.
45. Ramsey G., Salamon D.J. Frequency of PLA1
in blacks. Transfusion 1986;26(6):531–2.
46. Cироткина О.В., Баженова Е.А.,
Беркович О.А. и др. Сочетанное носительство
аллельных вариантов генов системы тромбообразования как фактор риска развития инфаркта
миокарда у мужчин молодого возраста.
Материалы конгресса «Российская кардиология: от центра к регионам». Кардиоваск тер
и проф 2004;4(прил 2):447–8.
47. Scaglione L., Bergerone S., Gaschino G. et al.
Lack of relationship between the P1A1/P1A2 polymorphism of platelet glycoprotein IIIa and premature myocardial infarction. Eur J Clin Invest
1998;28(5):385–8.
48. Lagercrantz J., Bergman M., Lundman P. et al.
No evidence that the PLA1/PLA2 polymorphism
147
ГЛАВА 9.
Тромбофилии и кардиоваскулярная патология
of platelet glycoprotein IIIa is implicated in angiographically characterized coronary atherosclerosis
and premature myocardial infarction. Blood
Coagul Fibrinol 2003;14(8):749–53.
49. Nassar B.A., Dunn J., Title L.M. et al. Relation
of genetic polymorphisms of apolipoprotein E,
angiotensin converting enzyme, apolipoprotein
B-100, and glycoprotein IIIa and early-onset coronary heart disease. Clin Biochem
1999;32(4):275–82.
50. Joven J., Simo J.M., Vilella E. et al.
Lipoprotein(a) and the significance of the association between platelet glycoprotein IIIa polymorphisms and the risk of premature myocardial
infarction. Atherosclerosis 1998;140(1):155–9.
51. Mikkelsson J., Perola M., Penttilä A. et al. The
GPIIIa (beta3 integrin) PlA polymorphism in the
early development of coronary atherosclerosis.
Atherosclerosis 2001;154(3):721–7.
52. Woodward M., Lowe G.D., Rumley A. et al.
Epidemiology of coagulation factors, inhibitors and
activation markers: The Third Glasgow Monica
Survey II. Relationships to cardiovascular risk factors and prevalent cardiovascular disease. Br J
Haematol 1997;97(4):785–97.
53. Penka M., Parizek M., Cronberg S. et al.
Protein C and hypertension. Nouv Rev Fr Hematol
1992;34(1):147–8.
54. Koczko J., Bielawiec M., Galar M. et al.
Protein C and plasma serine protease inhibitors in
patients with essential hypertension. Pol Tyg Lek
1991;46(50–52):974–6.
55. Norlund L., Holm J., Zoller B. et al. A common thrombomodulin amino acid dimorphism is
associated with myocardial infarction. Thromb
Haemost 1997;77(2):248–51.
56. Doggen C.J., Kunz G., Rosendaal F.R. et al.
A mutation in the thrombomodulin gene, 127G to
A coding for Ala25Thr, and the risk of myocardial
infarction in men. Thromb Haemost
1998;80(5):743–8.
57. Nicolaes G.A.F., Dahlback B. Factor V and
Thrombotic Disease. Description of a Janus-Faced
Protein. Arterioscler Thromb Vasc Biol
2002;22(4):530–8.
58. Holm J., Zoller B., Svensson P. et al.
Myocardial infarction associated with homozygous
148
resistance to activated protein С. Lancet
1994;344(8927):952–3.
59. Ridker P.M., Hennekens С.Н., Lindpaintner К.
et al. Mutation in the gene coding for coagulation
factor V and the risk of myocardial infarction,
stroke, and venous thrombosis in apparently
healthy men. N Engl J Med 1995;332(14):912–7.
60. Demarmels Biasiutti F., Merlo C., Furlan M.
et al. No association of APC resistance with
myocardial infarction. Blood Coagul Fibrinol
1995;6(5):456–9.
61. Emmerich J., Poirier O., Evans A. et al.
Myocardial infarction, Arg 506 to Gln factor V
mutation, and activated protein С resistance.
Lancet 1995;345(8945):321.
62. Prohaska W., Mannebach H., Schmidt M. et al.
Evidence against heterozygous coagulation factor V
1691 G→A mutation with resistance to activated
protein C being a risk factor for coronary artery disease and myocardial infarction. J Mol Med
1995;73(10):521–4.
63. Samani N.J., Lodwick D., Martin D. et al.
Resistance to activated protein С and risk of premature myocardial infarction. Lancet
1995;344(8938):1709–10.
64. Ardissino D., Peyvandi F., Merlini P.A. et al.
Factor V (Arg 506→Gln) mutation in young survivors of myocardial infarction. Thromb Haemost
1996;75(5):701–2.
65. Baranovskaya S., Kudinov S., Fomicheva E.
et al. Age as a risk factor for myocardial infarction
in Leiden mutation carriers. Mol Genet Metab
1998;64(2):155–7.
66. Rosendaal F.R., Siscovick D.S., Schwartz S.M.
et al. Factor V Leiden (resistance to activated protein C) increases the risk of myocardial infarction
in young women. Blood 1997;89(8):2750.
67. Kim R.J., Becker R.C. Association between
factor V Leiden, prothrombin G20210A,
and methylenetetrahydrofolate reductase C677T
mutations and events of the arterial circulatory system: a meta-analysis of published studies.
Am Heart J 2003;146(6):948–57.
68. Rosendaal F.R., Siscovick D.S., Schwartz S.M.
et al. A common prothrombin variant (20210 G
to A) increases the risk of myocardial infarction in
young women. Blood 1997;90(5):1747–50.
ГЛАВА 9.
Тромбофилии и кардиоваскулярная патология
69. Doggen C.J., Cats V.M., Bertina R.M. et al.
Interaction of coagulation defects and cardiovascular risk factors: increased risk of myocardial infarction associated with factor V Leiden or prothrombin 20210A. Circulation 1998;97(11):1037–41.
70. Зотова И.В. Предикторы образования тромба в левом предсердии у больных с персистирующей формой мерцательной аритмии. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2008;24 с.
71. Козлова Т.В. Значимость генетических нарушений в системе гемокоагуляции и гипергомоцистеинемии как причинного фактора цереброваскулярных осложнений у больных с фибрилляцией предсердий. Неврол вестн
2005;1–2:35–40.
72. Gokce M., Ucar F., Kucukosmanoglu M. et al.
Factor V Leiden Mutation and Its Relation to Left
Atrial Thrombus in Chronic Nonrheumatic Atrial
Fibrillation. Japanese Heart J 2003;44(4):481–91.
73. Poli D., Antonucci E., Cecchi E. et al.
Thrombophilic mutations in high-risk atrial fibrillation patients: high prevalence of prothrombin gene
G20210A polymorphism and lack of correlation
with thromboembolism. Thromb Haemost
2003;90(6):1158–62.
74. Pengo V., Filippi B., Biasiolo A. et al.
Association of the G20210A mutation in the factor II
gene with systemic embolism in nonvalvular atrial
fibrillation. Am J Cardiol 2002;90(5):545–7.
75. Winkelmann B.R., Hager J., Kraus W.E. et al.
Genetics of coronary heart disease: Current knowledge and research principles. Am Heart J
2000;140(4):11–26.
76. Zito F., di Castelnuovo A., Amore C. et al.
Bcl I Polymorphism in the Fibrinogen beta-chain
Gene Is Associated With the Risk of Familial
Myocardial Infarction by Increasing Plasma
Fibrinogen Levels. A Case-Control Study in a
Sample of GISSI-2 Patients. Arterioscler Thromb
Vasc Biol 1997;17(12):3489–94.
77. Kennel W.B., Wolf P.A., Castelli W.P. et al.
Fibrinogen and risk of cardiovascular disease. The
Framingham study. JAMA 1987;258(9):1183–6.
78. Wilhelmsen L., Svä rdsudd K., KorsanBengtsen K. et al. Fibrinogen as a risk factor for
stroke and myocardial infarction. N Engl J Med
1984;311(8):501–5.
79. De Boever E., de Bacquer D., Braeckman L.
et al. Relation of fibrinogen to lifestyles and cardiovascular risk factors in a working population Int J
Epidemiol 1995;24(5):915–21.
80. Eliasson M., Evrin P.E., Lundblad D.
Fibrinogen and fibrinolytic variables in relation to
anthropometry, lipids and blood pressure.
The Northen Sweden MONICA study. J Clin
Epidemiol 1994;47(5):513–24.
81. Folsom A.R., Qamhieh H.T., Flack J.M. et al.
Plasma fibrinogen: levels and correlates in young
adults. The Coronary Artery Risk Development in
Young Adults (CARDIA) Study. Am J Epidemiol
1993;138(12):1023–36.
82. Fowkes F.G.R., Lowe G.D., Rumley A. et al.
The relationship between blood viscosity and blood
pressure in a random sample of the population aged
55 to 74 years. Eur Heart J 1993;14(5):597–601.
83. Iso H., Folsom A.R., Wu K.K. et al.
Plasma fibrinogen, factor VIIc, factor VIIIc and
von Willebrand factor and their relations to cardiovascular disease risc factors. Am J Epidemiol
1989;130(5):925–34.
84. Lee A.J., Smith W.C.S., Lowe G.D.O. et al.
Plasma fibrinogen and coronary risk factors:
the Scotish Heart Health Study. J Clin Epidemiol
1990;43(9):913–9.
85. Lowe G.D.O., Smith W.C.S.,
Tunstall-Pedoe H. et al. Cardiovascular risk and
haemorheology - results from the Scottish Heart
Health Study and the MONICA project, Glasgow.
Clin Hemorheol 1988;8:517–24.
86. Lowe G.D.O. Epidemiology of haematocrit,
white cell count, red cell aggregation and fibrinogen: the Glasgow Monica Study. Clin Hemorheol
1992;12:535–44.
87. Meade T.W., Chakrabarti R., Haines A.P. et al.
Characteristics affecting fibrinolytic activity and
plasma fibrinigen concentrations. Br Med J
1979;1(6157):153–6.
88. Moller L., Kristensen T.S. Plasma fibrinogen
and ischaemic heart disease risk factors.
Arterioscler Thromb 1991;11(2):344–50.
89. Smith W.C.S., Lowe G.D., Lee A.J. et al.
Rheological determinants of blood pressure
in a Scotish adult population. J Hypertens
1992;10(5):467–72.
149
ГЛАВА 9.
Тромбофилии и кардиоваскулярная патология
90. De Maat M.P.M., Green F., de Knijff P. et al.
Factor VII polymorphisms in populations with different risks of cardiovascular disease. Arterioscler
Thromb Vasc Biol 1997;17(10):1918–23.
91. Fuster V., Badimon L., Badimon J.J. et al.
The pathogenesis of coronary artery disease and the
acute coronary syndromes. N Engl J Mod
1992;326(4):242–50.
92. Thompson S.G., Kienast J., Pyke S.D. еt al.
Hemostatic factors and the risk of myocardial
infarction or sudden death in patients with angina
pectoris. N Engl J Med 1995;33(10)2:635–41.
93. Giansante C., Fiotti N., Cattin L. et al.
Fibrinogen, D-dimer and thrombin-antithrombin
complexes in arandom population sample: relationships with other cardiovascular risk factors. Thromb
Haemost 1994;71(5):581–6.
94. Lemne C., de Faire U. Elevation of plasminogen activator inhibitor 1 in borderline hypertension
is linked to concomitant metabolic disturbances.
Eur J Clin Invest 1996;26(8):692–7.
95. Di Castelnuovo A., D'Orazio A., Amore C.
et al. Genetic modulation of coagulation factor VII
plasma levels: contribution of different polymorphisms and gender-related effects. Thromb
Haemost 1998;80(4):592–7.
96. Rao L.V., Rapaport S.I. Activation of factor VII
bound to tissue factor: a key early step in the tissue
factor pathway of blood coagulation. Proc Natl
Acad Sci USA 1988;85(18):6687–91.
97. Wilcox J.N., Smith K.M., Schwartz S.M. et al.
Localization of tissue factor in the normal vessel
wall and in the atherosclerotic plaque. Proc Natl
Acad Sci USA 1989;86(8):2839–43.
98. Meade T.W., Mellows S., Brozovic M. et al.
Haemostatic function and ischaemic heart disease:
principal results of the Northwick Park Heart
Study. Lancet 1986;2(8506):533–7.
99. Heinnch J., Balleisen L., Schulte H. et al.
Fibrinogen and factor VII in the prediction of
coronary risk: results from the PROCAM study in
healthy men. Arterioscler Thromb
1994;14(1):54–9.
100. Ogawa M., Abe S., Biro S. et al. R353Q
Polymorphism, Activated Factor VII, and Risk of
Premature Myocardial Infarction in Japanese Men.
Circulation 2004;68(6):520–5.
150
101. Folsom A.R., Wu K.K., Rosamond W.D. et al.
Prospective study of hemostatic factors and incidence or coronary heart disease: the Atherosclerosis
Risk in Communities (ARIC) Study. Circulation
1997;96(4):1102–8.
102. Smith F.B., Lee A.J., Fowkes F.G.R. et al.
Hemostatic factors as predictors of ischemic heart
disease and stroke in the Edinburgh Artery Study.
Arterioscler Thromb Vasc Biol
1997;17(11):3321–5.
103. Girelli D., Russo C., Ferraresi P. et al.
Polymorphisms in the factor VII gene and the risk
of myocardial infarction in patients with coronary
artery disease. N Engl J Med 2000;343(11):774–80.
104. Peyvandi F., Mannucci P.M., Bucciarelli P.
et al. A novel polymorphism in intron 1a of the
human factor VII gene (G73A): study of a healthy
Italian population and of 190 young survivors of
myocardial infarction. Br J Haematol
2000;108(2):247–53.
105. Meade T.W., Ruddock V., Stirling Y. et al.
Fibrinolytic activity, clotting factors, and long-term
incidence of ischaemic heart disease in the
Northwick Park Heart Study. Lancet
1993;342(8879):1076–9.
106. Ruddock V., Meade T.W. Factor VII activity
and ischaemic heart disease: Fatal and non-fatal
events. QJM 1994;87(7):403–6.
107. Iacoviello L., di Castelnuovo A., de Knijff P.
et al. Polymorphisms in the coagulation factor VII
gene and the risk of myocardial infarction.
N Engl J Med 1998;338(2):79–85.
108. Pinotti M., Toso R., Girelli D. et al.
Modulation of factor VII levels by intron 7 polymorphisms: population and in vitro studies. Blood
2000;95(11):3423–8.
109. Shimokataa K., Kondoa T., Ohnob M. et al.
Effects of coagulation Factor VII polymorphisms
on the coronary artery disease in Japanese:
Factor VII polymorphism and coronary disease.
Thromb Res 2002;105(6):493.
110. Hamsten A., Wiman B., de Faire U. et al.
Increased plasma levels of a rapid inhibitor of tissue
plasminogen activator in young survivors of
myocardial infarction. N Engl J Med
1985;313(25):1557–63.
111. Hamsten A., de Faire U., Walldius G. et al.
ГЛАВА 9.
Тромбофилии и кардиоваскулярная патология
Plasminogen activator inhibitor in plasma: risk factor for recurrent myocardial infarction. Lancet
1987;2(8549):3–9.
112. Lijnen H.R. Pleiotropic functions of plasminogen activator inhibitor-1. Thromb Haemost
2004;3(1):35–45.
113. Scarabin P.Y., Aillaud M.F., Amouyel P. et al.
Associations of fibrinogen, factor VII and PAI-1
with baseline findings among 10,500 male participants in a prospective study of myocardial infarction: The PRIME Study. Thromb Haemost
1998;80(5):749–56.
114. Thogersen A.M., Jansson J.H., Boman K.
et al. High plasminogen activator inhibitor and tissue plasminogen activator levels in plasma precede
a first acute myocardial infarction in both men and
women: Evidence for the fibrinolytic system as an
independent primary risk factor. Circulation
1998;98(21):2241–7.
115. Каган-Пономарев М.Я.,
Добровольский А.Б., Староверов И.И. и др.
Коагулологические особенности у больных инфарктом миокарда при раннем спонтанном и
медикаментозном восстановлении коронарного кровотока. Кардиология 1994;11:4–10.
116. Juhan-Vague I., Alessi M.C., Mavri A. et al.
Plasminogen activator inhibitor-1, inflammation,
obesity, insulin resistance and vascular risk. Thromb
Haemost 2003;1(7):1575–9.
117. Iwai N., Shimoike H., Nakamura Y. et al.
The 4G/5G polymorphism of the plasminogen
activator inhibitor gene is associated with the time
course of progression to acute coronary syndromes.
Atherosclerosis 1998;136(1):109–14.
118. Iacoviello L., Burzotta F., di Castelnuovo A.
et al. The 4G/5G polymorphism of PAI-1 promoter gene and the risk of myocardial infarction:
a meta-analysis. Thromb Haemost
1998;80(6):1029–30.
119. Eriksson P., Kallin B., van't Hooft F. et al.
Allele-specific increase in basal transcription of the
plasminogen-activator inhibitor 1 gene is associated
with myocardial infarction. Proc Natl Acad Sci
USA 1995;92(6):1851–5.
120. Ossei-Gerning N., Manfield M., Stikland M.
et al. Plasmonogen activator inhibitor-1 promoter
4G/5G genotype and plasma levels in relation to a
history of myocardial infarction in patients characterized by coronary angiography. Atheroscler
Thromb Vasc Biol 1997;17(1):P33–7.
121. Anvari A., Turel Z., Schuster E. et al. PAI-I
Gene Polymorphism in Patients With Coronary
Artery Disease and Malignant Ventricular
Arrhythmias. 48th Annual Scientific Session of
ACC. 1999; New Orlean, USA. Abstr. 1204.
122. Eriksson P., Reynisdottir S., Lonngvist F. et al.
Adipose tissue secretion of plasminogen activator
ingibitor-1 in non-obese individuals. Diabetologia
1998;41(1):65–71.
123. McCarthy J.J., Parker A., Salem R. et al.
Large scale association analysis for identification of
genes underlying premature coronary heart disease:
cumulative perspective from analysis of 111 candidate genes. J Med Genet 2004;41(5):334–41.
124. Feng D.L., Tofler G.H., Larson M.G. et al.
The Plasminogen Activator Inhibitor-1 Gene
4G/5G Polymorphism and Cardiovascular Disease:
The Framingham Heart Study. 48th Annual
Scientific Session of ACC. 1999; New Orlean,
USA. Abstr. 1191.
125. Ridker P.M., Hennekens C.H.,
Lindpaintner K. et al. Arterial and venous thrombosis is not associated with the 4G/5G polymorphism in the promoter of the plasminogen activator
inhibitor gene in a large cohort of US men.
Circulation 1997;95(1):59–62.
126. Ye S., Green F.R., Scarabin P.Y. et al.
The 4G/5G genetic polymorphism in the promoter
of the plasminogen activator inhibitor (PAI-1) gene
is associated with differences in plasma PAI-1
activity but not with risk of myocardial infarction in
the ECTIM study. Thromb Haemost
1995;74(3):837–41.
127. Viitanen L., Pihlajamaki J., Halonen P. et al.
Association of angiotensin converting enzyme and
plasminogen activator inhibitor-1 promoter gene
polymorphisms with features of the insulin resistance syndrome in patients with premature coronary
heart disease. Atherosclerosis 2001;157(1):57–64.
128. Ridker P.M., Hennekens C.H., Stampfer M.J.
et al. Prospective study of endogenous tissue plasminogen activator and risk of stroke. Lancet
1994;343(8903):940–3.
129. Salomaa V., Stinson V., Kark J.D. et al.
151
ГЛАВА 9.
Тромбофилии и кардиоваскулярная патология
Association of fibrinolytic parametrs with early
atherosclerosis. The ARIC study. Circulation
1995;91(2):284–90.
130. Juhan-Vague I., Pyke S.D., Alessi M.C. et al.
Fibrinolytic factors and the risk of myocardial
infarction or sudden death in patients with angina
pectoris. Circulation 1996;94(9):2057–63.
131. Bavenholm P., de Faire U., Landou C. et al.
Progression of coronary artery disease in young
male post-infarction patients is linked to disturbances of carbohydrate and lipoprotein metabolism
and to impaired fibrinolytic function. Eur Heart J
1998;19(3):402–10.
132. Перова Н.В., Метельская В.А., Оганов Р.Г.
Патогенетические основы метаболического
синдрома как состояния высокого риска атеросклеротических заболеваний. Междунар мед
журн 2001;7(3):6–10.
133. Alessi M., Lijnen H., Bastelica D. et al.
Adipose tissue and atherothrombosis. Pathophysiol
Haemost Thromb 2003;33(5–6):290–7.
134. Van Wersch J.W., Rompelberg-Lahaye J.,
Lustermans F.A. Plasma concentration of coagulation and fibrinolysis factors and platelet function in
hypertension. Eur J Clin Chem Clin Biochem
1991;29(6):375–9.
135. Makris T.K., Tsoukala C., Krespi P. et al.
Haemostasis balance disorders in patients with
152
essential hypertension. Thromb Res
1997;88(2):99–107.
136. Карпов Ю.А., Сорокин Е.В.,
Вильчинская М.Ю. и др. Метаболические аспекты развития гипертрофии миокарда левого
желудочка у больных гипертонической болезнью. Кардиология 1995;35(12):27–30.
137. Os I., Nordby G. Hypertension and the metabolic cardiovascular syndrome: special reference to
premenopausal women. J Cardiovasc Pharmacol
1992;20(8):512–21.
138. Vaziri N.D., Smith D.H., Winer R.L. et al.
Coagulation and inhibitory and fibrinolytic proteins
in essential hypertension. J Am Soc Nephrol
1993;4(2):222–8.
139. Bajzar L., Manuel R., Nesheim M.E.
Purification and characterization of TAFI,
a thrombin-activable fibrinolysis inhibitor.
J Biol Chem 1995;270(24):14477–84.
140. Bajzar L., Morser J., Nesheim M. TAFI,
or plasma procarboxypeptidase B, couples the
coagulation and fibrinolytic cascades through the
thrombin-thrombomodulin complex. J Biol Chem
1996;227(28):16603–8.
141. Nesheim M., Wang W., Boffa M. et al.
Thrombin, thrombomodulin and TAFI in the
molecular link between coagulation and fibrinolysis. Thromb Haemost 1997;78(1):386–91.
10
Тр о м б о ф и л и и и и н с ул ьт
Цереброваскулярная патология занимает второе место среди главных причин
смертности и является ведущей причиной инвалидизации населения в экономически
развитых странах, что делает ее одной из важнейших медицинских и социальных проблем. Смертность от цереброваскулярных заболеваний в России одна из самых высоких в
мире: в 2000 г. стандартизированный показатель смертности составил 319,8 на 100 тыс.
населения [1]. Частота ИИ в молодом возрасте варьирует от 3 до 23 на 100 тыс. [2]. За последние 20 лет в литературе описано более 100 гуморальных, патологических, наследственно-конституциональных и социально-экономических факторов риска развития инсульта. Наиболее значимые из них – возраст, АГ, атеросклероз, нарушения ритма сердца,
СД, курение, алкоголизм [3]. Ежегодная частота ОНМК составляет 1,7–5,4 на 1 тыс. населения всех возрастных групп [4]. Исследования отечественных и зарубежных ученых
позволили сделать вывод о том, что семейная предрасположенность является фактором
риска развития инсульта [5–9]. Было показано, что в семьях больных атеротромботическим инсультом достоверно чаще, чем в контрольной группе, встречаются такие факторы риска, как АГ, гипертрофия миокарда, гиперлипидемия, гипергликемия и, как следствие, ИИ и ТИА. Крупномасштабные исследования продемонстрировали, что наличие
данных факторов риска одновременно по отцовской и материнской линии в значительно большей степени повышает риск развития инсульта, чем наследование по одной из
них. По данным популяционного исследования, проведенного в Финляндии, положительный семейный анамнез увеличивает риск развития инсульта как у мужчин, так и у
женщин, причем связь между семейным и индивидуальным риском гораздо выше для
возрастной когорты 25–49 лет [10]. J. Diaz и соавт. [11] пришли к выводу, что у сибсов пациентов с ИИ или ТИА регистрируется больше факторов риска развития цереброваскулярных заболеваний, чем у сибсов контрольной группы. Важное значение для уточнения
роли генетических факторов в развитии той или иной патологии имеет метод близнецового анализа. Так, L.М. Bras и соавт. [9] установили, что конкордантность по риску развития ИИ у монозиготных близнецов составила 17,7%, а у дизиготных – 3,6%. При изучении генетической предрасположенности к возникновению инсульта для анализа сцепления и/или ассоциаций с болезнями или их клиническими проявлениями используют
полиморфные маркеры различных генов. Гены, потенциально задействованные в развитии ИИ, относятся к разным генетическим системам: гены ренин-ангиотензиновой системы (РАС), системы гемостаза, NO, гены, кодирующие метаболизм ГЦ и липидов, гены
программированной клеточной гибели [7, 8].
Генетические полиморфизмы являются пожизненными немодифицируемыми факторами риска. Генетические факторы способствуют развитию АГ, атеросклероза, гемореологических нарушений, СД, являющихся факторами риска возникновения инсульта,
153
ГЛАВА 10.
Тромбофилии и инсульт
Таблица 10.1. М о н о г е н н ы е з а б о л е в а н и я и и н с у л ь т
Заболевание
Поражение мелких сосудов:
CADASIL
CARASIL
цереброретинальная артериопатия и HERNS
Поражение крупных артерий:
дислипидемии
болезнь Мойамойа
эластическая псевдоксантома
нейрофиброматоз 1-го типа
Поражение мелких и крупных артерий:
болезнь Фабри
гомоцистеинурия
серповидно-клеточная анемия
Кардиоэмболический инсульт:
кардиомиопатия первичная/вторичная
наследственные аритмии
Протромботические заболевания:
дефицит протеина С
дефицит протеина S
дефицит АТIII
наследственный АФС
АПС-Р
Артериальные диссекции:
синдром Элерса – Данло 4-го типа
фибромускулярная дисплазия
синдром Марфана
Митохондриальные заболевания:
MELAS
Ген/локализация
Ген notch 3
–
3p21.1–21.3
Различные
3p24.2–26 и 17q25
Ген ABCC6
Ген NFI
Ген α-галактозидазы A
Ген цистатион β-синтазы
МТГФР
Различные
Различные
Ген протеина C – 2q13–q14
Ген протеина S – 3p11.1–3q11.2
Ген АТIII– 1q23–25
–
Ген 1q21–25
Ген коллагена 3-го типа
–
Ген фибриллина 1
Митохондриальная мутация ДНК
а также индивидуальной чувствительности мозга к ишемии [12–14]. Более чем в 1/3 случаев причины развития ИИ остаются невыясненными и следует думать о наличии генетической предрасположенности (табл. 10.1).
Одна из основных причин возникновения ИИ – тромбоз церебральных артерий: до
50% случаев ОНМК по ишемическому типу являются тромботическим или эмболическим
осложнением атеросклеротического процесса в артериях крупного и среднего калибра.
Процесс тромбообразования зависит от множества факторов: гемодинамических, состояния сосудисто-тромбоцитарного и плазменного компонентов системы гемостаза, стадии
развития атеросклеротической бляшки [15].
Данные о связи других компонентов системы гемостаза с риском развития сердечнососудистых заболеваний противоречивы. Результаты двух метаанализов, объединивших
большое число наблюдений, показали, что влияние наиболее распространенных тромбофилий на возникновение атеротромбоза в популяции намного меньше, чем на развитие
венозных тромбозов.
154
ГЛАВА 10.
Тромбофилии и инсульт
Поскольку основной причиной развития ИИ служит тромбоз церебральных артерий, то изучение полиморфизма генов, отвечающих за работу гемостаза, – одна из наиболее актуальных задач. Так, по данным различных исследований, протеин С, S и АТIII
при ИИ обнаруживают в 23% случаев [18]. Исследование структурных полиморфизмов
генов, обусловливающих тромбофилические состояния, установление связи между носительством определенных аллелей полиморфных участков генов и риском развития и
течением ИИ с целью выявления лиц с повышенным генетическим риском возникновения инсульта, улучшения прогноза и течения цереброваскулярных заболеваний
представляют значительный интерес [19–23]. Имеется множество генов, определенные
аллели которых ассоциируются с повышенным риском развития цереброваскулярных
заболеваний. Так, широко изучаются полиморфные маркеры, относящиеся к генам системы гемостаза (фибриногена, тромбоцитарного GPIIb/IIa, V, VIII и XII факторов
свертывания, протромбина, ТМ, участвующих в фибринолизе белков – ТАП, PAI1, –
РАС, NO-синтетазы, липидов крови и ГЦ) [12, 24–27]. M. Bonduel и соавт. [28] показали, что 30% пациентов с артериальным ИИ имеют протромботические заболевания. В
другом исследовании [29] выявлена связь фактора V (Лейден) с подтипом ИИ: у пациентов с обширными инфарктами (13,6%; p<0,25; ОР 2,25; 95% ДИ 1,16–4,34) данная
мутация встречалась достоверно чаще, чем у лиц без инсульта (6,5%). В итальянском
исследовании [30] у 24 детей наследственные тромбофилии выявлены в 28,6% случаев,
причем достоверно чаще на фоне более выраженного неврологического дефицита
(р=0,002). В других исследованиях случай – контроль [31–33] показана высокая распространенность аллеля ACE/D у пациентов, перенесших инсульт, по сравнению с обследованными контрольной группы [31]. В нескольких исследованиях, в том числе
проспективных и случай – контроль, обнаружены связь инсульта с повышением фибринолитической активности (ТАП/D-аллель) [34, 35], а также увеличение частоты
ТАП/D-аллеля и PAI1-аллеля (особенно при геморрагическом инсульте) по сравнению
с контрольной группой [36, 37]. A.G. Munts и соавт. [38] показали, что идиопатические
нарушения коагуляции встречаются примерно у 1/4 молодых пациентов, перенесших
инсульт. Кроме того, риск развития ИИ увеличивается не только под влиянием полиморфизма с участием одной пары нуклеотидов, но и при сочетании аллелей нескольких
генов, т. е. имеет полигенную наследственную предрасположенность. Нередко выявляется наличие более одного фактора протромботического состояния [39].
10.1. Инсульт и дефицит или аномалии естественных антикоагулянтов
Результаты работ, посвященных изучению связи дефицита или аномалий естественных антикоагулянтов и риска развития инсульта, противоречивы и зависят от особенностей исследуемых популяций. Протеин С, S, Z, ТМ – естественные антикоагулянты, при
дефиците или аномалиях которых увеличивается риск тромбообразования.
Так, F.J. Carod-Artal и соавт. [40] представили сравнительный анализ частоты различных
тромбофилических состояний у 130 молодых (34±8,8 года) и 200 пожилых (61,5±8,6 года)
пациентов с инсультом (табл. 10.2). Частота тромбофилий была следующая: дефицит протеина S –11,5 и 5,5%, дефицит протеина С – 0,75 и 1%, АПС-Р – 2,3 и 3,5%, мутация фактора V
(Лейден) – 1,5 и 2%, дефицит АТIII – не наблюдался, ВА – 0 и 0,5%, аКЛ – 3 и 10% (р=0,01),
ГГЦ – 31,5 и 53,5% (р=0,0001), мутация гена МТГФР у гомозиготных носителей – 10 и 5%,
у гетерозиготных – 27,6 и 41,9% (р=0,01) соответственно. При этом у молодых пациентов достоверно чаще определялся дефицит протеина S, а у пожилых – повышенный уровень аКЛ и
ГГЦ (см. табл. 10.2).
155
ГЛАВА 10.
Тромбофилии и инсульт
Таблица 10.2. Ч а с т о т а р а з л и ч н ы х т р о м б о ф и л и ч е с к и х с о с т о я н и й
у молодых и пожилых пациентов с инсультом
Признак
Дефицит протеина S
Молодые (n=130)
Пожилые (n=200)
р
15 (11,5)
11 (5,5)
0,001
аКЛ
4 (3,1)
20 (10)
0,018
Мутация фактора V (Лейден)
2 (1,5)
4 (2)
–
Антинуклеарные антитела
2 (1,5)
12 (6)
–
Дефицит протеина С
1 (0,8)
2 (1)
–
ВА
0
1 (0,5)
–
Дефицит АТIII
0
1 (0,5)
–
ГГЦ
41 (31,5)
107 (53,5)
0,001
Мутация гена МТГФР:
гомозиготная
гетерозиготная
49 (37,7)
13 (10)
36 (27,7)
93 (47)
10 (5,05)
83 (41,9)
–
–
–
Уровень ГЦ*
15,0±14,8
16,7±9,5
–
Примечание. Здесь и в табл. 10.14, 10.15: в скобках – показатели в процентах. * – в мкмоль/л.
В другом исследовании [41] выявлены различные тромбофилические состояния
у 146 пациентов молодого возраста как с криптогенным, так и некриптогенным инсультом (табл. 10.3). Из 146 обследованных 5 (3,4%) были гетерозиготными по мутации гена протромбина (3 с криптогенным инсультом и 2 с некриптогенным). Распространенность гетерозиготного носительства мутации была несколько выше у больных
криптогенным инсультом (ОШ 1,8; 95% ДИ 0,34–9,1), но эти данные статистически
не значимы (р>0,20). Распространенность мутантного аллеля была почти идентична
у пациентов с инсультом и в контрольной группе. Однако у пациентов с инсультом
распространенность аллеля МТГФР/T была выше, чем в контроле (см. табл. 10.3).
Аллель АCE/D несколько реже встречался при криптогенном инсульте по сравнению
с некриптогенным. Группы не различались по распределению аллеля ТАП/D. В то же
время частота аллеля ТАП/D у пациентов с инсультом была на 50% выше, чем в контроле, и эта разница высоко статистически значима (р<0,0014), следовательно, риск
возникновения инсульта почти в 2 раза выше у носителей по крайней мере 1 аллеля D
(ОР 1,8; 95% ДИ 1,1–2,8; р=0,01) по сравнению с таковым у лиц без аллеля D. Риск
развития инсульта при гетерозиготном или гомозиготном носительстве аллеля
PAI1/4G был примерно на 2/3 выше у пациентов с криптогенным инсультом по сравнению с таковым у больных некриптогенным инсультом, но полученные результаты
статистически не значимы (р=0,18). Распространенность аллеля PAI1/4G у пациентов
с инсультом, напротив, была несколько ниже, чем в контроле, но разница также статистически не значима.
Еще в 1994 г. F. Barinagarrementeria и соавт. [42] при количественном определении
естественных антикоагулянтов через 3 мес после инфаркта мозга у 36 пациентов мо156
ГЛАВА 10.
>0,20
>0,20
>0,20
0,08
>0,20
0,001
0,16
>0,20
0,007
0,004
0,57
0,11
0,32
0,60
0,23
0,06
n
268
267
234
336
227
234
229
156
частота
0,015
0,015
0,59
0,14
0,26
0,68
0,21
0,03
n
33
33
33
33
33
33
33
33
0,029
0,017
0,55
0,34
0,14
0,43
0,54
0,22
2070
2052
1597
3188
1513
1600
1548
95
0,018
0,58
0,39
0,12
0,55
0,49
0,19
113
113
113
113
112
113
МТГФР/T
ecNOS/393
ТАП/D
PAI1/4G
Фибриноген/H2
контроль
частота
Негроидная раса
n
частота
0,035
n
113
113
Фактор V (Лейден)
Протромбин 20210A
ACE/D
ИИ
Белая раса
ИИ
Мутантные
аллели
Таблица 10.3. Ч а с т о т а м у т а н т н ы х а л л е л е й у п а ц и е н т о в с И И и в г р у п п е к о н т р о л я
р
контроль
частота
Тромбофилии и инсульт
лодого возраста (17 мужчин, средний возраст – 28 лет, 19 женщин,
средний возраст –25 лет) показали,
что у 9 пациентов (25%; 5 женщин и
4 мужчины) был дефицит одного естественного антикоагулянта. Изолированный дефицит белка S наблюдался у 5 (13,8%) из этих пациентов; в 1 случае отмечена ассоциация
между дефицитом белка S и АФЛа и
выявлено по 1 случаю дефицита
протеина С (2,7%), АТIII (2,7%) и
плазминогена (2,7%). Есть данные
об
ассоциации
полиморфизма
С667Т гена МТГФР с церебральным
инфарктом и ишемией головного
мозга [43]. В ряде работ выявлена
тенденция к повышению частоты
рецидивов нарушения мозгового
кровообращения при наличии тромбофилических состояний [44– 46].
Во многих публикациях отмечено, что дефицит протеина С ассоциируется с артериальным ИИ. По
данным разных исследований, частота дефицита протеина С у пациентов с инсультом составляет 5–39%
(табл. 10.4), однако в других работах
описаны единичные случаи данного
дефицита у пациентов 15–45 лет с
инсультом.
ИИ может развиваться и на фоне дефицита протеина S [50]. Однако
имеющиеся данные неоднозначны.
P. Sie и соавт. [51] одними из первых
сообщили об ассоциации наследственного дефицита белка S с возникновением ИИ у молодых пациентов.
M.L. Wiesel и соавт. [52] при наблюдении 105 пациентов с дефицитом
протеина S у 14 выявили артериальный тромбоз ЦНС или миокарда, в
то время как другие исследователи
отметили слабую связь между ними
[53, 54]. S.A. Mayer и соавт. [54] указывают, что приобретенный дефицит свободного протеина S не явля157
ГЛАВА 10.
Тромбофилии и инсульт
Таблица 10.4. Ч а с т о т а ( в % ) д е ф и ц и т а п р о т е и н а С у п а ц и е н т о в
с инсультом в зависимости от возраста
Источник
Средний возраст,
годы
Частота дефицита
протеина С
F.B.Jr Taylor, 1992 [47]
26
39
H.P. Schafer, A. von Felten,1989 [48]
46
36
D. Green et al., 1992 [49]
59
20
Таблица 10.5. К о а г у л о п а т и и и а р т е р и а л ь н ы й и н с у л ь т
Коагулопатия
Ассоциация с артериальным инсультом
Дефицит:
протеина С
протеина S
АТIII
плазминогена
Слабая
Умеренная
Редкая
Редкая
Мутация:
фактора V (Лейден)
гена протромбина
Умеренная
Умеренная
ГГЦ
Умеренная
Дисфибриногенемия
Редкая
Серповидно-клеточная анемия
Распространенная
АФС
Распространенная
ется основным фактором риска развития ИИ. По данным метаанализа [55], частота
дефицита протеина C составляет от 13,8 до 19–23% у больных моложе 45 лет и 6% у
больных моложе 60 лет с инсультом. В то же время имеются данные, отражающие
меньшую ассоциацию между инсультом и дефицитом протеина S. В Iowa cohort study
только 1 из 329 пациентов с инсультом в возрасте 15–45 лет имел дефицит протеина S.
В шведском исследовании также только у 1 из 107 пациентов в возрасте 15–45 лет определен данный дефект [55].
M. Moster [55] на основании анализа ряда работ определил различную степень ассоциации той или иной коагулопатии с артериальным инсультом (табл. 10.5).
В последних клинических исследованиях получены противоречивые данные о
связи между уровнем протеина Z в плазме и риском развития ИИ. В исследовании случай – контроль у 200 больных моложе 50 лет с ишемией головного мозга и 199 обследованных без сосудистых заболеваний (контрольная группа), проживающих на юге Германии, изучали возможную взаимосвязь между двумя распространенными мононуклеотидными мутациями гена протеина Z и риском развития ОНМК. В основной группе частота аллеля А в интроне F (полиморфизм G79A) была значительно ниже, чем в
контрольной группе (15,7 и 24,4% соответственно; ОШ 0,58; 95% ДИ 0,39–0,86;
158
ГЛАВА 10.
Тромбофилии и инсульт
р=0,007; проводилась стандартизация с учетом возраста, пола и известных факторов
риска). Полиморфизм А-1ЗG промоторной области проявлялся наличием аллеля С у
больных менее часто (4,2 и 7,0% соответственно; скорректированное ОШ 0,56; 95% ДИ
0,28–1,13; р=0,105). У 42 обследованных контрольной группы наличие полиморфного
варианта А в интроне F было связано с низким уровнем протеина Z-антигена в плазме
(р=0,0032; rs=-0,48). Наличие аллеля А в интроне F гена протеина Z можно рассматривать в качестве защитного генетически обусловленного фактора, снижающего риск
развития ишемии головного мозга в молодом возрасте. При возникновении инсульта у
таких пациентов высокое содержание протеина Z в плазме может свидетельствовать о
наличии тромбофилии [56].
Таким образом, генетически обусловленный дефицит АТ, протеина С и S играет определенную роль в развитии инсульта в различных популяциях.
10.2. Инсульт и фибриноген
В процессах тромбообразования, в основе которых лежат адгезия и агрегация тромбоцитов, большая роль принадлежит фибриногену [57]. Именно с ним взаимодействуют
тромбоциты в области повреждения эндотелия. Фибриноген, иммобилизованный на поверхности эндотелиальных клеток, выполняет роль мостика, связывающего активированные тромбоциты между собой и с коллагеном субэндотелиальных слоев, взаимодействуя
с GPIIb/IIIa – специфическим рецептором мембраны тромбоцитов [58–61]. Известно,
что формирование тромбоцитарных агрегатов происходит с помощью этих рецепторов,
способных взаимодействовать не только с фибриногеном, но и с ФВ, фибронектином и
витронектином. Активация GPIIb/IIIa – ключевой процесс, запускающий агрегацию
тромбоцитов [62]. Таким образом, увеличение уровня фибриногена имеет определенное
значение в развитии тромботических осложнений [63].
В международных исследованиях PROCAM (the Prospective Cardiovascular
Munster) [64], PRIME (the Prospective Epidemiological Study of Myocardial Infarction)
[27], Фремингемском исследовании и исследовании Нортвик Парк [65] было установлено, что повышение уровня фибриногена в несколько раз увеличивает риск развития
инфаркта мозга. Механизмы, лежащие в основе связи между повышением уровня фибриногена и риском возникновения ИИ, изучены недостаточно. Предполагается, что
фибриноген повышает вязкость крови, агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, стимулирует пролиферацию эндотелиальных и гладкомышечных клеток, обеспечивая матрикс для роста клеток, задерживая тромбин, обладающий митогенной активностью
[66]. Кроме того, накапливаясь в области атеросклеротической бляшки, фибрин стабилизирует тромбоцитарные агрегаты [67–69]. Некоторые исследователи [70] рассматривают фибриноген как маркер повреждения эндотелия. Считается, что уровень фибриногена является чувствительным и одним из самых ранних факторов, отражающих
повреждение эндотелиальных клеток. Определение его концентрации в сыворотке
крови имеет значение для оценки тяжести и распространенности повреждения сосудов. Повышение уровня фибриногена является прогностически неблагоприятным фактором, ассоциирующимся с увеличением риска смерти у больных с атеросклеротическим поражением сосудов головного мозга и сердца [12, 71]. Некоторые авторы указывают на большую встречаемость А-аллеля гена β-фибриногена у больных с ИМ, ИИ,
причем у гомозиготных носителей А-аллеля чаще, чем у гетерозиготных, наблюдалось
поражение крупных сосудов. Кроме того, 455 А-аллель гена β-фибриногена ассоциируется с прогрессированием атероматоза [72].
159
ГЛАВА 10.
Тромбофилии и инсульт
C. Kessler и соавт. [73] установили связь АА-генотипа с высоким риском развития больших инфарктов головного мозга, при этом у гомозиготных носителй А-аллеля чаще наблюдалось атеросклеротическое поражение крупных сосудов по сравнению с гетерозиготными. Однако данные других авторов [74] не подтвердили наличия
этой связи. Y. Liu и соавт. [75] выявили ассоциацию AA-генотипа с отягощенной наследственностью по ишемической болезни головного мозга с летальным исходом.
При обследовании 105 пациентов, перенесших ИМ и/или ИИ в возрасте до 65 лет,
была обнаружена связь Bcll-полиморфизма с риском развития ИМ и повышением
уровня фибриногена [76].
Результаты последних исследований [23] свидетельствуют об увеличении риска
возникновения множественных лакунарных инфарктов у носителей А-аллеля в 2,5
раза. Авторы выдвинули предположение, что генетически обусловленное повышение
уровня фибриногена в плазме способствует развитию атеросклероза и тромбозов артерий преимущественно малого калибра. Кроме того, выявлена сильная положительная связь между АГ и носительством А-аллеля, что также способствует развитию лакунарного инсульта [23].
По данным Austrian Stroke Prevention Study (ASP), в котором у 399 пациентов
изучали ассоциацию между 148 С/Т-полиморфизмом промоторной области β-цепи
фибриногена, находящегося в европейской популяции в полном равновесном сцеплении с 455 G/A-полиморфизмом промоторной области того же гена, уровнем фибриногена и степенью атеросклеротического поражения артерий, гомозиготные носители Т-аллеля имели более выраженный атеросклероз каротидных артерий и их ветвей, уровень фибриногена у них был значительно выше по сравнению с носителями
С-аллеля [77].
Полиморфный вариант С249Т гена β-фибриногена продолжает изучаться. X. Wei и
соавт. [78] не выявили ассоциации данного полиморфного участка с риском развития ИИ
и уровнем фибриногена. Другие авторы [69] при изолированном анализе С249Т-полиморфизма также не обнаружили связи между его наличием, риском развития ИИ и изменением уровня фибриногена как у больных ИИ, так и в контроле.
A. Carter и соавт. [79] при изучении генотипа у 149 пациенток с ИИ и у здоровых
обследованных обнаружили значительную связь Arg448Lys с высоким риском развития цереброваскулярных заболеваний и повышением уровня фибриногена лишь у лиц
женского пола.
В настоящее время ряд работ посвящен изучению полиморфизма в 312-м положении С-концевых доменов α-цепи, заключающегося в замене Thr на Ala. В эксперименте in vitro установлено, что при наличии Ala в 312-м положении происходит образование более прочных связей между боковыми цепями Lis и Glu, более плотного фибринового геля, устойчивого к лизису [80]. По данным ряда исследований [81], выявлено, что носительство А1а312 увеличивает риск неблагоприятного исхода у больных
с ИИ и ФП [80]. A. Carter и соавт. [80] также обнаружили высокую частоту данного
полиморфизма α-цепи у пациентов с венозными тромбоэмболиями. В целом, по мнению ряда исследователей, Аla312-индуцированные изменения фибринового сгустка
увеличивают риск возникновения как артериальных, так и венозных тромбозов.
В крупном исследовании EUROSTROKE было установлено, что риск развития
ИИ или геморрагического инсульта повышается в 2–3 раза при увеличении содержания фибриногена в крови. Риск дополнительно увеличивается при повышенном САД
(>160 мм рт. ст.) [82]. Эти данные подтверждаются исследованиями неевропейских по160
ГЛАВА 10.
Тромбофилии и инсульт
пуляций. При повышенном АД наличие генотипа -455А полиморфного участка
G-455A промоторной области гена β-фибриногена повышает риск развития ИИ [74].
У пациентов с инсультом и генотипом -455А выявляется многоочаговость поражений:
≥3 лакунарных инфаркта церебральных сосудов, в среднем риск возникновения инсульта увеличивается в 2,6 раза. При повышенном АД у пациентов с мутацией риск развития
многоочагового инсульта повышается более чем в 4 раза [23]. Гомо- и гетерозиготное
носительство аллеля -455А полиморфного участка G-455A промоторной области гена
β-фибриногена также ассоциируется с повышенным уровнем фибриногена не только у
больных ИИ, но и у пациентов с хронической сосудистой мозговой недостаточностью.
В то же время гомо- и гетерозиготное носительство Т-аллеля C-249Т-полиморфизма гена β-фибриногена соотносится с более легким течением инсульта [83].
При исследовании 317 пациентов с тромботическим инсультом и 198 обследованных
контрольной группы, сопоставимых по возрасту и полу, не выявлено ассоциации между
полиморфизмом фактора VII и инсультом [84].
Связь между генетическими факторами, отдельными биохимическими и функциональными показателями системы гемостаза, нарушение которых имеет значение в развитии ИИ, до настоящего времени изучена недостаточно, хотя известно,
что у больных с ишемической болезнью мозга, в том числе у перенесших ИИ, имеются изменения тромбоцитарного звена гемостаза. В четырех больших исследованиях (суммарно 1140 больных инсультом и 1612 здоровых) не выявлено увеличения
частоты Pro33-аллеля у пациентов с ИИ [85, 86], однако при выделении подгруппы
больных инсультом определенного генеза (Large Vessel Disease stroke) наблюдалось
2,5-кратное повышение относительного риска развития данного заболевания у носителей Pro33-аллеля [87]. Также было показано, что данный аллель значительно
чаще встречается у перенесших инсульт в возрасте до 47 лет [88]. Таким образом,
влияние данного полиморфного локуса на развитие тромботических осложнений
выявляется в основном при исследовании определенных подгрупп больных (курение, молодой возраст).
Данные об ассоциации аллелей гена GPIIb с атеросклерозом касаются только замены Ile843Ser, с которой связана антигенность тромбоцитов по системе НРА-3. Так, результаты большинства исследований не показали связи какого-либо из аллелей с увеличением риска возникновения инсульта [85]. В то же время относительный риск смерти после
инсульта оказался выше у носителей аллеля Ile843 [89]. 807Т-аллель ассоциируется и с
2–3-кратным повышением риска ИИ у мужчин моложе 50 лет и женщин моложе 45 лет
[90]. Таким образом, эти данные позволяют рассматривать 807Т-аллель как генетический
фактор риска возникновения ранних артериальных тромбозов.
10.3. Инсульт и дефицит или аномалии
плазменных факторов свертывания крови
Лейденская мутация, вызывающая АПС-Р (в 90% случаев), – одна из самых распространенных коагулопатий, ассоциирующихся с инсультом [91].
Однако роль мутации фактора V (Лейден) и G20210А в развитии ИИ, по данным
разных авторов, неоднозначна [92–96]. В метаанализе, проведенном M.Moster [55], показано, что данная мутация наблюдается в 10–12,3% случаев, а среди пациентов моложе
45 лет с криптогенными церебральными ишемическими инсультами – в 12–15,9%. Также
во многих работах отмечена различная частота фактора V (Лейден) в разных возрастных группах (табл. 10.6) [91, 92, 94, 97–100].
161
ГЛАВА 10.
Тромбофилии и инсульт
Таблица 10.6. Ч а с т о т а ( в % ) ф а к т о р а V ( Л е й д е н ) у п а ц и е н т о в с И И
в зависимости от возраста
Источник
Средний возраст, годы
Частота фактора V (Лейден)
U. Nowak-Gottl et al., 1999 [97]
5
20,2
M. Margaglione et al., 1999 [92]
39
14,9
K. Kontula et al., 1995 [98]
48
3,8
P.M. Ridker et al., 1995 [94, 95]
63
4,3
W. Lalouschek et al., 1998 [99]
64
8,0
A. Catto et al., 1995 [100]
74
4,1
По данным крупного метаанализа, носительство лейденской мутации повышает
риск возникновения инсульта в 1,33 раза (95% ДИ 1,12–1,58; p=0,03) [101]. Наличие фактора V (Лейден) ассоциировалось с 3-кратным увеличением риска развития инсульта у
лиц моложе 45–50 лет, причем у женщин этот риск был выше [92, 102].
Выявлено 15 генетических полиморфизмов 32 генов и отмечены статистически достоверные ассоциации между ИИ и только Arg506Gln-полиморфизмом фактора V (Лейден) (ОР 1,33; 95% ДИ 1,12–,58) [101].
Риск инсульта увеличивается при комбинации лейденской мутации с другими
сосудистыми факторами риска (курение и использование оральных контрацептивов). W. Lalouschek и соавт. [103] в сравнительном исследовании, включавшем
468 пациентов моложе 60 лет с острым инсультом или ТИА и здоровых обследованных, сопоставимых по полу и возрасту, определили достоверную связь между фактором V (Лейден), курением и риском развития инсульта у женщин: у курящих женщин
с мутацией фактора V (Лейден) риск развития инсульта повышался в 2,6 раза (95%
ДИ 1,5–4,6; р=0,001) по сравнению с некурящими. Однако у мужчин данной ассоциации не отмечено.
У молодых женщинх с фактором V (Лейден), использующих оральные контрацептивы, риск возникновения инсульта увеличивался в 9–13 раз по сравнению с таковым у
женщин без факторов риска [104, 105]. Выявлено 2-кратное увеличение риска развития
инсульта у носителей фактора V (Лейден) при наличии открытого овального окна [106,
107]. Комбинация фактора V (Лейден) с другими кардиоваскулярными факторами риска (АГ, СД, гиперхолестеринемия) ассоциируется с 11-кратным повышением риска развития инсульта [92].
В многочисленных исследованиях случай – контроль, включавших 37 481 больного
ИИ и 95 322 обследованных группы контроля, показана частота и значимость лейденской
мутации в развитии ОНМК (табл. 10.7).
W.T. Longstreth и соавт. [128] оценивали частоту фактора V (Лейден) и мутации гена
протромбина у пациенток 18–44 лет с первичным инсультом (n=106) и у женщин контрольной группы без инсульта (n=382). В группе ОНМК было 2 венозных инсульта и 104 – артериальных (54 геморрагических, 41 ишемический и 9 с диссекцией сосуда). Мутация фактора V (Лейден) была обнаружена у 1 (0,9%) пациентки с субарахноидальным кровоизлиянием и у 16 (4,1%) обследованных контрольной группы. Мутация гена протромбина была вы162
ГЛАВА 10.
Тромбофилии и инсульт
Таблица 10.7. А с с о ц и а ц и я л е й д е н с к о й м у т а ц и и ( A r g 5 0 6 G l n ) с И И
Источник
Инсульт
случай
всего
Контроль
случай
всего
ОШ (95% ДИ)
W.M. Halbmayer et al., 1998 [108]
1
20
2
20
0,47 (0,04–5,69)
P.M. Ridker et al., 1995 [94]
8
209
42
704
0,63 (0,29–1,36)
R.D. Press et al., 1996 [109]
4
161
2
54
0,66 (0,12–3,72)
S. Lopaciuk et al., 2001 [110]
3
100
10
238
0,71 (0,19–2,62)
B. Voetsch et al., 2000 [96]
5
114
7
119
0,73 (0,23–2,38)
A. Catto et al., 1995 [100]
15
348
14
247
0,75 (0,36–1,58)
P. Madonna et al., 2002 [111]
7
132
17
262
0,81 (0,33–2,00)
E. Meseguer et al., 2004 [112]
5
312
4
204
0,81 (0,22–3,07)
K. Juul et al., 2002 [91]
17
231
629
7907
0,92 (0,56–1,52)
P. Zunker et al., 2001 [114]
24
471
6
112
0,95 (0,38–2,38)
D. Petrovic et al., 2003 [115]
4
96
5
115
0,96 (0,25–3,67)
J.A. Iniesta et al., 1999 [116]
3
124
5
202
0,98 (0,23–4,16)
J. Sanchez et al., 1997 [117]
3
66
3
66
1,00 (0,19–5,14)
S. Bentolila et al., 1997 [113]
8
125
8
134
1,08 (0,39–2,96)
J.G. van der Bom et al., 1996 [61]
6
107
11
222
1,14 (0,41–3,17)
A. Pezzini et al., 2009 [107]
6
163
5
158
1,17 (0,35–3,91)
H.S. Markus et al., 1996 [118]
15
180
5
70
1,18 (0,41–3,38)
W. Lalouschek et al., 2005 [103]
47
645
40
645
1,19 (0,77–1,84)
Z. Szolnoki et al., 2003 [119]
72
867
49
743
1,28 (0,88–1,87)
D.G. Nabavi et al., 1998 [120]
19
225
12
200
1,44 (0,68–3,06)
W. Lalouschek et al., 1998 [99]
8
99
5
96
1,60 (0,50–5,08)
V. de Stefano et al., 1998 [121]
4
72
6
199
1,89 (0,52–6,91)
N. Buyru et al., 2005 [127]
1
29
0
20
2,16 (0,08–55,6)
G.J. Hankey et al., 2001 [122]
10
219
4
205
2,40 (0,74–7,79)
S. Rubattu et al., 2005 [123]
5
294
2
286
2,46 (0,47–12,77)
J. Aznar et al., 2004 [102]
2
49
5
294
2,46 (0,46–13,05)
163
ГЛАВА 10.
Тромбофилии и инсульт
Источник
Инсульт
случай
всего
Контроль
случай
всего
ОШ (95% ДИ)
G. Landi et al., 1996 [124]
4
95
3
190
2,74 (0,60–12,50)
K. Kontula et al., 1995 [98]
9
236
1
87
3,41 (0,43–27,35)
D. Eterovic et al., 2007 [125]
10
120
3
120
3,55 (0,95–13,22)
M. Margaglione et al., 1999 [92]
30
202
43
1036
4,03 (2,46–6,60)
J.F. Albucher et al., 1996 [126]
3
30
1
75
8,22 (0,82–82,48)
367
6349
967
15 582
1,31 (1,07–1,61)
Всего…
Таблица 10.8. Ч а с т о т а р а з л и ч н ы х г е н о т и п о в
Мутация
Случай
Контроль
Фактор V (Лейден):
1691AA
1691GA
1691GG
Всего…
0
28
339
367
0
31
340
371
Гена протромбина:
20210AA
20210GA
20210GG
Всего…
0
8
359
367
0
4
399
403
МТГФР:
677TT
677CT
677CC
Всего…
29
125
182
336
25
141
163
329
GPIIIa:
PLA2/PLA2
PLA1/PLA2
PLA1/PLA1
7
69
287
7
114
361
ОШ (95% ДИ)
0,91 (0,51–1,59)
2,2 (0,61–8,9)
0,83 (0,61–1,13)
0,79 (0,57–1,10)
явлена у 2 (1,9%) пациенток с ОНМК (1 венозный и 1 артериальный инсульт) и у 6 (1,6%)
женщин контрольной группы. Таким образом, носительство любой мутации встречалось у
22 (5,8%) из 382 обследованных контрольной группы и у 3 (2,9%) из 104 пациенток с
ОМНК. В данной работе показано, что ни фактор V (Лейден), ни вариант гена протромбина (G20210A) не являются важным фактором риска развития инсульта у молодых женщин,
однако, чтобы подтвердить такой вывод, необходимо большее число наблюдений.
В 2007 г. E. Berge и соавт. [129] опубликовали данные исследования случай – контроль о частоте фактора V (Лейден) или мутации гена протромбина у 367 больных ИИ в
острой фазе и мерцательной аритмией (случай) и у 482 здоровых (контроль), показав отсутствие достоверных различий (табл. 10.8). Эти результаты согласуются с ранее получен164
ГЛАВА 10.
Тромбофилии и инсульт
Таблица 10.9.
Риск возникновения повторных ИИ в зависимости
от вида мутации
Мутация
Случай
Контроль
ОШ (95% ДИ)
Фактор V (Лейден)
3
25
1,45 (0,41–5,1)
Гена протромбина
0
8
–
Всего…
28
327
–
Таблица 10.10. Ч а с т о т а ( в % ) м у т а ц и и G 2 0 2 1 0 A г е н а п р о т р о м б и н а
у пациентов с инсультом в зависимости от возраста
Источник
Средний возраст, годы
Частота мутации
U. Nowak-Gottl et al., 1999 [97]
5
6,0
V. de Stefano et al., 1998 [131]
34
7,6
W. Lalouschek et al., 1998 [99]
64
1,0
ными данными у «неотобранных» пациентов с ИИ [44, 103, 122]. Но в то же время была
отмечена тенденция к более высокому риску возникновения повторных ишемических событий у носителей лейденской мутации (см. табл. 10.8).
Был определен и риск развития повторных ИИ в зависимости от вида мутации
(табл. 10.9).
Другим тромбофилическим состоянием, с которым ассоциируется риск развития
инсульта у пациентов, не имеющих традиционных факторов риска, является мутация
гена протромбина (замена A на G в позиции 20210) [130]. Гетерозиготное носительство мутации гена протромбина G20210A в 5 раз повышает риск возникновения инсульта [130]. Частота данной мутации у пациентов с инсультом в зависимости от возраста
варьирует от 1 до 7,6% (табл. 10.10).
I.M. Cojocaru и соавт. [132] при обследовании 46 женщин с острым ИИ в возрасте 34–45 лет, 43 пациентов с неишемическими неврологическими заболеваниями и
141 здорового контрольной группы выявили антитела к протромбину соответственно
у 26 (57%), 2 (4,18%) и 1 (0,70%) обследованного. При этом 10 (21%) пациенток, перенесших инсульт, имели IgG-антитела к протромбину, 9 (18,2%) – IgM-антитела к
протромбину и 8 (16,9%) – позитивные титры IgG- и IgM-изотипов антител к протромбину. Из 43 пациентов с неишемическими неврологическими расстройствами
только у 2 (4,18%) определялся IgM-изотип антител к протромбину. Таким образом, у
пациентов с ИИ достоверно чаще имелись антитела к протромбину по сравнению со
здоровыми (р<0,0001) и больными с неишемическими неврологическими заболеваниями (р<0,0001).
На данный момент проведено большое количество исследований ассоциации ИИ с
полиморфизмом гена протромбина G20210A (табл. 10.11).
Также показано, что у больных с ишемическими нарушениями мозгового кровообращения при кардиогенных тромбоэмболиях на фоне ФП риск развития данного тромбоза был связан с наличием только гетерозиготной мутации G20210A гена протромбина
165
ГЛАВА 10.
Тромбофилии и инсульт
(ОР 10,4; 95% ДИ 4,5–21,3; р<0,001) или ее сочетания с гомо- или гетерозиготной мутацией гена МТГФР (ОР 7,9; 95% ДИ 3,4–13,1; р<0,05) [139]. Частота мутации G20210A
Таблица 10.11. А с с о ц и а ц и я И И с п о л и м о р ф и з м о м G 2 0 2 1 0 A
гена протромбина
Источник
Инсульт
случай
всего
Контроль
случай
всего
ОШ (95% ДИ)
J.A. Iniesta et al., 1999 [116]
1
124
4
202
0,40 (0,04–3,64)
R.A. Egan, V. Biousse, 2000 [133]
0
38
13
635
0,60 (0,03–10,26)
S. Lopaciuk et al., 2001 [110]
2
100
5
238
0,95 (0,18–4,99)
S. Rubattu et al., 2005 [123]
12
294
12
286
0,97 (0,43–2,20)
K.H. Reuner et al., 1998 [134]
3
131
8
354
1,01 (0,26–3,88)
Z. Szolnoki et al., 2003 [119]
5
867
4
743
1,07 (0,29–4,01)
P. Ridker et al., 1999 [95]
11
259
69
1774
1,10 (0,57–2,10)
M. Margaglione et al., 1999 [98]
10
202
43
1036
1,20 (0,59–2,43)
A. Smiles et al., 2002 [134]
6
182
12
453
1,25 (0,46–3,39)
P. Madonna et al., 2002 [111]
10
132
16
262
1,26 (0,56–2,86)
W. Lalouschek et al., 2005 [103]
3
136
2
136
1,51 (0,25–9,19)
W. Lalouschek et al., 1998 [99]
8
96
5
96
1,65 (0,52–5,25)
S. Bentolila et al., 1997 [101]
8
125
5
134
1,76 (0,56–5,54)
C. Lichy et al., 2003 [135]
5
196
5
362
1,87 (0,53–6,54)
G.J. Hankey et al., 2001 [122]
8
219
4
205
1,91 (0,56–6,43)
E. Meseguer et al., 2004 [112]
12
295
4
204
2,12 (0,67–6,67)
B. Voetsch et al., 2000 [96]
6
114
3
119
2,15 (0,52–8,80)
E.B. Gomez-Garcia et al., 2002 [137]
5
49
4
87
2,36 (0,60–9,23)
I. Martinelli et al., 1997 [93]
5
155
2
155
2,55 (0,49–13,35)
A. Pezzini et al., 2009 [107]
9
163
3
158
3,02 (0,80–11,37)
D. Eterovic et al., 2007 [125]
9
120
3
120
3,16 (0,83–11,98)
J. Aznar et al., 2004 [102]
4
49
7
294
3,64 (1,03–12,95)
N. Botto et al., 2007 [138]
8
97
3
160
4,70 (1,22–18,18)
V. de Stefano et al., 1998 [131]
8
72
5
198
4,83 (1,52–15,28)
166
ГЛАВА 10.
Тромбофилии и инсульт
Источник
W.M. Halbmayer et al., 1998 [108]
Всего...
Инсульт
случай
всего
Контроль
случай
всего
ОШ (95% ДИ)
2
20
0
20
5,54 (0,25–123,08)
160
4235
241
8431
1,60 (1,27–2,01)
(15,7%) у таких больных была заметно выше, чем у пациентов с венозными тромбозами
и здоровых. Эти результаты согласуются с сообщениями некоторых авторов, указывающих на значимость мутации G20210А для риска возникновения тромбозов в бассейне
церебральных артерий.
10.4. Инсульт и нарушения фибринолиза
PAI1 – основной фермент, подавляющий фибринолиз. При высокой концентрации PAI1 в крови может увеличиваться риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Промоторный полиморфизм 675 4G/5G в гене PAI1 связан с повышением уровня
PAI1 и тромбоэмболизмом [45, 140, 141]. По данным P.G. Wiklund и соавт. [142], у обладателей генотипа 4G/4G относительный риск возникновения инсульта составил 1,87
(95% ДИ 1,12–3,15) в одной обследованной популяции и 1,56 (95% ДИ 1,12–2,16)
в другой. В метаанализе X. Xu и соавт. [143] показано, что среди населения Китая носительство гомозиготного полиморфизма 4G/4G увеличивало относительный риск развития инсульта в 1,79 раза (95% ДИ 1,20–2,67). Разными исследовательскими группами показана различная степень взаимосвязи ИИ с полиморфизмом гена PAI1– 4G/5G
(табл. 10.12). В то же время в работах И.В. Зотовой и соавт. [155] и A. Tsantes и соавт.
[156] не было выявлено связи между носительством аллеля 4G и риском развития инсульта у пациентов с ФП.
T. Хоекстра и соавт. [157] в рамках популяционного исследования в течение
7,8 года наблюдали 637 жителей Нидерландов пожилого возраста и определили относительный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и смерти от любых причин
при различной активности PAI1 и вариантах полиморфизма 4G/5G гена PAI1. При генотипе 4G/4G был ниже риск развития инсульта в пожилом возрасте (ОР 0,4; 95% ДИ
0,2–0,9), ТИА (ОР 0,3; 95% ДИ 0,1–0,8) и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний
(ОР 0,5; 95% ДИ 0,3–1,0). Полученные результаты свидетельствуют о снижении риска
развития инсульта у носителей аллеля 4G (защитное влияние), что заслуживает внимания, учитывая зависимость между активностью PAI1 и риском возникновения инсульта. Авторы предполагают, что местное увеличение активности PAI1 в тканях, обусловленное наличием аллеля 4G, может приводить к стабилизации атеросклеротических
бляшек и снижению риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.
10.5. Инсульт и патология тромбоцитов
Аффинный к фибриногену и ФВ GPIIIa располагается на мембране тромбоцитов.
Этот рецептор играет важную роль в процессе агрегации тромбоцитов. Ассоциация
ИИ с генетическим полиморфизмом GPIIIa Leu33Pro отмечена во многих работах
(табл. 10.13).
А. Словик и соавт. [166] исследовали клиническую значимость А1/А2-полиморфизма гена GPIIIa у больных с инсультом разной этиологии. Авторы определили генотипы 92 пациентов с атеротромботическим инсультом, вызванным патологией крупных
167
ГЛАВА 10.
Тромбофилии и инсульт
Таблица 10.12. А с с о ц и а ц и я И И с п о л и м о р ф и з м о м 4 G / 5 G г е н а PA I 1
Источник
4G/5G-Инсульт
случай
всего
Контроль
случай
всего
ОШ (95% ДИ)
P.G. Wiklund et al., 2005 [142]
232
622
520
1306
0,90 (0,74–1,09)
G. Balta et al., 2002 [144]
83
160
304
562
0,91 (0,64–1,30)
B. Kucukarabaci et al., 2008 [141]
195
394
82
160
0,93 (0,65–1,35)
M. Adamski et al., 2009 [145]
352
780
268
582
0,96 (0,78–1,20)
J. Attia et al., 2007 [146]
145
342
151
364
1,04 (0,77–1,40)
M.L. van Goor et al., 2005 [147]
119
246
116
246
1,05 (0,74–1,50)
K. Jood et al., 2005 [148]
569
1200
548
1200
1,07 (0,91–1,26)
A. Elbaz et al., 2001 [149]
449
922
419
922
1,14 (0,95–1,37)
A.J. Catto et al., 1997 [150]
534
1100
150
354
1,28 (1,01–1,63)
S. Saidi et al., 2007 [151]
239
432
268
564
1,37 (1,06–1,76)
L.A. Hindorff et al., 2002 [152]
44
82
353
770
1,37 (0,87–2,16)
G. Endler et al., 2000 [153]
125
274
86
230
1,40 (0,98–2,01)
T. Hoekstra et al., 2002 [154]
68
118
517
1140
1,64 (1,12–2,40)
3154
6672
3782
8400
1,11 (1,01–1,22)
Всего …
сосудов (ПКС-инсульт), и 184 сопоставимых больных контрольной группы; 103 пациентов с лакунарным инсультом, вызванным патологией мелких сосудов (ПМС-инсульт), и 206 больных контрольной группы; 182 больных кардиоэмболическим инсультом и 182 пациентов контрольной группы (использовались критерии включения исследования TOAST). Распределение вариантов гена GPIIIa у пациентов с ПКС-инсультом (А1/А1 – 63%; А1/А2 – 34,8%; А2/А2 – 2,2%) и в контроле (А1/А1 – 79,3%;
А1/А2 – 20,1%; А2/А2 – 0,6%) существенно различалось. Распределение полиморфных вариантов гена GPIIIa у пациентов с ПМС-инсультом и кардиоэмболическим инсультом соответствовало таковому в контроле. В отличие от женщин с ПКС-инсультом среди мужчин в данной группе было статистически значимо больше носителей
как минимум одного аллеля А2 гена GPIIIa, чем в контроле (39,7 и 23,0% соответственно; р=0,003). Анализ с использованием логистической регрессии показал, что наличие хотя бы одного аллеля А2 гена GPIIIa являлось независимым фактором риска
развития ПКС-инсульта у мужчин (ОР 2,51; 95% ДИ 1,21–5,20) [166].
10.6. Тромбофилические состояния и инсульт у детей
Частота инсульта у детей составляет 1,2–2,7 на 100 тыс. в год. Метаанализ 22 обсервационных исследований, включавших 1764 пациента, в том числе 1526 с артери168
ГЛАВА 10.
Тромбофилии и инсульт
Таблица 10.13. А с с о ц и а ц и я И И с г е н е т и ч е с к и м п о л и м о р ф и з м о м G P I I I a
Leu33Pro
Источник
Инсульт
случай
всего
Контроль
случай
всего
ОШ (95% ДИ)
M.L. van Goor et al., 2002 [147]
10
45
16
60
0,79 (0,32–1,94)
K.H. Reuner et al., 1997 [158]
20
79
22
79
0,88 (0,43–1,78)
P. Ridker et al., 1997 [86]
53
209
186
704
0,95 (0,66–1,35)
S. Kekomaki et al., 1999 [160]
57
234
80
326
0,99 (0,67–1,46)
A.P. Reiner et al., 2000 [161]
11
36
105
346
1,01 (0,48–2,13)
J.A. Iniesta et al., 1999 [116]
40
124
63
202
1,05 (0,65–1,70)
A.M. Carter et al., 1999 [89]
156
510
111
423
1,24 (0,93–1,65)
F. Lanni et al., 2007 [162]
100
243
149
417
1,26 (0,91–1,74)
L.E. Carlsson et al., 1997 [85]
75
218
90
321
1,35 (0,93–1,95)
K.R. Wagner et al., 1998 [163]
12
33
21
76
1,50 (0,63–3,57)
A. Slowik et al., 2004 [87]
66
195
93
390
1,63 (1,12–2,56)
Z. Szolnoki et al., 2001 [164]
177
545
35
158
1,69 (1,11–2,56)
J.Y. Streifler et al., 2001 [165]
26
63
18
83
2,54 (1,23–5,23)
Всего…
803
2534
989
3583
1,24 (1,08–1,41)
альным ИИ и 238 с тромбозом венозного синуса, а также 2799 обследованных контрольной группы (новорожденные – 18 лет), показал, что тромбофилия – фактор риска развития инсульта у детей [167].
Результаты одного из последних исследований детей с ИИ показали, что основной
причиной тромбофилии у них послужила ГГЦ (табл. 10.14) [168].
Также установлено, что у новорожденных и детей с фактором V (Лейден) риск развития ИИ увеличивается примерно в 5 раз [100, 169]. J. Ranzan и соавт. [170] часто выявляли
тромбофилические состояния у детей. Так, у 6 из 46 детей было диагностировано >1 тромбофилического состояния (табл. 10.15).
Мутация гена протромбина G20210A в детском возрасте наблюдается значительно чаще, чем другие наследственные тромбофилии, и ассоциируется с артериальными тромбозами. G. Young и соавт. [171] показали, что 14 из 38 детей с мутацией фактора II протромбина G20210А имели тромбоз церебральных сосудов, в 67% случаев это были артериальные
тромбозы. Подобные результаты были получены в другом исследовании [172], в котором у
24 (6,3%) из 387 детей с тромбозами была обнаружена мутация гена протромбина G20210A,
у 15 (62,5%) из этих 24 детей имелись артериальные тромбозы, причем у 14 (93,3%) из 15 детей это был тромбоз сосудов головного мозга. Предполагают, что мутация гена протромбина
G20210A – наиболее важный фактор риска развития тромбоза у подростков, поскольку ее
169
ГЛАВА 10.
Тромбофилии и инсульт
Таблица 10.14. Ч а с т о т а т р о м б о ф и л и ч е с к и х с о с т о я н и й у д е т е й с И И
Причина
Число пациентов с ИИ
10 (23,8)
ГГЦ
Дефицит протеина S
1 (2,3)
Дефицит протеина С
2 (4,7)
аКЛ
1 (2,3)
Таблица 10.15. И з м е н е н и я в п р о т р о м б о т и ч е с к о м т е с т е у 4 6 д е т е й
с артериальным ИИ [170]
Протромботический
тест
Число
пациентов
Число пациентов
с измененным тестом
Протеин С
35
6 (7,1)
Протеин S
40
9 (22,5)
АТ
37
2 (5,4)
АПС-Р
31
4 (12,9)
аКЛ
39
5 (12,8)
Всего…
46
17 (41,4)
чаще обнаруживают у детей с тромбозами, средний возраст которых составляет 16 лет, в отличие от лейденской мутации, которую чаще выявляют у новорожденных и детей раннего
возраста [173, 174]. Однако исследователи не пришли к единому мнению о повышении риска развития инсульта у детей-носителей мутации гена протромбина G20210A. Напротив,
M. Bonduel и соавт. [175] у 44 детей с артериальным ИИ не обнаружили мутацию гена протромбина G20210A. Некоторые исследователи [39, 176, 177] также не наблюдали достоверной связи между ИИ и мутацией гена протромбина G20210A.
В сравнительном исследовании, проведенном в Турции, в котором участвовало
29 детей с ИИ и 20 с внутримозговыми кровоизлияниями, а также 20 обследованных контрольной группы, не выявлено ассоциации между фактором V (Лейден) и цереброваскулярными заболеваниями [127].
В ретроспективном исследовании, включавшем 31 ребенка с артериальным инсультом, зафиксировано по 2 случая лейденской мутации, дефицита протеина С, АТ и 1 случай дефицита протеина S [178].
10.7. Лечение ишемического инсульта
Согласно современным представлениям, развитие ишемического повреждения головного мозга связано со сложными изменениями в компонентах крови, эндотелии, нейронах, глии и экстрацеллюлярных пространствах мозга. Лечение ИИ включает базисную
и дифференцированную терапию.
170
ГЛАВА 10.
Тромбофилии и инсульт
Базисная терапия направлена на нормализацию жизненно важных функций: дыхания, кровообращения, борьбу с отеком головного мозга, купирование эпилептических
припадков и вегетативных нарушений, коррекцию гипергликемии и гипертермии. Европейская организация инсульта (ESO) разработала следующие рекомендации по базисной
терапии [179]:
• мониторинг неврологического статуса, частоты сердечных сокращений, АД, температуры и сатурации кислородом в течение 72 ч у больных с сохраняющимся неврологическим дефицитом (класс IV, GCP);
• подача кислорода при показателе сатурации кислородом <95% (класс IV, GCP);
• регулярный мониторинг жидкостного и электролитного баланса у пациентов с тяжелым инсультом или нарушением глотания (класс IV, GCP);
• введение раствора хлорида натрия 0,9% для восполнения водного баланса в течение
первых 24 ч после начала инсульта (класс IV, GCP);
• отказ от рутинного снижения АД в острейшем периоде инсульта (класс IV, GCP);
• осторожное снижение АД у пациентов с высоким АД при повторных измерениях
(>220/120 мм рт. ст.), с выраженной сердечной недостаточностью, расслоением
аорты или гипертонической энцефалопатией (класс IV, GCP);
• отказ от резкого снижения АД (класс II, уровень С);
• возмещение объема жидкости при низком АД, возникшем вследствие гиповолемии
или явившимся причиной неврологического ухудшения в остром периоде инсульта (класс
IV, GCP);
• мониторинг уровня глюкозы (класс IV, GCP);
• снижение уровня глюкозы в сыворотке крови с помощью инсулина при уровне гликемии >180 мг/дл (>10 ммоль/л; класс IV, GCP);
• внутривенное введение декстрозы или инфузия 10–20% раствора глюкозы при гипогликемии <50 мг/дл (<2,8 ммоль/л; класс IV, GCP);
• поиск сопутствующей инфекции при повышении температуры тела >37,5 °C (класс
IV, GCP).
• назначение парацетамола и физического охлаждения при температуре тела >37,5 °C
(класс III, уровень С);
• отказ от профилактического назначения антибиотиков у иммунокомпетентных пациентов (класс II, уровень В).
Дифференцированная терапия острого ИИ зависит от его патогенетического варианта, локализации и распространенности очага поражения и включает два основных направления – терапевтическую реперфузию и нейропротекцию.
Реперфузионная терапия
Сегодня единственный метод лечения ИИ – тромболитическая терапия (стратегия восстановления проходимости церебральных сосудов), эффективность которой доказана в плацебоконтролируемых исследованиях. Если с момента развития инсульта
прошло >3 ч, но имеются признаки жизнеспособности ткани вокруг очага поражения,
может быть проведен внутривенный или внутриартериальный тромболизис или комбинированное лечение в виде тромболизиса и эндоваскулярного вмешательства при наличии показаний и отсутствии противопоказаний для каждого метода лечения. Поэтому важными считаются незамедлительное клиническое, лабораторное, нейровизуализационное и ультразвуковое исследования для определения показаний к тромболитической терапии. В соответствии с рекомендациями ESO (класс доказательности 1, уро171
ГЛАВА 10.
Тромбофилии и инсульт
вень А) и Американской ассоциации инсульта – ASA (класс доказательности 1, уровень
В) системная тромболитическая терапия с использованием рекомбинантного ТАП (rtPA) – наиболее эффективный и безопасный метод реперфузионной терапии при ИИ в
первые 4,5 ч после развития симптоматики [180, 181]. В ESO и в Федеральном руководстве по использованию лекарственных средств предлагаются следующие рекомендации
по проведению тромболитической терапии:
• внутривенное введение rt-PA (0,9 мг/кг, максимально – 90 мг) – 10% дозы болюсом
с последующей инфузией в течение 60 мин – рекомендуется в течение 3 ч после начала
ИИ (класс I, уровень А);
• внутривенное введение rt-PA также может быть эффективно, если с момента
развития острого ИИ прошло >3 ч (класс I, уровень В), но не рекомендуется для рутинного использования в клинической практике;
• мультимодальный визуализационный критерий может быть использован для отбора пациентов для тромболизиса, но не рекомендуется для рутинного применения в клинической практике (класс III, уровень C);
• перед тромболитической терапией рекомендуется снижение АД, в случае повышения его до ≥185/110 мм рт. ст. (класс IV, GCP);
• внутривенное введение rt-PA может быть использовано у пациентов с припадками
в начале заболевания, если неврологический дефицит связан с острой церебральной ишемией (класс IV, GCP);
• внутривенное введение rt-PA также может быть назначено соответствующим пациентам младше 18 лет и старше 80 лет, хотя это не входит в инструкцию по использованию
препарата, принятую в Европе (класс III, уровень C);
• в качестве дополнительного метода лечения острой окклюзии средней мозговой артерии в течение 6-часового терапевтического окна рекомендуется внутриартериальное лечение (класс II, уровень В);
• внутриартериальный тромболизис рекомендуется в случае острой базилярной
окклюзии у соответствующих пациентов (класс III, уровень B). Внутривенный тромболизис в случае базилярной окклюзии является допустимой альтернативой, даже если с момента развития инсульта прошло >3 ч (класс III, уровень B);
• не рекомендуется начинать прием ацетилсалициловой кислоты (АСК) или других
антитромботических средств, если планируется проведение тромболитической терапии
(класс IV, GСP).
Антитромботическая терапия
Антитромботическая терапия, включающая оральные антикоагулянты и антитромбоцитарные средства, обязательна для всех пациентов, перенесших ИИ или ТИА [179].
При назначении антитромботической терапии необходимо представлять уровень опасности геморрагических осложнений и выбор препарата осуществлять с учетом этиологических различий основных факторов внутрисосудистого или внутрисердечного тромбообразования.
Антикоагулянты
Гепарин или НМГ используются при ИИ уже более 50 лет, в последние годы – преимущественно в случаях прогрессирующего течения инсульта, а также при его вероятном
кардиоэмболическом характере. Однако результаты исследований последних лет ставят
под сомнение эффективность применения антикоагулянтов в остром периоде ИИ [179,
172
ГЛАВА 10.
Тромбофилии и инсульт
182]. Сравнение эффективности подкожного введения гепарина и АСК почти у 20 000 пациентов с ИИ не показало преимуществ гепарина [183]. При назначении гепарина снижался риск развития повторного ИИ, но значительно возрастала частота геморрагических
осложнений, что в целом приводило к отсутствию положительного результата. Не отмечено преимуществ гепарина и при его использовании у больных с прогрессирующим течением ИИ [184]. Раннее использование гепарина (в первые 3 ч) также не улучшает исход
ИИ [185]. Исследования НМГ также не показали преимуществ их назначения в остром
периоде ИИ [179, 182]. Неясно, эффективны ли гепарин или НМГ через 24 ч после тромболизиса [179, 182].
В 1-е сутки ИИ не рекомендуется назначать антикоагулянты для восстановления
неврологических функций, снижения риска нарастания неврологических нарушений
и/или повторного развития ИИ [179, 182]. Возможно, назначение антикоагулянтов эффективно при ИИ, вызванном артериоартериальной или кардиальной эмболией, но это
предположение требует дальнейших исследований [178, 181]. Несомненно, что применение гепарина или НМГ эффективно для профилактики и лечения венозных тромбозов и ТЭЛА.
После острейшего периода у больных кардиоэмболическим инсультом показано
применение варфарина (при отсутствии противопоказаний) для профилактики повторного инсульта и других сосудистых заболеваний.
При дефиците АТIII, протеина С и S, гипо- или афибриногенемии и других состояниях, связанных с дефицитом тех или иных факторов свертывания крови (врожденный
или ятрогенный – при длительной гепаринотерапии), назначают свежезамороженную
плазму 100 мл 1 раз в сутки внутривенно капельно [186].
Оральные антикоагулянты
Среди оральных антикоагулянтов только антагонисты витамина К изучались в
рамках вторичной профилактики некардиоэмболического инсульта. При этом наиболее
изученным является варфарин. Заслуживают внимания четыре исследования, в которых
проводилось сравнение эффективности варфарина и АСК. Исследование SPIRIT остановлено досрочно, так как на фоне терапии оральными антикоагулянтами при МНО >3
значительно увеличивался риск возникновения геморрагического инсульта [187]. В исследовании WARSS не отмечено различий в уровне риска развития инсульта между
группами пациентов, получавших оральные антикоагулянты (МНО 1,4–2,8) и АСК в
дозе 325 мг/сут [188]. В исследовании WASID не показано различий в частоте повторного инсульта у пациентов с интракраниальным атеросклерозом, леченных оральными антикоагулянтами (МНО 2–3) и АСК в дозе 1300 мг/сут [189]. В исследовании ESPRIT
получены аналогичные результаты при сравнении эффективности антикоагулянтной
терапии (МНО 2–3) и АСК (30–325 мг/сут) [190]. Таким образом, в исследованиях, посвященных профилактике повторного инсульта, продемонстрирована сопоставимая
эффективность терапии антагонистами витамина К и АСК, однако выявлено значительное увеличение риска возникновения кровотечений при назначении оральных антикоагулянтов. Поэтому использование антикоагулянтов в целях вторичной профилактики
у больных с некардиоэмболическим инсультом или ТИА нецелесообразно до получения
результатов применения новых оральных антикоагулянтов (антагонисты фактора Ха,
прямые ингибиторы тромбина).
Многочисленные исследования показали преимущество оральных антикоагулянтов перед плацебо и АСК у пациентов с неревматической ФП. Недавние метаанализы
173
ГЛАВА 10.
Тромбофилии и инсульт
(более 28 000 больных) продемонстрировали, что применение оральных антикоагулянтов (варфарин) снижает относительный риск возникновения инсульта на 64% по сравнению с плацебо, в то время как на фоне приема АСК он снижается только на 22% [191,
192]. При прямом сравнении оральных антикоагулянтов с антиагрегантами относительный риск развития инсульта в группе лечения варфарином был ниже на 39%, однако достоверно увеличивался риск развития геморрагических осложнений без влияния
на показатели общей смертности. Результаты исследования EAFT [193], посвященного
вторичной профилактике инсульта при неревматической ФП, также свидетельствовали в пользу лечения оральными антикоагулянтами, а не АСК, так как риск развития
инсульта по сравнению с плацебо в первом случае был снижен на 66%, а во втором –
только на 14%. Приоритетное значение оральных антикоагулянтов было продемонстрировано и в недавних исследованиях: BAFTA [194], в которое было включено 973 пациента старше 75 лет, и ACTIVE-W [195], в котором сравнивали оральные антикоагулянты с комбинацией АСК и клопидогрела. Последнее исследование было окончено
досрочно из-за явного преимущества варфарина.
При кардиоэмболическом инсульте, связанном с другими источниками кардиогенной эмболии (пролапс митрального клапана, кальцификация митрального кольца, эндокардит, аортальный порок без ФП), препаратами выбора остаются тромбоцитарные антиагреганты [179]. При криптогенном инсульте, ассоциированном с открытым овальным
окном, необходим длительный профилактический прием оральных антикоагулянтов
[196, 197] либо тромбоцитарных антиагрегантов и только при рецидиве инсульта, развившемся на фоне антитромботической терапии, показано транскатетерное закрытие межпредсердного сообщения [198].
Антитромбоцитарные препараты
Антиагреганты – достойная альтернатива оральным антикоагулянтам в профилактике
артериальных сосудистых событий. Как показал метаанализ ATTC [199], охвативший 287 исследований и 135 000 пациентов, антитромбоцитарные препараты уменьшали комбинированный риск возникновения инсульта, ИМ и сосудистой смерти на 25%. В этих исследованиях изучали эффективность четырех антиагрегантных препаратов: АСК, тиклопидина, клопидогрела, дипиридамола, воздействующих на два основных пути агрегации тромбоцитов –
опосредованный ТхА2 и индуцированный АДФ. АСК уменьшает образование ТхА2 посредством необратимого ингибирования циклооксигеназы 1-го типа. Тиклопидин и клопидогрел
относятся к тиенопиридинам, ингибирующим АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов с помощью необратимой блокады рецепторов Р2Y12. Действие дипиридамола реализуется через увеличение выработки аденозинмонофосфата.
Ацетилсалициловая кислота
АСК – наиболее изученное антитромбоцитарное средство, уменьшающее комбинированный риск развития инсульта, ИМ и сосудистой смерти на 25%, согласно данным метаанализа АТТС [199]. Прием АСК снижает риск возникновения сосудистых событий
независимо от дозы (50–1300 мг/сут), хотя при высокой дозе (>150 мг) увеличивается
риск развития побочных явлений (язвенное поражение желудочно-кишечного тракта,
кровотечения). Поэтому в одних рекомендациях указывается, что дозы АСК для рутинного использования не должны превышать 80 мг, в других – диапазон доз АСК значительно
шире и составляет 50–325 мг/сут [200, 201]. В острейшем периоде ИИ показано применение АСК в дозе 160–325 мг/сут, которая назначается сразу в тех случаях, когда не прово174
ГЛАВА 10.
Тромбофилии и инсульт
дится тромболизис, или через сутки после его проведения [179, 182]. Среди широко используемых в нашей стране форм АСК (аспирин-кардио, тромбо АСС, кардиомагнил)
особый интерес представляет кардиомагнил, при приеме которого снижается риск развития желудочно-кишечных осложнений.
Другие антитромбоцитарные средства, применяемые для вторичной профилактики
ИИ (агренокс, клопидогрел), не исследовались в острейшем периоде ИИ, поэтому назначаются обычно не ранее чем через 1 нед с момента его развития.
Клопидогрел
Клопидогрел – ацетилированное производное тиклопидина, в 6 раз превосходящее
последний по антиагрегантному действию. Препарат быстро метаболизируется в печени с участием цитохрома Р450. Активный метаболит клопидогрела связывается с молекулой Cys рецептора АДФ, подавляя активацию тромбоцитов. Помимо этого, клопидогрел может ингибировать агрегацию тромбоцитов, вызванную другими индукторами,
посредством влияния на содержание внутриклеточного АДФ, необходимого для активации GPIIb/IIIa-рецептора тромбоцитов. При исследовании здоровых добровольцев было показано, что быстрое и эффективное ингибирование агрегации тромбоцитов может
быть достигнуто при однократном приеме 300 мг препарата, а полный антиагрегантный
эффект в этом случае наблюдается уже в течение 1,5–3 ч [186].
Клопидогрел изучали в ходе многочисленных клинических исследований, посвященных профилактике повторного инсульта (CAPRIE, MATCH, CHARISMA, PRОFESS,
FASTER), однако на сегодняшний день нет сообщений об эффективности монотерапии
препаратом в острой стадии инсульта. Согласно данным крупного многоцентрового исследования CAPRIE, клопидогрел (75 мг/сут) был на 8,7% эффективнее АСК (325 мг/сут)
в уменьшении комбинированного относительного риска возникновения ИИ, ИМ и сосудистой смерти [202]. Это выражается в предотвращении серьезных клинических событий в 24 случаях на 1000 пациентов, получавших клопидогрел, по сравнению с
19 больными, принимавшими АСК [202]. Частота всех побочных явлений при приеме
клопидогрела не превышала таковую при лечении АСК, частота нежелательных явлений
со стороны желудочно-кишечного тракта была выше на фоне приема АСК, а кожных высыпаний и диареи – при лечении клопидогрелом.
Дипиридамол
Дипиридамол – антиагрегантный препарат с умеренным действием, его применяют
в комбинации с АСК для вторичной профилактики некардиоэмболического инсульта на
протяжении последних 30 лет. Ранние исследования не показали преимущества комбинированной терапии перед монотерапией АСК [192]. Более поздние испытания ESPS2 [203]
и ESPRIT [204], в которых использовали высокую дозу (400 мг) дипиридамола медленного высвобождения, продемонстрировали достоверно большую эффективность комбинированной терапии (дипиридамол 400 мг + АСК 50 мг) по сравнению с монотерапией АСК
(50 мг). В исследовании ESPS2 комбинированное лечение при сравнении с плацебо сопровождалось снижением риска развития повторного инсульта на 37%, а при сравнении с
АСК – на 18%. Частота геморрагических осложнений была одинаковой во всех группах.
Комбинация АСК и дипиридамола
В исследовании PROFESS сравнивали эффективность комбинации АСК (50 мг) и дипиридамола медленного высвобождения (400 мг) с эффективностью монотерапии клопи175
ГЛАВА 10.
Тромбофилии и инсульт
догрелом в отношении риска возникновения сердечно-сосудистых событий у пациентов,
перенесших некардиоэмболический инсульт или ТИА. Основной конечной точкой был
повторный инсульт, который при наблюдении в течение 2,4 года развивался одинаково часто (около 9% пациентов) в обеих группах. Сочетание инсульта, ИМ и смерти зарегистрировано у 13% пациентов в обеих группах. Тем не менее серьезные геморрагические осложнения чаще возникали в группе комбинированной терапии (4,1% больных) по сравнению
с группой монотерапии (3,6% больных, p=0,057). Также на фоне приема АСК и дипиридамола чаще отмечали головную боль (в связи с этим почти 6% участников прекратили прием препарата), головокружение, обмороки и приступы мигрени [205].
Нейропротективная терапия
Нейропротективная терапия направлена на прерывание или замедление последовательности повреждающих биохимических и молекулярных процессов, способных вызвать
необратимое ишемическое повреждение головного мозга [206]. Проводится большое количество исследований, посвященных нейропротективной терапии: с 2001 по 2007 г.
опубликовано около 1000 экспериментальных и более 400 клинических работ [207]. В экспериментальных исследованиях на животных (модель искусственной ишемии головного
мозга) получены данные об эффективности многих лекарственных средств, однако эффективность ни одного из них полностью не доказана у больных ИИ при проведении крупных плацебоконтролируемых исследований. В нашей стране при лечении больных инсультом используются различные препараты, при этом только часть из них изучена в
больших многоцентровых плацебоконтролируемых исследованиях.
Цитиколин
Сегодня цитиколин – единственное нейропротективное средство, положительный эффект которого отмечен в Европейских рекомендациях по ведению больных ИИ.
Цитиколин (цитидин-5-дифосфохолин) – природный эндогенный мононуклеотид,
участвующий в синтезе фософолипидов мембран клетки. Цитиколин оказывает антиоксидантное и мембраностабилизирующее действие, ингибирует глутамат-индуцированный апоптоз и усиливает механизмы нейропластичности. В последние 30 лет в ряде
стран Европы, в Японии и США активно изучаются нейропротективные свойства цитиколина у больных с острой стадией ИИ. Наиболее крупные многоцентровые двойные слепые плацебоконтролируемые исследования эффективности цитиколина при
ИИ проведены в США. Показана эффективность цитиколина в дозе 750–1000 мг/сут
внутривенно на протяжении 10–14 дней у пациентов с ИИ [208]. В этом исследовании
изучалась эффективность цитиколина, назначаемого в дозе 1000 мг/сут в течение
14 дней. Пациенты со средним или тяжелым ИИ (n=272) методом рандомизации были
разделены на две группы: в одной (n=133) назначали цитиколин, в другой (n=139) –
плацебо. Результаты исследования показали положительное влияние цитиколина на
уровень сознания у больных тяжелым инсультом. На 14-й день заболевания существенное улучшение отмечено у 54% пациентов, леченных цитиколином, и только у 29%
больных в группе плацебо. Результаты исследования продемонстрировали положительное влияние цитиколина, назначаемого с 1-х суток ИИ, на восстановление неврологических функций.
Дальнейшее подтверждение эффективности и безопасности цитиколина при ИИ
получено в трех многоцентровых двойных слепых плацебоконтролируемых исследованиях [209–211]. Больные принимали препарат, начиная с 1-х суток заболевания, в дозе
176
ГЛАВА 10.
Тромбофилии и инсульт
500; 1000 и 2000 мг/сут на протяжении 6 нед. Значимые различия между группами цитиколина и плацебо в отношении восстановления неврологического дефицита и повседневной активности были выявлены только в первом исследовании [209]. В двух других
исследованиях отмечалось улучшение исхода заболевания в подгруппах пациентов с
умеренным и тяжелым инсультом. В 2002 г. было проведено два метаанализа объединенных данных исследований цитиколина [203, 213]. В первый из них были включены
данные 1372 пациентов. Цитиколин назначали внутрь, начиная с 1-х суток заболевания, в дозе 500; 1000 и 2000 мг/сут. Полное восстановление достигнуто у 25,2% пациентов в группе цитиколина и у 20,2% в группе плацебо (p=0,0043), причем наиболее эффективной оказалась терапия цитиколином в дозе 2000 мг (полное восстановление отмечалось у 27,9% пациентов). Смертность и частота нежелательных явлений в группах
цитиколина и плацебо не различались. Таким образом, лечение цитиколином, начатое
в первые 24 ч после развития ИИ и проводившееся на протяжении 6 нед, повышало вероятность полного восстановления через 3 мес у пациентов с умеренным и тяжелым
неврологическим дефицитом [212].
Второй метаанализ был проведен Кохрановской группой и включал данные 7 исследований, объединивших 1963 пациентов, которые получали цитиколин в дозе от 500 до
2000 мг/сут [213]. Суммарный показатель смертности и инвалидизации в группе цитиколина был ниже, чем в группе плацебо (54,6 и 66,4% соответственно; p<0,00001). При дальнейшем анализе с учетом данных только четырех наиболее крупных исследований были
получены аналогичные значимые различия между группой цитиколина и плацебо (54,8 и
64,7% соответственно; p=0,0003). Эти результаты указывают на то, что применение цитиколина даже в течение первых 2 нед после развития инсульта позволяет снизить инвалидизацию и смертность на 10–12% [213].
Исследователи из Южной Кореи проанализировали результаты лечения 4191 больного ИИ с использованием пероральной формы цитиколина в дозе от 500 до 2000 мг/сут
в первые 24 ч с момента начала заболевания (3736 больных) или позднее
(455 больных) и на протяжении не менее 6 нед [214]. В результате терапии отмечено
уменьшение неврологического дефицита и степени инвалидности, оцениваемой по индексу Бартел и шкале Ренкина, в конце 6-й недели с момента развития инсульта. В группе
из 125 больных, принимавших цитиколин в течение 12 нед, установлено достоверное
улучшение показателей неврологических функций по сравнению с группой пациентов,
которые использовали цитиколин в течение 6 нед. Отмечены хорошая переносимость лечения цитиколином, отсутствие серьезных побочных эффектов.
Холина альфосцерат (церепро)
Ишемическое повреждение ткани мозга при инсульте прежде всего нарушает реакции промежуточного обмена веществ [215–218]. Возникающий дефицит энергии блокирует транспортные системы мембран клеток, ведет к возникновению лиганд-рецепторного (медиаторного) дисбаланса, повреждающего сигнальные и транспортные медиаторные
системы клеток, что блокирует функционирование одних медиаторных систем и стимулирует лавинообразную работу других. Медиаторный дисбаланс, который при ишемии
сопровождается усилением активности глутаматергических систем, вызывает одновременный дефицит холинореактивных систем, которые эволюционно ограждают нейроны
головного мозга от избыточных катехоламиновых воздействий и поддерживают функционирование нейрональных популяций [219, 220]. Среди холинотропных средств наиболее
эффективными считаются препараты, действующие на пресинаптическом уровне или на
177
ГЛАВА 10.
Тромбофилии и инсульт
уровне холинэстераз [221, 222]. К ним относится церепро (холина альфосцерат) – предшественник синтеза ацетилхолина и донатор медиатора одновременно.
Холина альфосцерат оказывает нейропротективное действие благодаря увеличению
синтеза ацетилхолина и участию в синтезе фосфатидилхолина, что улучшает синаптическую, в том числе холинергическую, нейротрансмиссию. В трех неконтролируемых исследованиях у 2484 пациентов с инсультом и ТИА препарат улучшал функциональное восстановление [223]. Кроме того, в одном многоцентровом исследовании продемонстрировано положительное влияние холина альфосцерата на когнитивные функции [224]. Безопасность препарата и его эффект в отношении уменьшения выраженности двигательного
дефицита у пациентов с ИИ в 1-е сутки заболевания отмечен в небольшом отечественном
исследовании, в котором холина альфосцерат вводили внутривенно [225]. В другом российском пилотном открытом многоцентровом исследовании холина альфосцерата при
остром инсульте у 122 пациентов отмечались уменьшение неврологического дефицита и
увеличение способности к самообслуживанию [226].
В 2008–2010 гг. проводилось многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебоконтролируемое клиническое исследование эффективности и безопасности применения церепро (в виде раствора для внутривенного и внутримышечного введения 250 мг/мл) в
остром периоде каротидного ИИ (IV фаза). Методом простой рандомизации больные были
распределены в две группы: 1-ю (основную) группу составили 52 больных, получавших церепро в дозе 2000 мг внутривенно с 1-х по 10-е сутки, 1000 мг внутримышечно с 11-х по 20-е
сутки в сочетании с базисной стандартной терапией. Во 2-ю группу (сравнения) включили 51
больного, получавшего плацебо в ампулах аналогичной расфасовки. У больных с расстройствами зрения по типу гемианопсии, леченных церепро, число случаев регресса от полной до
частичной гемианопсии достоверно увеличилось (р=0,003) в отличие от группы плацебо
(р=0,068). В группе церепро в конечной точке исследования количество пациентов с положительной динамикой двигательной активности (уменьшение пареза руки) увеличилось в
3,25 раза (р=0,042) по сравнению с группой плацебо (р=0,482), в которой число больных с
нормализацией двигательной функции в конечностях возросло всего в 1,43 раза. Атаксия в
конечностях у пациентов, получавших церепро, достоверно регрессировала (р=0,011). К конечной точке исследования в данной группе число больных, не имевших атактических расстройств, увеличилось в 2,5 раза. При анализе динамики речевых нарушений у пациентов с
афазией различной степени тяжести выявлено выраженное позитивное влияние препарата
на течение ИИ. Так, в группе больных, принимавших церепро, с изначально более выраженными афатическими нарушениями по сравнению с пациентами группы плацебо, число
больных с улучшением (афазия легкой или умеренно выраженной степени) достоверно
(р=0,020) увеличилось в 2 раза, при этом значимо (в 3 раза) уменьшилось число пациентов с
тяжелой афазией. Таким образом, эффективность препарата выражалась в более значимом
(по сравнению с терапией плацебо) позитивном влиянии на регресс таких неврологических
расстройств, как гемианопсия, парез, атаксия и афазия; благоприятной динамике функционального исхода, оцениваемого по индексу Бартел, а также протективном влиянии на параметры соматического статуса (АД и частота эпизодов тахиаритмии) [227].
Церебролизин
Церебролизин – смесь пептидов с низкой молекулярной массой. Препарат оказывает плейотропное, а также нейропротективное, нейротрофическое и нейрорегенеративное действие, блокируя ряд элементов ишемического каскада [228]. Церебролизин
в некоторых странах используется для лечения болезни Альцгеймера, а также травма178
ГЛАВА 10.
Тромбофилии и инсульт
тического повреждения головного мозга. В доклинических исследованиях показано,
что препарат уменьшает размер инфаркта и способствует восстановлению функций
[229]. В многочисленных небольших клинических исследованиях с участием около
1500 пациентов с инсультом были продемонстрированы безопасность и хорошая переносимость препарата, в том числе улучшение двигательных и когнитивных функций и
повседневной активности [230–232]. Церебролизин рекомендуется применять в больших дозах (20–50 мл/сут) 1 или 2 раза в сутки на 100–200 мл физиологического раствора внутривенно капельно (в течение 60–90 мин) на протяжении 10–30 дней. Положительное действие церебролизина связывают с его взаимодействием с нейропептидами
и нейромедиаторами, нейротрофическим влиянием и модуляцией активности эндогенных факторов роста.
Глицин
В последние годы проведены исследования, в которых отмечена эффективность при
ИИ отечественных нейропротективных препаратов, в частности глицина, и др. [215]. В двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании показана эффективность этой аминокислоты, применяемой сублингвально в дозе 12 г/сут (20 мг/кг) в течение первых 5 дней ИИ
в каротидной системе [215]. Установлены снижение летальности до 5,9% в группе больных,
принимавших глицин в дозе 1 г/сут, по сравнению с группой плацебо (летальность 14%) и
тенденция к уменьшению летальности до 10% в группе пациентов, использовавших глицин
в дозе 2 г/сут. Анализ динамики неврологического статуса выявил лучшее восстановление
неврологических функций в группах больных, принимавших глицин по 12 г/сут, по сравнению с группой плацебо на 6-й и 30-й день заболевания. Нейропротективное действие глицина связано со снижением концентрации возбуждающих нейротрансмиттерных аминокислот
(глутамата и аспартата) и продуктов перекисного окисления липидов.
Семакс
В двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании показана эффективность
семакса (синтетического аналога фрагмента адренокортикотропного гормона) при его
применении интраназально по 12 и 18 мг/сут в течение первых 5 дней ИИ в каротидной
системе [215]. Установлено снижение летальности в группах больных, принимавших семакс по 12 и 18 мг/сут, по сравнению с группой плацебо. Анализ динамики неврологического статуса показал лучшее восстановление неврологических функций в группах больных, принимавших семакс по 12–18 мг/сут, по сравнению с группой плацебо на 6-й и
30-й день заболевания. Нейропротективный эффект семакса обусловлен его нейротрофическим и иммуномодулирующим действием, приводящим к увеличению содержания в
мозге противовоспалительных и трофических защитных факторов, а также ослаблением
процессов оксидантного стресса и дисбаланса нейротрансмиттерных аминокислот.
Элькар (левокарнитин)
Элькар (левокарнитин) – один из препаратов, способных замедлять, а возможно, и
предотвращать процесс деградации мозга при инсульте. Наиболее значимыми в терапии
острого инсульта являются способность левокарнитина и его производных препятствовать развитию апоптоза [233], а также их антиоксидантная активность [234]. Кроме того,
была выявлена способность производных левокарнитина уменьшать уровень лактата в
очаге ишемии, вероятнее всего, посредством активации цикла трикарбоновых кислот и
ингибирования анаэробного гликолиза [235, 236].
179
ГЛАВА 10.
Тромбофилии и инсульт
Недавно было проведено открытое параллельное проспективное сравнительное контролируемое рандомизированное исследование эффективности и безопасности применения элькара (левокарнитин) у пациентов в остром периоде ИИ в каротидном бассейне.
Пациенты были разделены на три группы. Пациентам 1-й группы в течение 10 дней элькар вводили внутривенно 2 раза в сутки в дозе 500 мг (5 мл 10% раствора). Затем в течение
10 дней больные принимали элькар перорально по 1 чайной ложке 20% раствора 2 раза в
сутки. Пациенты 2-й группы в течение 10 дней получали элькар внутривенно 2 раза в сутки в дозе 1500 мг (15 мл 10% раствора), в течение последующих 10 дней принимали его
перорально по 2 чайные ложки 20% раствора 2 раза в сутки. В 3-ю (контрольную) группу
включили 10 пациентов. В ходе исследования выявлены статистически достоверные различия в выраженности регресса неврологического дефекта у пациентов контрольной группы и больных, получавших элькар: у пациентов 1-й группы – начиная с 7-х суток (на 7-е
сутки – p=0,03, на 14-е сутки – p=0,02, на 21-е сутки – p<0,01), 2-й группы – c 14-х суток
(на 14-е сутки – p=0,05, на 21-е сутки – p=0,02). Между группами, получавшими различные суточные дозы элькара, достоверных различий в динамике тяжести инсульта не выявлено. Также отмечено, что у пациентов контрольной группы разница между оценкой по
шкале NIHSS в 1-е и 21-е сутки (точки начала и завершения исследования у каждого пациента) была недостоверна (p=0,29) и составляла 1,1 (±3,2) балла, тогда как в 1-й и 2-й
группах данные различия были достоверны (p=0,005 и p<0,0001 соответственно). При
оценке функционального восстановления пациентов к 21-м суткам выявлена отчетливая
тенденция к увеличению индекса Бартел в группах, получавших элькар, по сравнению с
группой контроля. Между группами с различным режимом дозирования элькара различий по индексу Бартел не выявлено. Таким образом, результаты исследования показали
эффективность и безопасность применения элькара в остром периоде каротидного инсульта в отношении как тяжести неврологического дефекта, так и функциональной активности пациентов [237].
К нейропротекторам относятся вещества из разных фармакологических групп, в частности средства, оказывающие антигипоксическое и антиоксидантное действие, которые, устраняя гипоксию, обеспечивают аэробный путь гликолиза и активацию метаболизма с образованием высокоэргетических макроэргов; опасность появления свободных
радикалов нивелируется их антиоксидантными свойствами. Выбор препаратов определяется не только патогенетическими механизмами, но и их клинической эффективностью
и, что не менее важно, безопасностью. В комплексную терапию ИИ рекомендуется включать антиоксиданты и антигипоксанты, способствующие улучшению утилизации органами и тканями кислорода и приводящие к снижению потребности в нем [238]. Естественно, что наибольший интерес представляют препараты с комплексными антиоксидантными и антигипоксическими свойствами.
Мексидол
Широко используется мексидол – антиоксидант из группы производных оксипиридина. Наличие в структуре мексидола сукцината имеет принципиальное значение для
проявления фармакологических эффектов препарата, поскольку сукцинат функционально значим для многих процессов, протекающих в организме, в частности, является субстратом для повышения энергетического обмена в клетке. Это обеспечивает усиление
компенсаторной активации аэробного гликолиза и снижение угнетения окислительных
процессов в цикле Кребса, приводящее в условиях гипоксии к увеличению содержания
АТФ и креатинфосфата, активации энергосинтезирующих функций митохондрий, стаби180
ГЛАВА 10.
Тромбофилии и инсульт
лизации клеточных мембран [239]. Включение мексидола в комплексную терапию острого периода ИИ способствует нормализации уровня фибриногена и фибринолитической
активности крови у больных с инсультом средней степени тяжести, а также более значимому снижению уровня растворимого фибрин-мономерного комплекса и возрастанию
фибринолитической активности у пациентов с тяжелой формой заболевания [240].
В последнее время перспективным путем улучшения энергообеспечения клетки считается стимуляция метаболической цепи цикла Кребса. Такой эффект может быть достигнут при использовании сукцинат-содержащих веществ, в том числе российского препарата мексидол (2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат). Препарат выпускается в
виде 5% раствора в ампулах по 2 и 5 мл, таблетках по 125 мг. Мексидол проявляет антиоксидантные и антирадикальные свойства, оказывает широкий спектр действия на различные механизмы регуляции и метаболическую активность клеток. Применение мексидола
в дозе 100–300 мг в виде острой фармакологической пробы при ИИ показало, что болюсное внутривенное введение препарата улучшает функциональную активность головного
мозга, о чем свидетельствовали данные электроэнцефалографии (ЭЭГ) и компрессионного спектрального анализа ЭЭГ [241].
При ОНМК мексидол назначают взрослым в комплексной терапии в дозе 250–500 мг
(5–10 мл) внутривенно струйно или внутривенно капельно 1–2 раза в сутки в течение
10 дней [216]. Проведен ряд клинических исследований, показавших эффективность еще
более высоких доз мексидола (800–1000 мг/сут) у больных с острой сосудистой церебральной патологией [216]. Поддерживающая терапия таблетированными формами мексидола: 125–250 мг (1–2 таблетки) 2–3 раза в сутки 15–40 дней.
Цитофлавин
Цитофлавин – производное янтарной кислоты, в качестве активных компонентов содержит янтарную кислоту (10%), рибоксин (2%), никотинамид (1%) и рибофлавин-мононуклеотид натрия (0,2%). Все его компоненты участвуют в окислительно-восстановительных реакциях, улучшают оксигенацию крови, ограничивают зону ишемического повреждения, стимулируют репаративные процессы, оказывают ноотропное действие [242].
Актовегин
Актовегин – депротеинизированный гемодериват из крови молодых телят, содержащий низкомолекулярные пептиды и дериваты нуклеиновых кислот. Наряду с неорганическими электролитами в его состав входят до 30% органических веществ (липиды,
аминокислоты, нуклеозиды, промежуточные продукты обмена жиров и углеводов, липиды, олигосахариды), а также комплекс микро- и макроэлементов (натрий, кальций,
фосфор, магний, кремний, медь и др.). Актовегин оказывает комплексное действие,
обусловливающее многообразие его фармакологических свойств. Особое значение в механизме действия актовегина придают его активирующему влиянию на энергетический
метаболизм клеток различных органов. Это связано прежде всего со способностью препарата повышать захват и утилизацию глюкозы и кислорода, что приводит к улучшению
аэробной продукции энергии в клетке, оксигенации в микроциркуляторной системе и
анаэробного энергообмена в эндотелии сосудов, сопровождающегося высвобождением
эндогенных веществ с мощными вазодилатирующими свойствами – простациклина и
NO. В результате улучшается перфузия органов и снижается периферическое сопротивление [243]. Активации кислородного энергообмена практически во всех органах, находящихся в состоянии метаболической недостаточности, способствуют усиление обмена
181
ГЛАВА 10.
Тромбофилии и инсульт
высокоэнергетических фосфатов в клетке, активация ферментов окислительного фосфорилирования, ускорение синтеза углеводов, белков и распада продуктов анаэробного
гликолиза [244]. В экспериментальных исследованиях показано, что актовегин не только помогает нейронам пережить период критической ишемии, но и сокращает отрицательное действие постишемической рециркуляции, способствуя ликвидации отсроченного энергетического дефицита в церебральной коре и гиппокампе взрослых крыс [245].
Струйное внутривенное введение 10 мл раствора актовегина (400 мг вещества) бригадой
«скорой помощи» на догоспитальном этапе с последующим 14-дневным курсом инфузионного введения 10% раствора препарата на 250 мл хлорида натрия (1000 мг вещества) 1 раз в
сутки в условиях стационара способствовало значительному улучшению восстановления
неврологических функций к концу 2-й недели заболевания [246]. У 45% больных, получавших актовегин, отмечено полное восстановление, что достоверно больше (25% больных;
p<0,05), чем в группе сравнения. Следует отметить, что в указанном исследовании представлен достаточно большой процент ТИА и малых инсультов (как в основной, так и в контрольной группе), что требует дополнительного анализа и уточнения. Эффективность актовегина
в дозе 1000–2000 мг/сут в остром периоде инсульта, в том числе у пациентов с тяжелым течением заболевания, показана и в других исследованиях. Причем более раннее начало лечения
(до 6 ч после появления первых симптомов) позволяло в 2 раза снизить летальность по сравнению с отсроченным началом терапии (>1 сут после развития инсульта) [242, 247, 248].
Наряду с антикоагулянтной, антитромбоцитарной, нейропротективной и антиоксидантной терапией применяют препараты с вазоактивными свойствами (кавинтон, трентал, ницерголин и др.).
Кавинтон
По данным ряда исследований, кавинтон обладает различными свойствами.
М. Miyazaki [249] показал, что кавинтон является корректором мозгового кровообращения за счет перераспределения и усиления кровообращения в поврежденных участках головного мозга без «обкрадывания» интактных областей. М. Hayakawa [250] отметил снижение агрегации тромбоцитов и нормализацию деформируемости эритроцитов вследствие торможения кавинтоном Са2+-кальмодулин-зависимой фосфодиэстеразы 1-го типа.
Кавинтон также обладает способностью корригировать энергетический метаболизм в
нервной ткани путем увеличения доставки глюкозы (захват и высвобождение) через гематоэнцефалический барьер [251] с оптимизацией расходования макроэргических соединений за счет влияния на обмен аденозина [252]. В ряде исследований показана способность
кавинтона влиять на нейропластичность мозга: увеличение и удлинение шипиков, усиление структурной динамики дендритов клеток коры [253], стимуляция восходящей норадренергической системы [254].
В 2001 г. V. Feigin и соавт. [255] провели пилотное простое слепое рандомизированное исследование эффективности кавинтона у 15 пациентов с ИИ давностью не более
72 ч, которые получали низкомолекулярный декстран и 10 мг кавинтона 1 раз в день
внутривенно капельно в течение 7 дней с последующим переходом на пероральную
форму по 30 мг/сут в течение 30 дней, и 15 больных группы сравнения (получали низкомолекулярный декстран и физиологический раствор внутривенно капельно 7 дней, а далее – перорально плацебо в течение 30 дней). Длительность наблюдения составила
3 мес. Показаны высокая безопасность кавинтона в отношении возникновения серьезных побочных эффектов, а также его высокая эффективность в виде снижения риска
плохого функционального восстановления по шкале Бартел (<70 баллов) к 3-му месяцу
182
ГЛАВА 10.
Тромбофилии и инсульт
наблюдения на 30% и снижения риска неблагоприятного исхода по шкале Ренкина на
60% (ступени 3–5). В другом простом слепом исследовании [256] изучалась эффективность кавинтона у 293 пациентов с ИИ давностью <72 ч в течение 3 мес. Больные
1-й группы (n=253) получали кавинтон в дозе 10 мг 1 раз в день внутривенно капельно
в течение 30 дней с последующим переходом на пероральную форму по 30 мг/сут в течение 60 дней, больные 2-й группы (n=40) – физиологический раствор (плацебо) с последующим переходом на пероральный прием плацебо. В ходе исследования были
показаны высокая безопасность кавинтона в остром и раннем реабилитационном периоде инсульта, а также достоверное снижение выраженности неврологической симптоматики по сравнению с плацебо через 3 мес терапии, что подтверждает положительное
влияние препарата на восстановительные возможности мозга.
В открытом исследовании эффективности кавинтона с участием 124 пациентов с
хронической и острой ишемией мозга, проведенном З.А. Суслиной и соавт. [257], по
данным однофотонной эмиссионной компьютерной томографии и динамике факторов
свертывания крови подтверждено положительное действие кавинтона при острой ишемии мозга, при этом максимальный эффект монотерапии препаратом наблюдался при лакунарном инсульте.
Л и т е р а т у р а
1. Верещагин Н.В., Варакин Ю.Я. Регистры
инсульта в России: результаты и методологические аспекты проблемы. Журн неврол и психиатр (Прил инсульт) 2001;1:34–40.
2. Varona J.F., Guerra J.M., Bermejo F. et al.
Causes of ischemic stroke in young adults, and evolution of the etiological diagnosis over the long
term. Eur Neurol 2007;57(4):212–8.
3. Виленский Б. Инсульт: профилактика, диагностика и лечение. СПб.: Фолиант, 2002;397 с.
4. Скворцова В.И. Ишемический инсульт: патогенез ишемии, терапевтические подходы.
Неврол журн 2001;3:4–9.
5. Давиденкова Е.Ф., Колосова Н.П., Либерман И.
Медико-генетическое консультирование в системе профилактики ишемической болезни
сердца и инсультов. Л.: Медицина, 1979;199 с.
6. Скворцова В.И., Лимборская А., Сломинский П.А. и др. Генетика ишемического инсульта. Журн неврол и психиатр 2001;4:10–8.
7. Скворцова В.И. Механизмы повреждающего
действия церебральной ишемии и новые терапевтические стратегии. Журн неврол и психиатр (Прил инсульт) 2003;9:20–5.
8. Скворцова В.И., Сломинский П.А.,
Губский Л.В. и др. Ассоциация ВАМ HI RFLP
полиморфизма гена р53 с объемом инфаркта
мозга пациентов с атеротромботическим ишемическим инсультом. Журн неврол и психиатр
(Прил инсульт) 2003;8:24–9.
9. Brass L.M., Isaacsohn J.L., Merikangas K.R.
et al. A study of Twins and Stroke. Stroke
1992;23(2):221–3.
10. Jousilahti P., Rastenyte D. Tuomilehto J. et al.
Parental history of cardiovascular disease and risk
of stroke. A prospective follow-up of 14 371 middle-aged men and women in Finland. Stroke
1997;28(7):1361–6.
11. Diaz J.F., Hachinski V., Pederson L.L. et al.
Aggregation of multiple risk factors for stroke in
siblings of patient with brain infarction and transient ischemic attacks. Stroke 1986;17(6):1239–42.
12. Hassan A., Markus H.S. Genetics and
ischaemic stroke. Brain 2000;123(9):1784–96.
13. Hunt S.C., Hasstedt S.J., Kuida H. et al.
Genetic heritability and common environmental
components of resting and stressed blood pressures,
lipids, and body mass index in Utah pedigrees and
twins. Am J Epidemiol 1989;129(3):625–38.
14. Kiely D.K., Wolf P.A., Cupples L.A. et al.
183
ГЛАВА 10.
Тромбофилии и инсульт
Familial aggregation of stroke. The Framingham
Study. Stroke 1993;24(9):1366–71.
15. Tracy R.P. Epidemiological evidence for
inflammation in cardiovascular disease. Thromb
Haemost 1999;82(2):826–31.
16. Kim R.J., Becker R.C. Association between
factor V Leiden, prothrombin G20210A, and
methylenetetrahydrofolate reductase C677T mutations and events of the arterial circulatory system:
a meta-analysis of published studies. Am Heart J
2003;146(6):948–57.
17. Ye Z., Liu E.H.C., Higgins J.P.T. et al. Seven
haemostatic gene polymorphisms in coronary disease: meta-analysis of 66 155 cases and 91 307 controls. Lancet 2006;367(9511):651–8.
18. Bushnell C.D., Goldstein L.B. Diagnostic testing for coagulopathies in patients with ischemic
stroke. Stroke 2000;31(12):3067–78.
19. Ботто Н., Спадони И., Грусти С. и др. Мутации генов протромботической системы являются факторами риска развития криптогенных
ишемических цереброваскулярных явлений у
лиц молодого возраста с открытым овальным
окном. Stroke (Рос изд) 2008;1.
20. Глебов М.В., Фонякин А.В., Гераскина Л.А.
Ишемический инсульт, парадоксальная церебральная эмболия и открытое овальное окно.
Практична ангiологiя 2007;2:42–6.
21. Гусев Е.И., Фаворова О.О., Судомоина М.А.
и др. Полиморфизм генов фибриногена у больных с ишемическим инсультом. Журн неврол и
психиатр 2008;108(4):91–8.
22. Фролова С.Ю. Молекулярно-генетическое
исследование наследственной компоненты подверженности к инсульту у населения г. Томска.
Дис. ... канд. мед. наук. Томск, 2005;169 с.
23. Martiskainen M., Pohjasvaara T., Mikkelsson J.
et al. Fibrinogen gene promoter -455 A allele as a
risk factor for lacunar stroke. Stroke
2003;34(4):886–91.
24. Baumann R.E., Henschen A.H. Human fibrinogen polymorphic site analysis by restriction
endonuclease digestion and allele-specific polymerase chain reaction amplification: identification
of polymorphisms at positions A alpha 312 and В
beta 448. Blood 1993;82(7):2117–24.
25. Lane D., Grant P. Role of hemostatic gene
184
polymorphisms in venous and arterial thrombotic
disease. Blood 2000;95(5):1517–32.
26. Margaglione M., Seripa D., Gravina C. et al.
Prevalence of apolipoprotein E alleles in healthy
subjects and survivors of ischemic stroke: an Italian
case-control study. Stroke 1998;29(2):399–403.
27. Scarabin P.Y., Arveiler D., Amouyel P. et al.
Plasma fibrinogen explains much of the difference
in risk of coronary heart disease between France
and Northern Ireland. The PRIME study.
Atherosclerosis 2003;166(1):103–9.
28. Bonduel M., Sciuccati G., Hepner M. et al.
Prethrombotic disorders in children with arterial
ischemic stroke and sinovenous thrombosis. Arch
Neurol 1999;56(8):967–71.
29. Szolnoki Z., Somogyvari F., Kondacs A. et al.
Evaluation of the roles of the Leiden V mutation
and ACE I/D polymorphism in subtypes of
ischemic stroke. J Neurol 2001;248(9):756–61.
30. Suppiej A., Franzoi M., Gentilomo C. et al.
High prevalence of inherited thrombophilia in 'presumed peri-neonatal' ischemic stroke. Eur J
Haematol 2008;80(1):71–5.
31. Markus H.S., Barley J., Lunt R. et al.
Angiotensin-converting enzyme gene deletion polymorphism. A new risk factor for lacunar stroke but
not carotid atheroma. Stroke 1995;26(8):1329–33.
32. Sharma P., Carter N.D., Barley J. et al.
Molecular approach to assessing the genetic risk of
cerebral infarction: deletion polymorphism in the
gene encoding angiotensin 1-converting enzyme.
J Hum Hypertens 1994;8(8):645–8.
33. Ueda S., Weir C.J., Inglis G.C. et al. Lack of
association between angiotensin converting enzyme
gene insertion/deletion polymorphism and stroke.
J Hypertens 1995;13(12 Pt 2):1597–601.
34. Ridker P.M., Hennekens C.H., Stampfer M.J.
et al. Prospective study of endogenous tissue plasminogen activator and risk of stroke. Lancet
1994;343(8903):940–3.
35. Smith F.B., Lee A.J., Fowkes F.G. et al.
Hemostatic factors as predictors of ischemic heart
disease and stroke in the Edinburgh Artery Study.
Arterioscler Thromb Vasc Biol
1997;17(11):3321–5.
36. Johansson L., Jansson J.H., Boman K. et al.
Tissue plasminogen activator, plasminogen activa-
ГЛАВА 10.
Тромбофилии и инсульт
tor inhibitor-1, and tissue plasminogen
activator/plasminogen activator inhibitor-1 complex as risk factors for the development of a first
stroke. Stroke 2000;31(1):26–32.
37. Zunker P., Schick A., Padro T. et al.
Tissue plasminogen activator and plasminogen activator inhibitor in patients with acute ischemic
stroke: relation to stroke etiology. Neurol Res
1999;21(8):727–32
38. Munts A.G., van Genderen P.J., Dippel D.W. et al.
Coagulation disorders in young adults with acute
cerebral ischaemia. J Neurol 1998;245(1):21–5.
39. Kenet G., Sadetzki S., Murad H. et al. Factor V
Leiden and antiphospholipid antibodies are significant risk factors for ischemic stroke in children.
Stroke 2000;31(6):1283–8.
40. Carod-Artal F.J., Nunes S.V., Portugal D. et al.
Ischemic stroke subtypes and thrombophilia in
young and elderly Brazilian stroke patients admitted to a rehabilitation hospital. Stroke
2005;36(9):2012–4.
41. Austin H., Chimowitz M.I., Hill H.A. et al.
Cryptogenic stroke in relation to genetic variation
in clotting factors and other genetic polymorphisms
among young men and women. Stroke
2002;33(12):2762–8.
42. Barinagarrementeria F., Cantu-Brito C.,
de la Pena A. et al. Prothrombotic states in young
people with idiopathic stroke. A prospective study.
Stroke 1994;25(2):287–90.
43. Morita H. Taguchi J., Kurihara H. et al. Genetic
polymorphism of 5,10-methylenetetrahydrofolate
reductase (MTHFR) as a risk factor for coronary
artery disease. Circulation 1997;95:2032–6.
44. Go A.S., Reed G.L., Hylek E.M. et al. Factor V
Leiden and Risk of Ischemic Stroke in Nonvalvular
Atrial Fibrillation: The AnTicoagulation and Risk
Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study.
J Thromb Thrombolysis 2003;15(1):41–6.
45. Slavik L., Krcova V., Hlusi A. et al. Molecular
pathophysiology of thrombotic states and their
impact to laboratory diagnostics. Biomed Pap Med
Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub
2009;153(1):19–25.
46. Varga E. Genetics in the context of thrombophilia. J Thromb Thrombolysis 2008;25(1):2–5.
47. Taylor F.B.Jr. Protein S, C4b binding protein,
and the hypercoagulable state. J Lab Clin Med
1992;119(6):596–7.
48. Schafer H.P., von Felten A. Protein-S deficiency in young patients with thrombotic brain infarction. Schweiz Med Wochenschr
1989;119(16):489–92.
49. Green D., Otoya J., Oriba H. et al. Protein S
deficiency in middle-aged women with stroke.
Neurology 1992;42(5):1029–33.
50. Girolami A., Simioni P., Lazzaro A.R. et al.
Severe arterial cerebral thrombosis in a patient with
protein S deficiency (moderately reduced total and
markedly reduced free protein S): a family study.
Thromb Haemost 1989;61(1):144–7.
51. Sie P., Boneu B., Bierme R. et al. Arterial
thrombosis and protein S deficiency. Thromb
Haemost 1989;62(3):1040.
52. Wiesel M.L., Borg J.Y., Grunebaum L. et al.
Influence of protein S deficiency on the arterial
thrombosis risk. Presse Med 1991;20(22):1023–7.
53. Douay X., Lucas C., Caron C. et al.
Antithrombin, protein C and protein S levels in
127 consecutive young adults with ischemic stroke.
Acta Neurol Scand 1998;98(2):124–7.
54. Mayer S.A., Sacco R.L., Hurlet-Jensen A. et al.
Free protein S deficiency in acute ischemic stroke.
A case-control study. Stroke 1993;24(2):224–7.
55. Moster M. Coagulopathies and arterial stroke.
J Neuro-Ophthalmol 2003;23(1):63–71.
56. Личи К., Кропп С., Донг-Си Т. и др. Уровень протеина Z в плазме и риск развития ишемии головного мозга у молодых лиц зависят от
варианта полиморфизма гена, кодирующего
этот белок. Stroke (Рос изд) 2004;5:64–70.
57. Woodward M., Low G.D.O., Rumley A.
Fibrinogen as a risk factor for coronary heart disease and mortality in middle-aged men and
women. Eur Heart J 1998;19(1):55–62.
58. Jang Y., Lincoff A.M., Plow E.F. et al. Cell
adhesion molecules in coronary artery disease.
J Am Coll Cardiol 1994;24(7):1591–601.
59. Peerschke E.I. Stabilization of platelet-fibrinogen interactions is anintegral property of the glycoprotein IIb-IIIa complex. J Lab Clin Med
1994;124(3):439–46.
60. Savage B., Saldivar E., Ruggeri Z.M. Initiation
of platelet adhesion by arrest onto fibrinogen or
185
ГЛАВА 10.
Тромбофилии и инсульт
translocation on von Willebrand factor. Cell
1996;84(2):289–97.
61. Van der Bom J.G., Bots M.L., Haverkate F.
et al. Reduced response to activated protein C is
associated with increased risk for cerebrovascular
disease. Ann Int Med 1996;125(4):265–9.
62. Панченко Е.П., Добровольский А.Б. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и
возможности терапии. М.: Спорт и культура,
1999;464 с.
63. Ferraresi P., Marchetti G., Legnani C. et al.
The heterozygous 20210 G/A prothrombin genotype is associated with early venous thrombophilias
and is not increased in frequency in arterial disease.
Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997;17(11):2418.
64. Heinrich J., Balleisen L., Schulte H. et al.
Fibrinogen and factor VII in the prediction of
coronary risk: results from the PROCAM study in
healthy men. Arterioscler Thromb
1994;14(1):54–9.
65. Meade T.W., Mellows S., Brozovic M. et al.
Haemostatic function and ischaemic heart disease:
principal results of the Northwick Park Heart
Study. Lancet 1986;2(8506):533–7.
66. Folsom A.R. Hemostatic risk factors for
atherothrombotic disease: an epidemiologic view.
Thromb Haemost 2001;86(1):366–73.
67. Brown E.T., Fuller G.M. Detection of a complex that associates with the b-fibrinogen G-455-A
polymorphism. Blood 1998;92:3286–93.
68. Smith E.B. Fibrinogen, fibrin and the arterial
wall. Eur Heart J 1995;16:24–33.
69. Vant’ Hooft F.M., von Bahr S.J., Silveira A.
et al. Two common, functional polymorphisms in the
promoter region of the beta-fibrinogen gene contribute
to regulation of plasma fibrinogen concentration.
Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999;19(12):3063–70.
70. Pohjasvaara T., Mantyla R., Salonen О. et al.
How complex interactions of ischemic brain
infarcts, white matter lesions, and atrophy relate to
poststroke dementia. Arch Neurol
2000;57(9):1295–300.
71. Tybjaerg H.A., Agerholm L.B., Humphries S.E.
et al. A common mutation (G-455A) in the
beta-fibrinogen promoter is an independent predictor of plasma fibrinogen, but not of ischemic heart
disease. A study of 9,127 individuals based on the
186
Copenhagen City Heart Study. J Clin Invest
1997;99(12):3034–9.
72. De Maat M.P., Kastelein J.J., Jukema J.W.
et al. 455G/A polymorphism of the b-fibrinogen
gene is associated with the progression of coronary
atherosclerosis in symptomatic men: proposed role
for an acute-phasereaction pattern of fibrinogen.
REGRESS group. Arterioscler Thromb Vasc Biol
1998;18(2):265–2.
73. Kessler C., Spitzer C., Stauske D. et al.
The apolipoprotein E and beta-fibrinogen G/A 455
gene polymorphisms are associated with ischemic
stroke involving large-vessel disease. Arterioscler
Thromb Vasc Biol 1997;17(11):2880–4.
74. Nishiuma S., Kario K., Yakushijin K. et al.
Genetic variation in the promoter region of the
beta-fibrinogen gene is associated with ischemic
stroke in a Japanese population. Blood Coagul
Fibrinol 1998;9(4):373–9.
75. Liu Y., Pan J., Wang S. et al. b-fibrinogen gene
-455A/G polymorphism and plasma fibrinogen
level in Chinese stroke patients. Chin Med J (Engl)
2002;115(2):214–6.
76. Yu S., Sher В., Kudryk В. et al. Fibrinogen precursors. Order of assembly of fibrinogen chain.
J Biol Chem 1984;259(16):47–59.
77. Zito F., di Castelnuovo A., Amore C. et al. Bcl I
polymorphism in the fibrinogen b-chain gene is
associated with the risk of familial myocardial
infarction by increasing plasma fibrinogen levels:
a case-control study in a sample of GISSI-2 patients.
Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997;17(12):3489.
78. Wei X., Fu Y., Ni P.H. et al. The relationship
between the five beta-fibrinogen gene polymorphisms and cerebral infarction. Zhonghua Xue Ye
Xue Za Zhi 2005;44(12):914–7.
79. Carter A.M., Catto A.J., Bamford J.M. et al.
Gender-specific association of the fibrinogen B
beta 448. Fibrinogen levels and coronary disease.
Arterioscler Tromb Vasc Biol 1997;17(3):589–94.
80. Carter A.M., Catto A.J., Grant P.J. Association
of the b-fibrinogen Thr312Ala polymorphism with
poststroke mortality in subjects with atrial fibrillation. Circulation 1999;99(18):2423–6.
81. Curran J.M., Evans A., Arveiler D. et al. The
b-fibrinogen T/A312 polymorphism in the ECTIM
study. Thromb Haemost 1998;79(5):1057–8.
ГЛАВА 10.
Тромбофилии и инсульт
82. Bots M.L., Elwood P.C., Salonen J.T. et al.
Level of fibrinogen and risk of fatal and non-fatal
stroke. EUROSTROKE: a collaborative study
among research centres in Europe. J Epidemiol
Community Health 2002;56(1):14–8.
83. Сердюк И.Е. Полиморфизм генов фибриногена у больных с ишемическим инсультом.
Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2008;22 с.
84. Heywood D.M., Carter A.M., Catto A.J. et al.
Polymorphisms of the factor VII gene and circulating FVII: C levels in relation to acute cerebrovascular disease and poststroke mortality. Stroke
1997;28(4):816–21.
85. Carlsson L.E., Greinacher A., Spitzer C. et al.
Polymorphisms of the human platelet antigens
HPA-1, HPA-2, HPA-3 and HPA-5 on the platelet
receptors for fibrinogen (GPIIb/IIIa),
von Willebrand factor (GPIb/IX) and collagen
(GPIa/IIa) are not correlated with an increased
risk for stroke. Stroke 1997;28:1392–5.
86. Ridker P.M., Hennekens C.H., Schmitz C. et al.
PlA1/A2 polymorphism of platelet glycoprotein IIIa
and risks of myocardial infarction, stroke and
venous thrombosis. Lancet 1997;349(9049):385–8.
87. Slowik A., Dziedzic T., Turaj W. et al. A2 alelle
of GpIIIa gene is a risk factor for stroke caused by
large-vessel disease in males. Stroke
2004;35(7):1589–93.
88. Carter A.M., Ossei-Gerning N., Wilson I.J.
et al. Association of the platelet Pl(A) polymorphism of glycoprotein IIb/IIIa and the fibrinogen
Bb448 polymorphism with myocardial infarction
and extent of coronary artery disease. Circulation
1997;96(5):1424–31.
89. Carter A.M., Catto A.J., Bamford J.M. et al.
Association of the platelet glycoprotein IIb HPA-3
polymorphism with survival after acute ischemic
stroke. Stroke 1999;30(12):2606–11.
90. Moshfegh K., Wuillemin W.A., Redondo M.
et al. Association of two silent polymorphisms of
platelet glycoprotein Ia/IIa receptor with risk of
myocardial infarction: a case-control study. Lancet
1999;353(9150):351–4.
91. Juul K., Tybjaerg-Hansen A., Steffensen R.
et al. Factor V Leiden: The Copenhagen City Heart
Study and 2 meta-analyses. Blood
2002;100(1):3–10.
92. Margaglione M., D’Andrea G., Giuliani N.
et al. Inherited prothrombotic conditions and premature ischemic stroke: sex difference in the association with factor V Leiden. Arterioscler Thromb
Vasc Biol 1999;19(7):1751–6.
93. Martinelli I., Franchi F., Akwan S. et al.
The transition G to A at position 20210 in the
3-untranslated region of the prothrombin gene is
not associated with cerebral ischemia. Blood
1997;90(9):3806.
94. Ridker P.M., Hennekens C.H., Lindpainter K.
et al. Mutation in the gene coding for coagulation
factor V and the risk of myocardial infarction,
stroke and venous thrombosis in apparently healthy
men. N Engl J Med 1995;332(14):2912–7.
95. Ridker P.M., Hennekens C.H., Miletich J.P.
G20210A mutation in prothrombin gene and risk of
myocardial infarction, stroke, and venous thrombosis in a large cohort of US men. Circulation
1999;99(8):999–1004.
96. Voetsch B., Damasceno B.P., Camargo E.C.
et al. Inherited thrombophilia as a risk factor for
the development of ischemic stroke in young adults.
Thromb Haemost 2000;83(2):229–33.
97. Nowak-Göttl U., Strä ter R., Heinecke A. et al.
Lipoprotein (a) and genetic polymorphisms of clotting factor V, prothrombin, and methylenetetrahydrofolate reductase are risk factors of spontaneous
ischemic stroke in childhood. Blood
1999;94(11):3678–82.
98. Kontula K., Ylikorkala A.,Miettinen H. et al.
Arg506Gln factor V mutation (factor V Leiden) in
patients with ischaemic cerebrovascular disease and
survivors of myocardial infarction. Thromb
Haemost 1995;73(4):558–60.
99. Lalouschek W., Aull S., Series W. et al.
The prothrombin G20210A mutation and factor V
Leiden mutation in patients with cerebrovascular
disease. Blood 1998;92(2):704–5.
100. Catto A., Carter A., Ireland H. et al. Factor V
Leiden gene mutation and thrombin generation in
relation to the development of acute stroke.
Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995;15(6):783–5.
101. Casas J.P., Hingorani A.D., Bautista L.E. at al.
Meta-analysis of Genetic Studies in Ischemic
Stroke: Thirty-two Genes Involving Approximately
18 000 Cases and 58 000 Controls. Arch Neurol
187
ГЛАВА 10.
Тромбофилии и инсульт
2004;61(11):1652–61.
102. Aznar J., Mira Y., Vaya A. et al. Factor V
Leiden and prothrombin G20210A mutations in
young adults with cryptogenic ischemic stroke.
Thromb Haemost 2004;91(5):1031–4.
103. Lalouschek W., Schillinger M., Hsieh K. et al.
Matched case-control study on factor V Leiden and
the prothrombin G20210A mutation in patients
with ischemic stroke/transient ischemic attack up
to the age of 60 years. Stroke 2005;36(7):1405–9.
104. Slooter A.J., Rosendaal F.R., Tanis B.C. et al.
Prothrombotic conditions, oral contraceptives, and
the risk of ischemic stroke. Thromb Haemost
2005;3(6):1213–7.
105. Martinnelli I., Battglioli T., Burgo I. et al. Oral
contraceptive use trombophilia and their interaction in young women with ischemic stroke.
Haemostologica 2006;91(6):844–7.
106. Bezzi G., Bolzani W., Compagnoni V. et al.
Factor V Leiden mutation and patent foramen
ovale in ischemic stroke. Neurol Sci
2002;23(5):229–31.
107. Pezzini A., Grassi M., Zotto E.D. et al. Do
common prothrombotic mutations influence the
risk of cerebral ischaemia in patients with patent
foramen ovale? Systematic review and meta-analysis. Thromb Haemost 2009;101(5):813–7.
108. Halbmayer W.M., Haushofer A.,
Hermann K.M. et al. The 20210A allele of the prothrombin gene: A risk factor for juvenile stroke?
Result of a pilot study. Blood Coagul Fibrinol
1998;9(2):209–10.
109. Press R.D., Liu X.Y., Beamer N. et al.
Ischemic stroke in the elderly. Role of the common
factor V mutation causing resistance to activated
protein C. Stroke 1996;27(1):44–8.
110. Lopaciuk S., Bykowska K., Kwiecinski H.
et al. Factor V Leiden, prothrombin gene G20210A
variant, and methylenetetrahydrofolate reductase
C677T genotype in young adults with ischemic
stroke. Clin Appl Thromb Hemost
2001;7(4):346–50.
111. Madonna P., de Stefano V., Coppola A. et al.
Hyperhomocysteinemia and other inherited prothrombotic conditions in young adults with a history of ischemic stroke. Stroke 2002;33(1):51–6.
112. Meseguer E., Llamas P., Fernandez de Velasco J.
188
et al. Prothrombotic factors in stroke. Neurologia
2004;19(3):99–105.
113. Bentolila S., Ripoll L., Drouet L. et al.
Thrombophilia due to 20210 G-->A prothrombin
polymorphism and cerebral ischemia in the young.
Stroke 1997;28(9):1846–7.
114. Zunker P., Hohenstein C., Plendl H.J. et al.
Activated protein C resistance and acute ischaemic
stroke: relation to stroke causation and age.
J Neurol 2001;248(8):701–4.
115. Petrovic D., Milanez T., Kobal J. et al.
Prothrombotic gene polymorphisms and
atherothrombotic cerebral infarction. Acta Neurol
Scand 2003;108(2):109–13.
116. Iniesta J.A., Corral J., Gonzalez-Conejero R.
et al. Prothrombotic genetic risk factors in patients
with coexisting migraine and ischemic cerebrovascular disease. Headache 1999;39(7):486–9.
117. Sanchez J., Roman J., de la Torre M.J. et al.
Low prevalence of the factor V Leiden among
patients with ischemic stroke. Haemostasis
1997;27(1):9–15.
118. Markus H.S., Clifton A., Buckenham T. et al.
Improvement in cerebral hemodynamics after
carotid angioplasty. Stroke 1996;27(4):612–6.
119. Szolnoki Z., Somogyvari F., Kondacs A. et al.
Evaluation of the modifying effects of unfavourable
genotypes on classical clinical risk factors for
ischaemic stroke. J Neurol Neurosurg Psychiatry
2003;74(12):1615–20.
120. Nabavi D.G., Junker R., Wolff E. et al.
Prevalence of factor V Leiden mutation in young
adults with cerebral ischaemia: a case-control study
on 225 patients. J Neurol 1998;245(10):653–8.
121. De Stefano V., Chiusolo P., Paciaroni K. et al.
Epidemiology of factor V Leiden: clinical implications. Semin Thromb Hemost 1998;24(4):367–79.
122. Hankey G.J., Eikelboom J.W.,
van Bockxmeer F.M. et al. Inherited thrombophilia
in ischemic stroke and its pathogenic subtypes.
Stroke 2001;32(8):1793–9.
123. Rubattu S., di Angelantonio E., Nitsch D.
et al. Polymorphisms in prothrombotic genes and
their impact on ischemic stroke in a Sardinian population. Thromb Haemost 2005;93(6):1095–100.
124. Landi G., Cella E., Martinelli I. et al.
Arg506Gln factor V mutation and cerebral
ГЛАВА 10.
Тромбофилии и инсульт
ischemia in the young. Stroke 1996;27(9):1697–8.
125. Eterovic D., Titlic M., Culic V. et al. Lower
contribution of factor V Leiden or G202104 mutations to ischemic stroke in patients with clinical risk
factors: pair-matched case-control study. Clin Appl
Thromb Hemost 2007;13(2):188–93.
126. Albucher J.F., Guiraud-Chaumeil B., Chollet F.
et al. Frequency of resistance to activated protein C
due to factor V mutation in young patients with
ischemic stroke. Stroke 1996;27(4):766–7.
127. Buyru N., Altinisik J., Somay G. et al. Factor V
Leiden mutation in cerebrovascular disease.
Clin Appl Thromb Hemost 2005;11(3):339–42.
128. Longstreth W.T., Rosendaal F.R.,
Siscovick D.S. et al. Risk of stroke in young women
and two prothrombotic mutations: factor V Leiden
and prothrombin gene variant (G20210A).
Stroke 1998;29(3):577–80.
129. Berge E., Haug K.B.F., Sandset E.C. et al.
The factor V Leiden, prothrombin gene 20210GA,
methylenetetrahydrofolate reductase 677CT and
platelet glycoprotein IIIa 1565TC mutations in
patients with acute ischemic stroke and atrial fibrillation. Stroke 2007;38(3):1069–71.
130. Poort S.R., Rosendaal F.R., Reitsma P.H. et al.
A common genetic variation in the 3'-untranslated
region of the prothrombin gene is associated with
elevated plasma prothrombin levels and an increase
in venous thrombosis. Blood
1996;88(10):3698–703.
131. De Stefano V., Chiusolo P., Paciaroni K. et al.
Prothrombin G20210A mutant genotype is a risk
factor for cerebrovascular ischemic disease in young
patients. Blood 1998;91(10):3562–5.
132. Cojocaru I.M., Cojocaru M., Tanasescu R.
et al. Detecting anti-prothrombin antibodies in
young women with acute ischemic stroke.
Rom J Int Med 2008;46(4):337–41.
133. Egan R.A., Biousse V. Update on ischemic
stroke. Curr Opin Ophthalmol
2000;11(6):395–402.
134. Reuner K.H., Ruf A., Grau A. et al.
Prothrombin gene G20210-->A transition is a risk
factor for cerebral venous thrombosis. Stroke
1998;29(9):1765–9.
135. Smiles A.M., Jenny N.S., Tang Z. et al. No
association of plasma prothrombin concentration
or the G20210A mutation with incident cardiovascular disease: results from the Cardiovascular
Health Study. Thromb Haemost
2002;87(4):614–21.
136. Lichy C., Reuner K.H., Buggle F. et al.
Prothrombin G20210A mutation, but not factor V
Leiden, is a risk factor in patients with persistent
foramen ovale and otherwise unexplained cerebral
ischemia. Cerebrovasc Dis 2003;16(1):83–7.
137. Gomez-Garcia E.B., van Goor M.P.,
Leebeek F.W. et al. Elevated prothrombin is a risk
factor for cerebral arterial ischemia in young adults.
Clin Neurol Neurosurg 2002;104(4):285–8.
138. Botto N., Spadoni I., Giusti S. et al.
Prothrombotic mutations as risk factors for cryptogenic ischemic cerebrovascular events in young
subjects with patent foramen ovale. Stroke
2007;38(7):2070–3.
139. Козлова Т.В. Значимость генетических нарушений в системе гемокоагуляции и гипергомоцистеинемии как причинного фактора цереброваскулярных осложнений у больных с фибрилляцией предсердий. Неврол вестн
2005;37(1–2):26–31.
140. Feinberg W.M., Macy E., Cornell E.S. et al.
Plasmin-α2-antiplasmin Complex in Patients with
Atrial Fibrillation. Stroke Prevention in Atrial
Fibrillation Investigators. Thromb Haemost
1999;82:100–3.
141. Kucukarabaci B., Gunes H.V., Ozdemir G.
at al. Investigation of Association between
Plasminogen Activator Inhibitor Type-1 (PAI-1)
Gene 4G/5G Polymorphism Frequency and
Plasma PAI-1 Enzyme Activity in Patients with
Acute Stroke. Genet Test 2008;12:443–51.
142. Wiklund P.G., Nilsson L., Ardnor S.N. et al.
Plasminogen Activator Inhibitor-1 4G/5G
Polymorphism and Risk of Stroke: Replicated
Findings in Two Nested Case-Control Studies
Based on Independent Cohorts. Stroke
2005;36(8):1661–5.
143. Xu X., Li J., Sheng W. et al. Meta-Analysis of
Genetic Studies from Journals Published in China
of Ischemic Stroke in the Han Chinese Population.
Cerebrovasc Dis 2008;26(1):48–62.
144. Balta G., Altay C., Gurgey A. PAI-1 gene
4G/5G genotype: A risk factor for thrombosis in
189
ГЛАВА 10.
Тромбофилии и инсульт
vessels of internal organs. Am J Hematol
2002;71(2):89–93.
145. Adamski M.G., Turaj W., Slowik A. et al.
A-G-4G haplotype of PAI-1 gene
polymorphisms -844 G/A, HindIII G/C,
and -675 4G/5G is associated with increased risk of
ischemic stroke caused by small vessel disease.
Acta Neurol Scand 2009;120(2):94–100.
146. Attia J., Thakkinstian A., Wang Y. et al.
The PAI-1 4G/5G gene polymorphism and ischemic
stroke: an association study and meta-analysis.
J Stroke Cerebrovasc Dis 2007;16(4):173–9.
147. Van Goor M.L., Gomez-Garcia E., Leebeek F.
et al. The plasminogen activator inhibitor (PAI-1)
4G/5G promoter polymorphism and PAI-1 levels
in ischemic stroke. A case-control study. Thromb
Haemost 2005;93(1):92–6.
148. Jood K., Ladenvall P., Tjä rnlund-Wolf A. et al.
Fibrinolytic gene polymorphism and ischemic
stroke. Stroke 2005;36(10):2077–81.
149. Elbaz A., Cambien F., Amarenco P. GENIC
investigators. Plasminogen activator inhibitor genotype and brain infarction. Circulation
2001;103(2):13–4.
150. Catto A.J., Carter A.M., Stickland M. et al.
Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) 4G/5G
promoter polymorphism and levels in subjects with
cerebrovascular disease. Thromb Haemost
1997;77(4):730–4.
151. Saidi S., Slamia L.B., Mahjoub T. et al.
Association of PAI-1 4G/5G and 844G/A gene
polymorphism and changes in PAI-1/tPA levels in
stroke: a case-control study. J Stroke Cerebrovasc
Dis 2007;16(4):153–9.
152. Hindorff L.A., Schwartz S.M., Siscovick D.S.
et al. The association of PAI-1 promoter 4G/5G
insertion/deletion polymorphism with myocardial
infarction and stroke in young women. J Cardiovasc
Risk 2002;9(2):131–7.
153. Endler G., Lalouschek W., Exner M. et al.
The 4G/4G genotype at nucleotide position -675
in the promotor region of the plasminogen activator
inhibitor 1 (PAI-1) gene is less frequent in young
patients with minor stroke than in controls.
Br J Haematol 2000;110(2):469–71.
154. Hoekstra T., Geleijnse J.M., de Waart F. et al.
The 4G/5G-polymorphism in the PAI-1 gene is
190
not associated with markers of atherosclerosis in
male smokers. Thromb Res 2002;107(3–4):115–9.
155. Зотова И.В., Затейщиков Д.А.,
Сидоренко Б.А. Предикторы внутрисердечного
тромбоза у больных с мерцательной аритмией:
факторы гемостаза, маркеры воспалений и генетические факторы. Кардиология 2007;47:46–54.
156. Tsantes A.E., Nikolopoulos G.K., Bagos P.G.
et al. Plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G
polymorphism and risk of ischemic stroke: a metaanalysis. Blood Coagul Fibrinol
2007;18(5):497–504.
157. Хоекстра Т., Гелеинс Д.М., Клюфт К. и др.
Связь генотипа 4G/4G гена, кодирующего ингибитор активатора плазминогена-1, и риска
развития инсульта в пожилом возрасте. Stroke
(Рос изд) 2004;2:74–83.
158. Reuner K.H., Elgas M., Kaps M. et al.
The human platelet antigen HPA-1a/1b
(PI(A1)/PI(A2)) polymorphism and cerebral
ischaemia. Thromb Haemost 1997;78(2):964–5.
159. Corral J., Gonzalez-Conejero R., Rivera J.
et al. HPA-1 genotype in arterial thrombosis – role
of HPA-1b polymorphism in platelet function.
Blood Coagul Fibrinol 1997;8(5):284–90.
160. Kekomä ki S., Hä mä lä inen L., KauppinenMä kelin R. et al. Genetic polymorphism of platelet
glycoprotein IIIa in patients with acute myocardial
infarction and acute ischaemic stroke. J Cardiovasc
Risk 1999;6(1):13–7.
161. Reiner A.P., Kumar P.N., Schwartz S.M. et al.
Genetic variants of platelet glycoprotein receptors
and risk of stroke in young women. Stroke
2000;31(7):1628-33.
162. Lanni F., Santulli G., Izzo R. et al.
The Pl(A1/A2) polymorphism of glycoprotein IIIa
and cerebrovascular events in hypertension:
increased risk of ischemic stroke in high-risk
patients. J Hypertens 2007;25(3):551–6.
163. Wagner K.R., Giles W.H., Johnson C.J. et al.
Platelet glycoprotein receptor IIIa polymorphism
P1A2 and ischemic stroke risk: the Stroke
Prevention in Young Women Study. Stroke
1998;29(3):581–5.
164. Szolnoki Z., Somogyvari F., Szolics M. et al.
Common genetic mutations as possible aetiological
factors in stroke. Eur Neurol 2001;45(2):119–20.
ГЛАВА 10.
Тромбофилии и инсульт
165. Streifler J.Y., Rosenberg N., Chetrit A. et al.
Cerebrovascular events in patients with significant
stenosis of the carotid artery are associated with
hyperhomocysteinemia and platelet antigen-1
(Leu33Pro) polymorphism. Stroke
2001;32(12):2753–8.
166. Словик А., Дзиедзик Т., Турай В. и др.
А2-аллель гена GpIIIa — фактор риска развития ишемического инсульта, вызванного атеросклерозом магистральных артерий, у мужчин.
Stroke (Рос изд) 2005;7.
167. Kenet G., Lü thkoff L.K., Albisetti M. et al.
Impact of thrombophilia on risk of arterial
ischemic stroke or cerebral sinovenous thrombosis
in neonates and children: a sistemic review and
meta-analis of observational studies. Circulation
2010;121(16)1838–47.
168. Bandaru V.C.S., Boddu D.B., Singh V. et al.
Role Clamydia pneumonia in pediatric acute
ischemic stroke: A hospital based study. J Pediatr
Neurol 2010;8:367–73.
169. Gunther G., Junker R., Strä ter R. et al.
Symptomatic ischemic stroke in full-term neonates:
role of acquired and genetic prothrombotic risk factors. Stroke 2000;31(10):2437–41.
170. Ranzan J., Rotta N.T. Ischemic stroke in
children: a study of the associated alterations.
Arq Neuropsiquiatr 2004;62(3A):618–25.
171. Young G., Manco-Johnson M., Gill J. et al.
Clinical manifestations of the prothrombin
G20210A mutation in children: a pediatric coagulation consortium study. Clinical manifestations of
the prothrombin G20210A mutation in children:
a pediatric coagulation consortium study. Thromb
Haemost 2003;2:370–1.
172. Gurgey A., Unal S., Okur H. et al.
Prothrombin G20210A mutation in Turkish
children with thrombosis and the freguency of prothrombin G20209T. Pediatr Haematol Oncol
2005;22(4):30914.
173. Munchow N., Kosch A., Schobess R. et al.
Role of genetic prothrombotic risk factors in
childhood caval vein thrombosis. Eur J Pediatr
1999;158(Suppl 3):109–12.
174. Shobess R., Junker R., Auberger K. et al.
Factor V G1691A and prothrombin G20210A in
childhood spontaneous venous thrombosis-evidence
of an age-dependent thrombotic onset in carries of
factor V G1691A and prothrombin G20210A mutation. Eur J Pediatr 1999;158(Suppl 3):105–8.
175. Bonduel M., Sciuccati G., Hepner M. et al.
Factor V Leiden and prothrombin gene G20210A
mutation in children with cerebral thromboembolism. Am J Haematol 2003;73(2):81–6.
176. Bonduel M., Hepner M., Sciuccati G. et al.
Factor V Leiden and prothrombin gene G20210A
mutation in children with venous thromboembolism. Thromb Haemost 2002;87:972–7.
177. Ganesan V., McShane M.A., Liesner R.
Inherited prothrombotic states and ischaemic
stroke in childhood. J Neurol Neurosurg Psychiatry
1998;65(4):508–11.
178. Gokben S., Tosun A., Bayram N. Arterial
Ischemic Stroke in Childhood: Risk Factors and
Outcome in Old Versus New Era. J Child Neurol
2007;22(10):1204–8.
179. European Stroke Organisation (ESO)
Executive Committee; ESO Writing Committee.
Guidelines for management of ischaemic stroke
and transient ischaemic attack. Cerebrovasc Dis
2008;25(5):457–507.
180. Del Zoppo G.J., Saver J.L., Jauch E.C. et al.
American Heart Association Stroke Council.
Expansion of the Time Window for Treatment of
Acute Ischemic Stroke With Intravenous Tissue
Plasminogen Activator. A Science Advisory From
the American Heart Association/American Stroke
Association. Stroke 2009;40(8):2945.
181. http://www.eso-stroke.org.
182. Adams H.P., del Zoppo G., Alberts M.J. et al.
Guidelines for the Early Management of Adults
With Ischemic Stroke. Stroke
2007;38(5):1655–711.
183. International Stroke Trial Collaborative
Group. The International Stroke Trial (IST): a randomised trial of aspirin, subcutaneous heparin,
both, or neither among 19 435 patients with acute
ischaemic stroke. Lancet 1997;349(9065):1569–81.
184. Roden-Jullig A., Britton M. Effectiveness of
heparin treatment for progressing ischaemic stroke:
before and after study. J Int Med
2000;248(4):287–91.
185. Camerlingo M., Salvi P., Belloni G. et al.
Intravenous heparin started within the first 3 hours
191
ГЛАВА 10.
Тромбофилии и инсульт
after onset of symptoms as a treatment for acute
nonlacunar hemispheric cerebral infarctions.
Stroke 2005;36(11):2415–20.
186. Инсульт: диагностика, лечение, профилактика. Под ред. Суслиной З.А., Пирадова М.А.
М.: МЕДпресс-информ, 2008;288 с.
187. The Stroke Prevention in Reversible Ischemia
Trial (SPIRIT) Study Group. A randomized trial of
anticoagulants versus aspirin after cerebral ischemia
of presumed arterial origin. Ann Neurol
1997;42(6):857–65.
188. Mohr J.P., Thompson J.L.P., Lazar R.M. et al.
A comparison of warfarin and aspirin for the prevention of recurrent ischemic stroke. N Engl J Med
2001;345(20):1444–51.
189. Chimowitz M.I., Lynn M.J., Howlett Smith H.
et al. Comparison of Warfarin and aspirin for symptomatic intracranial arterial stenosis. N Engl J Med
2005;352(13):1305–16.
190. ESPRIT Study Group: Medium intensity oral
anticoagulants versus aspirin after cerebral ischemia
of arterial origin: a randomized controlled trial.
Lancet Neurol 2007;6(2):115–24.
191. Суслина З.А., Танашян М.М.,
Домашенко М.А. Антитромботическая терапия
ишемических нарушений мозгового кровообращения. М.: МИА, 2009;224 с.
192. Bousser M.G. Antithrombotic agents in the
prevention of ischemic stroke. Cerebrovasc Dis
2009;27(Suppl 3):12–9.
193. EAFT (European Atrial Fibrillation Trial)
Study Group. Secondary prevention in nonrheumatic atrial fibrillation after transient
ischaemic attack or minor stroke. Lancet
1993;342(8882):1255–62.
194. Mant J., Hobbs F.D., Fletcher K. et al.
Warfarin versus aspirin for stroke prevention in an
elderly community population with atrial fibrillation (The Birmingham Atrial Fibrillation
Treatment of the Aged Study, BAFTA): a randomized controlled trial. Lancet
2007;370(9586):493–503.
195. Connolly S., Progue J., Hart R. et al.
Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation
for atrial fibrillation in the atrial fibrillation clopidogrel trial with Irbesartan for prevention of vascular events (ACTIVE W): a randomized controlled
192
trial. Lancet 2006;367(9526):1903–12.
196. Homma S., Sacco R.L., di Tullio M.R. et al.
Effect of medical treatment in stroke patients with
patent foramen ovale. Circulation
2002;105(22):2625–31.
197. Orgera M.A., O’Malley P.G., Taylor A.J.
Secondary prevention of cerebral ischemia in
patent foramen ovale: systematic review and metaanalysis. South Med J 2001;9(7)4:699–703.
198. Sacco R.L., Adams R., Albers G. et al.
Guidelines for prevention of stroke in patients with
ischemic stroke or transient ischemic attack. Stroke
2006;37(2):577–617.
199. Becker D.M., Segal J., Vaidya D. et al. Sex
differences in platelet reactivity and response to
lowdose aspirin therapy. JAMA
2006;295(12):1420–7.
200. Adams R.J., Albers G., Alberts M.J. et al.
Update to the AHA/ASA recommendations for the
prevention of stroke in patients with stroke and
TIA. Stroke 2008;39(5):1647–52.
201. Bhatt D.L., Scheiman J., Abraham N.S. et al.
ACCF/ACG/AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of
antiplatelet therapy and NSAID use. Circulation
2008;118(18):1894–909.
202. CAPRIE Steering Committee. A randomized,
blinded trial of clopidogrel versus aspirin in patients
at risk of ischemic events (CAPRIE). Lancet
1996;348(9038):1329–39.
203. Diener H.C., Cunha L., Forbes C. et al.
European Stroke Prevention Study 2. Dipyridaml
and acetylsalicylic acid in the secondary prevention
of stroke. J Neurol Sci 1996;143(1–3):1–13.
204. The ESPRIT study group. Aspirin plus dipyridamole versus aspirin alone after cerebral ischemia
of arterial origin (ESPRIT): randomized controlled
trial. Lancet 2006;367:1665–73.
205. Diener H.C., Sacco R.L., Yusuf S. Steering
Committee of PROFESS Study Group: Rationale,
design and baseline data of a randomized, doubleblind, controlled trial comparing two Antithrombotic
regimen (a fixed-dose combination of extendedrelease dipyridamole plus ASA with clopidogrel) and
telmisartan versus placebo in patients with stroke. The
Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second
Strokes Trial (PROFESS). Cerebrovasc Dis 2007;23
ГЛАВА 10.
Тромбофилии и инсульт
(5–6):368–80.
206. Сергеев Д.В., Пирадов М.А.,
Максимова М.Ю. и др. Новые возможности
нейропротекции при ишемическом инсульте.
Неврол нейропсихиатр психосом 2011;4:56–63.
207. Ginsberg M.D. Current Status of
Neuroprotection for Cerebral Ischemia. Synoptic
Overview. Stroke 2009;40(Suppl 3):111–4.
208. Tazaki Y., Sakai F., Otomo E. et al. Treatment
of acute cerebral infarction with a choline precursor
in a multicenter double-blind placebo-controlled
study. Stroke 1988;19(2):211–6.
209. Clark W.M., Warach S.J., Pettigrew L.C. et al.
A randomized dose-response trial of citicoline in
acute ischemic stroke patients. Citicoline. Stroke
Study Group. Neurology 1997;49(3):671–8.
210. Clark W.M., Williams B.J., Selzer K.A. et al.
A randomized efficacy trial of citicoline in patients
with acute ischemic stroke. Stroke
1999;30(12):2592–7.
211. Clark W.M., Wechsler L.R., Sabounjian L.A.
et al. A phase III randomized efficacy trial of
2000 mg citicoline in acute ischemic stroke
patients. Neurology 2001;57(9):1595–602.
212. Dаvalos A., Castillo J., Alvarez-Sabin J. et al.
Oral Citicoline in Acute Ischemic Stroke: An
Individual Patient Data Pooling Analysis of Clinical
Trials. Stroke 2002;33:2850–7.
213. Saver J.L., Wilterdink J. Choline precursors in
acute and subacute human stroke: a metaanalysis.
Stroke 2002;33:353.
214. Cho H.J., Kim Y.J. Efficacy and safety of oral
citicoline in acute ischemic stroke: drug surveillance study in 4,191 cases. Methods Find Exp Clin
Pharmacol 2009;31:171–6.
215. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия мозга.
М.: Медицина, 2001;328 с.
216. Румянцева С.А., Ступин В.А.,
Афанасьев В.В. и др. Критические состояния в
клинической практике. М.: Медицинская книга,
2011;750 с.
217. Gladden J. Lactate metabolism: a new paradigm for the 3 millennium. J Physiol
2004;558(1):5–30.
218. Hardman J., Limbid L., Molinoff P. Goodman
and Gilman’s The Pharmacological Basis of
Therapeutics. 9th еd. New York: McGraw-Hill,
1996;1902 p.
219. Hasko G., Pacher P., Sylvester E. Adenosine
receptor signalling in the brain immune system.
Trends Pharmacol Sci 2005;26(10):511–6.
220. Pantoni L., Sarti C., Inzitari D. Cytokines and
cell adhesion molecules in cerebral ischemia.
Arterioscler Thromb Vasc Biol 1998;18(4):503–13.
221. Лосев Н.А. Холинореактивные системы:
от эксперимента к клинике. СПб.: ИЭМ,
2007;52 с.
222. Никонов В.В., Савицкая И.Б. Новые возможности комбинированной нейропротекции
при ишемическом инсульте. Нейронауки: теоретичнi та клiнiчнi аспекти 2007;3(1–2):85–8.
223. Parnetti L., Amenta F., Gallai V. Choline
alphoscerate in cognitive decline and in acute cerebrovascular disease: an analysis of published clinical
data. Mech Ageing Dev 2001;122(16):2041–55.
224. Barbagallo Sangiorgi G., Barbagallo M.,
Giordano M. et al. Alpha-Glycerophosphocholine
in the mental recovery of cerebral ischemic attacks.
An Italian multicenter clinical trial. Ann NY Acad
Sci 1994;717:253–69.
225. Исмагилов М.Ф., Василевская О.В., Гайфутдинов Р.Т. и др. Оценка эффективности церетона в остром периоде ишемического инсульта. Журн неврол и психиатр 2009;3:35–6.
226. Одинак М.М., Вознюк И.А., Пирадов М.А.
и др. Многоцентровое (пилотное) исследование эффективности глиатилина при остром
ишемическом инсульте. Анналы клин и эксперим неврол 2010;1:20–8.
227. Стаховская Л.В., Румянцева С.А.,
Силина Е.В. и др. Лечение ишемического каротидного инсульта с позиции доказательной медицины (результаты многоцентрового двойного
слепого рандомизированного плацебо-контролируемого клинического исследования).
Фарматека 2011;9:60–6.
228. Tatebayashi Y., Lee M.H., Li L. et al.
The dentate gyrus neurogenesis: a therapeutic target for Alzheimer’s disease. Acta Neuropathol
2003;105(3):225–32.
229. Ren J.M., Sietsma D., Qiu S. et al.
Cerebrolysin enhances functional recovery following focal cerebral infarction in rats. Restor Neurol
Neurosci 2007;25(1):25–31.
193
ГЛАВА 10.
Тромбофилии и инсульт
230. Haffner Z., Javor L., Windisch M. et al.
Cerebrolysin in acute ischemic stroke. Cephalalgia
Hung 1999;5:52–3.
231. Hong Z., Moessler H., Bornstein N. et al.
A double-blind, placebo-controlled, randomized
trial to evaluate the safety and efficacy of
Cerebrolysin in patients with acute ischaemic
stroke in Asia-CASTA. Int J Stroke
2009;4(5):406–12.
232. Ladurner G., Kalvach P., Moessler H. et al.
Neuroprotective treatment with cerebrolysin in
patients with acute stroke: a randomised controlled
trial. J Neural Transm 2005;112(3):415–28.
233. Mutomba M.C., Yuan H., Konyavko M. et al.
Regulation of the activity of caspases by L-carnitine
and palmitoylcarnitine. FEBS Lett
2000;478(1–2):19–25.
234. Гусев Е.И., Кузин В.М., Колесникова Т.Н.
и др. Карнитин – ведущий фактор регенерации
нервной ткани. Мед информ вестн 1999:11–23.
235. Bieber L.L. Carnitine. Ann Rev Biochem
1988;57:261–83.
236. Rosenthal R.E., Williams R., Bogaert Y.E.
et al. Prevention of postischemic canine neurological injury through potentiation of brain energy
metabolism by acetyl-L-carnitine. Stroke
1992;23(9):1312–7.
237. Бодыхов М.К., Стаховская Л.В.,
Салимов К.А. и др. Оценка безопасности и эффективности препарата «Элькар» (левокарнитин) у пациентов в остром периоде ишемического инсульта в каротидной системе.
РМЖ. Неврология 2011;11:3–6.
238. Roach E.S., Golomb M.R., Adams R. et al.
Management of Stroke in Infants and Children.
A Scientific Statement From a Special Writing
Group of the American Heart Association Stroke
Council and the Council on Cardiovascular Disease
in the Young. Stroke 2009;40(1):8–10.
239. Суслина З.А., Федорова Т.Н.,
Максимова М.Ю. и др. Антиоксидантная терапия при ишемическом инсульте.
Журн неврол и психиатр 2000;100(190):34–8.
240. Ижбульдина Г.И. Изменения системы гомеостаза и свободнорадикального окисления
липидов в остром периоде ишемического инсульта на фоне нейропротективной терапии.
194
Журн неврол и психиатр 2012;2(3):31–7.
241. Федин А.И., Евсеев В.Н., Кузнецов О.Р.
и др. Антиоксидантная терапия ишемического
инсульта. Клинико-электрофизиологические
корреляции. РМЖ 2009;17(5):332–5.
242. Федин А.И., Румянцева С.А. Антиоксидантная терапия нарушений мозгового кровообращения. Леч нервн бол 2001;2:7–12.
243. Нордвик Б. Механизм действия и клиническое применение препарата актовегин. В сб.:
Актовегин. Новые аспекты клинического применения. М., 2002;18–24.
244. Румянцева С.А. Фармакологические
характеристики и механизм действия актовегина. В сб.: Актовегин. Новые аспекты клинического применения. М., 2002;3–9.
245. Hoyer S., Betz K. Elimination of the delayed
postischemic energy deficit in cerebral cortex and
hippocampus of aged rats with a dried, deproteinized blood extract (Actovegin). Arch Gerontol
Geriatr 1989;2(9):181–92.
246. Любшина О.В., Талибов О.Б.,
Верткин А.Л. Алгоритм диагностики инсульта
на догоспитальном этапе.
Сonsilium medicum 2004;6(8):606–9.
247. Скоромец А.А., Ковальчук В.В.
Анализ эффективности различных лекарственных препаратов в лечении инсультов. В сб.:
Актовегин в неврологии. М., 2002;152–64.
248. Федин А.И., Румянцева С.А. Принципы
антигипоксической терапии у больных с инсультом. Интенсивная терапия ишемического
инсульта. Руководство для врачей. М.: Медицинская книга, 2004;160–251.
249. Miyazaki M. The effect of a cerebral vasodilator, vinpocetine, on cerebral vascular resistance
evaluated by the Doppler ultrasonic technique in
patients with cerebrovascular diseases. Angiology
1995;46(1):53–8.
250. Hayakawa M. Effect of vinpocetine on red
blood cell deformability in stroke patients.
Arzneimittelforschung 1992;42(4):425–7.
251. Szilagyi G., Nagy Z., Balkay L. et al. Effects
of vinpocetine on the redistribution of cerebral
blood flow and glucose metabolism in chronic
ischemic stroke patients: a PET study. J Neurol Sci
2005;229–30(1):275–84.
ГЛАВА 10.
Тромбофилии и инсульт
252. Szakall Sz., Boros I., Balkay L. et al. Cerebral
effects of a single dose of intravenous vinpocetine
in chronic stroke patients: a PET study.
J Neuroimaging 1998;8(4):197–204.
253. Maletic-Savatic M., Malinow R., Svoboda K.
Rapid dendritic morphogenesis in CA1 hippocampal dendrites induced by synaptic activity. Science
1999;283(5409):1923–7.
254. Gaal L., Molnar P. Effect of vinpocetine on
noradrenergic neurons in rat locus coeruleus. Eur J
Pharmacol 1990;187(3):537–9.
255. Feigin V.L., Doronin B.M., Popova T.F. et al.
Vinpocetine treatment in acute ischaemic stroke:
a pilot single-blind randomized clinical trial.
Eur J Neurol 2001;8(1):81–5.
256. Manchev I., Tsolova M., Mancheva V.
Cavinton (vinpocetine) treatment in acute
ischaemic cerebrovascular disorders [Lechenie s
kavinton (vinpocetine) pri ostri ischemichni
narushenia na mozhchnot krovoobrashenie].
Bulgarian Medicine 2003;9(4):17–21.
257. Суслина З.А., Танашян М.М., Ионова В.Г.
и др. Кавинтон в лечении больных с ишемическими нарушениями мозгового кровообращения: новые аспекты действия. РМЖ
2002;10(25):1170–4.
195
11
Антифосфолипидный синдром
11.1. Антифосфолипидный синдром:
нарушения системы гемостаза, определения, классификация
Доказано, что циркуляция АФЛа в крови – серьезный фактор риска развития тромбозов [1], а АФС – самая частая причина приобретенной тромбофилии у человека [2].
АФЛа – гетерогенная популяция аутоантител, реагирующих с отрицательно заряженными, реже нейтральными фосфолипидами и/или фосфолипид-связывающими сывороточными белками [3, 4]. АФЛа являются серологическим маркером своеобразного
симптомокомплекса, включающего венозные и/или артериальные тромбозы, различные
формы акушерской патологии (в первую очередь привычное невынашивание беременности), тромбоцитопению, а также разнообразные неврологические, кожные, сердечно-сосудистые и гематологические нарушения [5].
В сыворотке крови больных АФС выявляют широкий спектр АФЛа (более 25 разновидностей) с различной специфичностью [6]:
1) антитела к анионным фосфолипидам специфичны к кардиолипину, фосфатидилсерину, фосфатидиловой кислоте, фосфатидилинозитолу;
2) антитела к нейтральным фосфолипидам специфичны к фосфатидилхолину;
3) антитела к «zwitterionic-фосфолипидам» специфичны к фосфатидилэтаноламину;
4) антитела к фосфолипид-связывающим белкам специфичны к β2-GPI, протромбину, аннексину V, протеину C и S, низко/высокомолекулярным кининогенам, окисленным
липопротеинам, ТМ, фактору XII, фактору VII/VIIa, компонентам комплемента H и C4b,
ТАП, эндотелиальному рецептору протеина C.
АФС может быть как самостоятельным синдромом [7], так и развиваться при СКВ,
других аутоиммунных ревматических и неревматических заболеваниях, злокачественных
новообразованиях, на фоне инфекций и приема ряда препаратов [8]. Полагают, что примерно половина больных АФС страдает первичной формой заболевания.
Причины возникновения АФС неизвестны. Повышение уровня (как правило, транзиторное) АФЛа наблюдается на фоне широкого спектра бактериальных и вирусных инфекций [9–11], но тромботические осложнения у пациентов с инфекциями развиваются
редко, что связано с различиями в иммунологических свойствах АФЛа у больных с АФС и
инфекционными заболеваниями. В литературе есть сведения и о генетической предрасположенности к гиперпродукции АФЛа [12]. Так, в семьях пациентов с данным заболеванием описаны случаи возникновения АФС (чаще первичного) [13, 14].
В патогенезе тромбофилических состояний, обусловленных АФЛа, участвуют разнообразные патофизиологические механизмы, влияющие на коагуляционные и фибринолитические процессы, эндотелиальные клетки, тромбоциты, моноциты. В последние годы были описаны возможные механизмы патогенетической активности АФЛа
196
ГЛАВА 11.
Антифосфолипидный синдром
Таблица 11.1.
Возможные механизмы патогенетической активности
АФЛа [27, 28]
Эндотелиальная клетка
Тромбоциты
Снижение синтеза простациклина
Активация
Нарушение функциональной активности ТМ
Снижение активности гепаран сульфата
Увеличение экспрессии ТФ
Регуляторные белки
Снижение активации протеина С
Уменьшение уровня свободного протеина S
Изменение активности
фактора активации тромбоцитов
Ослабление функциональной активности АТIII
Нарушение фибринолитической
активности
Снижение высвобождения ТАП
Ослабление синтеза или функциональной
активности плацентарного антикоагулянтного
белка (семейство аннексина VI)
Увеличение высвобождения PAI1
–
Активация/повреждение
эндотелиальных клеток
Нарушение функциональной активности
естественных антикоагулянтов, обладающих
кофакторной активностью (β2-GPI и др.)
Увеличение синтеза ФВ
Индукция синтеза антиидиотипических антител,
имитирующих активность прокоагулянтных фосфолипидов
(табл. 11.1). Особое значение имеет способность АФЛа угнетать протеин С-зависимую
антикоагуляцию, поскольку именно дефицит протеина С или S [15], а также АПС-Р
рассматриваются в качестве одного из фундаментальных механизмов развития тромбоза [16]. АФЛа обладают способностью перекрестно реагировать с эндотелиальными
клетками, вызывая их активацию или повреждение [17–21]. Показано, что АФЛа индуцируют экспрессию ТФ в культуре эндотелиальных клеток [22–24], а также усиливают
его синтез лейкоцитами [25]. Стимулированный АФЛа синтез ТФ моноцитами ассоциируется со снижением уровня свободного протеина S и увеличением концентрации сывороточных маркеров гиперкоагуляции. В недавних исследованиях выявлено, что
анти-β2-GPI-индуцированная экспрессия ТФ эндотелиальными клетками опосредуется NF-κB [23, 26].
Кроме того, повышение активности ТФ при АФС может быть обусловлено тем, что
АФЛа подавляют активность ингибитора ТФ [29]. Другой важный механизм патогенеза
АФС связан с нарушением баланса между синтезом простациклина (простагландина I2) и
TхA2 [30] в сторону избыточного образования TхA2, обладающего «прокоагулянтной» и
«сосудосуживающей» активностью. Наряду с увеличением содержания TxA2 в сыворотке
крови больных АФС с артериальными тромбозами наблюдается увеличение концентрации другого мощного вазоконстриктора и прокоагулянта – эндотелина 1 [31].
АФЛа реагируют с широким спектром фосфолипидов и фосфолипид-связывающих
белков и тем самым могут оказывать влияние на сосудистые, клеточные и гуморальные
компоненты коагуляционного каскада. Это приводит к нарушению нормального баланса
197
ГЛАВА 11.
Антифосфолипидный синдром
АФЛа
In vitro
Внешний механизм свертывания
Внутренний механизм свертывания
Х
In vivo
Активаторный
протромбиновый
комплекс
Мембраны
эндотелиальных
клеток
Ха
V
Ca2+
Фосфолипиды
Простациклин
Протромбин
Тромбоциты
Тх
Тромбин
АЧТВ
Тромбоз
Рис. 11.1. АФЛа: механизм действия [32]
между протромботическими и антитромботическими процессами в сторону тромбообразования. На сегодняшний день существует множество теорий, объясняющих роль АФЛа в
развитии коагулопатии (рис. 11.1).
Доказано, что ВА in vitro подавляет активность протеина С и S, а также ТМ (кофактор эндотелия) и синтез простациклина, дефицит которого оказывает мощное сосудорасширяющее и антиагрегантное действие. Таким образом, недостаточность протеина
С и S способствует развитию тромбозов, особенно в системе микроциркуляции [33–37].
D.L. Rohbins и соавт. [36] определили, что у больных с АФС имеется усиленная продукция и экскреция с мочой 11-дегидротромбоксана В2 – метаболита ТхВ2, оказывающего
сильное вазоконстрикторное и агрегирующее действие. Те же авторы установили достоверное повышение синтеза in vitro ТхА2 тромбоцитами при их инкубации с выделенными из сыворотки крови больных с АФС комплексами АФЛа и β2-GPI. Таким образом,
возможно, что воздействие АФЛа на равновесие в системе простациклин/Тх способствует тромбообразованию.
D.A. Triplett [37] показал, что АФЛа подавляют фибринолиз, нарушая естественный
процесс регуляции реологических свойств крови. Роль АФЛа в развитии коагулопатии
in vivo была доказана S.S. Pierangeli и соавт. [38]. Они наблюдали индукцию тромбоза у мышей с помощью введения им Jg G, М, А, полученных от больных с АФС. При введении
иммуноглобулинов тех же фракций, полученных от здоровых доноров, тромботических
осложнений у мышей не отмечалось.
На сегодняшний день, по мнению многих исследователей, один только синтез АФЛа
у человека не может спровоцировать клинически значимые нарушения гемостаза. Это послужило основанием для гипотезы «двойного удара» (two-hit hypothesis), согласно которой
АФЛа («первый удар») создают условия для гиперкоагуляции, а формирование тромба индуцируется дополнительными медиаторами («второй удар»), усиливающими активацию
каскада свертывания крови, уже вызванную АФЛа [39].
198
ГЛАВА 11.
Антифосфолипидный синдром
Таким образом, АФЛа могут влиять на свертывание крови за счет следующих механизмов [15, 16, 40–50]:
• подавление образования тромбина;
• угнетение активности АТIII;
• снижение активности протеина С;
• блокада сборки комплекса протеина С;
• угнетение активности протеина С напрямую или опосредовано (через кофакторный протеин S);
• связывание с факторами свертывания Va и VIIIa и защита их от расщепления АПС;
• индукция дефицита протеина S;
• подавление аутоактивации фактора XII.
Поскольку даже минимальные генетически обусловленные изменения белков свертывающей системы крови могут приводить к выраженному увеличению риска развития
тромбозов, особый интерес представляет изучение генетического полиморфизма генов,
кодирующих синтез этих белков при АФС [1].
Основными протеиновыми компонентами, образующими комплексы с фосфолипидами клеточной мембраны, тканевым тромбопластином и распознаваемыми АФЛа,
являются β2-GPI, протромбин С, протеин S и аннексин V. Установлено, что синтез
именно антител к β2-GPI ассоциируется с развитием тромботических нарушений при
АФС и лучше коррелирует с развитием тромбозов, чем обнаружение аКЛ [51–56]. При
изучении полиморфизма гена β2-GPI выявлены четыре точечные мутации аминокислотных последовательностей в положении 88, 247, 306 и 31636. Особый интерес представляет полиморфизм гена в положении 247, в котором принимают участие Val и Leu,
локализованные между фосфолипид-связывающей областью 5-го домена и 4-м доменом. Полагают, что именно в этом участке молекулы β2-GPI формируется скрытый
эпитоп, который распознается «патогенными» анти-β2-GPI. Высказано предположение, что аутоантигенные свойства β2-GPI могут быть связаны с отсутствием метиленовой группы (-СН2) в Val247, что предотвращает образование водородных связей с Lys в
4-м домене. Уровень анти-β2-GPI существенно выше у пациентов с генотипом Val/Val,
чем с Leu/Leu. Это позволяет предположить, что полиморфизм β2-GPI играет важную
роль в патогенезе АФС [1].
Наличие мутации фактора V приводит к сравнительно небольшому увеличению
риска возникновения тромбозов у пациентов с АФС [57–61]. Например, по данным
M. Chopra и соавт. [57], несмотря на то, что у пациентов с аКЛ частота мутации фактора V
была выше, чем у больных без тромбозов (ОР 4,9), другие факторы риска (ВА, мужской
пол и АГ) оказывали большее влияние на развитие тромбозов, чем фактор V (Лейден).
Мутации гена протромбина у пациентов с АФЛа не выявлены.
При АФС часто отмечалась мутация С677Т гена 5,10-МТГФР (табл. 11.2) [1].
Таблица 11.2.
Ч а с т о т а м у т а ц и и г е н а М Т Г ФР п р и С К В и АФ С
Вид мутации
СКВ (n=23)
СКВ с АФС (n=63)
ПАФС (n=45)
Гомозиготная
0*
13 (20,6)
2 (4,4)*
2 (6,7)
8 (34,8)
17 (27,0)
22 (48,9)
11 (36,7)
Гетерозиготная
Контроль (n=30)
Примечание. * – р<0,05 по сравнению с больными СКВ с АФС; ПАФС – первичный АФС.
Здесь и в табл. 11.4–11.6, 11.8, 11.11–11.13: в скобках – показатели в процентах.
199
ГЛАВА 11.
Антифосфолипидный синдром
Таблица 11.3.
Классические факторы риска возникновения тромбоза
и а т е р о т р о м б о з а у п а ц и е н т о в с п е р в и ч н ы м АФ С ( n = 5 8 ) [ 6 6 ]
Фактор риска
Наличие
Отсутствие
Тромбозы:
артериальные
венозные
ТЭЛА
артериальные и венозные
11
25
15
15
47
33
43
43
ОНМК
19
39
ИМ
6
52
Атеросклеротическая бляшка
5
53
Употребление кофе
1
57
ГГЦ
18
5
Курение
12
46
Дислипидемия
26
31
Повышение ИМТ
33
25
АГ
30
28
Отягощенная наследственность по сердечно-сосудистым заболеваниям
6
52
Пол (м/ж)
38/20
Менопауза
3
35
Всего...
43
15
Недавно обнаружена ассоциация между полиморфизмом 4G/5G гена PAI1 и развитием артериального тромбоза при АФС [62]. Получены данные о том, что у АФЛапозитивных пациентов наблюдается увеличение частоты носительства PAI2-аллеля
[63]. В российской популяции при исследовании 45 пациентов с АФС (32 женщины,
13 мужчин; возраст – 23–47 лет, средний возраст – 35 лет; продолжительность заболевания – 6 мес–40 лет), из которых у 18 (40%) имелась СКВ и у 27 (60%) – первичный
АФС, высокий уровень PAI1 выявлен у 34 (75,5%). Полиморфизм 4G/4G гена PAI1
имелся у 21 (46,6%) пациента, 4G/5G – у 18 (40%), 5G/5G – у 6 (13,4%). Повышенный
уровень PAI1 наблюдался у 16 пациентов с полиморфизмом 4G/4G, у 13 – 4G/5G и у
5 – 5G/5G, нормальный – у 5; 5 и 1 пациента соответственно. Тромбоз перенесли 39
из 45 пациентов: только венозные тромбозы в анамнезе отмечались у 11 пациентов с
полиморфизмом 4G/4G, у 10 – 4G/5G, они не выявлялись у пациентов с полиморфизмом 5G/5G; только артериальные – соответственно у 7, 6 и 5 пациентов; тромбозы сочетанной локализации – у 3 больных с полиморфизмом 4G/4G, у 4 – 4G/5G и у 2 –
5G/5G [64]. В других исследованиях установлена связь между развитием артериально200
ГЛАВА 11.
Антифосфолипидный синдром
Анти-ДНК и др.
Гомоцистеинемия
АФЛа (β2-GPI и др.)
Иммунные комплексы
Активация
(повреждение) апоптоз
эндотелиальных клеток
Гиперкоагуляция
Липопротеин (а)
Антитела к оЛПНП и др.
Окислительный стресс
Воспаление
атеросклеротической
бляшки
АТЕРОТРОМБОЗ
Рис. 11.2. Факторы, способствующие раннему развитию атеротромбоза при системных
ревматических заболеваниях. оЛПНП – окисленные ЛПНП
го тромбоза при АФС и гомозиготным фенотипом другого тромбоцитарного GPIa/IIa
(807 T/T) [65].
В табл. 11.3 представлена частота классических факторов риска развития тромбоза и
атеротромбоза у 58 больных с первичным АФС [66].
Факторы, способствующие раннему развитию атеротромбоза при системных ревматических заболеваниях, представлены на рис. 11.2.
В литературе обсуждается вопрос о взаимосвязи воспалительных и невоспалительных
изменений в сосудах у больных с АФЛа. Большинство работ о морфологических особенностях
васкулопатии при АФС основано на результатах биопсии кожно-мышечного лоскута. Поэтому большое значение приобретает сопоставление изменений в кожных сосудах с изменениями в сосудах внутренних органов. В настоящее время убедительно показано, что по морфологии изменения в сосудах внутренних органов и ЦНС практически идентичны таковым в сосудах кожи. Так, S.B. Ingram и соавт. [67] отметили, что тромботическая васкулопатия мелких
сосудов кожи сочетается с такими же изменениями в сосудах ЦНС, сетчатки, почек и легких.
S.G. Greisman и соавт. [68] приводят результаты аутопсии 37-летней женщины, умершей от
острой сердечной недостаточности в результате катастрофического АФС. У этой больной практически отсутствовали атеросклеротические изменения или некроз коронарных сосудов, однако обнаружены мягкие фибриновые тромбы с небольшими нейтрофильными инфильтратами в сосудистой стенке. Мягкие фибриновые тромбы также найдены в сосудах головного
мозга и печени. В почках отмечен диффузный пролиферативный гломерулонефрит с фибриновыми тромбами в афферентных артериолах. Есть указания на преобладание у больных с
АФЛа и легочной гипертензией тромботических изменений в крупных сосудах легких (легочный ствол, легочные артерии) над воспалительными [69, 70]. В целом для антифосфолипидной васкулопатии характерен широкий спектр морфологических изменений пораженных
участков сосудов. Эти изменения включают не только венозные или артериальные тромбозы,
но и пролиферацию интимы, средней оболочки, а также адвентицию крупных артерий, что
приводит к их окклюзии, в сочетании с пролиферацией капилляров и облитерирующим эн201
ГЛАВА 11.
Антифосфолипидный синдром
дартериитом мелких сосудов. Существует по крайней мере две особенности морфологии поражения сосудов при АФС: фибриноидный тромбоз мелких сосудов и их пролиферация. Эти
особенности свидетельствуют о том, что основой патогенеза антифосфолипидной васкулопатии служит нарушение коагуляции и/или повреждение эндотелия сосудов [1].
Сосудистая патология при АФС обусловлена главным образом невоспалительной тромботической васкулопатией, затрагивающей сосуды любого калибра и локализации – от капилляров до крупных сосудов (включая аорту). Поэтому спектр клинических проявлений
АФС чрезвычайно разнообразен [2, 71–75]. В клинической картине АФС могут преобладать
венозные тромбозы или инсульты, акушерская патология, тромбоцитопения [76] или острая
рецидивирующая коагулопатия и васкулопатия, сходная по течению с ДВС-синдромом или
гемолитико-уремическим синдромом и получившая название «катастрофический АФС» [77].
Самые частые и характерные проявления АФС – венозные и/или артериальные тромбозы (развиваются примерно у 1/3 пациентов, в сыворотке которых выявлены АФЛа) и
акушерская патология [78]. Это отражено в Международных предварительных классификационных критериях АФС. Критерии диагноза АФС разрабатываются с момента его описания. Последние Международные диагностические критерии (Саппоро, 1999 г.) включали клинические и серологические признаки. К клиническим проявлениям относятся
тромбоз сосуда любого калибра и локализации (венозный и/или артериальный или микроциркуляторного русла) и акушерская патология. В 2006 г. в Сиднее на рабочем совещании
Международного общества тромбозов и гемостаза (МОТГ) были внесены дополнения в существующие критерии АФС [79]. Диагностические критерии АФС приведены ниже [79].
С.202 – Диагностические критерии АФС
I. Клинические критерии.
1. Сосудистый тромбоз:
а) ≥1 клинический эпизод артериального, венозного тромбоза или тромбоз мелких
сосудов в любой ткани или органе. Тромбоз должен быть подтвержден воспроизведением
изображения, или допплеровским исследованием, или морфологически, за исключением
поверхностных венозных тромбозов. Морфологическое подтверждение должно быть
представлено без наличия значительного воспаления сосудистой стенки.
2. Патология беременности:
а) ≥1 случай внутриутробной гибели морфологически нормального плода после
10 нед гестации (нормальные морфологические признаки плода документированы при
УЗИ или непосредственном осмотре плода) или
б) ≥1 случай преждевременных родов морфологически нормального плода до 34 нед
гестации из-за выраженной преэклампсии, или эклампсии, или выраженной плацентарной недостаточности, или
в) ≥3 последовательных случая спонтанных абортов до 10 нед гестации (исключение –
анатомические дефекты матки, гормональные нарушения, материнские или отцовские
хромосомные нарушения).
II. Лабораторные критерии.
1. аКЛ IgG- или lgM-изотипа, выявляемые в сыворотке крови в средней или высокой
концентрации по крайней мере 2 раза не менее чем через 12 нед стандартизованным иммуноферментным методом.
2. Антитела к β2-GPI/(анти-р2-GPI) IgG- и/или lgM-изотипа, выявляемые в сыворотке крови в средних или высоких концентрациях по крайней мере 2 раза не менее чем через 12 нед стандартизованным иммуноферментным методом.
202
ГЛАВА 11.
Антифосфолипидный синдром
Таблица 11.4.
Частота первых клинических проявлений АФС
у 1000 пациентов
Проявление
Частота
ТГВ
317 (31,7)
Тромбоцитопения (<100 000/мкл)
219 (21,9)
Сетчатое ливедо
204 (20,4)
Инсульт
131 (13,1)
Тромбофлебит подкожных вен
Тромбоэмболия легочных сосудов
Спонтанные аборты
ТИА
91 (9,1)
90 (9)
83 (8,3)
70 (7)
Гемолитическая анемия
66 (6,6)
Язвы кожи
39 (3,9)
Эпилептический синдром
34 (3,4)
Псевдоваскулитное поражение кожи
26 (2,6)
ИМ
28 (2,8)
Потеря зрения
28 (2,8)
Гангрена пальцев верхних и нижних конечностей
19 (1,9)
3. ВА в плазме в ≥2 исследованиях с промежутком не менее чем 12 нед, определяемый согласно рекомендациям МОТГ (исследовательская группа по ВА/фосфолипид-зависимым антителам):
а) увеличение времени свертывания плазмы в фосфолипид-зависимых коагулогических тестах (АЧТВ, коалиновое время свертывания, протромбиновое время, тесты с ядами Расселла, текстариновое время);
б) отсутствие коррекции увеличения времени свертывания в скрининговых тестах
при смешивании с донорской плазмой;
в) уменьшение или коррекция увеличения времени свертывания в скрининговых тестах при добавлении фосфолипидов;
г) исключение других коагулопатий, увеличивающих время фосфолипид-зависимых
тестов свертывания крови.
АФС диагностируется при наличии 1 клинического и 1 серологического критерия и
исключается, если <12 нед или >5 лет выявляются АФЛа без клинических проявлений или
клинические проявления без АФЛа. Наличие врожденных или приобретенных факторов
риска возникновения тромбозов не исключает АФС. Больные должны быть стратифицированы в зависимости от наличия или отсутствия факторов риска развития тромбозов.
203
ГЛАВА 11.
Антифосфолипидный синдром
Таблица 11.5.
Частота первых клинических проявлений АФС
в российской популяции (n=189)
Проявление
Частота
Тромбозы
в том числе: артериальные
венозные
артериальные и венозные
161 (85,2)
29 (15,3)
61 (32,3)
71 (37,6)
Спонтанные аборты
115/81* (70,4)
Тромбоцитопения
98 (51,6)
Сетчатое ливедо
110 (58,2)
Поражение клапанов сердца
48 (25,4)
Хорееформные гиперкинезы
33 (17,5)
Эпилептический синдром
48 (25,4)
Поперечный миелит
7 (3,7)
Мигрень
167 (88,4)
Асептические некрозы костей
19 (10,1)
Примечание. * – в числителе – число женщин со спонтанными абортами в анамнезе;
в знаменателе – число женщин, имевших беременности на фоне заболевания.
К Международным диагностическим критериям отнесены: аКЛ, и/или ВА, и/или антиβ2-GPI. Если выявлены АФЛа, рекомендовано распределить больных с АФС по следующим категориям: I – выявление >1 лабораторного маркера (в любой комбинации); IIa –
только ВА; IIb – только аКЛ; IIc – только анти-β2-GPI. Для включения в серологические
маркеры АФС других антител (к протромбину, комплексу протромбин – фосфатидилсерин, аннексину и др.) требуются дальнейшие исследования, так как пока не получена высокая степень доказательности.
Наиболее полная характеристика клинических проявлений АФС представлена в международном многоцентровом исследовании Euro-Phospholipid Project, включавшем 1000
пациентов с достоверным диагнозом АФС из 20 ведущих клинических центров Европы
(табл. 11.4) [80].
Сходные данные о частоте и спектре клинических проявлений АФС получили также
Е.Л. Насонов и Т.М. Решетняк [81] в результате длительного наблюдения 189 пациентов
(табл. 11.5).
Различают следующие подтипы АФС:
1) первичный (открыт в 1985 г.);
2) вторичный (АФС на фоне любого заболевания, чаще аутоиммунного заболевания);
3) катастрофический (описан в 1992 г.);
4) серонегативный (выделен в отдельную группу в 2000 г.);
5) микроангиопатический;
204
ГЛАВА 11.
Антифосфолипидный синдром
6) рецидивирующий катастрофический;
7) перекрестный синдром.
По механизму развития клинических проявлений АФС условно можно разделить на
тромботический (окклюзия сосуда), нетромботический (тромбоцитопении, легочная гипертензия, неврологические проявления, исключая ОНМК) и АФС с одновременно
тромботическими и нетромботическими проявлениями (потеря плода, поражение клапанов сердца, атеросклероз).
Нетромботические проявления АФС включают аваскулярные некрозы костей, некоторые неврологические нарушения (хорееформные гиперкинезы, проявления, имитирующие рассеянный склероз), потерю плода на ранних сроках гестации, т. е. те клинические
признаки, при которых доказать тромбоз не представляется возможным и которые обусловлены активацией системы комплемента и эндотелиоцитов АФЛа. Некоторые нетромботические проявления (иммуноопосредованное повреждение клапанов и сосудов) могут
обусловливать развитие вторичных тромбозов. Существуют состояния, при которых в последующем развивается окклюзия сосуда: сетчатое ливедо, такие неврологические проявления, как хореиформные гиперкинезы, миелинизирующие проявления, имитирующие
рассеянный склероз, АФЛа-опосредованная тромбоцитопения, потеря плода. Любые из
этих состояний могут предшествовать развитию достоверного АФС.
Обосновано выделение вероятного АФС, или преАФС. Этот диагноз может быть верифицирован у пациентов с высоким или средним уровнем АФЛа в крови и такими признаками, как тромбоцитопения или поражение клапанов сердца (неинфекционное), или
сетчатое ливедо, или нефропатия, но без тромбоза, акушерской патологии и при отсутствии другого заболевания [9].
У некоторых больных АФС может проявляться острой, рецидивирующей коагулопатией, часто в сочетании с васкулопатией, затрагивающей многие жизненно важные органы и системы. Этот симптомокомплекс определен как катастрофический АФС [82, 83].
Катастрофический АФС может развиваться как при вторичном, так и при первичном
АФС и характеризуется распространенным тромбозом, часто приводящим к полиорганной недостаточности и гибели пациентов, несмотря на лечение. При этой форме за короткое время (от 3 дней до 2 нед) возникают множественные окклюзии различных органов,
что нередко заканчивается смертью. Недавно R.A. Asherson и Y. Shoenfeld [77] представили подробную характеристику 115 пациентов с катастрофическим АФС (табл. 11.6).
Разработаны предварительные диагностические критерии катастрофического АФС:
1) вовлечение ≥3 органов, систем и/или тканей (желательно инструментальное подтверждение окклюзии сосудов; вовлечение почек определяется как повышение уровня
креатинина на 50%, АД >180/100 мм рт. ст., протеинурия >0,5 г/сут);
2) развитие полиорганных проявлений одновременно или в срок <1 нед;
3) морфологическое подтверждение окклюзии сосудов по крайней мере 1 органа или
ткани (может быть представлено наряду с наличием признаков васкулита);
4) серологическое подтверждение наличия АФЛа (ВА или аКЛ; если у больного ранее не диагностировался АФС, наличие АФЛа должно быть подтверждено в 2 исследованиях с промежутком в ≥6 нед).
Достоверный катастрофический АФС диагностируется при наличии всех 4 признаков.
Вероятный катастрофический АФС:
• все 4 признака, однако вовлечены только 2 органа, системы и/или ткани;
• все 4 признака, за исключением серологического исследования (наличия АФЛа)
6 нед назад;
205
ГЛАВА 11.
Антифосфолипидный синдром
Таблица 11.6.
Частота основных клинических проявлений катастрофического АФС [84]
Клинические проявления
Частота
Поражение почек
87 (75,6)
Поражение легких
ТЭЛА
Тромбоз крупных сосудов
Тромбоз микрососудов
83 (72,2)
24 (20,9)
3 (2,6)
3 (2,6)
Поражение ЦНС
Инфаркт
45 (39,1)
9 (7,8)
Поражение сердца
ИМ
Внутрисердечный тромбоз
66 (57,4)
29 (25,2)
4 (3,4)
Поражение желудочно-кишечного тракта
54 (47)
Тромбозы:
сосудов селезенки, желудка, мезентериальных сосудов
сосудов печени
сосудов поджелудочной железы
другой локализации
29 (25,2)
37 (32,1)
13 (11,3)
11 (9,7)
Поражение глубоких вен конечностей
Поражение вен другой локализации
28 (24,3)
6 (5,2)
Поражение периферических артерий
16 (13,9)
Поражение аорты
3 (2,6)
• 1, 3 и 4-й признаки;
• 1, 3 и 4-й признаки и развитие 3-го случая тромбоза за период >1 нед, но <1 мес, несмотря на антикоагулянтную терапию.
Другой формой АФС является микроангиопатический АФС, который был выделен
в 2007 г. Эта форма проявляется преимущественным поражением микрососудов в виде
ТТП-подобного синдрома (синдром, подобный тромботической тромбоцитопенической
пурпуре), HELLP-синдрома (назван по первым буквам проявлений – гемолитическая
анемия, повышение уровня аминотрансфераз, снижение уровня тромбоцитов) во второй
половине беременности или раннем послеродовом периоде, катастрофический АФС (без
тромбозов крупных сосудов) и рецидивирующего катастрофического АФС.
В качестве самостоятельной нозологической единицы выделяют синдром Снеддона
(в рамках повторного первичного АФС), который характеризуется сочетанием цереброваскулярных нарушений и распространенным ливедо на коже при отсутствии признаков
диффузных заболеваний соединительной ткани. Другие клинические проявления аналогичны таковым при АФС и включают системные тромбозы, невынашивание беременности, цитопению, почечный синдром и др. Для синдрома Снеддона характерно более частое развитие повторных инсультов, сосудистой деменции, поражения почек и клапанов
сердца. АФЛа выявляются не у всех пациентов с синдромом Снеддона, в связи с чем иммунологически негативные случаи рассматриваются в рамках вероятного АФС.
206
ГЛАВА 11.
Антифосфолипидный синдром
Таблица 11.7.
Частота (в %) основных клинических проявлений АФС
Частота
Клинические проявления
>30
ТГВ конечностей; спонтанные аборты в ранние сроки беременности;
тромбоцитопения
>20
Сетчатое ливедо; мигрень; инсульт
>10
ТЭЛА; ТИА; спонтанные аборты в поздние сроки беременности;
утолщение/дисфункция клапанов сердца; гемолитическая анемия
>1
Преэклампсия; эклампсия; эпилептический синдром; язвы нижних конечностей;
преходящая слепота (amaurosis fugax); ИМ; тромбоз артерий нижних конечностей;
тромбоз вен верхних конечностей; тромбоз артерий верхних конечностей; псевдоваскулитные поражения; гангрена пальцев верхних и нижних конечностей; кардиомиопатия; стенокардия; вегетации на клапанах; поражение почек (тромбоз клубочков,
инфаркт почек, тромбоз почечных артерий, тромбоз почечных вен); мультиинфарктная деменция; некрозы кожи; аваскулярный некроз костей; легочная гипертензия;
тромбоз подключичной вены; острая энцефалопатия; рестенозы после аортокоронарного шунтирования; поражение желудочно-кишечного тракта (ишемия пищевода и кишечника); тромбоз артерий сетчатки; инфаркт селезенки; легочный микротромбоз; нейропатия зрительного нерва
<1
Транзиторная амнезия; тромбоз мозговых вен; церебральная атаксия; внутрисердечный
тромбоз; инфаркт поджелудочной железы; синдром Аддисона; поражение печени (синдром Бадда – Киари); тромбоз вен сетчатки; кровоизлияния в ногтевое ложе; послеродовой кардиопульмональный синдром; другие типы поражения легких (острый респираторный дистресс-синдром взрослых, легочные геморрагии, тромбоз легочной артерии)
АФС чаще встречается у женщин, чем у мужчин (соотношение 5:1), и обычно развивается в среднем возрасте (около 35 лет). При вторичном АФС соотношение женщин и мужчин составило 7,5:1, а при первичном АФС – 3,5:1. При АФС могут поражаться сосуды различного калибра, включая дугу аорты, сонные артерии, сосуды легких и мелкие кожные сосуды с вовлечением сосудистых бассейнов ЦНС, сердца, кожи, печени, почек, желудочнокишечного тракта, эндокринных органов и развитием разнообразных клинических проявлений (табл. 11.7) [80].
Клинические проявления АФС в российской популяции разнообразны и зависят
от того, какие органы вовлечены в процесс [85, 86]. Клинические и лабораторные признаки АФС в группах больных с первичным и вторичным АФС представлены в табл. 11.8
[86]. Преобладающими признаками АФС в обеих группах были тромбозы, а также повышенный уровень ВА и IgG аКЛ.
Выделяют потенциально контролируемые и неконтролируемые факторы риска развития тромбозов при АФС (табл. 11.9).
Показания для определения АФЛа независимо от пола: ложноположительная реакция Вассермана; тромбоэмболии в анамнезе; инсульт; СКВ; гемолитическая анемия; ТИА
и потеря зрения; сетчатое ливедо; необъяснимое увеличение АЧТВ; необъяснимая тромбоцитопения; положительная реакция на антинуклеарный фактор; семейный анамнез
АФС; атипичные признаки раннего склероза. Дополнительные показания у женщин: необъяснимый спонтанный аборт или внутриутробная гибель плода после 10-й недели беременности; выраженная задержка роста плода; тяжелая преэклампсия до 34-й недели беременности; ≥2 необъяснимых спонтанных аборта до 10-й недели беременности [1].
207
ГЛАВА 11.
Антифосфолипидный синдром
Таблица 11.8.
Частота клинических и лабораторных проявлений АФС
Проявление
АФС
первичный (n=82) вторичный (n=99)
Всего (n=181)
77 (94)
17 (21)
27 (33)
33 (40)
92 (93)
27 (27)
40 (40)
25 (25)
169 (93)
44 (24)
67 (37)
58 (32)
27/41* (66)
33/49* (67)
60/90* (67)
Сетчатое ливедо
47 (57)
66 (67)
113 (62)
Поражение ЦНС
34 (42)
59 (59)
93 (51)
Поражение клапанного аппарата сердца
35 (43)
51 (52)
86 (48)
Хронические язвы нижних конечностей
18 (22)
40 (40)
58 (32)
Гемолитическая анемия
19 (23)
59 (59)
78 (43)
Тромбоцитопения
19 (23)
42 (42)
61 (33)
ВА
64 (78)
81 (82)
145 (80)
IgG-аКЛ
66 (81)
79 (80)
145 (80)
IgM-аКЛ
34 (42)
38 (38)
72 (40)
Тромбозы
в том числе: артериальные
венозные
артериальные и венозные
Привычное невынашивание беременности
Примечание. * – в числителе – число женщин с привычным невынашиванием беременности,
в знаменателе – число женщин, имевших беременность.
11.2. Венозные и артериальные тромбозы
при антифосфолипидном синдроме
Венозный тромбоз, особенно ТГВ нижних конечностей, – наиболее частое проявление АФС, в том числе в дебюте заболевания. При АФС частота венозных тромбозов варьирует от 29 до 55% в течение 6 лет наблюдения. У половины больных развивается ТЭЛА
[7, 87, 88]. Характерная особенность АФС – рецидивирование тромбозов. Риск возникновения повторных тромбозов при АФС, по различным сообщениям, колеблется от 22 до
69% [89–93]. Показано, что при венозном тромбозе рецидив развивается в 70% случаев, а
при артериальном – в 90%. Необходимо учитывать, что если первым проявлением АФС
был артериальный тромбоз, то в последующем в подавляющем большинстве случаев наблюдается тромбирование артерий, и наоборот [92]. В исследовании S. Schulman и соавт.
[93], которые наблюдали 412 пациентов с первым эпизодом венозного тромбоза, было установлено, что повторные тромбозы развивались в 2 раза чаще у пациентов, позитивных по
аКЛ (29% случаев), по сравнению с аКЛ-негативными пациентами (14%).
В проспективном исследовании G. Finazzi и соавт. [94], которые наблюдали 360 пациентов
с АФС в течение 4 лет, повторные тромбозы развились у 39 (9%) больных.
Артериальные тромбозы в целом встречаются реже венозных. Они проявляются
ишемией и/или инфарктом мозга, коронарных артерий, нарушениями периферического
кровообращения. Наиболее частая локализация тромбоза (50% случаев) – мозговые, реже
коронарные артерии. К редким проявлениям АФС относят тромбоз крупных артерий
208
ГЛАВА 11.
Антифосфолипидный синдром
Таблица 11.9.
Факторы риска возникновения первичных и повторных
тромбозов при АФС
Потенциально контролируемые
Неконтролируемые
Пожилой возраст
АГ
Гиперлипидемия
Малоподвижный образ жизни
Курение
Беременность
Прием оральных контрацептивов
ЗГТ
Активность СКВ
Интеркуррентные инфекции
Хирургические вмешательства
Стресс
ГГЦ
Быстрая отмена антагонистов витамина К
Тромбоцитопения
Стойкое увеличение уровня lgG-аКЛ и ВА
(рецидивирование тромбозов более тесно связано с увеличением уровня ВА, чем уровня аКЛ)
Одномоментное увеличение уровня lgG-аКЛ,
ВА и анти-β2-GPI
Тромбозы в анамнезе
Поражение клапанов сердца
Атеросклеротическое поражение сосудов
Дефекты факторов свертывания крови:
дефицит АТIII
мутация гена протромбина 2021OA
мутация гена фактора V (Лейден)
дефицит протеина С
дефицит протеина S
дисфибриногенемия
высокий уровень фактора ХIII
АПС-Р в отсутствие лейденской мутации
высокий уровень фактора ХI
высокий уровень TAFI
[95–98], а также восходящего отдела аорты (с развитием синдрома дуги аорты) и брюшной аорты [99–102].
Риск рецидивирования тромбозов особенно высок в следующих случаях [103, 104]:
1) у больных молодого возраста с постоянно высоким уровнем аКЛ;
2) при одномоментном обнаружении аКЛ и ВА;
3) при наличии рецидивирующих тромбозов и/или акушерской патологии в анамнезе;
4) при наличии других факторов риска возникновения тромботических нарушений
(АГ, гиперлипидемия, курение, прием оральных контрацептивов), активности патологического процесса (при СКВ), сопутствующих мутаций факторов свертывания крови;
5) при быстрой отмене непрямых антикоагулянтов;
6) при сочетании высокого уровня АФЛа с другими нарушениями свертывания, в
первую очередь с мутацией гена фактора V, а возможно, и с дефицитом других коагуляционных белков (АТIII, протеин С или S), ГГЦ.
В российской популяции у 58 больных с АФС без признаков другого ревматического заболевания изучена частота различных вариантов тромбозов (табл. 11.10) [66].
В исследовании Т.М. Решетняк и соавт. [105] под длительным наблюдением
находилось 74 пациента с первичным АФС, у которых чаще развивались ТГВ нижних
конечностей, а среди артериальных тромбозов – поражение церебральных артерий
(табл. 11.11).
Патология сердечно-сосудистой системы занимает важное место в спектре проявлений АФС и характеризуется разнообразными формами [106–110].
Тромбоз коронарных артерий – одно из возможных проявлений артериального
тромбоза у больных с АФЛа в крови. ИМ развивается приблизительно у 5% АФЛа-положительных больных. R.A. Asherson и соавт. [111] описали 13 пациентов с АФС (преимущественно женщин), перенесших ИМ; у 6 из них была СКВ, у остальных – первичный АФС.
209
ГЛАВА 11.
Антифосфолипидный синдром
Таблица 11.10. Х а р а к т е р и с т и к а б о л ь н ы х
Показатель
Возраст, годы
Пол, м/ж
Первичный АФС, n=58
34 (29–44)
20/38
Длительность болезни, годы
7,5 (4–13)
Длительность наблюдения, годы
0,2 (0,1–2)
Тромбозы, n/%:
артериальные
венозные
артериальные и венозные
отсутствуют
11/19,0
25/43,1
15/25,9
7/12,1
Наличие АФЛа, n/%
46/79,3
Примечание. Ме (25;75%) – медиана (интерквартильный размах).
Таблица 11.11. Локализация артериальных тромбозов у больных с первичным АФС
Локализация
Число пациентов
Венозные тромбозы:
глубокие вены
илеофеморальные вены
подключичные вены
вены сетчатки
печеночные вены
селезеночные вены
синусы мозга
34 (46)
9 (12)
5 (7)
3 (4)
2 (3)
2 (3)
1 (1)
Артериальные тромбозы:
церебральные артерии
подвздошно-бедренные артерии
артерии верхних конечностей
артерии сетчатки
коронарные артерии
селезеночные артерии
печеночные артерии
мезентериальные артерии
надпочечниковые артерии
28 (39)
9 (12)
5 (7)
3 (4)
4 (5)
2 (3)
2 (3)
2 (3)
1 (1)
ИМ развился в молодом возрасте (до 30 лет) при отсутствии в анамнезе известных факторов риска развития ИБС. В российской популяции признаки ИБС обнаружены у 6 из
20 больных с АФС (у 4 – с вторичным и у 2 – с первичным), причем у 4 имелись клинические и электрокардиографические признаки перенесенного ИМ [112].
В другом исследовании [105] ИМ наблюдался у 4 (7%) из 56 пациентов с первичным
АФС и у 3 (3%) из 88 пациентов с вторичным АФС. Частота кардиоваскулярных нарушений у 58 больных с АФС представлена в табл. 11.12 [66].
Другая форма коронарной патологии у больных с АФС связана с развитием мультиорганного микротромбоза, затрагивающего систему коронарной микроциркуляции без
210
ГЛАВА 11.
Антифосфолипидный синдром
Таблица 11.12. Ч а с т о т а к а р д и о в а с к у л я р н ы х н а р у ш е н и й у б о л ь н ы х
с первичным АФС (n=58) [66]
Нарушение
Число пациентов
ИМ
6 (10)
ИБС
9 (16)
Внутрисердечный тромбоз
6 (10)
АГ
30 (52)
Легочная гипертензия
15 (26)
признаков воспалительного или атеросклеротического поражения крупных ветвей коронарных артерий (тромботическая микроваскулопатия). Эти нарушения ведут к развитию
острой сердечной недостаточности или хронической кардиомиопатии [113–118]. Описаны пациенты с внутрижелудочковым тромбозом [119–125], напоминающим миксому
предсердия.
Частое осложнение АФС – АГ. Она может быть как лабильной, так и стабильной,
злокачественной, приводящей к гипертонической энцефалопатии. Развитие АГ при АФС
обусловлено многими факторами, в том числе тромбозом почечных сосудов, инфарктом
почек, тромбозом брюшного отдела аорты (псевдокоарктация) или клубочков почки
[126]. При изучении большой группы пациентов (n=600) с АФС было установлено, что
распространенность АГ при АФС составляет 29% (при этом у 86% больных выявлено сетчатое ливедо). Примечательно, что АГ чаще наблюдалась при первичном АФС (44%), чем
при вторичном (27%) [127]. M.A. Bacon и соавт. [128] обнаружили АГ у 1/3 пациентов с
первичным АФС. Из 46 российских пациентов (33 женщины и 13 мужчин) с клиническим
диагнозом «синдром Снеддона» [1] у 27 была стабильная, а у 12 – лабильная АГ. У 18 больных выявлялась ИБС, причем 2 больных перенесли ИМ.
Инсульт и ТИА – вторые по частоте клинические проявления АФС после венозных
тромбозов [129, 130]. ТИА характеризуется потерей зрения [131], транзиторными парестезиями [132], двигательной слабостью, головокружением, транзиторной общей амнезией
[133] и нередко за много недель и даже месяцев предшествует инсульту. ИИ может быть
изолированным, но чаще развиваются множественные и рецидивирующие инсульты
[134]. Как правило, в процесс вовлекается средняя мозговая артерия, однако описано поражение любых сосудов мозга [135]. Иногда ишемия мозга связана с тромбоэмболией, источником которой служат клапаны и полости сердца или внутренняя сонная артерия. В
целом частота ИИ выше у пациентов с поражением клапанов сердца (особенно левых отделов) [107, 109, 110]. Аналогичные данные приводят N. Futrell и соавт. [136], которые
описали у больных с АФС множественные церебральные инфаркты с острой и хронической окклюзией сосудов мозга мелкого и среднего калибра. S.R. Levine и R.L. Brey [91] наблюдали 81 пациента с АФС, повторный ИИ отмечен у 31% из них. У пациентов с высоким уровнем IgG аКЛ в сыворотке крови (>100 GPL) повторные ОНМК развивались в более ранние сроки, чем у пациентов с низким уровнем АФЛа.
Ряд характерных особенностей инсульта при АФС отметила Л.А. Калашникова [71, 137]:
• более частое развитие у женщин;
• связь с поражением интрацеребральных, а не магистральных артерий головы;
211
ГЛАВА 11.
Антифосфолипидный синдром
Таблица 11.13. Ч а с т о т а А Ф Л а у б о л ь н ы х и н с у л ь т о м
Тип АФЛа
Случай
Контроль
аКЛ-IgG
22/160 (14)*
28/340 (8)
аКЛ-IgM
1/160 (0,6)
3/340 (0,9)
аКЛ-IgA
23/160 (14)
39/340 (11)
аКЛ, другой изотип (с/без ВА)
43/160 (27)
62/340 (18)
ВА (с/без аКЛ)
29/139 (21)
38/298 (13)
аКЛ, другой изотип или ВА
61/125 (42)
86/308 (28)
аКЛ (без ВА)
20/110 (18)
35/259 (14)
ВА (без АФЛа)
15/115 (13)
23/271 (8)
АФЛа и ВА
11/119 (9)
14/280 (5)
Примечание. * – р=0,05.
• хороший регресс очаговых неврологических симптомов, особенно после первого
инсульта (почти в 2/3 случаев), что обусловлено преимущественно средними или небольшими размерами инфаркта мозга;
• склонность к рецидивам при отсутствии вторичной профилактики непрямыми антикоагулянтами и АСК (49%).
Хотя у части больных с АФС имеется поражение клапанов сердца, основным механизмом развития нарушений мозгового кровообращения служит тромбоз артерий мозга
in situ, а не кардиогенная эмболия [138]. У больных с АФС и ИИ в большинстве случаев
имеются системные проявления АФС: периферические венозные тромбозы (14–46%) и
осложненный акушерский анамнез (внутриутробная гибель плода, выкидыши, спонтанные аборты – 60–80%). Эти проявления имелись почти у 3/4 больных, причем в 60% случаев они предшествовали первому эпизоду нарушения мозгового кровообращения. Следует еще раз подчеркнуть, что диагностика АФС как причины ИИ в молодом возрасте невозможна без обнаружения высоких или умеренно повышенных титров аКЛ IgG или/и
умеренной или высокой активности ВА [139].
В ряде исследований показана ассоциация церебральной ишемии с АФЛа [9, 130,
140–150], однако в других работах такой связи не отмечено [151–153]. R.L. Brey и соавт. [154] изучали уровень АФЛа (аКЛ и ВА) у 160 больных инсультом и 340 обследованных контрольной группы (табл. 11.13). Позитивные титры аКЛ имелись
соответственно в 43 (26,9%) и 62 (18,2%) случаях (р=0,03), ВА – в 29 (20,9%) и 38
(12,8%; р=0,03). Основные причины инсульта установлены у 63 (39%) из 160 больных:
атеросклероз крупных артерий (n=16), кардиоэмболии (n=14), лакунарный инфаркт
(n=6) и другие причины (n=27). Одновременно 47 (29%) больных имели недостоверную причину развития инсульта, но по крайней мере 1 возможную причину: атеросклероз крупных артерий (n=7), кардиоэмболии (n=18), лакунарный инфаркт (n=0) и
другие причины (n=21). В то же время у 50 (31%) больных причина возникновения инсульта не установлена. Другие причины развития инсульта включали гематологиче212
ГЛАВА 11.
Антифосфолипидный синдром
ские заболевания и неатеросклеротические васкулопатии (васкулиты и диссекции),
мигрень, прием оральных контрацептивов, употребление наркотиков и инсульт в послеродовом периоде.
Показано, что АФС может манифестировать не только в молодом возрасте. Так, по
данным R. Cervera и соавт. [80], из 1000 пациентов старше 50 лет АФС развился у
127 (12,7%). Установлено, что АФС в пожилом возрасте чаще отмечается у мужчин (34%
против 16%, р<0,001), у них чаще наблюдаются инсульт (30% против 18%, р<0,005) и ИБС
(9% против 2%, p<0,001), но реже – сетчатое ливедо (13% против 26%, p<0,005). По частоте других проявлений достоверных различий не выявлено.
Одна из форм этой патологии – преходящая потеря зрения (amaurosis fugax). У пациентов с АФС возможны потеря зрения, окклюзии артерий и вен сетчатки и ишемический
передний неврит зрительного нерва [80, 155–157]. Показано, что увеличение содержания
АФЛа – фактор риска окклюзионных поражений сосудов глаз. В исследовании случай –
контроль, в которое включили 68 пациентов с окклюзией сосудов глаз и 94 больных контрольной группы (45 – с воспалительным поражением глаз и 49 – здоровых), отмечена
большая частота АФЛа у пациентов с окклюзией сосудов глаз (24,9%) по сравнению с контролем (8%; ОР 3,46) [158].
11.3. Антифосфолипидный синдром у детей
Хотя у детей АФС встречается реже, чем у взрослых, он является важной причиной
тромбофилии в детском возрасте [159–161] и, по данным разных исследований, отмечается не более чем в 10% случаев [162–165]. У здоровых детей аКЛ выявляют в 3–28% случаев, что значительно чаще по сравнению со взрослыми. Антитела к естественному антикоагулянту крови β 2-GPI встречаются у 2% здоровых детей [166]. В исследовании
M.J. Manco-Johnson и R. Nuss [167] ВА был выявлен у 25% из 78 детей, госпитализированных по поводу тромбоза. По данным R. Cervera и соавт. [80], АФС развился у 28 (2,8%) из
1000 пациентов с АФС моложе 15 лет. У детей наблюдали развитие как вторичного (связанного с СКВ), так и первичного АФС [168]. Описано несколько случаев катастрофического
АФС и неонатального тромбоза, связанного с трансплацентарной передачей АФЛа от матери к плоду. Интересно, что, по данным E.Y. von Scheven и соавт. [169], обнаружение в крови анти-β2-GPI ассоциировалось только с инсультом, но не с другими проявлениями АФС.
АФС у детей в большинстве случаев связан с артериальными или венозными тромбозами и реже – с неврологическими или гематологическими проявлениями [167]. Полагают, что доля АФЛа-индуцированных тромбозов среди всех случаев окклюзий у детей может быть выше по сравнению со взрослыми. Венозный тромбоз, особенно ТГВ нижних
конечностей, – наиболее частое проявление АФС, встречающееся в 2 раза чаще артериального тромбоза [170, 171]. По сравнению со взрослой популяцией артериальный тромбоз менее характерен для детского возраста. Повышенный уровень АФЛа у детей с тромботическими состояниями является важным фактором развития окклюзий.
В 2000 г. созданы официальный сайт «Европейский форум антифосфолипидных
антител», где регистрируют детей с наличием антител к фосфолипидам, и Международный регистр детей с АФС (Pre-APS Registry) [84]. К 2007 г. зарегистрировано 97 случаев
АФС у детей (45 мальчиков, 52 девочки) до 18 лет из 13 стран. Средний возраст на момент установления диагноза составил 10,9 года. Почти половина больных (48%) имели
различные аутоиммунные заболевания и у 40 детей диагностирована СКВ или волчаночноподобный синдром (при отсутствии >4 диагностических критериев СКВ Американской коллегии ревматологов). Венозные тромбозы перенесли 56% детей, артериаль213
ГЛАВА 11.
Антифосфолипидный синдром
ные – 36%, тромбозы мелких сосудов – 7%, артериальные и венозные тромбозы –
менее 1%. Наиболее типичной локализацией тромбозов у детей были глубокие вены
нижних конечностей и церебральные артерии. В некоторых случаях описываются ТГВ
нижних конечностей в сочетании с эмболиями легочных вен [167, 172, 173]. Легочная
гипертензия, обусловленная микротромбоэмболиями, у детей, хотя и редко, но встречается. Чаще всего она протекает бессимптомно и диагностируется при эхокардиографии на основании гипертрофии правых отделов сердца или при сцинтиграфии легких.
По данным О.В. Шпитонковой и соавт. [171], легочная гипертензия у детей с СКВ и
АФС встречается в 27% случаев. Причем у 70% детей с тромбоэмболиями в сосудах легких выявляются АФЛа [173]. Имеются отдельные описания у детей синдрома Бадда –
Киари, ассоциированного с наличием в крови ВА [175, 176]. H. Pati и соавт. [177]
наблюдали случай тромбоза печеночных вен у мальчика 10 лет, у которого в крови был
обнаружен ВА, сохранявшийся и при повторном обследовании через 10 нед.
Большинство случаев тромбозов артериальных сосудов у детей описано при СКВ,
чаще они ассоциируются с наличием ВА и аКЛ [178–180]. Церебральная ишемия у детей,
связанная с АФЛа, была представлена в нескольких исследованиях, при этом частота выявления АФЛа варьировала от 16 до 76% [48, 140, 181]. В проспективном исследовании
[140] было выявлено 13 детей с ИИ и ТИА, причем в 76% случаев нарушение мозгового
кровообращения ассоциировалось с ВА и/или высоким уровнем аКЛ класса IgG и IgM.
Практически у половины этих детей имелись множественные ишемические атаки. В Канадский педиатрический регистр [182] включено 160 детей с тромбозами венозного синуса из 16 специализированных педиатрических центров. У 39% обследованных обнаружены IgG аКЛ, уровень которых колебался от 15 до 60 GPL. Авторы не приводят данные
о количестве детей с уровнем аКЛ >40 GPL, а также о повторном исследовании АФЛа.
Для достоверного диагноза АФС уровень аКЛ (IgG или IgM) должен быть >40 GPL не менее чем в 2 исследованиях, выполненных с интервалом в 12 нед [183].
Встречаются единичные описания окклюзий артерий различных органов, ассоциированные с АФЛа в крови у детей без СКВ. Z. Uysal и соавт. [184] представили случай рецидивирующих окклюзий центральной артерии сетчатки у девочки 8 лет, у которой в последующем возникли тромбозы поверхностных сосудов кожи в виде сетчатого ливедо и
тромбоз церебральных артерий с развитием ишемии мозга. Эти артериальные тромбозы
ассоциировались с аКЛ и ВА. Имеются описания и других локализаций окклюзий в педиатрии: тромбоза артерий глаз [185, 186], а также АФЛа-ассоциированных тромбозов почечных артерий с развитием инфаркта почек [187] и почечной тромботической микроангиопатии [188], ИМ [168].
11.4. Лечение антифосфолипидного синдрома
В основе терапии АФС (как и других тромбофилий) лежит использование антикоагулянтов (антагонисты витамина К, гепарин), антиагрегантов (АСК). В зависимости от
клинико-лабораторных особенностей АФС условно выделяют несколько групп пациентов, требующих разных подходов к лечению (табл. 11.14) [9, 85, 189–191].
Центральное место в лечении острых тромботических осложнений при АФС занимают прямые антикоагулянты – гепарин и особенно НМГ [166, 192, 193]. Тактика применения прямых антикоагулянтов у пациентов с АФС не отличается от общепринятой и включает следующие этапы:
1) определение базального уровня АЧТВ, протромбинового времени, общий анализ
крови;
214
ГЛАВА 11.
Антифосфолипидный синдром
Таблица 11.14. О б щ и е р е к о м е н д а ц и и п о п р о ф и л а к т и к е и л е ч е н и ю
тромбозов у пациентов с АФЛа
Группа пациентов
Без клинических признаков АФС,
но с высоким уровнем АФЛа:
без факторов риска
с факторами риска
C венозным тромбозом
Рекомендации
Низкие дозы АСК (<100 мг/сут) ±
гидроксихлорохин (100–200 мг/сут)
при вторичном АФС
Варфарин (МНО <2) ±
гидроксихлорохин (100–200 мг/сут)
Варфарин (МНО 2–3) ±
гидроксихлорохин (100–200 мг/сут)
С артериальным тромбозом
Варфарин (МНО >3) ± гидроксихлорохин
± АСК в низких дозах
(в зависимости от риска рецидивирования тромбозов
или кровотечений)
С повторными тромбозами
Варфарин (МНО >3) ± гидроксихлорохин
± низкие дозы АСК
2) подтверждение отсутствия противопоказаний для гепаринотерапии;
3) внутривенное введение 5000 МЕ гепарина;
4) выбор тактики гепаринотерапии;
5) ежедневное определение уровня тромбоцитов (из-за возможности развития тромбоцитопении);
6) назначение варфарина в первые 24–48 ч после начала гепаринотерапии, если до
этого больные его не получали;
7) продолжение лечения гепарином по крайней мере в течение 4–5 дней после назначения варфарина; у пациентов с массивным илеофеморальным тромбозом или ТЭЛА ≥10 дней;
8) прекращение введения гепарина при достижении МНО >2 через 48 ч.
По выбору врача возможны два подхода к гепаринотерапии.
1. Начать непрерывную внутривенную инфузию НФГ: 18 МЕ/кг/ч (в среднем
30 000 МЕ/сут мужчине массой 70 кг). При этом:
• определять АЧТВ каждые 6 ч в течение первых 24 ч, затем ежедневно;
• поддерживать АЧТВ на уровне 1,5–2,5 нормы;
• продолжать инфузии в течение 5–7 дней.
2. Подкожно вводить гепарин: начать с дозы 17 500 МЕ каждые 12 ч (или 250 МЕ/кг
каждые 12 ч).
У пациентов с факторами риска рецидивирования тромбозов в течение длительного
времени должна проводиться интенсивная профилактика с использованием НМГ.
Лечение ГК и цитотоксическими препаратами при АФС, как правило, неэффективно,
за исключением ситуаций, когда их назначение продиктовано активностью основного заболевания (например, при СКВ). Кроме того, длительная терапия ГК потенциально может
увеличивать риск развития тромбозов [8]. Умеренная тромбоцитопения, нередко наблюдаемая при АФС, не требует лечения или контролируется низкими дозами ГК. У больных с
тромбоцитопений в пределах 50–100⋅109/л можно использовать небольшие дозы варфарина
215
ГЛАВА 11.
Антифосфолипидный синдром
(МНО 2,0–3,0), при более существенном снижение уровня тромбоцитов необходимо назначить иммуноглобулин внутривенно или высокие дозы ГК [194].
В схему лечения АФС целесообразно включать плаквенил, который отличается очень
низкой токсичностью и оказывает не только противовоспалительное, но и антитромботическое (подавляет агрегацию и адгезию тромбоцитов, уменьшает размер тромба) и гиполипидемическое действие. Лечение плаквенилом (в сочетании с низкими дозами АСК, а при необходимости и с другими препаратами) показано почти всем больным с АФС, кроме пациенток с акушерской патологией (токсическое влияние на плод) [9].
Наиболее эффективный метод лечения катастрофического АФС – плазмаферез в сочетании с адекватной антикоагулянтной терапией. В отдельных случаях отмечается положительный эффект при использовании ТАП и препарата, вызывающего декомплементацию сыворотки.
Схема лечения варфарином при АФС идентична таковой при других тромбофилиях
и заключается в назначении «насыщающей» дозы (5 мг/сут) в течение первых 2 дней, а затем в подборе оптимальной дозы с ориентацией на целевое МНО. Следует учитывать, что
у пациентов пожилого возраста для достижения того же уровня антикоагуляции следует
использовать более низкие дозы варфарина, чем у молодых [195]. У больных с АФС и венозными тромбозами лечение варфарином должно проводиться дольше (>12 мес), чем
у пациентов без АФС (3–6 мес).
Антикоагулянты непрямого действия и АСК при АФС используют не только для
профилактики венозных и артериальных тромбозов [189, 191, 196–204], но и для профилактики и лечения повторных цереброваскулярных нарушений. Динамическое наблюдение за больными, длительно получавшими АСК 70–100 мг 1 раз в день или при наличии
частых повторных нарушений мозгового кровообращения АСК в сочетании с фенилином
(0,015–0,03 г 2–3 раза в день) или варфарином, показало эффективность этого лечения.
Терапия АСК дает хорошие результаты у 48–69% пациентов, антикоагулянтами – у 67%,
при этом ряд авторов отмечает преимущество антикоагулянтов непрямого действия перед
антиагрегантами. Данные о лечении иммуносупрессантами немногочисленны.
Относительно назначения варфарина при АФС имеются разные мнения. Одни авторы [205] при риске рецидивирования тромбозов (включая ИИ) у пациентов с АФС рекомендуют интенсивную антикоагулянтную терапию варфарином, позволяющую поддерживать МНО на уровне >3,1. В то же время другие авторы указывают на эффективность (особенно при венозных тромбозах) среднего уровня антикоагуляции, позволяющего поддерживать МНО на уровне 2–3 [206]. M.A. Cronwther и соавт. [206] провели рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование, в котором сравнивали
эффективность и безопасность умеренно интенсивной (МНО 2–3) и высокоинтенсивной (МНО 3,1–4) антикоагулянтной терапии варфарином при АФС. В исследование было включено 114 пациентов с высоким/умеренным уровнем АФЛа и по крайней мере
1 эпизодом тромбоза (венозного и/или артериального) в анамнезе. Длительность лечения составила 2,7 года. За период наблюдения рецидивы тромбозов развились у 6 (10,7%)
из 56 пациентов, получавших высокоинтенсивную терапию, и у 2 (3,4%) из 58 больных,
получавших умеренно интенсивную терапию варфарином. Интересно, что частота тяжелых кровотечений в сравниваемых группах была примерно одинаковой – они развились
соответственно у 3 и 4 пациентов.
Таким образом, в настоящее время наиболее обоснованно использование варфарина
в средних дозах (МНО 2–3) у пациентов с первым эпизодом венозного тромбоза в отсутствие других факторов риска рецидивирования тромбоэмболических осложнений, в то
216
ГЛАВА 11.
Антифосфолипидный синдром
время как у пациентов с рецидивами тромбозов в анамнезе, вероятно, более оправданна
интенсивная антикоагуляция (МНО >3,0).
Обсуждается применение варфарина у пациентов с АФС и ИИ [199]. По данным многочисленных контролируемых исследований, варфарин не имеет преимуществ перед АСК
в отношении профилактики рецидивов инсульта в общей популяции и часто вызывает тяжелые интракраниальные кровотечения [207, 208]. Однако, по мнению многих авторов,
при АФС риск возникновения повторных мозговых тромбозов выше, чем риск развития
кровотечений [209, 210]. При этом риск развития кровотечений на фоне интенсивной антикоагулянтной терапии при АФС может быть в определенной степени компенсирован
тем, что пациенты с этим синдромом, как правило, молодого возраста [205]. По данным
G. Ruiz-Irastorza и соавт. [205], у пациентов с АФС на фоне лечения варфарином частота
«больших» кровотечений составила 6 случаев на 100 пациентов-лет, фатальных кровотечений не отмечено, а интракраниальные геморрагии возникли только у 1 больного. При этом
рецидивы тромбозов развивались главным образом у пациентов с недостаточной антикоагуляцией (МНО <3,0). Таким образом, вопрос об оптимальном уровне антикоагуляции у
пациентов с АФС и ИИ остается открытым и должен решаться индивидуально с учетом тяжести и факторов риска рецидивов тромбоза и риска развития кровотечений [199].
Т.М. Решетняк и соавт. [166] изучали эффективность варфарина у 20 больных (5 мужчин и 15 женщин) с АФС, у 8 из них имелся первичный АФС и у 12 – АФС с СКВ. 18 пациентов получали варфарин в течение 1 года, а 2 – в течение 4 лет. Больные с артериальными
тромбозами в анамнезе получали пентоксифиллин или низкие дозы АСК (50–100 мг/сут).
Пациенты с АФС были разделены на три группы. В 1-ю группу включили 8 больных с целевым МНО 2,0, во 2-ю – 7 пациентов с МНО 3,0 и в 3-ю – 7 больных с МНО 2,0, получавших АСК (100 мг/сут) и пентоксифиллин (600–1200 мг/сут). Рецидив венозного тромбоза развился у 2 больных с МНО <2,0. В других группах рецидивов не отмечено. Однако у
2 пациентов 2-й и 3-й групп возникли «большие» кровотечения. Частота «малых» геморрагий в сравниваемых группах не различалась.
При недостаточной эффективности монотерапии варфарином возможно проведение комбинированной терапии непрямыми антикоагулянтами и низкими дозами АСК
(и/или дипиридамола), которая наиболее оправданна у пациентов молодого возраста без
факторов риска развития кровотечений (вторичный АФС, тромбоцитопения, нарушения
функции тромбоцитов, связанные с наличием ВА, дефекты протромбина) [85].
У некоторых больных с АФС отмечается резистентность к антикоагулянтной терапии. По данным исследований, проведенных на базе ФГБУ «НЦН» РАМН, такая резистентность имеется в среднем у 6% пациентов с АФС. Вследствие этого доза варфарина,
необходимая для поддержания уровня МНО в терапевтических пределах от 2 до 3, в ряде
случаев достигает 20–25 мг/сут. У некоторых пациентов с АФС резистентность к непрямым антикоагулянтам обусловлена генетически и связана с мутацией V и II факторов.
АПС-Р и подавление его активности при мутации гена фактора V (Лейден) определяют
дифференцированный подход к лечению больных. При носительстве этой мутации следует крайне осторожно назначать непрямые антикоагулянты, их прием возможен только
при тщательном мониторинге уровня протеина С в плазме крови. Как уже указывалось,
непрямые антикоагулянты относятся к группе антагонистов витамина К и угнетают
выработку не только К-зависимых факторов свертывания (II, VII, IХ, Х), но и естественных антикоагулянтов – протеина С и S, что может привести к усилению тромбофилического статуса и рикошетным тромбозам на фоне терапии непрямыми антикоагулянтами,
а также к образованию обширных язв на коже.
217
ГЛАВА 11.
Антифосфолипидный синдром
Таблица 11.15. Н о в ы е н а п р а в л е н и я а н т и к о а г у л я н т н о й т е р а п и и п р и А Ф С
Характеристика
Стадия разработки
Ингибиторы тромбоцитов
Тиоперидиновые ингибиторы АДФ-рецепторов
(тиклопидин, клопидогрел)
Используются в клинической практике
Аналоги АТФ
Экспериментальные исследования
Ингибиторы GPIIb/IIIa-рецепторов тромбоцитов
(абциксимаб и др.)
Используются в клинической практике
Прямые ингибиторы тромбина:
аналоги гирудина
мелагатран (ксимелагатран)
Разрешены для клинического применения
Фаза III
Ингибиторы фактора Ха (фондапаринукс)
Разрешены для клинического применения
Ингибиторы фактора VII и ТФ
Экспериментальные исследования
Ингибиторы PAI1
Экспериментальные исследования, фаза IV
Рекомбинантный АПС
Фаза III
При отсутствии эффекта терапии при резистентных рецидивирующих тромбозах
лечение АФС включает применение варфарина с поддержанием уровня МНО >3,0 в
сочетании с человеческим иммуноглобулином, плазмаферезом и последующей
пульс-терапией.
Прогресс в лечении АФС связывают с применением препаратов, действующих на более поздних этапах свертывания крови и ингибирующих факторы IX, X, XI или их кофакторы (фондапаринукс и идрапаринукс), и прямых ингибиторов тромбина (ксимелагатран) [12]. Эти препараты характеризуются предсказуемостью действия, удобным режимом
введения, отсутствием необходимости лабораторного контроля. К ним относятся как уже
широко применяющиеся в клинической практике тиоперидиновые ингибиторы АДФ-рецепторов (тиклопидин и клопидогрел) и ингибиторы тромбоцитарных (GPIIb/IIIa) рецепторов, так и новые антикоагулянты – прямые ингибиторы тромбина, ингибиторы фактора Xа, ингибиторы ТФ, рекомбинантный АПС и др. (табл. 11.15). Описаны случаи успешного лечения резистентного АФС ритуксимабом: нормализация уровня тромбоцитов,
снижение содержания аКЛ [211].
Рекомендации по ведению пациентов с АФС:
1) при выявлении АФЛа, но без клинических проявлений – прием антиагрегантов;
2) при неосложненном венозном тромбозе – прием варфарина с поддержанием
MHO 2–3;
3) при неосложненном артериальном тромбозе – прием варфарина с поддержанием
MHO 3 без или в сочетании с низкими дозами АСК;
4) при катастрофическом АФС – введение гепарина, плазмаферез с последующей
пульс-терапией ГК, внутривенное введение иммуноглобулина, донорской плазмы, антибиотиков, циклофосфана при отсутствии инфекции. При неэффективности лечения –
внутривенное введение ритуксимаба; рекомбинантного протеина С (при сепсисе и катастрофическом АФС, ассоциированном с инфекциями);
218
ГЛАВА 11.
Антифосфолипидный синдром
5) при тяжелой АФЛа-ассоциированной тромбоцитопении – введение ритуксимаба
и/или проведение спленэктомии;
6) при беременности – введение низких доз гепарина и АСК до 6 нед послеродового
периода.
Л и т е р а т у р а
1. Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром.
М.: Литтерра, 2004;440 с.
2. Levine J., Branch D.W., Rauch J. The antiphospholipid syndrome. N Engl J Med
2002;346(10):752–63.
3. Reddel S.W., Krilis S.A. Testing for and clinical
significance of anticardiolipin antibodies. Clin
Diagn Lab Immunol 1999;6(6):775–82.
4. Roubey R.A. Immunology of the antiphospholipid antibody syndrome. Arthr Rheum
1996;39(9):1444–54.
5. Harris E.N., Charavi A.E., Boey M.L. et al.
Anticardiolipin antibodies: detection by radioimmunoassay and association with thrombosis in systemic lupus erythematosus. Lancet
1983;2(8361):1211–4.
6. Александрова Е.Н., Новиков А.А.,
Решетняк Т.М. и др. Иммунологические маркеры антифосфолипидного синдрома. Часть I.
Антифосфолипидные антитела. Науч-практич
ревматол 2009;5:30–8.
7. Asherson R.A., Khamashta M.A., Ordi-Ros J.
et al. The "primary" antiphospholipid syndrome:
major clinical and serological features. Medicine
(Baltimore) 1989;68(6):366–74.
8. The antiphospholipid syndrome: history, definition, classification, and differencial diagnosis. In:
The antiphospholipid syndrome. R.A. Asherson,
R. Cervera, J.C. Piette, Y. Shoenfeld (eds).
Boca Raton: CRC Press, 1996;3–12.
9. Решетняк Т.М. Антифосфолипидный
синдром в ревматологии: диагностические
аспекты и терапия, 2010;436–63.
10. Asherson R.A., Cervera R. Antiphospholipid
antibodies and infections. Ann Rheum Dis
2003;62(5):388–93.
11. Dalekos G.N., Zachou K., Liaskos C.
The antiphospholipid syndrome and infection.
Curr Rheumatol Report 2001;3(4):277–5.
12. Sebastiani G.D., Minisola G., Galeazzi M.
HLA class II alleles and genetic predisposition to
the antiphospholipid syndrome. Autoimmune Rev
2003;2(6):387–94.
13. Dagenais P., Urowitz M.B., Gladman D.D.
et al. A family study of the antiphospholipid syndrome associated with other autoimmune disease.
J Rheum 1992;19:1393–6.
14. Hellan M., Kuhnel E., Speiser W. et al.
Familial lupus anticoagulant: a case report and
review of the literature. Blood Coagul Fibrinol
1998;9(2):195–200.
15. De Groot P.G., Derksen R.H. The influence of
antiphospholipid antibodies on the protein C pathway. In: Hughes Syndrome, Antiphospholipid
Syndrome. M.A. Khamashta (ed.). London:
Springer – Verlag, 2000;307–16.
16. Dahlback B. Physiological anticoagulation:
resistance to activated protein C and venous thromboembolism. J Clin Invest 1994;94(3):923–7.
17. Dueymes M., Levy Y., Ziporen L. et al. Do
some antiphospholipid antibodies target endothelial
cells? Ann Med Int (Paris) 1996;147(1):22–3.
18. Le Tonqueze M., Salozhin K., Dueyems M.
et al. Role of β2-glycoprotein the antiphospholipid
antibody binding to endothelial cells. Lupus
1995;4(3):179–86.
19. Matsuda J., Gotoh M., Gohchi K. et al.
Antiendothelial cell antibodies to the endothelial
hybridoma cell line (EAhy926) in systemic lupus
erythematosus patients with antiphospholipid antibodies. Br J Haematol 1997;97(4):227–32.
20. Meroni P.L., Raschi E., Camera M. et al.
Endothelial activation by aPL: a potential pathogenetic mechanism for the clinical manifestations
of the syndrome. J Autoimmun 2000;15(2):237–40.
21. Navarro M., Cervera R., Teixido M. et al.
Antibodies to endothelial cells and to β2-glycoprotein I in the antiphospholipid syndrome: prevalence
and isotype distribution. Br J Rheum
1996;35(6):523–8.
22. Branch D.W., Rodgers G.M. Induction of
endothelial cell tissue factor activity by sera from
219
ГЛАВА 11.
Антифосфолипидный синдром
patients with antiphospholipid syndrome: a possible
mechanism of thrombosis. Am J Obstet Gynecol
1993;168(1):206–10.
23. Cuadrado M.J., Buendia P., Lopez-Pedrera C.
et al. Increased tissue factor expression in monocytes from patients with antiphospholipid syndrome
depens on NFkB activation. ACR/ARHP Annual
Acientific Meeting, 2003;322(abstr).
24. Kornberg A., Renaudineau Y., Blank M. et al.
Anti-β2-glycoprotein I antibodies and antiendothelial cell antibodies induce tissue factor in
endothelial cells. Isr Med Assoc J 2000;2(1):27–31.
25. Martini F., Farsi A., Gori A.M. et al.
Antiphospholipid antibodies (aPL) increase the
potential monocyte procoagulant activity in
patients with systemic lupus erythematosus. Lupus
1996;5(3):206–11.
26. Dunoyer-Geindre S., de Moerloose P.,
Galve de Rochemonteix B. et al.
NFkB is an essential intermediate in the activation
of endothelial cells by anti-β2-glycoprotein I antibodies. Thromb Haemost 2002;88(5):851–7.
27. Насонов Е.Л., Баранов А.А., Шилкина Н.П.
Васкулиты и васкулопатии. Ярославль: Верхняя
Волга, 1999;612 с.
28. Triplett D.A. Antiphospholipid antibodies and
thrombosis. A consequence, coincidence, or cause?
Arch Pathol Lab Med 1993;117(1):78–88
29. Salemink I., Blezer R., Willems G.M. et al.
Antibodies to β2-glycoprotein I associated with
antiphospholipid syndrome suppress the inhibitory
activity of tissue factor pathway inhibitor. Thromb
Haemost 2000;84(4):653–6.
30. Carreras L., Forastiero R., Martinuzzo M.
Interaction between antiphospholipid antibodies
and eicosanoids. In: Hughes Syndrome,
Antiphospholipid Syndrome. M.A. Khamashta
(ed.). London: Springer – Verlag, 2000;337–47.
31. Atsumi T., Khamashta M.A., Haworth R.S.
et al. Arterial disease and thrombosis in the
antiphospholipid syndrome: a pathogenic role for
endothelin 1. Arthr Rheum 1998;41(5):800–7.
32. Нисвандер К., Эванс А. Акушерство. Справочник Калифорнийского университета. М.:
Практика, 1999;704 с.
33. Carreras L.O., Vermylen J.G. "Lupus" anticoagulant and thrombosis – possible role of inhibition
of prostacyclin formation. Thromb Haemost
220
1982;24(1):38–40.
34. Malia R.G., Kitchen S., Greaves M. et al.
Inhibition of activated protein C and its cofactor
protein S by antiphospholipid antibodies. Br J
Haematol 1990;76(1):101–7.
35. Petri M. Pathogenesis and treatment of the
antiphospholipid antibody syndrome. Med Clin
North Amer 1997;81(1):151–77.
36. Robbins D.L., Leung S., Milk-Blair D.J. et al.
Effect of anticardiolipin/β2-glycoprotein I complexes on production of thromboxane A2 by
platelets from patients with the antiphospholipid
syndrome. Rheumatology 1998;25(1):51–6.
37. Triplett D.A. Antiphospholipid antibodies: proposed mechanisms of action. Am J Reprod
Immunol 1992;28(3–4):211–5.
38. Pierangeli S.S., Liu X.W., Barker J.H. et al.
Induction of thrombosis in a mouse model by IgG,
IgM and IgA immunoglobulins from patients with
the antiphospholipid syndrome. Thromb Haemost
1995;74(5):1361–7.
39. Meroni P.L., Riboldi P. Pathogenetic mechanism mediating antiphospholipid syndrome. Curr
Opin Rheum 2001;13(5):377–82.
40. Ames P.R., Tommasino C., Iannaccone L. et al.
Coagulation activation and fibrinolytic imbalance
in subjects with idiopathic antiphospholipid antibodies a crucial role for acquired free protein S
deficiency. Thromb Haemost 1996;76(2):190–4.
41. Crowther M.A., Johnston M., Weitz J. et al.
Free protein S deficiency may be found in patients
with antiphospholipid antibodies who do not have
systemic lupus erythematosus. Thromb Haemost
1996;76(5):689–91.
42. Esmon C.T. The anticoagulant and antiinflammatory roles of the protein C anticoagulant pathway. J Autoimmun 2000;15(2):113–6.
43. Galli M., Ruggeri L., Barbui T. Differential
effects of anti-β2-glycoprotein I and antiprothrombin antibody on the anticoagulant activity of activated protein C. Blood 1998;91(6):1999–2004.
44. Ieko M., Sawada K.I., Koike T. et al. The putative mechanism of thrombosis in antiphospholipid
syndrome: impairment of the protein C and the fibrinolytic systems by monoclonal anticardiolipin
antibodies. Semin Thromb Hemost
1999;25(5):503–7.
45. Jones D.W., Gallimor M.J., MacKie I.J. et al.
ГЛАВА 11.
Антифосфолипидный синдром
Reduced factor XII levels in patients with the
antiphospholipid syndrome are associated with
antibodies to factor XII. Br J Haematol
2000;110(3):721–6.
46. Atsumi T., Khamashta M.A., Amungual O.
et al. Binding of anticardiolipin antibodies to protein C via β2-glycoprotein I: a possible mechanism
in inhibitory effect of antiphospholipid antibodies
on the protein C system. Clin Exp Immunol
1998;112(2):325–33.
47. Male C., Mitchell L., Julian J. et al. Acquired
activated protein C resistance is associated with
lupus anticoagulants and thrombotic events in pediatric patients with systemic lupus erythematosus.
Blood 2001;97(4):844–9.
48. Schousboe I., Rasmussen M.S. Synchronized
inhibition of the phospholipid mediated autoactivation of factor XII in plasma by β2-glycoprotein I
and anti-β2-glycoprotein I. Thromb Haemost
1995;73(5):798–804.
49. Shibata S., Harpel P.C., Gharavi A. et al.
Autoantibodies to heparin from patients with
antiphospholipid antibody syndrome inhibit formation of antithrombin III – thrombin complexes.
Blood 1994;83(9):2532–40.
50. Sugi T., Makino T. Plasma contact system,
kallikrein-kinin system and antiphospholipid-protein antibodies in thrombosis and pregnancy.
J Reprod Immunol 2000;47(2):169–84.
51. Решетняк Т.М., Дерксен Р.В.,
Алекберова З.С. и др. Антитела к β2-гликопротеину-1 при СКВ. Клин мед 1998;3:36–40.
52. Atsumi T., Tsutsumi A., Amengual O. et al.
Correlation between β2-glycoprotein I
valine/leucine 247 polymorphism and anti-β2-glycoprotein I antibodies in patients with primary
antiphospholipid syndrome. Rheumatology
(Oxford) 1999;38(7):721–3.
53. Hirose N., Williams R., Alberts A.R. et al.
A role for the polymorphism at position 247 of the
β2-glycoprotein I gene and generation of anti-β2glycoprotein I antibodies in the antiphospholipid
syndrome. Arthr Rheum 1999;42(8):1655–61.
54. Koike T., Ichikawa K., Atsumi T. et al. Epitopes
on β2-GPI recognized by anticardiolipin antibodies.
Lupus 1998;7(Suppl 2):14–7.
55. Prieto G.A., Cabral A.R., Zapata-Zuniga M.
et al. Valine/valine genotype at position 247 of the
β2-glycoprotein 1 gene in Mexican patients with
primary antiphosphilipid syndrome: association
with anti-β2-glycoprotein-1 antibodies.
Arthr Rheum 2003;48(2):471–4.
56. Sanghera D.K., Kristensen T., Hamman R.F.
et al. Molecular basis of the apolipoprotein H
(β2-glycoprotein 1) protein polymorphism.
Hum Genet 1997;100:57–62.
57. Chopra M., Koren S., Greer W.L. et al. Factor V
Leiden, prothrombin gene mutation, and thrombosis risk in patients with antiphospholipid antibodies.
J Rheum 2002;29(8):1683–8.
58. Dizon-Townson D., Hutchison C., Silver R.
et al. The factor V Leiden mutation which predisposes to thrombosis is not common in patients with
antiphospholipid syndrome. Thromb Haemost
1995;74(4):1029–31.
59. Montaruli B., Borchiellini A., Tamponi G.
et al. Factor V Arg 506 Gln mutation in patients
with antiphospholipid antibodies. Lupus
1996;5(4):303–6.
60. Pablos J.L., Caliz R.A., Carreira P.E. et al. Risk
of thrombosis in patients with antiphospholipid
antibodies and factor V Leiden mutation.
J Rheum 1999;26(3):588–90.
61. Simantov R., Lo S.K., Salmon J.E. et al.
Factor V Leiden increases risk of thrombosis in
patients with antiphospholipid syndrome. Thromb
Res 1996;84(5):361–5.
62. Tassies D., Espinosa G., Munoz-Rodriguez F.J.
et al. The 4G/5G polymorphism of the type 1 plasminogen activator inhibitor gene and thrombosis in
patients with antiphospholipid syndrome. Arthr
Rheum 2000;43(10):2349–58.
63. Sobel R.E., Bray P.F., Richardson C. et al.
The platelet glycoprotein IIIa polymorphism P1A2
and risk of thrombotic events in patients with
antiphospholipid antibodies. Arthr Rheum
1998;41(9):172.
64. Острякова Е.В., Мухаметова Л.И.,
Гулин Д.А. и др. Полиморфизм в гене ингибитора активатора плазминогена-1 (ИАП-1) и
компоненты системы фибринолиза в плазме
пациентов с антифосфолипидным синдромом
(АФС). Материалы II конгресса ревматологов
России, 2011:56.
65. Font J., Tassies D., Jimenez S. et al.
Polymorphism of platelet glycoprotein Ib-alpha
221
ГЛАВА 11.
Антифосфолипидный синдром
and Ia/II in the development of early atherosclerosis and arterial thrombosis in patients with
antiphospholipid syndrome or with systemic lupus
erythematosus. ACR/ARHP Annual Scientific
Meeting, 2003;319 (abstr).
66. Середавкина Н.В. Маркеры воспаления и
кардиоваскулярная патология при антифосфолипидном синдроме. Автореф. дис. … канд.
мед. наук. М., 2008;23 с.
67. Ingram S.B., Goodniht S.H., Bennett R.M.
An unusual syndrome of a devastating noninflammatory vasculopaty associated with anticardiolipin
antibodies: report of two cases. Arthr Rheum
1987;30(10):1167–72.
68. Greisman S.G., Thayaparan R.S., Godwin T.A
et al. Occlusive vasculopathy in systemic lupus erythematosus. Association with anticardiolipin antibody. Arch Int Med 1991;151(2):389–92.
69. Luchi M.E., Asherson R.A., Lanita R.G.
Primary idiopatic hypertension complicated by pulmonary arterial thrombosis. Arthr Rheum
1992;35(6):700–5.
70. McNeil H.P., Gavaghan T.P., Krilis S.A. et al.
HLA-DR antigens and anticardiolipin antibodies.
Clin Exp Rheum 1990;8(4):425–6.
71. Калашникова Л.А. Неврология антифосфолипидного синдрома. М.: Медицина, 2003;256 с.
72. Насонов Е.Л., Баранов А.А., Шилкина Н.П.
и др. Патология сосудов при антифосфолипидном синдроме (клиника, диагностика, лечение). М., Ярославль, 1995;161 с.
73. Asherson R., Cervera R. Unusual manifestations of the antiphospholipid syndrom. Clin Rev
Allergy Immunol 2003;25(1):61–78.
74. Berman B.L., Schur P.H. Clinical manifestations and diagnosis of the antiphospholipid
syndrome. UpToDate 2003;12.2.
75. Galli M., Barbui T. Antiphospholipid
syndrome: definition and treatment. Semin
Thromb Hemost 2003;29(2):195–203.
76. Clark C.A., Spitzer K.A., Laskin C.A.
The spectrum of the antiphospholipid syndrome.
J Rheum 2001;28(9):1939–42.
77. Asherson R. The catastrophic antiphospholipid
syndrome (CAPS). Lupus 2010;19(4):412–8.
78. Tanner D., Levine R., Kittner S. Epidemiology
of antiphospholipid antibodies and vascular disease.
In: Сlinical Approach to Antiphospholipid
222
Antibodies. S.R. Levine, R.L. Brey (eds). Boston:
Butterworth Heinemann, 2000;1–18.
79. Miyakis S., Lockshin M.D., Atsumi T. et al.
International consensus statement on an update of
the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost
2006;4(2):295–306.
80. Cervera R., Piette J.C., Font J. et al.
Antiphospholipid syndrome: clinical and immunologic manifestations and patterns of disease expression in a cohort of 1,000 patients. Arthr Rheum
2002;46(4):1019.
81. Насонов Е.Л., Решетняк Т.М. Антифосфолипидный синдром: 2006 год. Клиницист
2006;1:5–9.
82. Asherson R.A. The catastrophic antiphospholipid syndrome. J Rheum 1992;19:508–12.
83. Asherson R.A., Cervera R., Font J. Multiorgan
thrombotic disorders in systemic lupus erythematosus: a common link? Lupus 1992;1(4):199–203.
84. Avcin T., Cimaz R., Silvermann E.D. Register
for pediatric patients with antiphospholipid syndrome: clinical and immunological features of
97 childrens. Clin Exper Rheum 2007;25(2):41.
85. Алекберова З.С., Насонов Е.Л.,
Решетняк Т.М. и др. Антифосфолипидный
синдром: 15 лет изучения в России.
В кн.: Избранные лекции по клинической ревматологии. Под ред. В.А. Насоновой, Н.В. Бунчука. М.: Медицина, 2001;132–48.
86. Александрова Е.Н. Иммунологическая характеристика антифосфолипидного синдрома.
Автореф. дис. … докт. мед. наук. М., 2008;54 с.
87. Alarcоn-Segovia D., Perez-Vаzquez M.E.,
Villa A.R. et al. Preliminary classification criteria
for the antiphospholipid syndrome within systemic
lupus erythematosus. Semin Arthr Rheum
1992;21(5):275–86.
88. Harris E.N., Chan J.K.H., Asherson R.A. et al.
Thrombosis, recurrent fetal loss, and thrombocytopenia: Predictive value of the anticardiolipin
antibody test. Arch Int Med 1986;146(11):2153–6.
89. Khamashta M.A., Cuadrado M.J., Mujic F.
et al. The management of thrombosis in the
antiphospholipid antibody syndrome.
N Engl J Med 1995;332(15):993–7.
90. Krnic-Barrie S., O’Connor C.R., Looney S.W.
et al. A retrospective review of 61 patients with
ГЛАВА 11.
Антифосфолипидный синдром
antiphospholipid syndrome. Analysis of factors
influencing recurrent thrombosis. Arch Int Med
1997;157(18):2101–8.
91. Levine S.R., Brey R.L. Neurological aspects of
antiphospholipid antibody syndrome. Lupus
1996;5(5):347.
92. Rosove M.H., Brever P.M.C.
Antiphospholipid thrombosis: clinical course after
the first thrombotic event in 70 patients.
Ann Int Med 1992;117(4):303–8.
93. Schulman S., Svenungsson E., Grandvist S.
Anticardiolipin antibodies predict early recurrence
of thromboembolism and death among patients
with venous thromboembolism following anticoagulant therapy. Duration of Anticoagulation
Study Group. Am J Med 1998;104(4):332–8.
94. Finazzi G., Brancaccio V., Moia M. et al.
Natural history and risk factors for thrombosis in
360 patients with antiphospholipid antibodies:
A four-year prospective study from the Italian
registry. Am J Med 1996;100(5):530–6.
95. Asherson R.A., Derksen R.H., Harris E.N. et al.
Large vessel occlusion and gangrene in systemic
lupus erythematosus and "lupus-like" disease.
A report of six cases. J Rheum 1986;13(4):740–7.
96. Bird A.G., Lendrum R., Asherson R.A. et al.
Disseminated intravascular coagulation, antiphospholipid antibodies and ischaemic necrosis of
extremities. Ann Rheum Dis 1987;46(3):251–5.
97. Hall S., Buettner H., Luthra H.S. Occlusive
retinal vascular disease in systemic lupus erythematosus. J Rheum 1984;11(6):846–50.
98. Jindal B.K., Martin M.F.R., Gayner A.
Gangrene developing after minor surgery in a
patients with undiagnosed systemic lupus erythematosus and lupus anticoagulant. Ann Rheum Dis
1983;42(3):347–9.
99. Asherson R.A., Harris E.N., Gharavi A.E. et al.
Aortic arch syndrome associated with
anticardiolipin antibodies and the lupus anticoagulant. Comment on Ferrante paper.
Arthr Rheum 1985;28(5):594–5.
100. Drew P., Asherson R.A., Zuk R.J. et al. Aortic
occlusion in systemic lupus erythematosus associated with antiphospholipid antibodies. Ann Rheum
Dis 1987;46(8):612–6.
101. Ferrante F.M., Myerson G.E., Goldman J.A.
Subclavian artery thrombosis mimicking the aortic
arch syndrome in systemic lupus erythematosus.
Arthr Rheum 1982;25(12):1501–4.
102. Ter Borg E.J., van der Meer J., de Wolf J.T.M.
et al. Arterial thrombotic manifestations in young
women associated with the lupus anticoagulant.
Clin Rheum 1988;7(1):74–9.
103. Решетняк Т.М. Антифосфолипидный
синдром. Низкомолекулярные гепарины в терапии антифосфолипидного синдрома и новые
перспективы. Consilium Medicum 2006;2:55–62.
104. McCrae K.B. Antiphospholipid antibody associated thrombosis: a consensus for treatment?
Lupus 1996;5(6):560–70.
105. Решетняк Т.М., Котельникова Г.П., Фомичева О.А. и др. Кардиологические аспекты антифосфолипидного синдрома. Часть I. Клапанные поражения сердца при первичном и вторичном антифосфолипидном синдроме и системной красной волчанке. Кардиология
2002;7:38–43.
106. Насонов Е.Л., Карпов Ю.А., Алекберова З.С.
и др. Антифосфолипидный синдром: кардиологические аспекты. Тер арх 1993;11:80–6.
107. Erkan D., Roman M.J., Tenedios F. et al. Cardiac
involvement in the antiphospholipid syndrome.
In: The Heart in Systemic Autoimmune Disease.
A. Doria, P. Pauletto (eds). Amsterdam, Boston,
Heidelberg: Elseiver, 2004;213–25.
108. Kaplan S.D., Chartash E.K., Pizzarello R.A.
et al. Cardiac manifestation of antiphospholipid
syndrome. Am Heart J 1992;124(5):1331–8.
109. Khamashta M.A., Cervera R., Asherson R.A.
et al. Association of antibodies against phospholipids with heart valve disease in systemic lupus erythematosus. Lancet 1990;335(8705):1541–4.
110. Nesher G., Ilany J., Rosenmann D. et al.
Valvular dysfunction in antiphospholipid syndrome:
prevalence, clinical features, and treatment. Semin
Arthr Rheum 1997;27(1):27–35.
111. Аsherson R.A., Khamashta M.A., Baguley E.
et al. Myocardial infarction and antiphospholipid
antibodies in SLE and related disorders. Quart J
Med 1989;73(272):1103–15.
112. Карпов Ю.А., Насонов Е.Л.,
Вильчинская М.Ю. и др. Проявления ИБС
и состояние коронарных артерий у больных антифосфолипидным синдромом.
Тер арх 1995;10:27–31.
223
ГЛАВА 11.
Антифосфолипидный синдром
113. Brown J.H., Doherty C.C., Allen D.C. et al.
Fatal cardiac failure due to myocardial
microthrombi in systemic lupus erythematosus.
Br Med J 1988;296:1505.
114. Hasnie A.M.A., Stoddard M.F., Gleason C.B.
et al. Diastolic dysfunction is a feature of the
antiphospholipid syndrome. Am Heart J
1995;129(5):1009–13.
115. Kattwinkel N., Villanueva A.G., Labib S.B. et al.
Myocardial infarction caused by microvasculopathy
in a patient with primary antiphospholipid syndrome. Ann Int Med 1992;116(12 pt 1):974–6.
116. Leung W.H., Wong K.L., Lau C.P. et al.
Association between antiphospholipid antibodies
and cardiac abnormalities in patients with systemic
lupus erythematosus. Am J Med 1990;89(4):411–9.
117. Murphy J.J., Leach I.H. Findings of necropsy
in the heart of a patient with anticardiolipin
syndrome. Br Heart J 1989;62(1):61–4.
118. Nihoyannopoulos P., Gemez P.M., Joshi J.
et al. Cardiac abnormalities in systemic lupus erythematosus. Association with raised anticardiolipin
antibodies. Circulation 1990;82(2):369–75.
119. Baum R.A., Jundt J.W. Intracardiac thrombosis and antiphospholipid antibodies: a case report
and review of the literature. South Red J
1994;87(9):928–32.
120. Bruce D., Bateman D., Thomas R. Left ventricular thrombi in a patient with the antiphospholipid syndrome. Br Heart J 1995;74(2):202–3.
121. Coppock M.A., Safford R.E., Danielson G.K.
Intracardiac thrombosis, phospholipid antibodies
and two chambered right ventricle. Br Heart J
1988;60(5):455–8.
122. Gertner E., Leatherman J.W. Intracardiac
mural thrombus mimicking atrial myxoma in the
antiphospholipid syndrome. J Rheum
1992;19(8):1293–8.
123. Nickele G.A., Foster D.A., Kenny D. Primary
antiphospholipid syndrome and mitral valve thrombosis. Am Heart J 1994;128(6 pt 1):1245–7.
124. O’Hickey S., Skinner C., Beattie J. Life
threatening right ventricular thrombosis in association with phospholipid antibodies. Br Heart J
1993;70(3):279–81.
125. O’Neill D., Magaldi J., Dobkins D. et al.
Dissolution of intracardiac mass lesions in the primary antiphospholipid antibody syndrome. Arch
224
Int Med 1995;155(3):325–7.
126. Насонов Е.Л., Карпов Ю.А., Алекберова З.С.
и др. Артериальная гипертония и антифосфолипидный синдром. Тер арх 1996;2:37–40.
127. Sangle S.R., D’Cruz D.P., Khamashta M.
et al. Prevalence of hypertension in 600 patients
with antiphospholipid syndrome. ACR/ARHP
Annual Scientific Meeting 2003;868 (abstr).
128. Bacon M.A., Bertolaccini M.L., Karim Y.
et al. Hypertension in primary antiphospholipid
syndrome. ACR/ARHP Annual Scientific Meeting.
Orlando, 2003;870 (abstr).
129. Hilker R., Thiel A., Geisen C. et al. Cerebral
blood flow and glucose metabolism in multiinfarct-dementia related to primary antiphospholipid antibody syndrome. Lupus 2000;9(4):311–6.
130. Shah N.M., Khamashta M.A., Atsumi T. et al.
Outcome of patients with anticardiolipin antibodies:
a 10 years follow up of 52 patients. Lupus 1998;7(1):3–6.
131. Asherson R.A., Khamashta M.A., Gil A. et al.
Cerebrovascular disease and antiphospholipid antibodies in systemic lupus erythematosus, lupus-like
disease, and the primary antiphospholipid
syndrome. Am J Med 1989;86(4):391–9.
132. Kushner M., Simonian N. Lupus anticoagulants, anticardiolipin antibodies, and cerebral
ishemia. Stroke 1989;20(2):225–9.
133. Levine S.R., Salowich-Palm L., Sawaya K.L.
et al. IgG anticardiolipin antibody titer >40 GPL
and the risk of subsequent thrombo-occlusive
events and death. A prospective cohort study.
Stroke 1997;28(9):1660–5.
134. Levine S.R., Deegan M.J., Futrell N. et al.
Cerebrovascular and neurologic disease associated
with antiphospholipid antibodies: 48 cases.
Neurology 1990;40(8):1181–9.
135. Provenzale J.M., Barboriak D.P., Allen N.B.
et al. Patients with antiphospholipid antibodies: CT
and MR findings of the brain. Am J Roentgenol
1996;167(6):1573–8.
136. Futrell N., Asherson R.A., Lie J.T. Probable
antiphospholipid syndrome with recanalization of
occluded blood vessels mimicking proliferative vasculopathy. Clin Exp Rheum 1993;12:230–1.
137. Калашникова Л.А. Первичный антифосфолипидный синдром и нарушения мозгового
кровообращения. Журн неврол и психиатр
2005;105(5):11–6.
ГЛАВА 11.
Антифосфолипидный синдром
138. Miyata M., Kida S., Kanno T. et al.
Pulmonary hypertension in MCTD: Report of two
cases with anticardiolipin antibody. Clin Rheum
1992;11(2):195–201.
139. Александрова Е.Н., Новиков А.А, Новикова Д.С. Лабораторная диагностика антифосфолипидного синдрома. Науч-практич ревматол
2004;4:47–52.
140. Angelini L., Ravelli A., Caporali R. et al. High
prevalence of antiphospholipid antibodies in children with idiopathic cerebral ischemia. Pediatrics
1994;94(1):500–3.
141. Brey R.L., Hart R.G., Sherman D.G. et al.
Antiphospholipid antibodies in cerebral ischemia in
young people. Neurology 1990;40(8):1190–6.
142. Brey R.L., Abbott R.D., Curb J.D. et al. Beta
(2)-glycoprotein 1-dependent anticardiolipin antibodies and risk of ischemic stroke and myocardial
infarction: the Honolulu Heart Program. Stroke
2001;32(8):1701–6.
143. Chakravarty K.K., Al-Hillawi A.H.,
Byron M.A. et al. Anticardiolipin antibody associated ischemic strokes in elderly patients without
system lupus erythematosus. Age Ageing
1990;19(2):114–8.
144. Hess D.C., Krauss J., Adams R.J. et al.
Anticardiolipin antibodies: a study of frequency in
TIA and stroke. Neurology 1991;41(4):525–8.
145. Kushner M.J. Prospective study of
anticardiolipin antibodies in stroke.
Stroke 1990;21(2):295–8.
146. Nagaraja D., Christopher R., Manjari T.
Anticardiolipin antibodies in ischemic stroke in the
young: Indian experience. J Neurol Sci
1997;150(2):137–42.
147. Nencini P., Baruffi M.C., Abbate R. et al.
Lupus anticoagulant and anticardiolipin antibodies
in young adults with cerebral ischemia. Stroke
1992;23(2):189–93.
148. Tuhrim S., Rand J.H., Wu X.X. et al. Elevated
anticardiolipin antibody titer is a stroke risk factor
in a multiethnic population independent of isotype
or degree of positivity. Stroke 1999;30(8):1561–5.
149. Wu R., Nityanand S., Berglund L. et al.
Antibodies against cardiolipin and oxidatively
modified LDL in 50-year-old men predict myocardial infarction. Arterioscler Thromb Vasc Biol
1997;17(11):3159–63.
150. Vaarala O., Manttari M., Manninen V. et al.
Anti-cardiolipin antibodies and risk of myocardial
infarction in a prospective cohort of middle-aged
men. Circulation 1995;91(1):23–7.
151. Ahmed E., Stegmayr B., Trifunovic J. et al.
Anticardiolipin antibodies are not an independent
risk factor for stroke: an incident case-referent
study nested within the MONICA and Vasterbotten
cohort project. Stroke 2000;31(6):1289–93.
152. Metz L.M., Edworthy S., Mydlarski R. et al.
The frequency of phospholipid antibodies in an
unselected stroke population. Can J Neurol Sci
1998;25(1):64–9.
153. Muir K.W., Squire I.B., Alwan W. et al.
Anticardiolipin antibodies in an unselected stroke
population. Lancet 1994;344(8920):452–6.
154. Brey R.L., Stallworth C.L., McGlasson D.L.
et al. Antiphospholipid Antibodies and Stroke in
Young Women. Stroke 2002;33(10):2396–401.
155. Digre K.B., Durcan F.J., Branch D.W. et al.
Amaurosis fugax associated with antiphospholipid
antibodies. Ann Neurol 1989;25(3):228–32.
156. Kleiner R.C., Najarian I.V., Schatten S. et al.
Vaso-occlusive retinopathy associated with
antiphospholipid antibodies (lupus anticoagulant
retinopathy). Ophthalmology 1989;96(6):896–904.
157. Wiechens B., Schroder J.O., Potzsch B. et al.
Primary antiphospholipid antibody syndrome and
retinal occlusive vasculopathy. Am J Ophthalmol
1997;123(6):848–50.
158. Carbone J., Sanchez-Ramon S., CoboSoriano R. et al. Antiphospholipid antibodies:
a risk factor for occlusive retinal vascular disorders.
Comparison with ocular inflammatory diseases.
J Rheum 2001;28(11):2437.
159. Насонов Е.Л., Рябова Т.В.,
Шпитонкова О.Л. и др. Антифосфолипидный
синдром в педиатрии. Дет ревматол 1995;1:67–73.
160. Lee T., von Scheven E., Sandborg C.
Systemic lupus erythematosus and antiphospholipid
syndrome in children and adolescent.
Curr Opin Rheum 2001;13(5):415–21.
161. Sammaritano L.R. Pediatric and familial
antiphospholipid syndromes. In: The antiphospholipid syndrome. R.A. Asherson, R. Cervera,
J.C. Piette, Y. Shoenfeld (eds). Boca Raton:
LCRD Press, 1996;259–66.
162. Adams M.J., Donohoe S., Mackie I.J. et al.
225
ГЛАВА 11.
Антифосфолипидный синдром
Anti-tissue factor pathway inhibitor activity in
patients with primary antiphospholipid syndrome.
Br J Haematol 2001;114(2):375–9.
163. Caporali R., Ravelli A., de Gennaro F. et al.
Prevalence of anticardiolipin antibodies in juvenile
chronic arthritis. Ann Rheum Dis
1991;50:599–601.
164. Kratz С., Mauz-Korholz C., Kruck H. et al.
Detection of antiphospholipid antibodies
in children and adolescents. Pediatr Haematol
Oncol 1998;15(4):325–32.
165. Singer H.S., Krumholz A., Giuliano J. et al.
Antiphospholipid antibodies: an epiphenomenon in
Tourette syndrome. Mov Dis 1997;12(5):325–32.
166. Решетняк Т.М., Алекберова З.С., Александрова Е.Н. и др. Клинические аспекты антифосфолипидного синдрома.
Вестн РАМН 2003;7:31–4.
167. Manco-Johnson M.J., Nuss R. Lupus anticoagulant in children with thrombosis. Am J
Haematol 1995;48(4):240–3.
168. Falcini F., Tacetti G., Trapani S. et al. Primary
antiphospholipid syndrome: a report of two pediatric cases. J Rheum 1991;18(7):1085–7.
169. Von Scheven E.Y., Glidden D.V., Elder M.E.
Anti-β2-glycoprotein I antibodies in pediatric systemic lupus erythematosus and antiphospholipid
syndrome. Arthr Rheum (Arthr Care Res)
2002;47(4):414–20.
170. Алекберова З.С., Решетняк Т.М., Кошелева Н.М. и др. Антифосфолипидный синдром
при системной красной волчанке: оценка диагностических и классификационных критериев.
Клин мед 1996;6:39–42.
171. Thrombosis and Haemostasis Issues in Cancer.
International Conference. Bergamo, Italy,
November 2–4, 2001. Lectures and abstracts.
Haemostasis 2001;31(1):1–110.
172. Montes de Oca M.A., Babron M.C., Bletry O.
et al. Thrombosis in systemic lupus erythematosus:
a French collaborative study. Arch Dis Child
1991;66(6):713–7.
173. Nuss R., Hays T., Chudgar U. et al.
Antiphospholipid antibodies and coagulation regulatory protein abnormalities in children with pulmonary emboli. J Pediatr Haematol Oncol
1997;19(3):202–7.
174. Шпитонкова О.В., Подчерняева Н.С., Ря-
226
бова Т.В. Антифосфолипидный синдром у детей. Мед помощь 2000;6:20–3.
175. Berhstein M.L., Salusinsky-Sternbach M.,
Bellefleni M. et al. Thrombotic and hemorrhagic
complications in children with the lupus anticoagulant. Am J Dis Child 1989;138(12):1132–5.
176. Yasutomi M., Egawa H., Kobayashi Y. et al.
Living donor liver transplantation for Budd-Chiari
syndrome with inferior vena cava obstruction and
associated antiphospholipid antibody syndrome.
J Pediatr Surg 2001;36(4):626–59.
177. Pati H.P., Srivastava A., Sahni P. Extra hepatic
portal vein thrombosis in child associated with
lupus anticoagulant. J Trop Pediatr
2003;49(3):191–2.
178. Levy D.M., Massicotte M.P., Harvey E. et al.
Thromboembolism in pediatric lupus patients.
Lupus 2003;12(10):741–6.
179. Seamon D.E., Londino A.V., Kwoh C.K.
et al. Antiphospholipid antibodies in pediatric
systemic lupus erythematosus. Pediatrics
1995;96(6):1040–5.
180. Takanashi J., Sugita K., Miyarato S. et al.
Antiphospholipid antibody in childhood strokes.
Pediatr Neurol 1995;13(4):323–6.
181. Schoning M., Klein R., Krageloh-Mann I.
et al. Antiphospholipid antibodies in cerebrovascular ischemia and stroke in childhood.
Neuropediatrics 1994;25(1):8–14.
182. De Veber G., Andrews U., Adams C. et al.
Cerebral sinovenous thrombosis in children. N Engl
J Med 2001;345(6):417–23.
183. Решетняк Т.М., Щербакова М.Ю., Жданова Л.В. и др. Антифосфолипидный синдром,
антифосфолипидные антитела и генетические
тромбофилии у детей с соматической патологией. Науч-практич ревматол 2008;4:48–58.
184. Uysal Z., Dogu F., Kurekci A.E. et al.
Reccurent arterial thrombosis in a child: primary
antiphospholipid antibody syndrome. J Pediatr
Haematol Oncol 2002;19(1):59–66.
185. Besbas N., Anlar B., Apak A. et al. Optic neuropathy in primary antiphospholipid syndrome in
childhood. J Child Neurol 2001;16(9):690–3.
186. Saxonhouse M.A., Bhatti M.T., Driebe W.T.Jr.
Primary antiphospholipid syndrome presenting a
branch retinal artery occusion in a 15-year-old boy.
J Child Neurol 2002;17(5):392–4.
ГЛАВА 11.
Антифосфолипидный синдром
187. Kuzmanovska D.V., Sahpazova E.M.
Grujovska S.J. et al. Renal infarction in a child with
systemic lupus erythematosus. Pediatr Nephrol
2004;19(6):685–7.
188. Ohtomo Y., Matsubara T., Nishizawa K.
Nephropathy and hypertension as manifestations in
a 13-year-old girl with primary antiphospholipid
syndrome. Acta Pediatr 1998;87(8):903–7.
189. Berman B.L., Schur P.H., Kaplan A.A.
Prognosis and therapy of the antiphospholipid antibody syndrome. UpToDate 2004;11.3.
190. Cuadrado M.J. Treatment and monitoring of
patients with antiphospholipid antibodies and
thrombotic history (Hughes syndrome). Curr
Rheum Rep 2002;4(5):392.
191. Lockwood C.J., Schur P.H. Monitoring and
treatment of pregnant women with the antiphospholipid antibody syndrome. UpToDate 2002;10.2.
192. Crowther M.A., Julian J., McCarty D. et al.
Treatment of warfarin-associated coagulopathy
with oral vitamin K: a randomized controlled trial.
Lancet 2000;356(9241):144–553.
193. Tripodi A., Chantarangkul V., Clerici M. et al.
Laboratory control of oral anticoagulant treatment
by the INR system in patients with the antiphospholipid syndrome and lupus anticoagulant. Results
of a collaborative study involving nine commercial
thromboplastins. Br J Haematol 2001;115:672–8.
194. Hunt B.I., Khamashta M.A. Management of
the Hughes syndrome. Clin Exp Rheum
1996;14(2):115–7.
195. Valentini K.A., Hull R.D. Clinical use of warfarin. UpToDate 2003;12.1
196. Насонов Е.Л. Современные подходы к
профилактике и лечению антифосфолипидного синдрома. Тер арх 2003;5:83–8.
197. Brey R.L., Chapman J., Levine S. et al. Stroke
and the antiphospholipid syndrome: consensus
meeting Taormina 2002. Lupus 2003;12(7):508–13.
198. Derksen R.H.M., de Groot Ph.G.,
Nieuwenhuis H.K.M. et al. How to treat women
with antiphospholipid antibodies in pregnancy. Ann
Rheum Dis 2001;60(1):1–3.
199. Meroni P.L., Moia M., Derksen R.H. et al.
Venous thromboembolism in the antiphospholipid
syndrome: management guidelines for second pro-
phylaxis. Lupus 2003;12(7):504–7.
200. Petri M. Evidence-based management of
thrombosis in the antiphospholipid antibody syndrome.
Curr Rheum Report 2003;5(5):370–3.
201. Roubey R.A. Treatment of the antiphospholipid syndrome. Curr Opin Rheum
2002;14(3):238–42.
202. Roubey R.A. New approaches to prevention of
thrombosis in the antiphospholipid syndrome:
hopes, trials, and tribulations. Arthr Rheum
2003;48(11):3004–8.
203. Ruffati A., Favaro M., Tonello M. et al.
Efficacy and safety of nadroparin in the treatment
of pregnant women with antiphospholipid
syndrome: a prospective cohort study. Lupus
2005;14(2):120–8.
204. Ruiz-Irastorza G., Khamashta M.A.,
Hughes G.R.V. Antiagregant and anticoagulant
therapy in systemic lupus erythematosus and
Hughes syndrome. Lupus 2001;10:241–5.
205. Ruiz-Irastorza G., Khamashta M.A.,
Caetellino G. et al. Systemic lupus erythematosus.
Lancet 2001;357(9261):1027–32.
206. Crowther M., Ginsberg J., Julian J. et al.
A comparison of two intensities of warfarin for the
prevention of recurrent thrombosis in patients with
the antiphospholipid antibody syndrome.
New Engl J Med 2003;349(12):1133–8.
207. Adam H.P. Emergent use of anticoagulantion
for treatment of patients with ischemic stroke.
Stroke 2002;33(3):856–61.
208. Sandercock P., Gubitz G., Foley P. et al.
antiplatelet therapy for acute ischemic stroke.
Cochrane Database Syst Rev 2003;2:CD00029.
209. Moll S., Ortel T.L. Monitoring warfarin therapy in patients with lupus anticoagulants. Ann Int
Med 1997;127(3):177.
210. Ruiz-Irastorza G., Khamashta M., Hunt B.
et al. Bleeding and recurrent thrombosis in definite
antiphospholipid syndrome. Analysis of a series of
66 patients with oral anticoagulation to a target
international normalization ratio of 3.5. Arch Int
Med 2002;162(10):1164–9.
211. Rubenstein E., Arkfeld D.G., Metyas S. et al.
Rituximab treatment for resistant antiphospholipid
syndrome. J Rheum 2006;33(2):355–7.
227
12
Ги п е р г о м о ц и сте и н е м и я
12.1. Гипергомоцистеинемия: нарушения системы гемостаза
Наряду с рассмотренными выше наиболее часто встречающимися и патогенетически
значимыми молекулярно-генетическими изменениями свертывающей и противосвертывающей систем, обусловливающими наследственные тромбофилии, в последние годы отмечен значительный рост числа исследований, посвященных ГГЦ как одной из причин
развития тромбофилии.
Впервые на уровень ГЦ в крови обратили внимание в Гарвардской медицинской
школе. Первое сообщение о роли ГЦ в качестве возможного фактора риска развития сердечно-сосудистых заболеваний датируется 1964 г. S.H. Mudd и соавт. [1, 2] продемонстрировали, что повышенная концентрация ГЦ в крови и, соответственно, в моче, приводя к
гомоцистеинурии, является следствием недостаточности фермента цистатионин-β-синтазы. В 1969 г. К. McCully [3] высказал предположение, что повышение уровня ГЦ патогенетически связано с изменениями в эндотелии сосудов.
ГЦ – тиол-содержащая аминокислота [4–7]. В плазме крови свободный (восстановленный) ГЦ присутствует в небольшом количестве (1–2%). Примерно 20% находится в окисленном состоянии. Около 80% ГЦ связывается с белками плазмы крови, в
основном с альбумином, образуя дисульфидную связь с Cys. Существует несколько путей биотрансформации ГЦ в организме человека [8]. В процессе метаболизма ГЦ может проходить реметилирование (превращаться в Met) и транссульфирование (превращаться в Cys).
Патофизиологически ГЦ оказывает выраженное токсическое действие, механизм
которого связан с нарушением эндотелиальной функции. Повышение уровня ГЦ в крови
сопровождается выраженным атерогенным и тромбофилическим эффектом. В плазме
крови ГЦ служит источником продукции гомоцистина, смеси дисульфидов и тиолактона
ГЦ. Данные соединения способствуют повреждению эндотелия, что приводит к обнажению субэндотелиального матрикса и гладкомышечных клеток. Тиолактон ГЦ, соединяясь
с ЛПНП, захватывается близлежащими макрофагами, которые объединяются в так называемые пенистые клетки внутри зарождающейся атеромной бляшки [9–11]. Кроме того,
ГЦ является сильным мутагеном для гладкомышечных клеток и специфически участвует в
развитии атеросклероза благодаря усиленной пролиферации гладкомышечных клеток. Избыток ГЦ способствует активации XII и V факторов, а также экспрессии ТФ. При этом нарушается высвобождение естественных ингибиторов коагуляции и антиагрегантов – протеина С, TFPI, снижается гликозаминогликан-зависимая активация АТIII и подавляется активность ТМ [12–23]. Наряду с этим наблюдается повышенная агрегация тромбоцитов вследствие снижения синтеза эндотелием релаксирующего фактора и NO, а также усиленного высвобождения поврежденными эндотелиоцитами ФВ. Снижение синтеза эндотелиального
228
ГЛАВА 12.
Гипергомоцистеинемия
NO обусловлено уменьшением экспрессии синтазы азота за счет действия продуктов перикисного окисления липидов, инициируемого ГЦ. Эти атерогенные и тромбофилические эффекты в совокупности определяют хроническую эндотелиальную дисфункцию
при ГГЦ [24, 25].
Уровень ГЦ может повышаться в результате наследственных нарушений ферментов, участвующих в метаболизме этой аминокислоты. Кроме того, пищевой дефицит ряда витаминов (В12, В6, фолиевой кислоты) может приводить к блокаде реметилирования
и/или транссульфирования ГЦ, поскольку активность катализирующих эти процессы
ферментов зависит от этих витаминов, выступающих в роли кофакторов. По данным
литературы, до 2/3 случаев ГГЦ связано с недостатком одного или более указанных витаминов [26–29].
Известно не менее 60 мутаций гена цистатион-β-синтазы. Самые распространенные
среди них – 1278Т и С307S. Их частота варьирует в разных странах. Наиболее распространенным ферментным дефектом, который связан с повышением уровня ГЦ, является мутация гена, кодирующего МТГФР, а также метионин-синтазу (MTR) и редуктазу MTR
(MTRR), участвующие в фолатном цикле. Описано 9 мутаций гена МТГФР [30]. Гомозиготная мутация цистатион-β-синтазы – наиболее частая генетическая причина развития
тяжелой ГГЦ и классической (врожденной) гомоцистеинурии. Генетические дефекты гена
цистатион-β-синтазы наследуются по аутосомно-рецессивному типу и у гомозигот проявляются в виде гомоцистеинурии, а у гетерозигот – в виде ГГЦ. Гомозиготная форма дефицита цистатион-β-синтазы (наследственная гомоцистеинурия) встречается редко – 1 случай на 200 тыс. новорожденных; она характеризуется крайне высоким уровнем ГЦ в крови, нередко превышающим 400 мкмоль/л. Клинически данная форма проявляется ранним
развитием венозных и артериальных тромбозов, а также атеросклероза, патологией скелета и задержкой умственного развития. Примерно у половины нелеченых гомозиготных носителей сосудистые осложнения наблюдаются в возрасте до 30 лет. Гетерозиготный дефицит цистатион-β-синтазы характеризуется умеренной ГГЦ (как правило, ≤20–40 ммоль/л)
и не проявляется до первого эпизода венозного или артериального тромбоза в молодом
возрасте; в общей популяции он встречается в 0,3–1% случаев [31–35].
МТГФР – ключевой фермент фолатного цикла. Она переводит фолиевую кислоту в
ее активную форму 5-метилтетрагидрофолат [36–39].
Ген МТГФР у человека расположен на коротком плече 1-й хромосомы (1p36.3). Длина
всего кодирующего региона составляет около 1980 п. н., расчетная молекулярная масса –
74,6 кДа. Была расшифрована и его геномная организация. Он состоит из 11 экзонов длиной от 102 до 432 п. н. и интронов длиной от 250 до 1500 п. н., за исключением одного интрона длиной 4200 п. н. [40]. Существует ряд аллельных вариантов этого гена, вызывающих
тяжелую недостаточность фермента, но большинство из них редки. Практическое значение имеют два полиморфизма: С677Т в экзоне 4 и А1298С в экзоне 7 [41].
Миссенс-мутация С677Т, связанная с замещением С на Т в положении 677, вызывает замену Ala на Val (p.Ala222Val) в каталитическом домене белка-фермента [42]. У гомозигот по полиморфному аллелю активность фермента in vitro снижена на 70%, а у гетерозигот – на 35% [43]. Наследуется данная мутация по аутосомно-рецессивному типу,
поэтому проявляется в полной мере только у гомозигот с генотипом ТТ. Кроме того, у
гомозиготных носителей данной мутации отмечается нарушенное распределение фолатов в эритроцитах, выражающееся в накоплении формильных полиглютаматов тетраглютамата и метилированных дериватов тетрагидрофолата. При наличии этой мутации
повышается уровень ГЦ в крови.
229
ГЛАВА 12.
Гипергомоцистеинемия
Таблица 12.1.
Ген, мутация
МТГФР, C677T
Частота (в %) генотипов у 576 здоровых русских
Генотип
1-я группа,
n=255
2-я группа,
n=321
3-я группа,
n=150
T/T
8,6
8,4
5,3
C/T
41,6
37,1
10,0*
C/C
49,8
54,5
84,7*
Примечание. 1-я группа: мужчин – 64, женщин – 161, средний возраст – 36,8±0,7 года, Медико-генетический научный центр РАМН и Институт биоорганической химии РАН; 2-я группа: мужчин –
199, женщин – 122, средний возраст – 42,5±0,2 года, Петербургский институт ядерной физики
им. Б.П. Константинова РАН; 3-я группа: мужчин – 65, женщин – 85, средний возраст –
38,2±1,15 года, НИИ неврологии РАМН. *– р<0,0001 (достоверность различий частоты генотипов в исследованных группах определяли с помощью метода χ2 с поправкой Йейтса).
Другим вариантом полиморфизма гена МТГФР является замена нуклеотида А на С в
позиции 1298. Это приводит к замене остатка Glu на остаток Ala в регуляторном домене
фермента, что сопровождается небольшим снижением активности. У гомозиготных носителей мутации А1298C отмечается снижение активности МТГФР примерно до 60% нормы. Предполагается, что снижение активности фермента связано с изменением регуляции фермента его ингибитором S-аденозилметионином. В отличие от полиморфизма
C677T гетерозиготное и гомозиготное носительство мутации А1298C не сопровождается
повышением концентрации общего ГЦ и снижением уровня фолата в плазме. Однако при
гетерозиготном носительстве комбинации аллелей 677T и 1298C не только снижается активность фермента, но и повышается концентрация ГЦ в плазме, а также уменьшается
уровень фолата [44].
Полиморфизм гена МТГФР, обусловленный заменой (С→Т), широко представлен в общей популяции. Высокая частота мутации 677Т гена МТГФР отмечена у
представителей европейской (кавказоиды) расы. В целом гомозиготная мутация
C677T гена 5,10-МТГФР выявляется примерно у 12% белого населения [45]. При
изучении частоты двух основных мутаций (С677Т и А1298С) у жителей США гомозиготное носительство генотипа Т/Т выявлялось у 10–16% европейцев и 10% лиц испанского происхождения, а гетерозиготное – у 56 и 52% обследованных соответственно, т. е. наличие варианта 677Т (генотипы С/Т или Т/Т) наблюдалось в 62–72%
случаев. Аналогичные результаты получены в выборках европейского населения. Однако существуют значительные межрасовые и межэтнические различия. Мутантный
аллель 677Т распределен в популяциях с высокой гетерогенностью. Его частота у европейцев варьирует от 0,19 (у жителей Великобритании) до 0,55 (у испанцев); в азиатских популяциях – от 0,02 (у индонезийцев) до 0,38 (у китайцев); на африканском
континенте – от полного отсутствия у представителей племени Денди до 0,09 у народности берба; в Новом Свете – от 0,11 (у афроамериканцев Южной Каролины) до
0,45 (у индейцев Бразилии) [25, 46]. Частота генотипов у 576 здоровых русских представлена в табл. 12.1. Было выявлено 225 (39,06%) случаев гетерозиготного и
49 (8,51%) случаев гомозиготного носительства полиморфизма C677T гена МТГФР
[47]. Данные этого исследования показали, что по частоте рассмотренных мутаций
русская популяция занимает промежуточное положение между азиатскими и большинством европейских популяций [34, 48, 49] (табл. 12.2).
230
ГЛАВА 12.
Гипергомоцистеинемия
Таблица 12.2.
Частота генотипов и аллелей у 576 здоровых русских
по сравнению с в другими популяциями
Ген, мутация
МТГФР, C677T
Русские, n=576
Французы,
n=858
частота аллелей
Китайцы,
n=207
генотип
частота
генотипов
аллели
T/T
0,085
T
0,280
0,352*
0,222*
C/T
0,391
C
0,720
0,648*
0,778*
C/C
0,524
Примечание. * – p<0,01 по сравнению с русской популяцией.
Частота гомоцистеинурии варьирует от 1:200 000 до 1:335 000 [50] и составляет в Ирландии – 1:65 000 [51], в Германии – 1:17 800 [52], в Норвегии – 1:6400 [53].
T. Szamosi и соавт. [54] выявили ГГЦ у 32 из 105 детей и подростков 4–18 лет.
Дефекты в данном гене часто приводят к различным заболеваниям с широким спектром клинических симптомов: отставание в умственном и физическом развитии, пренатальная смерть или дефект плода, кардиоваскулярные и нейродегенеративные заболевания, СД, онкологические заболевания и др. У гетерозиготных носителей генотипа С/Т во
время беременности наблюдается дефицит фолиевой кислоты, что может обусловливать
дефекты развития нервной трубки у плода. Курение усиливает влияние мутации. У гомозиготных носителей двух аллелей Т/Т особенно высок риск развития побочных эффектов при приеме лекарственных средств [55, 56].
Ген MTRR кодирует фермент MTRR. MTRR участвует в восстановлении активности
MTR – фермента, осуществляющего метилирование ГЦ. Одна из функций MTRR – обратное превращение ГЦ в Met. Кофактором в этой реакции служит витамин В12 (кобаламин). Белок MTRR относится к группе флавопротеинов. Он состоит из 698 аминокислот
и имеет молекулярную массу 77,7 кДа. Ген MTRR картирован на хромосоме 5 в локусе
5р15.3-р.15.2. В этом гене описаны разные типы мутаций и ряд полиморфных вариантов.
Полиморфизм A66G (p.Ile22Met) в 4 раза снижает активность фермента MTRR. В популяции этот полиморфизм широко распространен. Частота гетерозиготного носительства
аллеля 66G составляет около 45–50%, а гомозиготного – около 25%. Влияние полиморфизма усугубляется дефицитом витамина В12. Риск увеличивается при сочетании полиморфизма I22M A→G гена MTRR с полиморфизмом 677C→T гена МТГФР. Полиморфизм I22M A→G гена MTRR также усиливает ГГЦ, вызываемую полиморфизмом
677C→T гена МТГФР. Полиморфные варианты генов МТГФР и MTRR, обусловливая
различную функциональную значимость белковых продуктов, влияют на широкий спектр
биохимических преобразований в процессе фолатного цикла и, по мнению ряда авторов,
могут рассматриваться как фактор риска развития некоторых заболеваний. Однако их
роль в этиопатогенезе различной патологии окончательно не установлена [57].
Еще одним геном обмена ГЦ является ген MTR. Он кодирует синтез 5-метилтетрагидрофолат-гомоцистеин-метилтрансферазы (MTR) – фермента, отвечающего за синтез
метионина из ГГЦ. Ген имеет сложную молекулярную структуру, состоит из 33 экзонов и
содержит большое число мутаций, нарушающих обмен ГЦ. Наиболее известна мутация с
заменой С на Т в 1173-м кодоне, в результате которой в структуре белка происходит замещение Pro на Leu (Р1173L). Данная мутация сопровождается ферментативной недоста231
ГЛАВА 12.
Гипергомоцистеинемия
точностью и нарушением реметилирования ГЦ, что приводит к повышению его уровня в
плазме крови и увеличению риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний изза развития коагулопатии [23, 58–60].
Нормальное содержание ГЦ в крови – 5–15 мкмоль/л. В течение жизни средний
уровень ГЦ увеличивается на 3–5 мкмоль/л. Это связано с ухудшением функции почек и
других физиологических реакций, влияющих на обменные процессы в организме. Уровень ГЦ в крови зависит от пола и возраста: он выше у мужчин и лиц старших возрастных
групп. В возрасте 40–42 лет у мужчин и женщин разница в концентрации ГЦ составляет
примерно 2 мкмоль/л со средними значениями около 11 и 9 мкмоль/л соответственно
[61]. Выделяют несколько степеней ГГЦ [62, 63]:
1) легкая степень (16–30 мкмоль/л) возникает при гетерозиготном носительстве
дефектного гена цистатионин-β-синтазы, гомозиготном носительстве замены основания С677Т в гене 5,10-МТГФР, почечной недостаточности, трансплантации почек, небольшом дефиците фолата и витамина В12, недостатке тиреоидных гормонов, алкоголизме, приеме некоторых препаратов;
2) умеренная степень (31–100 мкмоль/л) развивается при тяжелом нарушении
функции почек (снижение клиренса ГЦ почками), умеренном дефиците витамина В12,
серьезном дефиците фолатов;
3) тяжелая степень (>100 мкмоль/л) – наследственная гомоцистеинурия, например
вследствие гомозиготного носительства дефектных генов энзимов биосинтеза Met – цистатионин-β-синтазы или 5,10-МТГФР, наследственные нарушения утилизации витамина В12, его серьезный дефицит.
В зависимости от популяции до 10% населения имеет умеренную степень ГГЦ, около 1% – среднюю и 0,02% – тяжелую [64].
Среди других причин повышения уровня ГЦ чаще всего встречаются различные заболевания, связанные с нарушением обмена веществ, в частности с различными витаминодефицитными состояниями (недостаток фолиевой кислоты и витамина B6, B12 и B1). Одна из главных причин недостатка витаминов – заболевания желудочно-кишечного тракта, при которых нарушается всасывание витаминов и снижается активность внутрипеченочных ферментов, участвующих в метаболизме ГЦ. Заболевания щитовидной железы,
СД, псориаз, лейкозы также могут способствовать значительному увеличению уровня ГЦ
в крови. Предполагается, что повышению уровня ГЦ способствуют курение, потребление
большого количества кофе, сидячий образ жизни. Увеличение содержания ГЦ происходит также при нарушении функции почек, при этом отмечается его положительная корреляция с концентрацией креатинина в крови [24, 65–68]. Применение некоторых лекарственных средств (в частности, противосудорожных), а также метотрексата, метилпреднизолона, теофиллина, эстроген-содержащих контрацептивов, диуретиков тоже вызывает ГГЦ. Большинство этих препаратов нарушают синтез ферментов, необходимых для
нормального обмена ГЦ [55, 69]. У пациентов старше 55 лет уровень ГЦ в крови выше, чем
у больных более молодого возраста [70].
Обобщение опубликованных данных позволяет с большой долей вероятности
предположить, что нарушение метионинового метаболизма, ферментного восстановления метионина из ГЦ способствует развитию атеротромбоза. В эндотелиальных клетках ГГЦ не только стимулирует образование свободных радикалов и повышает концентрацию ЛПНП и ЛПОНП, но и приводит к снижению продукции релаксирующего фактора и сульфатированных глюкозаминогликанов (гепариноидов), уменьшает эластичность внутрисосудистой выстилки. При ГГЦ снижается синтез простациклина, а также
232
ГЛАВА 12.
Гипергомоцистеинемия
усиливается рост гладкомышечных клеток. Таким образом формируется сосудистый
компонент атеротромбоза [69].
12.2. Гипергомоцистеинемия и тромбозы
При ГГЦ наблюдается активация всех компонентов гемостаза: сосудистой стенки,
тромбоцитарного и плазменно-коагуляционного звена. ГГЦ способствует тромбообразованию в артериальном и венозном русле, а также трансформации сосудистой стенки. Считают, что ГГЦ является независимым и значимым фактором риска развития артериальных,
венозных тромбозов и атеросклеротического поражения коронарных, мозговых и периферических сосудов. Основанием для подобного заключения стали результаты многочисленных клинических и эпидемиологических исследований [19, 36, 46, 71–80]. При длительном наблюдении в течение 4,5 лет 641 пациента в 13 странах показано, что высокий уровень ГЦ приводит к 3-кратному увеличению риска развития цереброваскулярных заболеваний; содержание ГЦ является важным для определения прогноза у больных с уже установленным диагнозом сердечно-сосудистого заболевания [19, 81, 82] и коррелирует со степенью поражения коронарных артерий [19, 78, 80]. Описана ассоциация полиморфизма
С667Т с венозными и артериальными тромбозами, риск развития которых возрастает в
большей степени у гомозиготных носителей мутантного аллеля [83, 84]. В нескольких исследованиях [85–88] показана достоверная связь гомозиготного носительства мутации
C677T гена МТГФР с ИБС, заболеваниями периферических артерий и венозными тромбозами. Однако эти данные спорные [45, 89, 90–92], так как описаны случаи комбинации гомозиготного носительства мутации с низким уровнем фолата в плазме и наличием сосудистых заболеваний [93, 94]. Предполагается, что уровень ГЦ прямо коррелирует с частотой
поражения сосудов. При повышении содержания ГЦ в крови натощак на каждые
5 мкмоль/л риск развития ИБС увеличивается в 1,6–1,8 раза [94]. По данным Physician's
Health Study [79], стандартизированный показатель относительного риска последующего
развития ИМ у больных с уровнем ГЦ >95-й процентили (>15,8 мкмоль/л) составляет 3,4
по сравнению с больными, у которых уровень ГЦ находится в пределах 90–95-й процентили. Однако в отличие от результатов одномоментных исследований данные проспективных исследований не столь однозначны. Прямая связь между уровнем ГЦ и развитием
ИБС выявлена лишь в 2 [79, 95] из 5 [79, 95, 96] проспективных исследований. Единичные
работы посвящены изучению ГЦ при хронической сердечной недостаточности (ХСН) у
пациентов пожилого и старческого возраста, страдающих ИБС [97].
Впервые связь между гомоцистеинурией и сосудистыми расстройствами описали
в 1964 г. J.B. Gibson и соавт. В дальнейшем K. McCully доказал связь между повышенным уровнем ГЦ в крови и ранним развитием атеросклероза [93]. Ассоциация между
повышенным уровнем ГЦ в плазме и атеротромбозом впервые описана у детей с тяжелой ГГЦ >100 ммоль/л вследствие врожденного дефекта цикла метионина [3].
G.G. Sherman и соавт. [98] наблюдали случай развития тромбоза брюшной аорты у новорожденного с гомозиготной мутацией С677Т гена МТГФР и умеренной ГГЦ, успешно леченного НМГ. Похожее наблюдение антенатального тромбоза подвздошной и
бедренной артерий у младенца с гетерозиготной мутацией С677Т гена МТГФР и умеренной ГГЦ при отсутствии других маркеров наследственной или приобретенной
тромбофилии привели B. Alioglu и соавт. [99]. Тромбоз почечной артерии при ГГЦ был
зарегистрирован у пациента 42 лет с гомозиготной мутацией С677Т гена МТГФР и
низким уровнем фолатов в крови, что, как полагают, является дополнительным фактором риска тромбообразования у пациентов с ГГЦ [100].
233
ГЛАВА 12.
Гипергомоцистеинемия
Множество исследований посвящено ассоциации полиморфизма С667Т гена МТГФР
с риском возникновения сердечно-сосудистых заболеваний [101–103]. В ранних работах отмечено, что у больных с врожденной гомоцистеинурией в сочетании с ГГЦ имеется ранний
атеросклероз, обусловливающий развитие ИБС и/или ОНМК [56]. Примерно у половины
нелеченых гомозигот ранний атеросклероз и атеротромботические (сосудистые) осложнения наблюдаются в возрасте до 30 лет. Гетерозиготная форма проявляется ГГЦ средней степени тяжести, встречается чаще и составляет 0,3–1% в общей популяции [31].
В клинических и популяционных исследованиях доказано, что ГГЦ является
мощным независимым фактором риска развития атеросклероза наряду с гиперхолестеринемией, курением и АГ. Связь между ГГЦ и атеросклерозом послужила основанием
для создания гомоцистеиновой теории развития атеросклероза [3]. Более чем у половины пациентов возникали острые сердечно-сосудистые осложнения, 25% больных умерли, не дожив до 30 лет [104–106]. Выдвинутую K.S. McCully и соавт. гипотезу о том, что
ГГЦ – фактор риска развития атеросклероза в общей популяции, подтвердили в 1976 г.
D.E. Wilcken и В. Wilcken [107], которые доказали, что у пациентов с ИБС часто встречаются нарушения обмена ГЦ.
Результаты более 80 клинических и эпидемиологических исследований подтвердили,
что ГГЦ является одним из значимых самостоятельных факторов риска раннего развития и
быстрого прогрессирования атеросклероза и тромбоза коронарных, церебральных и периферических артерий и может быть прогностическим маркером летального исхода [26, 69, 81,
108–113]. ГЦ – единственное тиоловое (кроме глутатиона и цистеина) соединение плазмы
крови, которое может рассматриваться как фактор риска в преклинической стадии ИБС, так
как его концентрация связана с толщиной интимомедиального сегмента сонной артерии.
В исследовании, проведенном на культуре клеток эндотелия человека, получили доказательства того, что ГЦ стимулирует экспрессию гидроксиметилглутарил-КоА-редуктазы – ключевого фермента синтеза холестерина [9–13, 114]. В Physician's Health Study установлено, что
повышение концентрации ГЦ в плазме крови – независимый фактор риска возникновения
ИМ. У 5% лиц с наиболее высоким уровнем ГЦ относительный риск развития ИМ был в 3
раза выше, чем у остальных обследованных [79].
У больных 46–55 лет, за 3–12 мес до исследования перенесших ИМ, средний уровень
ГЦ в плазме составлял 23 мкмоль/л [115]. В группе пациентов моложе 46 лет средний уровень ГЦ был 18,6 мкмоль/л. Последние значения близки к установленным для больных с
нестабильной стенокардией в той же возрастной группе [81].
В.А. Люсов и соавт. [5] обследовали 61 пациента: практически у каждого 3-го (28%)
больного с ИМ отмечалась ГГЦ и средний уровень ГЦ составлял 21,55±10,26 мкмоль/л,
при этом у 87% пациентов имелась легкая, а у 13% – средняя степень выраженности ГГЦ,
пациентов с тяжелой степенью ГГЦ не было. У пациентов с ГГЦ достоверно чаще отмечалось развитие постинфарктной стенокардии (p<0,05). У больных с ИМ и ГГЦ после
системного тромболизиса и отсроченных процедур коронарной ангиопластики достоверно чаще наблюдались рецидивирующие расстройства коронарного кровообращения,
тем самым вероятность неблагоприятного прогноза увеличивалась в 2,6 раза (р<0,003).
Полученные данные соотносятся с результатами некоторых зарубежных исследований
[79, 116, 117].
В другом исследовании оценивали частоту кардиоваскулярной патологии при разном
уровне ГЦ [118] у жителей Новосибирска (n=899; 614 мужчин и 285 женщин 45–69 лет).
По данным ЭКГ и опросника Роуза, ИБС наблюдалась у 58 (17,8%) из 326 обследованных
с уровнем ГЦ ≥15 мкмоль/л и у 78 (13,6%) из 573 – с уровнем ГЦ
234
ГЛАВА 12.
Гипергомоцистеинемия
Таблица 12.3.
Средний уровень ГЦ в крови (М±m) в зависимости
от наличия или отсутствия ИБС и инсульта (n=899)
Сердечно-сосудистая патология
Уровень ГЦ
p
ИБС:
наличие (n=136)
отсутствие (n=763)
15,3±0,5
14,7±0,2
<0,026
Инсульт:
наличие (n=43)
отсутствие (n=856)
16,3±0,9
14,7±0,2
<0,04
Таблица 12.4.
Показатель
Корреляционный анализ связи гомоцистеинемии
с сердечно-сосудистой патологией
Гомоцистеинемия
ИБС
0,074*
Инсульт
0,068*
ИБС + инсульт
0,098**
Примечание. Использованы непараметрические коэффициенты корреляции Спирмена.
* – p<0,05, ** – p<0,01.
<15 мкмоль/л, при этом «определенная» ИБС выявлена у 45 (13,8%) обследованных с
уровнем ГЦ ≥15 мкмоль/л и у 60 (10,5%) – с уровнем ГЦ <15 мкмоль/л (табл. 12.3).
«Возможная» ИБС наблюдалась у 13 (4,0%) обследованных с уровнем ГЦ
≥15 мкмоль/л и у 18 (3,1%) – с его содержанием <15 мкмоль/л. Отмечено, что при уровне
ГЦ ≥15 мкмоль/л «определенная» и «возможная» ИБС наблюдается чаще, чем при уровне ГЦ <15 мкмоль/л. В этой группе инсульт в анамнезе имелся у 23 (7,1%) из 326
пациентов с содержанием ГЦ ≥15 мкмоль/л и у 20 (3,5%) из 573 обследованных с уровнем
ГЦ <15 мкмоль/л (p<0,05). Средний уровень ГЦ в крови у пациентов с «определенной» и
«возможной» ИБС, как и средний уровень ГЦ у лиц с и без ИБС в анамнезе, в том числе
с ИМ в анамнезе, не различался между группами. Однако среднее содержание ГЦ у обследованных с ИМ в анамнезе и с ИМ в сочетании с другими формами ИБС было выше на
4,6% (p>0,05) и 5,2% (p>0,05) соответственно в отличие от больных, имевших только
ИБС. Корреляционный анализ (табл. 12.4) показал положительную связь гомоцистеинемии с ИБС (по данным ЭКГ и опросника Роуза) и инсультом в анамнезе (p<0,05), а
также с совокупной сердечно-сосудистой патологией (ИБС, по данным ЭКГ и опросника Роуза, и инсульт в анамнезе; p<0,01).
Частота ИБС и инсульта у 899 пациентов представлена в табл. 12.5.
ГГЦ выявляется более чем у 50% больных с коронарной болезнью сердца [26,
119–122]. Г.И. Костюченко и З.С Баркаган [30] обследовали 220 пациентов (166 мужчин
и 54 женщины, средний возраст – 56,2±3,01 года) с коронарной болезнью сердца, у которых наблюдались клинические проявления стенокардии и стенозирование коронарных артерий при ангиографии. Как видно из табл. 12.6, уровень ГЦ в сыворотке крови у
здоровых составил в среднем 9,6±0,32 мкмоль/л, у больных ИБС он был достоверно выше –14,8±0,95 мкмоль/л (р<0,05).
235
ГЛАВА 12.
Гипергомоцистеинемия
Таблица 12.5. Ч а с т о т а И Б С и и н с у л ь т а у 8 9 9 п а ц и е н т о в [ 1 1 8 ]
Уровень ГЦ, мкмоль/л
ИБС
p
Инсульт
p
<12 (n=296)
31 (10,5)
0,006**
8 (2,7)
0,04*
≥12 (n =603)
105 (17,4)
–
35 (5,8)
–
Примечание. * – p<0,05, ** – p<0,01 при сравнении пациентов в группах гомоцистеинемии. Здесь
и в табл. 12.6, 12.7: в скобках – показатели в процентах.
Таблица 12.6. У р о в е н ь Г Ц в с ы в о р о т к е к р о в и у б о л ь н ы х И Б С
Группа обследованных
Больные ИБС:
стеноз коронарных артерий
ОИМ
Контроль (здоровые)
n
Концентрация ГЦ,
мкмоль/л
220 (100)
170 (78)
50 (22)
14,8±0,95*
15,8±1,68*
13,4±1,10*
37
9,6±0,32
Примечание. * – р <0,05 по сравнению с контролем. ОИМ – острый ИМ.
Во Фремингемском исследовании, включавшем 1041 пожилого мужчину и женщину, показано, что риск развития стеноза сонной артерии повышался в зависимости
от уровня ГЦ. После исключения влияния других факторов у лиц с уровнем ГЦ
14 мкмоль/л риск сужения просвета артерии ≥25% был вдвое выше, чем у лиц с содержанием ГЦ ≤9 мкмоль/л. В исследовании NHLBI (Family Heart Study, n=1467) обнаружено, что у обследованных старше 55 лет (после исключения других факторов риска)
выявляется достоверная положительная связь между толщиной стенки сонной артерии
и уровнем ГЦ. В литературе имеются сведения о высокой частоте развития рестенозов
коронарных артерий после выполнения ангиопластики у пациентов с ГГЦ [112, 123,
124]. При этом, по данным G. Schnyder и соавт. [112, 124], при уровне ГЦ >9 мкмоль/л
частота рестенозов почти в 2 раза ниже, чем при более высоком его содержании. Авторы продемонстрировали возможность уменьшения частоты рестенозов при снижении
уровня ГЦ в крови с помощью терапии витамином В6, В12 и фолиевой кислотой.
C. Boushey и соавт. [108] в крупном метаанализе обнаружили, что при повышении
уровня ГЦ на 5 мкмоль/л риск развития ИМ и ОНМК возрастает на 1/3, как и при повышении концентрации холестерина на 0,5 мкмоль/л. В 1999 г. J. Kark и соавт. [67],
изучив влияние уровня ГЦ на смертность, доказали, что у умерших от сердечно-сосудистых заболеваний он был выше, чем у выживших пациентов. О. Nygard и соавт. [125]
также отметили, что выраженность гомоцистеинемии коррелирует с риском смерти в
первые 5 лет после диагностики сердечно-сосудистого заболевания.
ГГЦ – одна из причин развития ТГВ, ТЭЛА и посттромбофлебитической болезни
(ПТФБ). По данным литературы, ГГЦ обусловливает возникновение венозного тромбоза
в 19–29% случаев. В Центре флебологии в течение 2002–2005 гг. наблюдалось 213 пациентов: 58 (27,2%) с ТГВ; 78 (36,6%) с ПТФБ; 40 (18,8%) с ПТФБ, осложнившейся ретромбозом; 32 (15%) с острым флебитом поверхностных вен; 5 (2,3%) с болезнью Педжета –
Шреттера (табл. 12.7). Среди них было 117 (55%) мужчин и 96 (45%) женщин в возрасте
18–73 лет (средний возраст – 49,71±2,16 года).
236
ГЛАВА 12.
Гипергомоцистеинемия
Таблица 12.7. В е н о з н ы е т р о м б о з ы и Г Г Ц
Нозологическая
форма
ГГЦ + мутация
гена МТГФР
ГГЦ
без мутации
гена МТГФР
17 (8)
19 (8,9)
12 (5,6)
15 (7)
ПТФБ
18 (8,4)
28 (13,1)
10 (4,7)
22 (10,3)
ПТФБ с ретромбозом
9 (4,2)
11 (5,2)
4 (1,9)
12 (5,6)
Тромбофлебит поверхностных вен
13 (6,1)
9 (4,2)
6 (2,8)
4 (1,9)
Болезнь Педжета – Шреттера
4 (1,9)
0
0
1 (0,5)
61 (28,6)
67 (31,5)
32 (15)
54 (25,4)
ТГВ
Всего...
Мутация гена
МТГФР
без ГГЦ
Отсутствие
мутации гена
МТГФР
и ГГЦ
У всех пациентов определяли уровень ГЦ в плазме и проводили молекулярно-генетическое тестирование на наличие точечной мутации замены С на Т в положении 677 гена МТГФР. Пациентов распределили в следующие группы: 1-я группа – 61 (28,6%) больной с ГГЦ и мутацией гена МТГФР; 2-я группа – 67 (31,5%) с ГГЦ без мутации гена
МТГФР; 3-я группа – 32 (15%) с мутацией гена МТГФР без ГГЦ;
4-я группа – 54 (25,4%) без мутации гена МТГФР и ГГЦ. Уровень ГЦ в 1-й группе составил 21,02±2,04 мкмоль/л, что превышало норму в среднем на 7,52 мкмоль/л; во 2-й группе – 21,53±3,01 мкмоль/л, что выше нормы на 8,03 мкмоль/л. ГГЦ диагностирована у 128
(60%) пациентов, мутация гена МТГФР – у 93 (44%).
В некоторых исследованиях отмечено нарушение интенсивности процессов метилирования у больных АГ, что ассоциировалось с повышением концентрации ГЦ,
дефицитом витамина В2, В6, В12, степенью гипертрофии и снижением сократительной
способности миокарда и не зависело от изменений липидного спектра крови [126].
R.S. Vasan и соавт. [127] изучали связь уровня ГЦ в плазме натощак с частотой развития застойной сердечной недостаточности у 2491 обследованного, не имевшего в
анамнезе ИМ и ХСН [94]. Пациентов включали во Фремингемское исследование в
1979–1982 гг. и наблюдали до 1986–1990 гг., т. е. в период до обязательного обогащения зерновых продуктов фолатом. За 8 лет наблюдения у 156 обследованных развилась ХСН. После поправки на известные факторы сердечно-сосудистого риска оказалось, что повышению концентрации ГЦ выше среднеполовых значений соответствовало стандартизированное отношение риска возникновения ХСН 1,93 у женщин и
1,84 у мужчин. При увеличении уровня ГЦ риск развития ХСН у женщин возрастал
более постепенно.
ГГЦ ассоциируется также с высоким риском возникновения АГ [128]. В литературе
имеются сведения и о высокой частоте развития рестенозов коронарных артерий после
выполнения ангиопластики у пациентов с ГГЦ [123, 124].
В исследованиях случай – контроль и проспективных исследованиях предполагается ассоциация между умеренным повышением уровня ГЦ и увеличением риска развития
ИИ (в 2,5 раза) [93, 108, 129–132]. Гомозиготное носительство мутации (замена С на Т в
гене 677 МГТФР) ассоциируется с 50% редукцией активности фермента [133] – это наиболее частая наследственная причина возникновения умеренной ГГЦ. При обследовании
237
ГЛАВА 12.
Примечание. Здесь и в табл. 12.9.: АТИ – атеротромботический инсульт, КЭИ – кардиоэмболический инсульт, ЛИ – лакунарный инсульт. * – р<0,05 при сравнении пациентов группы ЛИ и контрольной группы.
0,28
16,9
(15,6–18,1)
16,6
(13,8–19,4)
17,6
(15,9–19,3)
20,6
(17,3–23,9)
Фолат, нмоль/л
(95% ДИ)
18,0
(15,8–20,1)
0,002
394,5
(357,9–431,0)
300,9
(220,1–381,7)
303,3
(253,8–352,8)*
361,7
(266,6–456,8)
238
Витамин B12, пмоль/л
(95% ДИ)
265,6
(203,0–328,2)
<0,001
10,8
(9,9–11,8)
13,2
(10,9–16,1)
12,5
(11,1–14,1)*
12,8
(10,1–16,1)
16,9
(14,5–19,7)
ГЦ, мкмоль/л
(95% ДИ)
р
Контроль,
n=88
Другие подтипы,
n=18
ЛИ, n=48
КЭИ, n=13
АТИ, n=30
Показатель
Таблица 12.8. У р о в е н ь Г Ц и п о д т и п И И у м о л о д ы х п а ц и е н т о в
Гипергомоцистеинемия
5665 жителей Великобритании среднего возраста
получены доказательства связи уровня ГЦ с развитием инсульта. При длительном (12,8 года) наблюдении оказалось, что уровень ГЦ был выше в группе
мужчин (n=141) с инсультом, чем в контрольной
группе обследованных того же возраста. Разница в
величине относительного риска возникновения инсульта составляла 2,8 между обследованными с
верхними и нижними квартилями уровня ГЦ. Тяжелая ГГЦ – причина развития более половины всех
случаев ИИ у больных моложе 30 лет [50]. ГГЦ средней степени обнаруживается у 42% больных с цереброваскулярными нарушениями в возрасте до 55 лет
[93]. В проспективном британском исследовании, в
которое включали мужчин 40–59 лет, установлено
увеличение в 4,1 раза риска возникновения инсульта при ГГЦ средней степени выраженности. Наиболее часто цереброваскулярные заболевания проявлялись ИИ и тромбозом церебральных вен [108].
Показана связь между содержанием ГЦ и подтипом инсульта: достоверно высокий уровень ГЦ
отмечался при атеротромботическом подтипе ИИ
[134, 135]. Высокий уровень ГЦ ассоциируется с
атеросклерозом сонных артерий как у пожилых, так
и у молодых пациентов (табл. 12.8, 12.9) [136, 137].
Однако при изучении связи между уровнем ГЦ и
риском развития инсульта получены неоднозначные
результаты: от отсутствия или низкой ассоциации
[132, 138] до умеренной и выраженной связи [130,
134, 139, 140], что можно объяснить методологическими различиями. Накапливаются данные о роли
высокого уровня ГЦ в патогенезе ИИ [141]. Высокое
содержание ГЦ является предполагаемой причиной
атерогенеза и тромбогенеза в результате эндотелиального повреждения, пролиферации гладких мышц сосудов и нарушений коагуляции. Высокий уровень ГЦ
ассоциируется с повышенным риском возникновения кардиоваскулярных и цереброваскулярных заболеваний [66]. В то же время в некоторых работах показано, что данный риск не повышается [132, 138], и
этот вопрос дискутируется [142]. Такие разногласия
частично могут быть связаны с условиями проведения исследований: в одних исследованиях уровень
ГЦ изучали после еды [134, 138], в других – натощак
[132, 140], также значимы различия во времени
проведения анализов у пациентов после инсульта
[134, 138, 140] и в подтипах инсульта [134].
ГЛАВА 12.
<0,001
0,03
0,32
0,30
674,8
(635,9–716,0)
16,8
(15,8–17,6)
31,7
(29,1–34,5)
270,8
(252,1–290,9)
644,6
(571,3–727,3)
16,1
(14,2–18,2)
27,0
(22,5–32,3)
264,3
(224,1–311,8)
741,7
(650,4–845,9)
16,1
(14,1–18,3)
26,6
(21,1–33,6)
328,3
(265,8–405,5)
599,0
(535,9–669,4)**
15,2
(13,6–16,9)*
29,5
(25,3–34,4)
257,6
(213,3–311,0)
469,9
(412,1–535,8)
13,6
(11,8–15,7)
28,2
(23,9–33,2)
288,8
(242,7–343,7)
Фолат, нмоль/л
(95% ДИ)
S-фолат, нмоль/л
Пиридоксин, нмоль/л
(95% ДИ)
Кобаламин, пмоль/л
(95% ДИ)
Примечание. ** – р<0,05 при сравнении со всей группой обследованных.
<0,001
10,5
(10,0–11,0)
10,8
(9,5–12,2)
11,6
(10,2–13,1)
12,7
(11,4–14,1)*
14,1
(12,5–15,9)
ГЦ, мкмоль/л
(95% ДИ)
Другие подтипы, n=43 Контроль, n=205
р
КЭИ, n=45
ЛИ, n=68
АТИ, n=63
Таблица 12.9. У р о в е н ь Г Ц и п о д т и п И И у п о ж и л ы х п а ц и е н т о в
В ряде исследований показан метаболизм
ГЦ у лиц молодого возраста с ИИ (табл. 12.10).
В отношении гомозиготного носительства мутации C677T гена МТГФР и риска
развития цереброваскулярного заболевания
данные также противоречивы (табл. 12.11).
На сегодняшний день не полностью
понятна роль носительства полиморфизма
C677T гена МТГФР в повышении риска
развития инсульта у пациентов с ФП. При
ФП возникают нарушения и в системе фибринолиза. Дополнительный вклад в этот
патогенетический механизм могут вносить
и генетические аномалии [41, 85, 167].
В турецком исследовании показана
ассоциация развития геморрагического инсульта с носительством сочетания аллелей
двух полиморфных участков гена МТГФР,
но не с отдельными аллелями этих участков
[147]. Однако авторы в основном рассматривают сочетания аллелей и генотипов не
более двух генов, возможно, из-за недостаточной распространенности доступных
способов статистического анализа.
У детей с ИИ наиболее выражена связь
заболевания с мутацией С677Т гена
5,10-МТГФР. Гомозиготная мутация гена
МТГФР в 2 раза чаще встречается у детей с
инсультом, чем у здоровых [108], и нередко
является прогностическим признаком развития повторных ишемических атак
[168–170]. E. Ozyurek и соавт. [171] при обследовании 113 детей с тромбозами церебральных сосудов выявили мутацию С677Т
гена 5,10-МТГФР в 11,3% случаев, а в контрольной группе (здоровые) – в 4,3%. Данная
мутация ассоциировалась с увеличением
риска развития тромбоза церебральных сосудов в 2,8 раза. ГГЦ может выявляться и на
фоне приема лекарственных средств [172].
Ряд исследований посвящен изучению
уровня ГЦ при витаминотерапии. В испытание НОРЕ-2 (Heart Outcomes Prevention
Evaluation) [28, 129] включено 5522 пациента 55 лет и старше с установленной сердечно-сосудистой патологией (82,8% с ИБС,
55,9% с АГ, 40,7% с СД, 54,4% перенесли
Показатель
Гипергомоцистеинемия
239
ГЛАВА 12.
240
Примечание. ПМТ – постметиониновый нагрузочный тест. ЦВЗ – цереброваскулярные заболевания.
–
13,8
Натощак
<45
80/41
B. Kristensen et al.,
1999 [138]
5 мес
Атеросклеротические ЦВЗ;
инфаркт и ТИА
34,6
Натощак
<60
211/800
I.M. Graham et al.,
1997 [81]
<12 мес
ЦВЗ
23
Пик ПМТ
<61
51/56
N. Dudman et al.,
1993 [26]
Не установлено
Включая 6 пациентов
с ТИА; 47% с окклюзией
каротидных артерий
42
Пик ПМТ
<55
38/27
R. Clarke et al.,
1991 [93]
Не установлено
Включая 4 больных
с ТИА
171/242
Натощак
<55
35/46
L. Brattström et al.,
1990 [89]
Месяцы – годы
Включая 8 пациентов
с ТИА
28
Пик ПМТ
<50
25/40
G.H. Boers et al.,
1985 [31]
<4–6 нед
Комментарии
Повышение уровня
ГЦ, %
Время проведения Тип измерения
анализа после начала
инсульта
Возраст,
годы
Случай/контроль,
n
Источник
Таблица 12.10. У р о в е н ь Г Ц у м о л о д ы х п а ц и е н т о в с И И , п о д а н н ы м р а з н ы х и с с л е д о в а н и й
Гипергомоцистеинемия
ИМ, 8,7% – инсульт), которые ежедневно принимали
комбинацию
витаминов
группы В (фолиевой кислоты – 2,5 мг, В6 – 50 мг и В12 –
1 мг) или плацебо. Средний
уровень ГЦ в течение наблюдения (в среднем 5 лет) снизился в группе принимавших
витамины на 2,4 мкмоль/л
и повысился в контрольной
группе на 0,8 мкмоль/л. Однако частота запланированной первичной конечной
точки (смертность от сердечно-сосудистого заболевания
+ ИМ + инсульт) в обеих
группах была сопоставимой:
18,8% против 19,8% соответственно (ОР 0,96; 95% ДИ
0,84–1,07; р=0,41). Не отмечено межгрупповых различий и в частоте двух компонентов первичной точки: для
сердечно-сосудистой смертности относительный риск
составил 0,96 (95% ДИ
0,81–1,13), для ИМ – 0,98
(95% ДИ 0,85–1,14), как и
для любой из вторичных точек, включавших все ишемические события, общую
смертность, госпитализации, реваскуляризации, частоту онкологических заболеваний и смертность от них.
Кроме того, большее число
пациентов в группе активного вмешательства были госпитализированы по поводу
нестабильной стенокардии
(ОР
1,24;
95%
ДИ
1,04–1,49). Отмечено небольшое снижение риска
развития инсульта (ОР 0,75;
95% ДИ 0,59–0,97; р=0,03),
но не ТИА.
ГЛАВА 12.
Гипергомоцистеинемия
Таблица 12.11. П о л и м о р ф и з м С 6 7 7 Т г е н а М Т Г Ф Р
Источник
Инсульт
случай
всего
Контроль
случай
всего
ОШ (95% ДИ)
S.P. McIlroy et al., 2002 [68]
1
63
2
71
0,56 (0,05–6,29)
K.H. Reuner et al., 1998 [143]
7
91
23
182
0,58 (0,24–1,40)
H.S. Markus et al., 1997 [144]
37
345
22
161
0,76 (0,43–1,33)
N. Salooja et al., 1998 [145]
21
242
16
173
0,93 (0,47–1,84)
K. Kostulas et al., 1998 [146]
13
126
13
126
1,00 (0,44–2,25)
A. Sazci et al., 2006 [147]
9
92
25
259
1,01 (0,46–2,26)
J.W. Eikelboom et al., 2000 [134]
25
215
23
205
1,04 (0,57–1,90)
S. Lopaciuk et al., 2001 [148]
12
100
26
238
1,11 (0,54–2,30)
Z. Szolnoki et al., 2003 [149]
114
867
89
743
1,11 (0,83–1,50)
R.D. Press et al., 1999 [150]
9
136
10
167
1,11 (0,44–2,82)
W. Lalouschek et al., 1999 [151]
11
96
10
96
1,11 (0,45–2,76)
A. Pezzini et al., 2002 [152]
4
31
4
36
1,19 (0,27–5,19)
B. Sanchez-Marin et al., 2006 [153]
19
99
14
90
1,29 (0,60–2,75)
M. Gaustadnes et al., 1999 [154]
22
207
90
1084
1,31 (0,80–2,15)
B. Voetsch et al., 2000 [155]
17
114
14
119
1,31 (0,62–2,81)
M. Margaglione et al., 1999 [156]
50
202
196
1036
1,41 (0,99–2,01)
P. Madonna et al., 2002 [157]
30
132
45
262
1,42 (0,84–2,38)
V. de Stefano et al., 1998 [158]
17
72
35
198
1,44 (0,75–2,77)
A.J. Slooter et al., 2005 [159]
26
193
69
764
1,57 (0,97–2,54)
D.L. Harmon et al., 1999 [160]
27
174
19
183
1,59 (0,85–2,97)
A. Pezzini et al., 2006 [161]
37
174
22
155
1,63 (0,91–2,91)
M.P. Hermans et al., 2006 [162]
6
23
22
142
1,93 (0,68–5,42)
B. Kristensen et al., 1999 [138]
11
80
3
41
2,02 (0,53–7,69)
F. Ucar et al., 2004 [163]
2
30
8
242
2,09 (0,42–10,33)
L. Soriente et al., 1998 [164]
22
60
39
182
2,32 (1,22–4,40)
A. Hassan et al., 2004 [165]
33
170
16
170
2,32 (1,22–4,40)
241
ГЛАВА 12.
Гипергомоцистеинемия
Источник
E. Topic et al., 2001 [166]
Всего...
Инсульт
случай
всего
Контроль
случай
всего
ОШ (95% ДИ)
7
56
1
124
17,57 (2,1–146,58)
589
4190
856
7249
1,26 (1,11–1,43)
В норвежское испытание NORVIT (The Norwegian Vitamin Trial) включено 3749 больных, перенесших ИМ в течение 7 сут до рандомизации. Пациенты были разделены на
четыре группы: 1) прием комбинации фолиевой кислоты (0,8 мг), витамина В6 (40 мг) и В12
(0,4 мг); 2) прием комбинации фолиевой кислоты (0,8 мг) и витамина В12 (0,4 мг); 3) прием витамина В6 (40 мг); 4) прием плацебо. Как и в испытании НОРЕ-2, несмотря на значительное (27%) снижение уровня ГЦ к концу наблюдения (Ме 40 мес), достоверного
влияния комбинации витаминов группы В на первичную конечную точку (повторный
ИМ + инсульт + внезапная смерть) не получено [173].
По данным Heart Protection Study [174], витаминотерапия с антиоксидантной целью
себя не оправдала, что, однако, не исключает целесообразности конкретных метаболических воздействий, направленных на коррекцию значимых факторов атеротромбоза.
По результатам метаанализа 12 рандомизированных плацебоконтролируемых исследований, включавших 1114 обследованных, при приеме фолиевой кислоты в дозе 0,5–5 мг/сут
уровень ГЦ в плазме крови снизился в среднем на 25% (р <0,001), при использовании цианокобаламина в средней дозе 0,5 мг/сут – еще на 7%. Прием пиридоксина в средней дозе 16,5 мг/сут не привел к значительному снижению уровня ГЦ [174].
Интерес к проблеме ГГЦ обусловил разработку рекомендаций для врачей общего профиля и специалистов, в частности кардиологов. Так, Нидерландский фонд сердца
(Netherlands Heart Foundation) в 2001 г. опубликовал рекомендации по диагностике, профилактике и лечению ГГЦ. Пациентам с выявленной ГГЦ (>15 мкмоль/л) рекомендуется
ежедневный прием 500 мкг фолиевой кислоты, так как эта доза не уступает по эффективности более высокой дозе. Необходим ежемесячный мониторинг концентрации ГЦ в крови. При сохраняющемся высоком уровне ГЦ увеличивают дозу фолиевой кислоты до
1000 мкг, дополнительно назначают 500 мкг/сут витамина В12. Лечение ГГЦ должно сопровождаться традиционными методами профилактики и лечения сердечно-сосудистых
заболеваний: прием препаратов, снижающих уровень холестерина, антигипертензивных
средств, здоровый образ жизни.
Таким образом, ГГЦ является независимым фактором риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, а эффект фолиевой кислоты, витаминов группы В дискутируется и нуждается в дальнейшем изучении, поскольку результаты большинства исследований подтверждают, что прием фолиевой кислоты и витамина В6 и В12 позволяет снизить
концентрацию ГЦ в крови как у здоровых, так и у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.
242
ГЛАВА 12.
Гипергомоцистеинемия
Л и т е р а т у р а
1. Finkelstein J.D., Mudd S.H., Irreverre F. et al.
Homocystinuria due to cystathionine synthetase deficiency: the mode of inheritance. Science
1964;146(3645):785–7.
2. Mudd S.H., Finkelstein J.D., Irreverre F. et al.
Homocystinuria: an enzymatic defect. Science
1964;143(3613):1443–5.
3. McCully K.S. Vascular pathology of homocysteinemia:
implications for the pathogenesis of atherosclerosis. Am J
Pathol 1969;56(1):111–28.
4. Баранова Е.И., Большакова О.О. Клиническое
значение гомоцистеинемии. Артериал гипертенз
2004;10(1):45–50.
5. Люсов В.А., Лебедева А.Ю., Соболева В.Н. и др.
Гипергомоцистеинемия, частота рецидивирующих
расстройств коронарного кровообращения и эффективность эндоваскулярного лечения у больных инфарктом миокарда. Клиницист 2007;5:16–22.
6. Hackam D.G., Peterson J.C., Spence J.D. What level
of plasma homocyst(e)ine should be treated? Effects of
vitamin therapy on progression of carotid atherosclerosis
in patients with homocyst(e)ine levels above and below
14 micromol/L. Am J Hypertens 2000;13(1 Pt 1):105–10.
7. Konings E.J.M. Dietary folates in human nutrition.
Thesis. University of Maastricht, 2001;1–151.
8. Szegedi S.S., Castro C.C., Koutmos M. et al.
Betaine-homocysteine s-methyltransferase-2 is
an s-methylmethionine-homocysteine methyltransferase.
J Biol Chem 2008;283(14):8939–45.
9. Федин А.И., Ефимов В.С., Кашежева А.З. и др.
Гипергомоцистеинемия как фактор риска инсульта.
Журн неврол и психиатр (Прил Инсульт)
2002;6:24–8.
10. Medina M.F., Urdiales L.L., Amores-Sanchez M.I.
Roles of homocysteine cell metabolism. Eur J Biochem
2001;268(14):3871–82.
11. Stefano V.D., Finazzi G., Manucci P.M. Inherited
thrombophilia: pathogenesis, clinical syndromes and
management. Blood 1996;87(9):3531–4.
12. Бокарев И.Н. Тромбофилические состояния и их
клинические аспекты. Клин мед 1991;8:7–11.
13. Патрушев Л.И. Тромбофилические состояния и
современные методы их диагностики. РМЖ
1998;6(3):181–5.
14. Патрушев Л.И. Генетические механизмы наследственных нарушений гемостаза. Биохимия
2002;67(1):40–55.
15. Coppola A., Davi G., de Stefano V. et al.
Homocysteine, coagulation, platelet function, and thrombosis. Semin Thromb Hemost 2000;26(3):243–54.
16. Fu W., Dudman N.P., Perry M.A. et al. Homocysteine
attenuates hemodynamic responses to nitric oxide in vivo.
Atherosclerosis 2002;161(1):169–76.
17. Genser D., Prachar H., Hauer R. et al. Relation of
homocysteine, vitamin B12, and folate to coronary in-stent
restenosis. Am J Cardiol 2002;89(5):495–9.
18. Kanani P., Sinkey C.A., Browning R.L. et al. Role of
oxidant stress in endothelial dysfunction produced by
experimental hyperhomocyst(e)inemia in humans.
Circulation 1999;100(11):1161–8.
19. Mayer E.L., Jacobsen D.W., Robinson K.
Homocysteine and coronary atherosclerosis. J Am Coll
Cardiol 1996;27(3):517–27.
20. Stein J., McBride P.E. Hyperhomocysteinemia and
atherosclerotic vascular disease: pathophysiology, screening, and treatment off. Arch Int Med
1998;158(12):1301–6.
21. Tawakol A., Forgione M.A., Stuehlinger M. et al.
Homocysteine impairs coronary microvascular dilator
function in humans. J Am Coll Cardiol
2002;40(6):1051–8.
22. Wang X., Duarte N., Cai H. et al. Relationship
between total plasma homocysteine, polymorphisms of
homocysteine metabolism related enzymes, risk factors
and coronary artery disease in the Australian hospitalbased population. Atherosclerosis 1999;146(1):133–40.
23. Watkins D., Ru M., Hwang H.Y. et al.
Hyperhomocysteinemia due to methionine synthase deficiency, cblG: structure of the MTR gene, genotype diversity, and recognition of a common mutation, P1173L. Am
J Hum Genet 2002;71(1):143–53.
24. Баймурадова С.М., Бицадзе В.О., Матвеева Т.Е.
и др. АФС и генетические формы тромбофилии у беременных с гестозами. Акуш и гинекол 2004;2:21–7.
25. Джанджгава Ж.Г., Бицадзе В.О. Неудачи ЭКО и
материнская тромбофилия. Пробл репродук
2005;5:41–3.
26. Dudman N.Р., Wilcken D.Е., Wang J. et al.
Disordered methionine/homocysteine metabolism in premature vascular disease. Arterioscler Thromb
1993;13(9):1253–60.
27. Jacques P.F., Bostom A.G., Williams R.R. et al.
Relation between folate status, a common mutation in
methylenetetrahydrofolate reductase, and plasma homocysteine concentrations. Circulation 1996;93(1):7–9.
28. Lonn E., Held C., Arnold J.M. et al. Rationale,
design and baseline characteristics of a large, simple, randomized trial of combined folic acid and vitamins B6 and
B12 in high-risk patients: the Heart Outcomes Prevention
Evaluation (HOPE)–2 trial. Can J Cardiol
2006;22(1):47–53.
29. Van der Gaag M.S., Ubbink J.B., Sillanaukee P. et al.
Effect of consumption of red wine, spirits, and beer on
serum homocysteine. Lancet 2000;355(9214):1522.
30. Костюченко Г.И., Баркаган З.С. Гипергомоцистеинемия и коронарная болезнь сердца как проблема
пожилого возраста. Клин геронтол 2003;9(5):9–12.
31. Boers G.H., Smals A.G., Trijbels F.J. et al.
Heterozygosity for homocystinuria in premature peripheral and cerebral occlusive arterial disease. N Engl J Med
243
ГЛАВА 12.
Гипергомоцистеинемия
1985;313(12):709–15.
32. Den Heijer M., Rosendaal F.R., Blom H.J. et al.
Hyperhomocysteinemia and venous thrombosis: a metaanalysis. Thromb Haemost 1998;80(6):874–7.
33. Robinson K., Mayer E., Jacobsen D.W. Homocysteine
and coronary artery disease. Cleve Clin J Med
1994;61:(6):438–50.
34. Rosendaal F.R., Doggen C.J.M., Zivelin A. et al.
Geographic distribution of the 20210 G to A prothrombin
variant. Thromb Haemost 1998;79(4):706–8.
35. Van Cott E.M., Laposata M. Laboratory evaluation of
hypercoagulable states. Hematol Oncol Clin North Am
1998;12(6):1141–66.
36. Баранова Е.И., Большакова О.О. Клиническое
значение гомоцистеинемии (обзор литературы).
Consilium Medicum 2001;3:133–7.
37. Engbersen A.M., Franken D.G., Boers G.H. et al.
Thermolabile 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase
as a cause of mild hyperhomocysteinemia. Am J Hum
Genet 1995;56(1):142–50.
38. Kawamoto R., Kohara K., Oka Y. et al. An association
of 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR)
gene polymorphism and ischemic stroke. J Stroke
Cerebrovasc Dis 2005;14(2):67–74.
39. Marcucci R., Betti I., Cecchi E. et al.
Hyperhomocysteinemia and vitamin B6 deficiency:
New risk markers for nonvalvular atrial fibrillation?
Am Heart J 2004;148:456–61.
40. Quere I., Perneger T.V., Zittoun J. et al. Red blood
cell methylfolate and plasma homocysteine as risk factors
for venous thromboembolism: a matched case-control
study. Lancet 2002;359(9308):747–52.
41. Костюченко Г.И. Гипергомоцистеинемия: клиническое значение, возрастные особенности, диагностика и коррекция. Клин геронтол 2007;4:32–40.
42. Wilcken D.E., Wang X.L., Sim A.S. et al. Distribution
in healthy and coronary populations of the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T mutation.
Arterioscler Thromb Vasc Biol 1996;16(7):878–82.
43. Weisberg I., Tran P., Christensen B. et al. A second
genetic polymorphism in methylenetetrahydrofolate
reductase (MTHFR) associated with decreased enzyme
activity. Mol Genet Metab 1998;64(3):169–72.
44. De Marco P., Calevo M.G., Moroni A. et al. Study of
MTHFR and MS polymorphisms as risk factors for
Italian population. J Hum Genet 2002;47:319–24.
45. Wilcken D. MTHFR 677C→T mutation, folate
intake, neural-tube defect, and risk of cardiovascular
disease. Lancet 1997;350(9078):603–4.
46. Ефимов В.С., Цакаллоф А.И. Гипергомоцистеинемия в патогенезе тромбоваскулярной болезни и
атеросклероза. Лаб мед 1999;2:44–8.
47. Калашникова Е.А., Кокаровцева С.Н.,
Коваленко Т.Ф. и др. Частоты мутаций в генах
фактора V (FV Leiden), протромбина (G20210A)
и 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы (C677T)
у русских. Мед генет 2006;7:27–9.
244
48. Ogino S., Wilson R.B. Genotype and haplotype distributions of MTHFR 677C>T and 1298A>C single
nucleotide polymorphisms: a meta-analysis. J Hum Genet
2003;48(1):1–7.
49. Rees D.C., Cox M., Clegg J.B. World distribution of
factor V Leiden. Lancet 1995;346(8983):1133–4.
50. Mudd S.H., Levy H.L., Scovby F. Disorders of transulfuration. In: The Metabolic and Molecular Bases of
Inherited Disease. C.L. Scriver, A.L. Beaudet, W.S. Sly
(eds). 7th ed. New York: McGraw-Hill, 1995;1279–327.
51. Naughten E.R., Yap S., Mayne P.D. Newborn screening for homocystinuria: Irish and world experience. Eur J
Pediatr 1998;157(Suppl 2):84–7.
52. Linnebank M., Homberger A., Junker R. et al. High
prevalence of the I278T mutation of the human cystathionine beta-synthase detected by a novel screening application. Thromb Haemost 2001;85(6):986–8.
53. Refsum H., Fredriksen A., Meyer K. et al. Birth
prevalence of homocystinuria. J Pediatr
2004;144(6):830–2.
54. Szamosi T., Roth E., Szamosi T.Jr et al.
Hyperhomocysteinemia, enzyme polymorphism and thiobarbituric Acid reactive system in children with high coronary risk family history. J Am Coll Nutr
2004;23(5):386–90.
55. Кашежева А.З., Ефимов В.С. Лекарственное происхождение гипергомоцистеинемии. Тромбоз гемостаз и реол 2001;5:14–8.
56. Mudd S.H. Skovby F., Levy H.L. et al. The natural
history of homocystinuria due to cystathionine beta-synthase deficiency. Am J Hum Genet 1985;37(1):1–31.
57. Zetterberg H., Coppola A., D'Angelo A. et al. No
association between the MTHFR A1298C and transcobalamin C776G genetic polymorphisms and hyperhomocysteinemia in thrombotic disease. Thromb Res
2002;108(2–3):127–31.
58. Зорилова И.В., Суслина З.А., Иллариошкин С.Н.
и др. Мутация Р1173L метионин-ситназы (MTR) как
причина гипергомоцистеинемии при ишемическом
инсульте в молодом возрасте. Атмосфера. Нервн бол
2004;4:33–5.
59. Gulati S., Baker P., Li Y.N. et al. Defects in human
methionine synthase in cblG patients. Hum Mol Genet
1996;5(12):1859–65.
60. Rosen R. Homocystein in Health and Disease.
R. Carmel, D.W. Jacobsen (eds). Cambridge:
Cambridge University Press, 2001;259 p.
61. Schneede J., Refsum H., Ueland P.M. Biological and
environmental determinants of plasma homocysteine.
Semin Thromb Hemost 2000;26(3):263–79.
62. Гузов И.И. Гомоцистеин в акушерской патологии.
Акуш и гинекол 2003;9:1–8.
63. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилические
состояния в акушерской практике. М.: РУССО,
2001;704 с.
64. Nygard O., Vollset S.E., Refsum H. et al.
Total plasma homocysteine and cardiovascular risk pro-
ГЛАВА 12.
Гипергомоцистеинемия
file. The Hordaland Homocysteine Study. JAMA
1995;274(19):1526–33.
65. Booth G., Wang E. Preventive health care, 2000
update: screening and management of hyperhomocysteinemia for the prevention of coronary artery disease
events. CMAJ 2000;163(1):21–9.
66. Hankey G.J., Eikelboom J.W. Homocysteine and vascular disease. Lancet 1999;354(9176):407–13.
67. Kark J., Selhub J., Adler B. et al. Nonfasting plasma
total homocysteine level and mortality in middle-aged
and elderly men and women in Jerusalem. Ann Int Med
1999;131(5):321–30.
68. McIlroy S.P., Dynan K.B., Lawson J.T. et al.
Moderately elevated plasma homocysteine, methylenetetrahydrofolate reductase genotype, and risk for stroke,
vascular dementia, and Alzheimer disease in Northern
Ireland. Stroke 2002;33(10):2351–6.
69. Welch G., Loscalo J. Homocysteine and atherosclerosis. New Engl J Med 1998;338(15):1042–50.
70. Bots M.L., Launer L.J., Lindemans J. et al.
Homocysteine and short term risk of myocardial infarction and stroke in the elderly. Arch Int Med
1999;159(1):38–44.
71. Калашникова Л.А., Добрынина Л.А.,
Патрушева Н.Л. и др. Мутации генов, сочетающиеся
с тромбозами, при ишемическом инсульте у больных
с первичным антифосфолипидным синдромом.
Тер арх 2005;77:49–53.
72. Каттаньи М. Гипергомоцистеинемия, сосудистые
заболевания и тромбозы. Лаб мед 1999;2:33–41.
73. Явелов И.С. Гомоцистеин и атеротромбоз. РМЖ
1999;7(3):99.
74. Fiskerstrand T., Refsum H., Kvalheim G. et al.
Homocysteine and other thiols in plasma and urine: automated determination and sample stability. Clin Chem
1993;39(2):263–71.
75. Folsom A.R., Nieto F.J., McGovern P.G. et al.
Prospective study of coronary heart disease incidence in
relation to fasting total homocysteine, related genetic
polymorphisms, and B vitamins: the Atherosclerosis Risk
in Communities (ARIC) study. Circulation
1998;98(3):204–10.
76. Hokanson J.E., Austin M.A. Plasma triglyceride level
is a risk factor for cardiovascular disease independent of
high-density lipoprotein cholesterol level: a meta-analysis
of population-based prospective studies. J Cardiovasc Risk
1996;3(2):213–9.
77. Johnson C.L., Rifkind B.M., Sempos C.T. et al.
Declining serum total cholesterol levels among US adults.
The National Health and Nutrition Examination Surveys.
JAMA 1993;269(23):3002–8.
78. Pasternak R.C., Grundy S.M., Levy D. 27th Bethesda
Conference: matching the intensity of risk factor management with the hazard for coronary disease events. Task
Force 3. Spectrum of risk factors for coronary heart disease. J Am Coll Cardiol 1996;27(5):978–90.
79. Stampfer M.J., Malinow M.R., Willett W.C. et al.
A prospective study of plasma homocysteine and risk of
myocardial infarction in US physicians. JAMA
1992;268(7):877–81.
80. The sixth report of the Joint National Committee on
prevention, detection, evaluation, and treatment of high
blood pressure. Arch Int Med 1997;157(21):2413–46.
81. Graham I.M., Daly L.E., Refsum H.M. et al.
Plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease.
The European Concerted Action Project. JAMA
1997;277(22):1775–81.
82. Stampfer M.J., Malinow M.R. Can lowering homocysteine levels reduce cardiovascular risk? N Engl J Med
1995;332(5):328–9.
83. Franchis R., Mancini F.P., D'Angelo A. et al. Elevated
total plasma homocysteine and 677C→T mutation of the
5,10-methylenetetrahydrofolate reductase gene in thrombotic vascular disease. Am J Hum Genet
1996;59(1):262–4.
84. Keijzer M.B., den Heijer M., Blom H.J. et al.
Interaction between hyperhomocysteinemia, mutated
methylenetetrahydrofolatereductase (MTHFR) and
inherited thrombophilic factors in recurrent venous
thrombosis. Thromb Haemost 2002;88(5):723–8.
85. Arruda V.R., von Zuben P.M., Chiaparini L.C. et al.
The mutation Ala677→Val in the methylene tetrahydrofolate reductase gene: a risk factor for arterial disease and
venous thrombosis. Thromb Haemost 1997;77(5):818–21.
86. Kluijtmans L.A., van den Heuvel L.P., Boers G.H.
et al. Molecular genetic analysis in mild hyperhomocysteinemia: a common mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene is a genetic risk factor for cardiovascular disease. Am J Hum Genet 1996;58(1):35–41.
87. Mager A., Lalezari S., Shohat T. et al.
Methylenetetrahydrofolate reductase genotypes and earlyonset coronary artery disease. Circulation
1999;100(24):2406–10.
88. Salomon O., Steinberg D.M., Zivelin A. et al. Single
and combined prothrombotic factors in patients with idiopathic venous thromboembolism: prevalence and risk
assessment. Arterioscler Thromb Vasc Biol
1999;19(3):511–8.
89. Brattströ m L., Wilcken D.E., Ohrvik J. et al.
Common methylenetetrahydrofolate reductase gene
mutation leads to hyperhomocysteinemia but not to vascular disease: the result of a meta-analysis. Circulation
1998;98(23):2520–6.
90. Kluijtmans L.A., Kastelein J.J., Lindemans J. et al.
Thermolabile methylenetetrahydrofolate reductase in
coronary artery disease. Circulation 1997;96(8):2573–7.
91. Ma J., Stampfer M.J., Hennekens C.H. et al.
Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism, plasma folate, homocysteine, and risk of myocardial infarction in US physicians. Circulation 1996;94(10):2410–6.
92. Van Bockxmeer F.M., Mamotte C.D., Vasikaran S.D.
et al. Methylenetetrahydrofolate reductase gene and coronary artery disease. Circulation 1997;95(1):21–3.
93. Clarke R., Daly L., Robinson K. et al.
245
ГЛАВА 12.
Гипергомоцистеинемия
Hyperhomocysteinemia: an independent risk factor for
vascular disease. N Engl J Med 1991;324(17):1149–55.
94. Jeppesen J., Hein H.O., Suadicani P. et al.
Triglyceride concentration and ischemic heart disease:
an eight-year follow-up in the Copenhagen Male Study.
Circulation 1998;97(11):1029–36.
95. Ernst E., Resch K.L. Fibrinogen as a cardiovascular
risk factor: a meta-analysis and review of the literature.
Ann Int Med 1993;118(12):956–63.
96. Lowe G.D., Drummond M.M., Lorimer A.R. et al.
Relation between extent of coronary artery disease and
blood viscosity. Br Med J 1980;280(6215):673–4.
97. Tsai J.C., Perrella M.A., Yoshizumi M. et al.
Promotion of vascular smooth muscle cell growth by
homocysteine: a link to atherosclerosis. Proc Natl Acad
Sci USA 1994;91(14):6369–73.
98. Sherman G.G., Munster M., Govendrageloo K. et al.
Low molecular weight heparin in the successful treatment
of a spontaneous aortic thrombosis in a neonate. Pediatr
Hematol Oncol 2000;17(5):409–13.
99. Alioglu B., Ozyurek E., Tarcan A. et al. Heterozygous
methylenetetrahydrofolate reductase 677C-T gene mutation with mild hyperhomocysteinemia associated with
intrauterine iliofemoral artery thrombosis. Blood Coagul
Fibrinol 2006;17(6):495–8.
100. Queffeulou G., Michel C., Vrtovsnik F. et al.
Hyperhomocysteinemia, low folate status, homozygous
C677T mutation of the methylene tetrahydrofolate reductase and renal arterial thrombosis. Clin Nephrol
2002;57(2):158–62.
101. Fletcher O., Kessling A.M. MTHFR association with
arteriosclerotic vascular disease? Hum Genet
1998;103(1):11–21.
102. Gardemann A., Weidemann H., Philipp M. et al.
The TT genotype of the methylenetetrahydrofolate reductase C677T gene polymorphism is associated with the
extent of coronary atherosclerosis in patients at high risk
for coronary artery disease. Eur Heart J
1999;20(8):584–92.
103. Kim R.J., Becker R.C. Association between factor V
Leiden, prothrombin G20210A, and methylenetetrahydrofolate reductase C677T mutations and events of the
arterial circulatory system: a meta-analysis of published
studies. Am Heart J 2003;146(6):948–57.
104. Хубутия М.Ш., Шевченко О.П.,
Олефриенко Г.А. и др. Клиническое значение гомоцистеина при трансплантации сердца.
Груд и серд-сосуд хир 2002;2:64–70.
105. Хубутия М.Ш., Шевченко О.П. Гомоцистеин при
коронарной болезни сердца и сердечного трансплантанта. М.: Рефарм, 2004;272 с.
106. Arnadottir M., Hultberg В. Homocysteine in renal
disease, in Homocysteine in health and disease.
Cambridge: Cambridge University Press, 2001;321–30.
107. Wilcken D.E., Wilcken B. The pathogenesis of coronary artery disease. A possible role for methionine
metabolism. J Clin Invest 1976;57(4):1079–82.
246
108. Boushey C.J., Beresford S.A., Omenn G.S. et al.
A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk
factor for vascular disease. Probable benefits of increasing
folic acid intakes. JAMA 1995;274(13):1049–57.
109. Cattaneo M. Hyperhomocysteinemia, atherosclerosis
and thrombosis. Thromb Haemost 1999;81(2):165–76.
110. Ford E.S., Smith S.J., Stroup D.F. et al.
Homocyst(e)ine and cardiovascular disease: a systematic
review of the evidence with special emphasis on case-control studies and nested case-control studies. Int J
Epidemiol 2002;31(1):59–70.
111. Refsum H., Ueland P.M., Nygard O. et al.
Homocysteine and cardiovascular disease. Ann Rev Med
1998;49:31–62.
112. Schnyder G., Roffi M., Pin R. et al. Decreased rate
of coronary restenosis after lowering of plasma homocysteine levels. N Engl J Med 2001;345(22):1593–600.
113. Wald D.S., Law M., Morris J.K. Homocysteine and
cardiovascular disease: evidence on causality from a metaanalysis. BMJ 2002;325(7374):1202.
114. Люсов В.А., Лебедева А.Ю., Михайлова К.В. Гипергомоцистеинемия: современный взгляд на проблему. Рос кардиол журн 2006;(прил)149–57.
115. Reis R.P., Azinheira J., Reis H.P. et al.
Homocysteinaemia after methionine overload as a coronary artery disease risk factor: importance of age and
homocysteine levels. Coron Artery Dis 1995;6(11):851–6.
116. Arnesen E., Refsum H., Bonaa K.H. et al. Serum
total homocysteine and coronary heart disease. Int J
Epidemiol 1995;24(4):704–9.
117. Freyburger G., Labrouche S., Sassoust G. et al. Mild
hyperhomocysteinemia and hemostatic factors in patients
with arterial vascular diseases. Thromb Haemost
1997;77(3):466–71.
118. Мотина О.В. Гомоцистеинемия, ишемическая
болезнь сердца и ее основные факторы риска в сибирской городской популяции. Автореф. дис. ... канд.
мед. наук. Новосибирск, 2007;26 с.
119. Баркаган З.С., Костюченко Г.И., Котовщикова Е.Ф.
Гипергомоцистеинемия как самостоятельный фактор
поражения и тромбирования кровеносных сосудов.
Пат кровообр и кардиохир 2002;1:65–71.
120. Баркаган З.С., Цывкина Л.П., Костюченко Г.И.
и др. Классификация, молекулярные механизмы и
новые методы диагностики тромбофилий. Бюл СО
РАМН 2002;2(104):51–5.
121. Christensen B., Frosst P., Lussier-Cacan S. et al.
Correlation of a common mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene with plasma homocysteine
in patients with premature coronary artery disease.
Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997;17(3):569–73.
122. Gibelin P., Candito M., Houenassi M. et al. Blood
levels of homocysteine in patients under 55 years of age
with acute coronary insufficiency. Presse Med
1997;26(30):1425–8.
123. Marcucci R., Prisco D., Brunelli T. et al. Tissue factor and homocysteine levels in ischemic heart disease are
ГЛАВА 12.
Гипергомоцистеинемия
associated with angiographically documented clinical
recurrences after coronary angioplasty. Thromb Haemost
2000;83(6):826–32.
124. Schnyder G., Roffi M., Flammer Y. et al.
Association of plasma homocysteine with restenosis after
percutaneous coronary angioplasty. Eur Heart J
2002;23(9):726–33.
125. Nygard O., Nordrehaug J.E., Refsum H. et al.
Plasma homocysteine levels and mortality in patients with
coronary artery disease. N Engl J Med
1997;337(4):230–36.
126. Lee A.J., Lowe G.D., Woodward M. et al.
Fibrinogen in relation to personal history of prevalent
hypertension, diabetes, stroke, intermittent claudication,
coronary heart disease, and family history: the Scottish
Heart Health Study. Br Heart J 1993;69(4):338–42.
127. Vasan R.S., Beiser A., D'Agostino R.B. et al. Plasma
homocysteine and risk for congestive heart failure in
adults without prior myocardial infarction. JAMA
2003;289(10):1251–7.
128. Kahleova R., Palyzova D., Zvara K. et al. Essential
hypertension in adolescents: association with insulin
resistance and with metabolism of homocysteine and vitamins. Am J Hypertens 2002;15(10 Pt 1):857–64.
129. Сапосник Г., Рей Дж.Г., Шеридан П. и др. Гомоцистеин-снижающая терапия и риск развития инсульта, тяжесть инсульта и инвалидизация. Новые результаты испытания HOPE-2. Stroke (Рус изд) 2009;4.
130. Coull B.M., Malinow M.R., Beamer N. et al.
Elevated plasma homocysteine concentration as a possible
independent risk factor for stroke. Stroke
1990;21(4):572–6.
131. Perry I.J., Refsum H., Morris R.W. et al. Prospective
study of serum total homocysteine concentration and risk
of stroke in middle-aged British men. Lancet
1995;346(8987):1395–8.
132. Verhoef P., Hennekens C.H., Malinow M.R. et al.
A prospective study of plasma homocysteine and risk of
ischemic stroke. Stroke 1994;25(10):1924–30.
133. Frosst P., Blom H.J., Milos R. et al. A candidate
genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase. Nat Genet
1995;10(1):111–3.
134. Eikelboom J.W., Hankey G.J., Anand S.S. et al.
Association between high homocyst(e)ine and ischemic
stroke due to large- and small-artery disease but not other
etiologic subtypes of ischemic stroke. Stroke
2000;31(5):1069–75.
135. Tan N.C.K., Venketasubramanian N., Saw S.M. et al.
Hyperhomocyst(e)inemia and Risk of Ischemic Stroke
Among Young Asian Adults. Stroke 2002;33(8):1956–62.
136. Aronow W.S., Ahn C., Schoenfeld M.R. Association
between plasma homocyst(e)ine and extracranial carotid
arterial disease in older persons. Am J Cardiol
1997;79(10):1432–3.
137. Selhub J., Jacques P.F., Bostom A.G. et al.
Association between plasma homocyst(e)ine concentra-
tions and extracranial carotid stenosis. N Engl J Med
1995;332(5):286–91.
138. Kristensen B., Malm J., Nilsson T.K. et al.
Hyperhomocysteneimia and hypofibrinolysis in young
adults with ischemic stroke. Stroke 1999;30(5):974–80.
139. Bostom A.G., Rosenberg I.H., Silbershatz H. et al.
Nonfasting plasma total homocysteine levels and stroke
incidence in elderly persons: the Framingham study. Ann
Int Med 1999;131(5):352–5.
140. Kittner S.J., Giles W.H., Macko R.F. et al.
Homocyst(e)ine and risk of cerebral infarction in a biracial population: the Stroke Prevention in Young Women
Study. Stroke 1999;30(8):1554–60.
141. Hankey G.J., Eikelboom J.W. Homocysteine and
stroke. Curr Opin Neurol 2001;14(1):95–102.
142. Christen W.G., Ajani U.A., Glynn R.J. et al. Blood
levels of homocysteine and increased risks of cardiovascular disease: causal or casual? Arch Int Med
2000;160(4):422–34.
143. Reuner K.H., Ruf A., Kaps M. et al. The mutation
C677T in the methylene tetrahydrofolate reductase gene
and stroke. Thromb Haemost 1998;79(2):450–1.
144. Markus H.S., Ali N., Swaminathan R. et al. A common polymorphism in the methylenetetrahydrofolate
reductase gene, homocysteine, and ischemic cerebrovascular disease. Stroke 1997;28(9):1739–43.
145. Salooja N., Catto A., Carter A. et al. Methylene
tetrahydrofolate reductase C677T genotype and stroke.
Clin Lab Haematol 1998;20(6):357–61.
146. Kostulas K., Crisby M., Huang W.X. et al.
A methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphism in ischaemic stroke and in carotid artery stenosis.
Eur J Clin Invest 1998;28(4):285–9.
147. Sazci A., Ergul E., Tuncer N. et al.
Methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphisms
are associated with ischemic and hemorrhagic stroke:
Dual effect of MTHFR polymorphisms C677T and
A1298C. Brain Res Bull 2006;71(1–3):45–50.
148. Lopaciuk S., Bykowska K., Kwiecinski H. et al.
Factor V Leiden, prothrombin gene G20210A variant, and
methylenetetrahydrofolate reductase C677T genotype in
young adults with ischemic stroke. Clin Appl Thromb
Hemost 2001;7(4):346–50.
149. Szolnoki Z., Somogyvari F., Kondacs A. et al.
Evaluation of the modifying effects of unfavourable genotypes on classical clinical risk factors for ischaemic stroke.
J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003;74(12):1615–20.
150. Press R.D., Beamer N., Evans A. et al. Role of a
common mutation in the homocysteine regulatory
enzyme methylenetetrahydrofolate reductase in ischemic
stroke. Diagn Mol Pathol 1999;8(1):54–8.
151. Lalouschek W., Aull S., Serles W. et al. C677T
MTHFR mutation and factor V Leiden mutation in
patients with TIA/minor stroke: a case-control study.
Thromb Res 1999;93(2):61–9.
152. Pezzini A., Del Zotto E., Archetti S. et al. Plasma
homocysteine concentration, C677T MTHFR genotype,
247
ГЛАВА 12.
Гипергомоцистеинемия
and 844ins68bp CBS genotype in young adults with spontaneous cervical artery dissection and atherothrombotic
stroke. Stroke 2002;33(3):664–9.
153. Sanchez-Marin B., Grasa J.M., Torres M. et al.
Prevalence of methylenetetrahydrofolate reductase C677T
mutation among patients with acute ischemic cerebrovascular disease in Aragon. Ann Med Int 2006;23(4):153–5.
154. Gaustadnes M., Rü diger N., Moller J. et al.
Thrombophilic predisposition in stroke and venous
thromboembolism in Danish patients. Blood Coagul
Fibrinol 1999;10(5):251–9.
155. Voetsch B., Damasceno B.P., Camargo E.C. et al.
Inherited thrombophilia as a risk factor for the development of ischemic stroke in young adults. Thromb
Haemost 2000;83(2):229–33.
156. Margaglione M., D'Andrea G., Giuliani N. et al.
Inherited prothrombotic conditions and premature
ischemic stroke: sex difference in the association with factor V Leiden. Arterioscler Thromb Vasc Biol
1999;19(7):1751–6.
157. Madonna P., de Stefano V., Coppola A. et al.
Hyperhomocysteinemia and other inherited prothrombotic conditions in young adults with a history of ischemic
stroke. Stroke 2002;33(1):51–6.
158. De Stefano V., Chiusolo P., Paciaroni K. et al.
Prothrombin G20210A mutant genotype is a risk factor
for cerebrovascular ischemic disease in young patients.
Blood 1998;91(10):3562–5.
159. Slooter A.J., Rosendaal F.R., Tanis B.C. et al.
Prothrombotic conditions, oral contraceptives, and the
risk of ischemic stroke. Thromb Haemost
2005;3(6):1213–7.
160. Harmon D.L., Doyle R.M., Meleady R. et al.
Genetic analysis of the thermolabile variant of
5,10-methylenetetrahydrofolate reductase as a risk factor
for ischemic stroke. Arterioscler Thromb Vasc Biol
1999;19(2):208–11.
161. Pezzini A., Grassi M., Del Zotto E. et al. Interaction
of homocysteine and conventional predisposing factors on
risk of ischaemic stroke in young people: consistency in
phenotype-disease analysis and genotype-disease analysis.
J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006;77(10):1150–6.
162. Hermans M.P., Gala J.L., Buysschaert M.
The MTHFR CT polymorphism confers a high risk for
stroke in both homozygous and heterozygous T allele carriers with Type 2 diabetes. Diabet Med 2006;23(5):529–36.
163. Ucar F., Sö nmez M., Ovali E. et al. MTHFR C677T
polymorphism and its relation to ischemic stroke in the
Black Sea Turkish population. Am J Hematol
248
2004;76(1):40–3.
164. Soriente L., Coppola A., Madonna P. et al.
Homozygous C677T mutation of the 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase gene and hyperhomocysteinemia
in Italian patients with a history of early-onset ischemic
stroke. Stroke 1998;29(4):869–71.
165. Hassan A., Hunt B.J., O'Sullivan M. et al.
Homocysteine is a risk factor for cerebral small vessel disease, acting via endothelial dysfunction. Brain
2004;127(1):212–9.
166. Topic E., Simundic A.M., Ttefanovic M. et al.
Polymorphism of apoprotein E (APOE), methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) and paraoxonase
(PON1) genes in patients with cerebrovascular disease.
Clin Chem Lab Med 2001;39(4):346–50.
167. Dahlback B. Advances in understanding pathogenic
mechanisms of thrombophilic disorders. Blood
2008;112(1):19–27.
168. Prengler M., Sturt N., Krywawych S. et al.
Homozygous thermolabile variant of the methylenetetrahydrofolate reductase gene: a potential risk factor for
hyperhomocysteinaemia, CVD, and stroke in childhood.
Dev Med Child Neurol 2001;43(4):220–5.
169. Rook J., Nugent D., Young G. et al. Pediatric stroke
and methylenetetrahydrofolate reductase polymorphisms:
an examination of C677T and A1298C mutations.
J Pediatr Haematol Oncol 2006;27(11):632–3.
170. Strater R., Becker S., von Eckardstein A. et al.
Prospective assessment of risk factors for recurrent stroke
during childhood – a 5-year follow-up study. Lancet
2002;360(9345):1540–5.
171. Ozyurek E., Balta G., Degerliyurt A. et al.
Significance of factor V, prothrombin, MTHFR, and
PAI-1 genotypes in childhood cerebral thrombosis.
Clin Appl Thromb Hemost 2007;13(2):154–60.
172. Vilaseca M.A., Monros E., Artuch R. et al. Antiepileptic drug treatment in children: hyperhomocysteinaemia, B-vitamins and the 677C→T mutation of the
methylenetetrahydrofolate reductase gene.
Eur J Pediatr Neurol 2000;4(6):269–77.
173. Bonaa K.H., Njolstad I., Ueland P.M. et al.
Homocysteine lowering and cardiovascular events after
acute myocardial infarction. N Engl J Med
2006;354(15):1578–88.
174. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterollowering therapy and of antioxidant vitamin supplementation in a wide range of patients at increased risk of coronary heart disease death: early safety and efficacy experience. Eur Heart J 1999;20(10):725–41.
Наталья Вячеславовна Пизова
Тромбофилии: генетические полиморфизмы
и сосудистые катастрофы
Бумага офсетная 80 г
Тираж 1500 экз.
Заказ № 0087
Издательская группа ИМА-ПРЕСС
Подписано в печать 20.01.2013
Формат 70х100/16
Печ. л. — 16
Усл.-печ. л. — 20
Отпечатано в типографии «Деком»
ООО ИМА-ПРЕСС
119 049, Москва, ул. Житная, д. 14, стр. 1
(495) 926 7814