На правах рукописи - Новосибирский научно
advertisement
На правах рукописи СЕМАЕВА ЕЛЕНА ВИКТОРОВНА ФАКТОРЫ РИСКА КОРОНАРНОГО АТЕРОСКЛЕРОЗА У МУЖЧИН ЗАПАДНО-СИБИРСКОГО РЕГИОНА И ИХ ВЛИЯНИЕ НА РЕЗУЛЬТАТЫ РЕВАСКУЛЯРИЗАЦИИ МИОКАРДА 14.00.44 – сердечно-сосудистая хирургия; 14.00.06 – кардиология Автореферат на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Новосибирск – 2007 Работа выполнена в лаборатории ишемической болезни сердца Центра хирургии аорты, коронарных и периферических артерий Федерального государственного учреждения «Новосибирский научно-исследовательский институт патологии кровообращения имени академика Е.Н. Мешалкина Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи» Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор Чернявский Александр Михайлович доктор медицинских наук, профессор, Воевода Михаил Иванович член-корреспондент РАМН Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Мосунов Анатолий Иванович (кафедра хирургии факультета повышения квалификации и последипломной переподготовки врачей Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Новосибирский Государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (630091, г. Новосибирск, Красный проспект, 52)) доктор медицинских наук Нарциссова Галина Петровна (лаборатория функциональной диагностики и клинической физиологии Федерального государственного учреждения «Новосибирский научно-исследовательский институт патологии кровообращения имени академика Е.Н. Мешалкина Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи» (630055, Новосибирск, ул. Речкуновская, 15)) Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Омская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (644099, г. Омск, ул. Ленина, 12) Защита состоится 27 июня 2007 года в 12 часов на заседании диссертационного совета Д 208.063.01 при Федеральном государственном учреждении «Новосибирский научно-исследовательский институт патологии кровообращения агентства имени академика Е.Н. Мешалкина Федерального по высокотехнологичной медицинской помощи». Адрес: Новосибирск-55, ул. Речкуновская, 15, e-mail: diss@meshalkinclinic.ru С диссертацией можно Росмедтехнологий” ознакомиться в библиотеке ФГУ “ННИИПК Автореферат разослан 25 мая 2007 года Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций, доктор медицинских наук Е.В. Ленько 2 СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ АГ КШ ГЛП ГМК ГТГ ГХС ДЛП ЖК ИБС ИМТ КА КАГ КШГ ЛЖ ЛВП ЛНП ЛП ЛПЛ ЛОНП м-ЛНП МДА МФ ОХС ОА ПИКС ПНЖК ПОЛ САД СД ТЛБА ТГ ФК ФЛ ФР ХМ ХС ЭХС – артериальная гипертензия – коронарное шунтирование – гиперлипопротеинемия – гладкомышечные клетки – гипертриглицеридемия – гиперхолестеринемия – дислипопротеинемия – жирные кислоты – ишемическая болезнь сердца – избыточная масса тела – коронарные артерии – коронароангиография – коронарошунтография – левый желудочек – липопротеины высокой плотности – липопротеины низкой плотности – липопротеины – липопротеинлипаза – липопротеины очень низкой плотности – модифицированные липопротеины низкой плотности – малоновый диальдегид – макрофаги – общий холестерин – огибающая артерия – постинфарктный кардиосклероз – полиненасыщенные жирные кислоты – перекисное окисление липидов – систолическое артериальное давление – сахарный диабет – транслюминальная баллонная ангиопластика – триглицериды – функциональный класс – фосфолипиды – факторы риска – хиломикроны – холестерин – эфиры холестерина 3 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы исследования. Атеросклероз и ишемическая болезнь сердца занимают ведущее место в структуре заболеваемости и смертности в экономически развитых странах. Наиболее высокий уровень этих показателей отмечается в странах Восточной Европы, в том числе в России (Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я., 2003; Харченко В.И., Какорина Е.П. и соавт., 2005). В частности, по данным российских центров, участвующих в программе ВОЗ МОНИКА (Москва, Новосибирск), заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в Новосибирске на протяжении последних двух десятилетий остается стабильно высокой и является одной из наиболее высоких в мире (Никитин Ю.П., Симонова Г.И. и соавт., 1998). В связи с этим для осуществления эффективной первичной и вторичной профилактики заболеваний атеросклеротического генеза чрезвычайно актуальным является выяснение ведущих причин и факторов, формирующих особенно неблагоприятную эпидемиологическую ситуацию в отношении атеросклероза в России и в Сибири, в частности (Воробьева Е.Н. и соавт., 2002). Наиболее эффективным подходом к решению этой проблемы является выяснение специфики факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний в конкретной популяции. Концепция факторов риска, как методологическая основа для воздействия на заболевание на популяционном и индивидуальном уровне в настоящее время получила широкое признание (Гафаров В.В. и соавт., 1991; Никитин Ю.П. и соавт., 2001; Малютина С.К., 2001). Учет индивидуального профиля факторов риска является неотъёмной составной частью современных индивидуализированных лечебных и профилактических программ. Однако, несмотря на универсальность этиопатогенетической связи факторов риска с атеросклерозом вопрос об их относительном вкладе в подверженность к заболеванию и возможной вариабельности относительного риска развития атеросклероза и его осложнений в разных популяциях остается менее изученным. В частности известно, что, например такой фактор риска, как гиперхолестеринемия (ГХС), объединяет целую группу метаболических нарушений, которые могут иметь совершенно различную биохимическую основу. При этом в основе первичных дефектов метаболизма могут лежать генетические нарушения в различных группах генов, эффект которых может модифицироваться различными средовыми факторами. При одинаково повышенном уровне общего холестерина (ХС) атерогенный эффект может быть существенно различным в зависимости от относительного содержания во фракции липопротеинов низкой плотности (ЛНП) мелких плотных частиц (Никитин Ю.П., Воевода М.И., 2002; Никитин Ю.П., Рагино Ю.И., 2002; Никитин Ю.П., 2006). Аналогичные эффекты возможны для ХС липопротеинов высокой плотности (ЛВП-ХС), где повышение отдельных субфракций не препятствует развитию атеросклероза (Никитин Ю.П., 2006). Возможны аналогичные качественные различия и средовых факторов риска, например, характера и стиля потребления алкоголя, типа табачных изделий, особенностей пищевых продуктов и т.д. 4 В связи с этим оценка реальной связи традиционных факторов риска с заболеванием в популяциях, имеющих выраженные особенности его распространенности, является крайне важной научной и практической задачей. Еще менее изучен вопрос о влиянии специфики факторов риска в конкретной популяции на темп и прогноз развития заболевания. В особенности в случае использования таких дорогостоящих методов лечения, как операции коронарного шунтирования и ТЛБА с коронарным стентированием. Низкий эффект влияния консервативной терапии на продолжительность и качество жизни у больных ИБС диктует необходимость расширения показаний для восстановительных хирургических вмешательств на сердце. В последние десятилетия в кардиологии все большее внимание уделяется широкому внедрению в клиническую практику прямых методов реваскуляризации ишемизированного миокарда, позволяющих улучшить прогноз заболевания и повысить качество жизни пациентов (Беленков Ю.Н., Акчурин Р.С 2000). Вместе с тем, коронарное шунтирование не устраняет основных причин развития стенозирующего атеросклероза коронарных артерий и в дальнейшем требуется патогенетически обоснованная медикаментозная коррекция и эффективная вторичная профилактика неуклонно развивающейся коронарной недостаточности (Кнышов Г.В. и соавт., 1992; Шабалкин Б.В.,1990; Blankenhorn D.H. et al., 1990; Campeau L. Et al., 1984; Solymoss B.C., 1988). Выделение в этом случае модифицируемых факторов риска и их сочетаний, оказывающих наибольшее влияние на неблагоприятное течение патологического процесса, позволит существенно улучшить результаты хирургического лечения и отдаленный прогноз развития заболевания. Представляет определенный интерес и изучение взаимосвязи с коронарным атеросклерозом ряда новых потенциальных факторов его риска, включая окислительную модификацию липопротеидов, особенности субфракционного состава липопротеинов сыворотки крови, полиморфизма гена, генетические факторы. Наиболее достоверные данные по изучению ассоциаций, как традиционных, так и выявленных новых факторов риска могут быть получены в случае верификации диагноза с помощью коронароангиографии (КАГ), являющейся в настоящее время «золотым стандартом» в диагностике атеросклеротического поражения коронарных сосудов. Систематического изучения поставленных проблем на группах больным с коронарным атеросклерозом в Западной Сибири верифицированным коронароангиографически до настоящего времени не проводилось. Цель исследования Оценить связь традиционных и некоторых новых факторов риска сердечнососудистых заболеваний с коронарным атеросклерозом у мужчин ЗападноСибирского региона и их влияние на результаты хирургического лечения ИБС. 5 Задачи исследования: 1. Оценить клинико-функциональные и коронароангиографические показатели при верифицированном ангиографически коронарном атеросклерозе у больных мужского пола - жителей Западной Сибири. 2. Изучить особенности уровней липидов крови у кардиохирургических больных ИБС мужского пола, проживающих в Западной Сибири в сравнении с мужской популяционной группой данного региона. 3. Исследовать окислительную резистентность ЛНП у кардиохирургических больных ИБС мужского пола – жителей Западной Сибири в сравнении с мужской популяционной группой, дать оценку антиоксидантному потенциалу сыворотки крови и ЛНП на основе изучения концентрации α-токоферола и ретинола в дооперационном периоде и оценить влияние этих факторов на результаты хирургического лечения. 4. Оценить значимость полиморфизма V64I гена хемокинового рецептора CCR2 в формировании наследственной предрасположенности к острому коронарному синдрому у кардиохирургических больных с коронарным атеросклерозом. 5. Изучить влияние анализируемых факторов риска на результаты реваскуляризации миокарда в отдаленном послеоперационном периоде по клиническим и объективным данным. Научная новизна Получены новые данные о том, что особенности клинико-функционального статуса, тяжесть поражения коронарных артерий у кардиохирургических больных мужского пола – жителей Западной Сибири обусловлены факторами риска, характерными для данного климатогеографического региона. Сравнительный анализ липидного профиля у кардиохирургических больных ИБС мужского пола, проживающих в Западной Сибири и мужской популяционной группы данного региона показал, что в Западной Сибири среди мужского населения в развитии коронарного атеросклероза наряду с гиперхолестеринемией важную роль играет повышение уровня триглицеридов и снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности. Впервые дана оценка исходному уровню продуктов перекисного окисления липидов в липопротеинах низкой плотности и обоснована информативность показателя характеризующего резистентность липопротеинов низкой плотности к окислению у кардиохирургических больных мужского пола с коронарным атеросклерозом в сопоставлении с мужской популяцией Западно-Сибирского региона. Показано, что среди мужчин в Западной Сибири в развитии коронарного атеросклероза важную роль играет снижение резистентности липопротеинов низкой плотности к окислению и снижение в них концентрации α-токоферола и ретинола. Впервые установлена клиническая значимость полиморфизма V64I гена CCR2 в формировании наследственной предрасположенности к острому коронарному 6 синдрому в популяции мужчин Западно-Сибирского региона и у кардиохирургических больных с коронарным атеросклерозом. Показано, что относительный риск острых нарушений коронарного кровообращения повышен для генотипов CCR2, имеющих аллель 64I. Оценены отдаленные результаты коронарного шунтирования у мужчин ЗападноСибирского региона. Показана высокая выживаемость, свобода от инфаркта миокарда за наблюдаемый период. Впервые установлено, что неблагоприятное течение заболевания после кардиохирургических вмешательств, достоверно ассоциировано со сниженной концентрацией α-токоферола в сыворотке крови при дооперационном обследовании. Показано, что наличие тромбозов шунтов по результатам повторной коронароангиографии достоверно ассоциировано с более низкой концентрацией αтокоферола в сыворотке крови при дооперационном обследовании. Отличие наиболее существенных новых научных результатов от результатов, полученных другими авторами Известно, что дислипидемии, как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний широко распространены в Западно-Сибирском регионе (Никитин Ю.П., Малютина С.К., 2001). В отличие от указанных данных, нами была впервые определена частота дислипопротеидемий у пациентов кардиохирургического профиля с коронарным атеросклерозом, верифицированном ангиографически, жителей Западно-Сибирского региона и показано,что для них также характерны липидные нарушения в виде гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии и гипоальфахолестеринемии. О том, что в патогенезе атеросклероза важную роль играет нарушение баланса окислительно-антиоксидантной системы крови: высокая активность окислительных процессов и низкое содержание антиоксидантов, сообщалось ранее (Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н., 2000). В настоящей работе впервые показана прогностическая значимость указанных окислительно-антиоксидантных нарушений при коронарном атеросклерозе, верифицированном ангиографически, у мужчин Западной Сибири после операции коронарного шунтирования. Показано, что в развитии коронарного атеросклероза важную роль играет снижение резистентности ЛНП к окислению и снижение в них концентрации ретинола и α-токоферола. Впервые установлена клиническая значимость полиморфизма V64I гена наследственной предрасположенности к острому коронарному синдрому у кардиохирургических больных с коронарным атеросклерозом. Впервые показано, что относительный риск острых нарушений коронарного кровообращения повышен для генотипов CCR2, имеющих аллель 64I. Результаты проведенного анализа позволили впервые обратить внимание на то что неблагоприятное течение заболевания после кардиохирургических вмешательств, достоверно ассоциировано с низкой концентрацией α-токоферола в сыворотке крови 7 при дооперационном обследовании. Полученные данные являются принципиально новыми и ранее не были описаны другими авторами. Практическая значимость Выявленные в результате проведенного исследования особенности традиционных (гиперхолестеринемия, повышение триглицеридов, снижение холестерина ЛВП) и новых (снижение резистентности ЛНП к окислению, снижение альфа-токоферола и ретинола) факторов риска коронарного атеросклероза носят фундаментальный характер, поскольку раскрывают этиопатогенетические механизмы возникновения, развития/прогрессирования коронарного атеросклероза в Западной Сибири и могут служить базисом для разработки мер по оптимизации первичной и вторичной профилактики заболевания и совершенствования различных лечебных стратегий. Выявленные особенности полиморфизма гена CCR2 среди мужчин ЗападноСибирского региона позволяют предположить, что эти особенности могут играть важную роль в формировании предрасположенности к неблагоприятному клиническому течению коронарного атеросклероза Выявленные особенности связи факторов риска со степенью атеросклеротического поражения сосудов, с риском неблагоприятного течения заболевания, включая осложнения у больных, подвергнутых хирургическому лечению, дают возможность на дооперационном этапе выявлять лиц с неблагоприятным прогнозом и совершенствовать программы послеоперационной реабилитации и профилактики развития осложнений. Достоверность выводов и рекомендаций Большое число клинических наблюдений (392), проведение научного анализа с применением современных методов статистики, а так же обобщение опыта двух ведущих клиник страны является свидетельством высокой достоверности выводов и рекомендаций, сформулированных в диссертационной работе. Использованное оснащение, оборудование и аппаратура Стандартное оборудование операционного блока и послеоперационных палат. Ангиографическая установка Advantex LC/LI, фирмы General Electric (США), регистрационный номер 95/264, ультразвуковые аппараты SSD–500, фирмы «Шимадзу», «Sonos–1500», фирмы «Hewlett Packard», шестиканальный электрокардиограф Megacart (Simens-Elema AB) (Германия), цифровой рентгенаппарат ТУРД-800-3 фирмы «ТУР» (Германия) и рентген-аппарат Cherolux, биохимический анализатор FP-901, Labsystem Oy (Финляндия), спектрофлуориметр «Versafluor» (Bio-Rad), спектрофотомерт Юнико1201 (США). 8 Личный вклад Автор лично принимала участие в обследовании, наборе клинического материала, подготовке материала для биохимического и молекулярно-генетического методов исследования, курации больных перед операцией, в ближайшем послеоперационном периоде и при контрольном обследовании через 3-5 лет; изучила медицинскую документацию, провела статистическую обработку материала; провела анализ и дала научную интерпретацию полученных результатов. В соавторстве написала и опубликовала две печатные работы в журналах, рекомендоваанных в Перечне ВАК, в которых отражены полученные новые научные результаты. Апробация работы Основные положения работы представлены на научно-практической конференции «Актуальные вопросы современной медицины» (Новосибирск, 2001); III научных чтениях, посвященных памяти академика РАМН Е.Н. Мешалкина (Новосибирск, 2002); Российском национальном Конгрессе кардиологов (Москва, 2006); Международной конференции «Basic Science for Biotechnology and Medicine» – «Фундаментальная наука для биотехнологий и медицины» (Новосибирск, 2006). Апробация диссертационной работы проведена на заседании Ученого совета ФГУ «ННИИПК Росздрава» 15.11.2006 г. Публикации По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, из них 3 статьи в журналах, рекомендованных в перечне ВАК. Структура диссертации Диссертационная работа оформлена в виде специально подготовленной рукописи, изложена на 132 страницах, состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций. Список литературы насчитывает 186 источников (из них 62 отечественных). Диссертация иллюстрирована 29 таблицами и 3 рисунками. Основные положения, выносимые на защиту: 1. Для кардиохирургических больных ИБС мужского пола - жителей ЗападноСибирского региона характерно наличие не очень продолжительного ишемического анамнеза, в большинстве случаев - крупноочаговых инфарктов миокарда в анамнезе, манифестной хронической сердечной недостаточности, стенокардии напряжения высоких функциональных классов вследствие тяжелого стенозирующего атеросклероза, многососудистого поражения коронарных артерий более чем в половине случаев. 9 2. Ангиографически верифицированный атеросклероз у мужчин Западной Сибири ассоциирован с липидными факторами риска (повышенные уровни общего ХС, ЛНП-ХС, ТГ и пониженный уровень ЛВП-ХС), показателями, характеризующими резистентность ЛНП к окислению, артериальной гипертензией и избыточной массой тела. 3. Выраженность коронарного атеросклероза, требующая хирургических вмешательств, связана с повышенными уровнями продуктов ПОЛ в ЛНП, снижением резистентности ЛНП к окислению, а также снижением в них концентрации α-токоферола и ретинола. Высокая частота инфарктов миокарда в анамнезе и ассоциация инфаркта миокарда с полиморфизмом гена хемокинового рецептора CCR2 у обследованных больных свидетельствует о важной роли генетической предрасположенности к коронарному атеросклерозу у мужчин данной климато-географической зоны. 4. Неблагоприятное течение отдаленного послеоперационного периода после реваскуляризации миокарда, которое проявилось в тромбозах шунтов, возникновении новых стенозов ассоциировано со снижением концентрации αтокоферола в сыворотке крови при первоначальном обследовании. Клиническая характеристика больных и методы исследования В основе диссертационной работы лежат материалы обследования 392 мужчин, среди которых 87 являлись пациентами кардиохирургического профиля с верифицированным коронароангиографией, стенозирующим атеросклерозом коронарных артерий, находившимися на лечении в НИИПК (1999-2000 гг.). У 64-х больных из 87 выполнена операция КШ, у 7 выполнена ТЛБА, у 16 больных по разным причинам кардиохирургические вмешательства не выполнялись. Все эти больные составили основную группу (I, основная группа). В качестве группы сравнения (II группа) была взята популяционная выборка мужчин г. Новосибирска, обследование которой проводилось в ходе скрининга в рамках многоцентрового международного проекта «Детерминанты сердечно-сосудистых заболеваний в Восточной и Центральной Европе. Валидизирующее исследование» (HAPIEE-1). Исследование было одобрено Межведомственным комитетом по этике при НИИ терапии СО РАМН, протокол № 1 от 21.12.1999 г. В программу обследования входил сбор анамнестических данных, антропометрия, измерение АД, запись ЭКГ, забор крови для биохимических и молекулярно-генетических исследований. От всех обследуемых было получено информированное согласие на участие в исследовании, включая проведение биохимических анализов крови. Отдаленные результаты изучены у 37 из 64 больных перенесших операцию КШ (57,8%) Критерии включения в исследование: кардиохирургические больные ИБС, мужчины Западно-Сибирского региона со стенозирующим атеросклерозом 10 коронарных артерий, верифицированным коронарной ангиографией, имеющие постинфарктный кардиосклероз (ПИКС), документированный ЭКГ (наличие Q, QS), нестабильную стенокардию, стабильную стенокардию II-IV ФК по Канадской классификации (Selzer A., Cohn K., 1972). Критерий исключения из исследования: острый инфаркт миокарда; ПИКС при интактных коронарных артериях; больные коронарным атеросклерозом (КА) других климатогеографических регионов. Программа обследования включала следующие разделы: опрос по анкете разработанной для оценки объективного состояния; информированное согласие больного на проведение исследований, сдачу крови (согласно этическому протоколу); двукратное измерение артериального давления (АД) ртутным сфигмоманометром; антропометрическое обследование; регистрация ЭКГ-покоя; селективная коронароангиография; забор крови из локтевой вены в утренние часы натощак. Методики основного обследования и факультативных исследований были стандартизованы и выполнялись в соответствии с рекомендациями, принятыми для эпидемиологических исследований (Rose G. et al., 1982). Опросник объективного состояния пациента содержал вопросы по следующим блокам: анамнез болезни; наличие основных ФР ССЗ (АГ, избыточная масса тела, ДЛП, курение, наличие сахарного диабета типа 2, наследственность по ССЗ). Опрос о курении проводили в соответствии с требованиями методических рекомендаций Центра профилактической медицины (Чазова Л.В. и соавт., 1983). Измерение артериального давления проводилось по стандартной методике ВОЗ (1980). За АГ принимался уровень АД ≥140/90 мм рт.ст. (Российские рекомендации, разработанные Комитетом экспертов ВНОК, 2004). Антропометрическое обследование включало измерение роста и массы тела по стандартной методике. На основе этих данных вычислялся индекс Кетле II по формуле вес(кг)/рост (м2) (Pyorala K. et al., 1994). За избыточную массу тела (МТ) принимали значение индекса массы тела (ИМТ) ≥25 и <30 кг/м², ожирение регистрировали при ИМТ ≥30 кг/м² (согласно Европейским рекомендациям III пересмотра, 2003). Электрокардиографическое исследование производилось в покое (в положении лежа) в 12 стандартных отведениях с последующим кодированием по Минессотскому коду. Селективная коронароангиография выполнялась пациентам 1-й группы на ангиографической установке «Advantex LC/LP» фирмы General Electric (США), регистрационный номер 95/264. Исследование по общепринятой методике проводилось путем пункции бедренной артерии по Сельдингеру (трансфеморальный доступ), либо лучевой артерии (трансрадиальный доступ). В качестве рентгеноконтрастного вещества применяли «Ультравист» или «Омнипак». Поражение 11 коронарного русла оценивали по числу стенозированных коронарных артерий и по степени стеноза. Значимым коронарным поражением было принято наличие у пациента ангиографически подтвержденного стеноза основного ствола левой коронарной артерии 50% и более или/и стеноза не менее 70% диаметра сосуда, хотя бы одной из основных КА. Лабораторные методы исследования включали определение уровней ОХС, ТГ, ЛВП-ХС, исходного и стимулированного катализаторами окисления уровней продуктов ПОЛ в ЛНП. Биохимические исследования были выполнены в лаборатории клинических биохимических и гормональных исследований ГУ НИИ терапии СО РАМН под руководством д.м.н. Рагино Ю.И. Забор крови для биохимических исследований осуществлялся из локтевой вены натощак спустя 12 часов после приема пищи. Определение липидного спектра сыворотки крови (общий ХС, ТГ, ЛВП-ХС) проводили с помощью стандартного ферментативного анализа с использованием наборов «Biocon» (Германия) на автоанализаторе «Labsystem» (Финляндия). Рассчитывали показатели ЛНП-ХС по формуле Friedewald W.T. и соавт. (1972). За ГХС принимался уровень ОХС≥5,0 ммоль/л (190 мг/дл), повышенный уровень ЛНПХС -≥3 ммоль/л (115 мг/дл), за ГТГ принимался уровень ТГ ≥1,7 ммоль/л (150 мг/дл), за сниженный уровень ЛВП-ХС – ≤1,0 ммоль/л (40 мг/дл) (Российские рекомендации, разработанные Комитетом экспертов ВНОК, 2004; European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice, 2003). Окислительную модификацию ЛНП проводили в среде Дульбекко без Са2+ и Mg2+, содержащей ионы Cu2+ при 37ºС. До и в течение 2-х часов инкубации оценивали степень окислительной модификации ЛНП по концентрации малонового диальдегида (МДА) флуориметрическим методом на спектрофлуориметре Versafluor (Bio-Rad, CША). Федеральный контроль качества определения ОХС, ТГ и ЛВП-ХС осуществлялся лабораторией стандартизации липидных исследований ГНИЦ ПМ МЗ РФ (г. Москва). Внутренний контроль качества осуществлялся в текущем режиме. Молекулярно-генетический анализ. Молекулярно-генетические исследования проведены сотрудниками ГУ НИИ терапии СО РАМН и Института цитологии и генетики СО РАН (г. Новосибирск). Выделение ДНК из крови проводилось методом фенол-хлороформной экстракции (Манниатис Т. и соавт., 1984; Привалов Д.В. и соавт., 2003). Анализ полиморфизма гена хемокинового рецептора CCR2 проводили с помощью оригинальной методики на основе ПЦР (Воевода М.И. и соавт., 2002). Методы реваскуляризации миокарда. 7 исследуемым больным выполнялось ТЛБА пораженных коронарных артерий в условиях рентгеноперационной. В 3-х случаях проводилось стентирование пораженных артерий. В асептических условиях под местной анестезией, на фоне премедикации седативными препаратами и наркотическими анальгетиками, пунктировали бедренную артерию по Сельдингеру, устанавливали интрадюссер диаметром 6 или 7 Fr с гемостатическим клапаном. Далее в устье коронарной артерии устанавливали проводниковый катетер Judkins или 12 Amplatz диаметром 6 или 7 Fr. При наличии спазмирования стентируемой артерии предварительно выполнялось интракоронарное введение 100–200 мкг раствора нитроглицерина. Далее больному внутривенно вводили раствор гепарина из расчета 100 ЕД на кг массы тела, для достижения уровня АСТ 350–400 сек, при необходимости дополнительно вводили 2500–5000 ЕД гепарина. При наличии стеноза КА в дистальные отделы сосуда по проводниковому катетеру проводили мягкий коронарный проводник типа Balance или Whisper (Guidant). После прохождения пораженного участка по проводнику проводили монорельсовый баллонный катетер CROSSSAIL диаметром 2,5 или 3,0 мм и длиной соответствующей протяженности стеноза. Далее выполняли дилатацию суженного сегмента давлением от 6 до 14 атм. длительностью 10–90 секунд. После извлечения баллонного катетера и коронарного проводника проводили контрольную КАГ в первоначальных ортогональных проекциях. Хорошим ангиографическим результатом считалось достижение степени остаточного стеноза <20%. Клиническим эффектом ТЛБА при наличии ангиографического успеха у больных в ближайшем послеоперационном (госпитальном) периоде, считали отсутствие ЭКГ-признаков ишемии миокарда, исчезновение или значительное урежение приступов стенокардии (уменьшение на 2ФК), повышение толерантности к физическим нагрузкам, улучшение сократительной способности миокарда и ее перфузии. Методы хирургической реваскуляризации миокарда. При осуществлении реваскуляризации миокарда были применены два основных метода: наложение маммарокоронарного анастомоза и аортокоронарное аутовенозное шунтирование (Бокерия Л.А., 1999). Основные этапы операции: 1) забор аутовенозных трансплантантов, 2) мобилизация внутренней грудной артерии, 3) канюляция восходящей аорты и полых вен, подключение искусственного кровообращения (ИК), 4) пережатие восходящей аорты с кардиоплегической остановкой сердца, 5) наложение коронарных анастомозов, 6) профилактика воздушной эмболии, снятие зажима с восходящей аорты, 7) восстановление сердечной деятельности, 8) наложение проксимальных анастомозов аутовенозных шунтов с пристеночно отжатой восходящей аортой, 9) отключение ИК, деканюляция, 10) ушивание грудины с дренированием полости перикарда. Внутреннюю грудную артерию (ВГА) выделяли на лоскуте или скелетизировали. При выполнении реваскуляризации миокарда применяли фармакохолодовую кардиоплегию. Хирургическое лечение проводилось хирургами Центра хирургии аорты, коронарных и периферических артерий (руководитель Центра д.м.н., профессор А.М. Чернявский). Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета программ SPSS (версия 11.5). Использовали критерии оценки статистических гипотез: t Стьюдента, χ2-Пирсона, F-Фишера. При межгрупповом сравнении использовали стандартизованные по возрасту показатели (GLM). Различия считались статистически значимыми при p<0,05. 13 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ Дооперационная оценка клинико-функциональных и коронароангиографических характеристик у мужчин с коронарным атеросклерозом - жителей Западно-Сибирского региона Среди обследованных больных у 78 (89,6%) в анамнезе отмечался перенесенный инфаркт миокарда, причем у 15 из них (19,3%) инфаркты были повторные. У 9 (10,4%) больных инфаркт миокарда в анамнезе не отмечался, у этой категории больных была клиническая картина нестабильной стенокардии: у 6 (66,7%) – впервые возникшая стенокардия, у 3 (33,3%) – прогрессирующая стенокардия. Все больные с инфарктом миокарда в анамнезе имели стабильную стенокардию различных функциональных классов по Канадской классификации (Selzer A., Cohn K., 1972) при значительном преобладании – III функционального класса (ФК) – 65 (83,3%). Распределение больных в зависимости от стадии сердечной недостаточности показало, что более чем у половины больных 52 (59,8%) определялась IIА стадия (по классификации Н.Д.Стражеско, В.Х.Василенко, 1935), у 27 (31,0%) – I стадия и в 8 (9,2%) случаях отмечалась IIБ стадия СН. В соответствии с Нью-Йоркской классификацией НК (NYHA, 1964) распределение обследованных больных было следующим: I ФК – определялся у 7 (8,1%) больных, II ФК – 16 (18,4%), III ФК – 52 (59,8%) и IV ФК – в 12 (13,7%) случаях. Обращал внимание высокий процент – 60 человек (68,9%) – сопутствующей артериальной гипертензии у обследованных больных основной группы; в 8 (9,1%) отмечался сахарный диабет II типа; у 25 (28,7%) выявлена приверженность к табакокурению. В 36 случаях (41,3%) у обследованных больных отмечались нарушения сердечного ритма: экстрасистолия – 24 пациента (27,5%), мерцательная аритмия, пароксизмальная форма – 4 пациента (4,5%), нарушение функции проводимости (внутрижелудочковые блокады) – 29 пациентов (33,3%). У большинства – 52 пациента (59,8%) ишемический анамнез не превышал пяти лет. Ангиографическая характеристика состояния коронарных артерий представлена в таблице 1. По данным селективной коронароангиографии у 13 пациентов (14,9%) основной группы диагностировано однососудистое гемодинамически значимое поражение у 22 пациентов (25,3%) – 2-х сосудистое поражение коронарных артерий и в 52 случаях (59,8%) выявлено поражение 3-х и более коронарных артерий. При этом наибольшая частота случаев поражения отмечалась в следующих коронарных артериях: в 70 случаях (80,4%) - отмечался стенозирующий атеросклероз в передней нисходящей артерии (ПНА), в 57 случаях (65,5%) – в правой коронарной артерии (ПКА), у 41 больного (47,1%) стенозирующий атеросклероз выявлен в огибающей артерии (ОА). У 5 больных (5,7%) диагностировано поражение ствола левой коронарной артерии. 14 Таблица 1 Ангиографическая характеристика коронарных артерий у больных ИБС (n=87) Коронарные артерии Ствол левой коронарной артерии Передняя нисходящая артерия Диагональная артерия Огибающая артерия Артерия тупого края Правая коронарная артерия Количество пораженных коронарных артерий: − однососудистое − 2-х сосудистое − 3-х сосудистое и более Характер поражения коронарных артерий: − стенозы (70-75%) − субокклюзия − окклюзии Частота поражения коронарных артерий абс. % 5 5,7 70 80,4 14 16,1 41 47,1 26 29,8 57 65,5 13 22 52 14,9 25,3 59,8 113 67 35 52,5 31,2 16,3 Таким образом, для кардиохирургических больных ИБС мужского пола из числа жителей Западно-Сибирского региона характерна средняя продолжительность ишемического анамнеза – 5±1,3 года, повторных (19,3%) крупноочаговых (71,8%) инфарктов миокарда, манифестной ХСН в 63,6%, преобладание высоких функциональных классов стенокардии в 92,3%, наличие нестабильной стенокардии – в 10,4%, что в совокупности свидетельствует о клинической тяжести больных, предопроеделяющей риск хирургического вмешательства. Тяжесть клинического течения ИБС у мужчин Западно-Сибирского региона обусловлена выраженностью и распространенностью коронарного атеросклероза. Многососудистые гемодинамически значимые поражения КА встретились в 59,8%. Ассоциация факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний с коронарным атеросклерозом и его клиническими особенностями у кардиохирургических больных мужского пола - жителей Западной Сибири Особенности уровней липидов крови. У мужчин с коронарным атеросклерозом и в популяционной группе мужчин были исследованы параметры липидного профиля крови (уровни ОХС, ЛНП-ХС, ТГ и ЛВП-ХС). Сравнение средних уровней анализируемых показателей в двух группах (больные ИБС с ангиографически документированным коронарным атеросклерозом и популяционная выборка мужчин) проводили с помощью статистической процедуры общего линейного анализа со стандартизацией по контролируемым количественным переменным - возрасту и индексу массы тела (таблица 2). 15 Таблица 2 Концентрации общего ХС, ЛВП-ХС и ТГ крови (ммоль/л) у мужчин с коронарным атеросклерозом и в группе сравнения (популяционная группа) Коронарный атеросклероз (группа 1) Показатели ХС ЛВП-ХС ЛНП-ХС ТГ M 6,4* 0,95* 4,9* 2,6* m 0,2 0,02 0,3 0,2 +8% -41% +36% +86% Популяция (группа 2) ХС ЛВП-ХС ЛНП-ХС ТГ 5,9 1,6 3,6 1,4 0,2 0,01 0,2 0,2 Разница с популяцией Примечание: * - при p<0,01 в сравнении с мужчинами популяционной группы В случае всех анализируемых показателей выявлены значимые различия между двумя анализируемыми группами. У кардиохирургических пациентов с коронарным атеросклерозом уровень ХС оказался на 8% выше (p<0,01), ЛНП-ХС – на 36% выше (p<0,01), а ЛВП-ХС – на 41% ниже (p<0,01) в сравнении с популяционной группой мужчин. Максимальные различия между двумя группами обнаружены в случае ТГ. Так, у мужчин с коронарным атеросклерозом концентрация ТГ оказалась на 86% (p<0,01) выше в сравнении с показателями в мужской популяции. В основной группе уровень «не ЛВП-ХС» был 5,45±0,35 ммоль/л, что на 26% выше, чем в группе сравнения (4,31±0,29 ммоль/л). Коэффициенты атерогенности в группах также значимо различались: ЛНП-ХС/ЛВП-ХС – 5,16 и 2,32, соответственно (p<0,01), «не ЛВП-ХС»/ЛВП-ХС – 5,74 и 2,73, соответственно (p<0,01). Особенности резистентности ЛНП к окислению. Результаты сравнения исходного уровня продуктов ПОЛ в ЛНП и их резистентности к окислению в группе мужчин с коронарным атеросклерозом и в популяции приведены в таблице 3. Таблица 3 Исходный уровень продуктов процесса ПОЛ в ЛНП и устойчивость ЛНП к окислению (нмоль МДА/мг белка ЛНП) у мужчин с коронарным атеросклерозом в сравнении с мужчинами популяционной группы (М±m) Группа обследованных Коронарный атеросклероз (n=87) Популяция (n=305) Инкубация ЛНП в присутствии ионов меди 0ч 0,5 ч 1ч 2ч 6,7±0,3 22,0±0,8* 26,2±0,9* 29,2±0,9* 7,3±0,3 11,5±0,9 16,1±0,7 22,1±0,6 Примечание: * – отличие в сравнении с мужчинами популяционной группы при р<0,01, разница в % при сравнении с мужчинами популяционной группы Показатели исходного уровня продуктов процесса ПОЛ в ЛНП у пациентов с коронарным атеросклерозом и у мужчин группы сравнения значимо не различались. При этом выявлено достоверное снижение резистентности ЛНП к окислению у больных коронарным атеросклерозом в динамике. Так, ЛНП у мужчин основной 16 группы после 0,5, 1 и 2 ч инкубации с катализаторами окисления - ионами меди содержали на 91%, 63% и 32%, соответственно, повышенное количество продуктов ПОЛ в сравнении с ЛНП мужчин популяционной группы. У мужчин популяционной группы количество продуктов ПОЛ в ЛНП после 2 часов их инкубации с ионами меди находилось в пределах значений от 6,74 до 39,05 нмоль МДА/мг ЛНП, в то время как у мужчин с коронарным атеросклерозом этот показатель в том же временном отрезке был в пределах от 6,5 до 43,6 нмоль МДА/мг ЛНП. Таким образом, исследование показателя резистентности ЛНП к окислению in vitro позволило выявить значительные различия в состоянии прооксидантного потенциала ЛНП у мужчин с коронарным атеросклерозом в сравнении с мужчинами популяционной группы. Эти различия отражают значительную предрасположенность ЛНП к окислению при коронарном атеросклерозе, их способность подвергаться окислительной модификации в сосудистой стенке и, тем самым, приобретать атерогенный потенциал. Особенности содержания в сыворотке крови и в ЛПН антиоксидантных витаминов. Оценка уровней жирорастворимых антиоксидантов в крови и в ЛНП была проведена после стандартизации этого показателя по возрасту обследованных мужчин двух групп (табл. 4). Значимых различий в концентрации α-токоферола в сыворотке между группами мужчин выявлено не было. Концентрация ретинола в сыворотке у мужчин с коронарным атеросклерозом была на 23% ниже (p<0,001), чем в популяционной группе. В отношении же уровня липофильных антиоксидантов непосредственно в ЛНП, нами отмечены более выраженные отличия между группами. Так, при коронарном атеросклерозе концентрации и α-токоферола и ретинола в ЛНП были ниже на 40% и 20%, соответственно (p<0,01), чем в популяционной группе мужчин. Таблица 4 Стандартизованные по возрасту показатели концентрации жирорастворимых антиоксидантов в сыворотке (мкг/мл) и в ЛНП (мг/мг белка ЛНП) у мужчин с коронарным атеросклерозом в сравнении с популяционной группой (М±m) Группа обследованных Сыворотка α-токоферол ретинол ЛНП α-токоферол ретинол Коронарный атеросклероз 9,97±0,4 0,4±0,01** 0,77±0,08* 0,04±0,002* Популяция 9,3±0,3 +7 0,52±0,01 -23 1,28±0,05 -40 0,05±0,002 -20 Примечание: * - отличие в сравнении с популяционной группой при р<0,01, ** - при p<0,001, разница в % при сравнении с популяционной группой Полученные результаты согласуются с данными о том, антиоксидантом ЛНП является α-токоферол, первым расходующийся окисления (Esterbauer H., Jurgens G., 1993; Ланкин В.З. и соавт., содержится в ЛНП в меньшем количестве, но также препятствует 17 что основным при инициации 2000). Ретинол их окислению. Поэтому, на наш взгляд, определение уровня антиоксидантов непосредственно в ЛНП, а не в сыворотке, является более наглядным, информативным и реальнее характеризует окислительно-антиоксидантный дисбаланс этой системы. Необходимо отметить, что в изученной популяции у больных коронарным атеросклерозом наблюдаются не только высокие уровни ХС и ЛНП-ХС, но и значительное повышение уровня ТГ и снижение уровня ЛВП-ХС, а также снижение резистентности ЛНП к окислению и уровня в них жирорастворимых антиоксидантов, свидетельствующие о повышенной атерогенной окислительной модификации ЛНП в сосудистой стенке. Особенности уровней артериального давления и величины индекса массы тела. При сравнении уровней артериального давления и величины индекса массы тела (табл. 5) у обследованных больных с верифицированным коронарным атеросклерозом и в популяционной выборке обнаружено, что в первой группе отмечается достоверно более высокий уровень систолического АД и повышенное значение индекса массы тела при отсутствии значимых различий по уровню диастолического АД. Таблица 5 Уровни артериального давления и величины индекса массы тела у мужчин с коронарным атеросклерозом (n=87) в сравнении с мужчинами популяционной группы (n=305) (М±m) Группа обследованных Коронарный атеросклероз АДС мм рт ст АДД мм рт ст ИМТ 148,8±2,5* 90,8±1,3 28,6± 0,5* Популяция 142,7±1,3 4,3% 91,7±0,7 -0,9% 25,9±0,2 10,4% Разница в % Примечание: * - отличие в сравнении с популяционной группой при р<0,01 Таким образом, коронарный атеросклероз у мужчин Западно-сибирского региона ассоциирован не только с неблагоприятными уровнями липидов крови и неблагоприятным состоянием окислительно-антиоксидантной системы, но и с повышенным систолическим АД и повышенными значениями индекса массы тела. Оценка связи полиморфизма гена хемокинового рецептора CCR2 с коронарным атеросклерозом у мужчин Западно-Сибирского региона Изучена связь полиморфизма V64I гена CCR2 с коронарным атеросклерозом путем анализа частот генотипов и аллелей в подвыборке из 49 мужчин 1-й группы. Для сравнения полиморфизм V64I гена CCR2 был проанализирован в двух различающихся возрастом популяционных выборках мужчин, обследованных в рамках программы ВОЗ МОНИКА (в возрасте 25-34 г. – 93 человека и в возрасте 5564 г. – 142 человека). Младшая выборка позволила получить оценки частот генотипов и аллелей в популяции жителей г. Новосибирска, передающиеся между поколениями. Старшая выборка рассматривалась в качестве контроля по отношению к группе 18 больных с острым коронарным синдромом. Наличие в этой выборке у части лиц ИБС обусловило повышение строгости оценки статистических различий между ними по сравнению с оценками, получаемыми в рамках классического дизайна «случайконтроль». Частоты генотипов и аллелей гена CCR2 в обследованных выборках приведены в таблице 6. В популяционных группах мужчин частоты генотипов находятся в равновесии Харди-Вайнберга (χ2 = 0.037 в молодой и 0.006 в старшей возрастных группах, p > 0.999). Частота аллеля 64I и соответствующих генотипов в старшей возрастной группе несколько ниже, чем в молодой. Можно предполагать, что в популяции с возрастом наблюдается тенденция к снижению частот аллеля 64I и содержащих его генотипов. В группе больных отмечается значительное увеличение частоты гетерозиготного генотипа 64V/64I в сравнении с популяционными выборками. Различия в частотах генотипов между группой больных и популяцией статистически достоверны (χ2 = 9.179 для 6 степеней свободы, p= 0.164). Относительный риск инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии для генотипов с аллелем 64I по сравнению с гомозиготным генотипов 64V/64V составил 13.4 (доверительный интервал 7.0-25.9). Таблица 6 Частоты генотипов и аллелей полиморфизма V641 гена CCR2 у больных с коронарным атеросклерозом и в популяционных группах мужчин г. Новосибирска Обследованные группы Больные с коронарным атеросклерозом 64V/64V, p (Sp) Генотип 64V/64I, p (Sp) 0.224±0.060 n=11 0.776±0.060 n=38 Аллель 64I p (Sp) 64I/64I, p (Sp) 0.000 0.388±0.049 Популяционные выборки Мужчины 25-34 г. 0.785±0.043 n=73 0.204±0.042 n=19 0.011±0.011 n=1 0.113±0.023 Мужчины 55-64 г. 0.845±0.030 n=120 0.148±0.030 n=21 0.007±0.007 n=1 0.081±0.016 Примечание: p – частота генотипов и аллелей, sp – ошибка частоты, n – число наблюдений Результаты исследования свидетельствуют о значимости полиморфизма V64I гена CCR2 в формировании наследственной предрасположенности к коронарному атеросклерозу. Таким образом, установлено, что относительный риск острых нарушений коронарного кровообращения для генотипов CCR2, имеющих аллель 64I, значительно выше, чем для всех других изученных ранее в этом отношении генетических локусов. 19 Ассоциация уровней факторов риска с клиническими особенностями коронарного атеросклероза у кардиохирургических больных мужского пола – жителей Западной Сибири. Для изучения ассоциации уровней факторов риска с клиническими особенностями коронарного атеросклероза все обследованные больные были разделены на несколько подгрупп в зависимости от клинических и патоморфологических особенностей патологического процесса. Группировка проводилась по наличию сахарного диабета (есть – 8 человек, нет – 79 человека), перенесенного инфаркта миокарда (был ИМ – 78 человек, не было ИМ – 9 человек), выраженности стенокардии напряжения (2-й ФК – 6 человек, 3-й ФК – 65 человек, 4-й – 7 человек и 9 человек с нестабильной стенокардией), количеству стенозированных коронарных сосудов (1-2 сосуда – 35 человек, более 2-х – 52 человека). Оценку достоверности различий средних значений анализируемых показателей между группами внутри каждого клинического параметра проводили с помощью статистической процедуры общего линейного анализа, включающего стандартизацию по всем контролируемым независимым категориальным переменным и количественным ковариатам (возраст, индекс массы тела). Достоверные статистические различия между средними значениями выявлены только для групп, различающихся по числу пораженных коронарных артерий в случае показателей, характеризующих резистентность к окислению липопротеидов низкой плотности и уровень ретинола в сыворотке крови, таблица 7. Таблица 7 Исходный уровень продуктов ПОЛ в ЛНП, устойчивость ЛНП к окислению (нМ МДА/мг белка ЛНП) и содержание антиоксидантных витаминов при коронарном атеросклерозе в зависимости от числа пораженных коронарных артерий (M±sm) Группа обследованных Инкубация ЛНП в присутствии ионов меди 0ч 0,5 ч 1ч 2ч Содержание антиоксидантов ретинол α-токоферол Поражено 1-2 коронарных 6.7±1.2 19.9±2.8* 22.9±3.0* 25.2±2.9* артерий 11.9±1.1 0.48±0.04* Поражено более 2-х коронарных 7.1±1.3 26.0±2.9 29.7±3.2 31.6±3.0 артерий 10.7±1.2 0.41±0.04 Примечание: * - статистически значимое различие стандартизованных средних значении между группами, р<0,05. Клиническая оценка непосредственных и отдаленных результатов реваскуляризации миокарда у больных мужского пола с коронарным атеросклерозом, проживающих в Западно-Сибирском регионе Всего больных мужского пола кардиохирургического профиля, которым были выполнены вмешательства по реваскуляризации миокарда, было – 71. Из них 64 пациентам выполнено коронарное шунтирование, 7-ТЛБА. Отдаленные результаты 20 изучены у 37 больных в возрасте от 46 до 67, подвергнутых коронарному шунтированию, что составило 57,8% от общего числа подвергнутых реваскуляризации миокарда больных. В отдаленные сроки выделены следующие периоды наблюдения: от 1 до 3-х лет, от 3-х до 5 лет. Эффективность реваскуляризации миокарда оценивалась по трем основным показателям: выживаемость, частота возникновения инфаркта миокарда, частота рецидива/утяжеления стенокардии, обусловившая необходимость выполнения коронарошунтографии (после КШ). Для анализа отдаленных результатов использовали выписки из историй болезни оперированных больных, находившихся на обследовании и лечении в стационарах по месту жительства, санаториях и поликлиниках, данные при повторном обращении в клинику, как в условиях стационара, так и научно-поликлинического отделения института, использовался также метод направленного интервью больных по телефону. Промежуточный этап наблюдения после реваскуляризации миокарда соответствовал 3 годам. К этому сроку умер один больной в связи с развившимся фатальным инфарктом миокарда и выживаемость составила 36 (97,2%). В течение последующих 2 лет умерло еще трое больных от развившихся инфарктов миокарда и выживаемость к 5 годам после реваскуляризации миокарда составила 33 (89,1%) У двух больных в сроки до 3-х лет развился нефатальный инфаркт миокарда, у одного больного нефатальный инфаркт миокарда развился в интервале от 3 до 5 лет. Из 33 больных, обследованных в отдаленные сроки большинство имело II ФК стенокардии напряжения – 18 (54,5%), I ФК выявлен у 2 (6,1%), III ФК выявлен у 13 (39,4%). Свободными от инфаркта миокарда к 3 годам было 31 (93,9%), к 5 годам - 30 (90,9%) мужчин. К 5 годам наблюдения рецидив стенокардии, потребовавший выполнения КШГ, возник у 13 (39,4%)пациентов. В отдаленном послеоперационном периоде (к 5 годам) распределение ФК ХСН (по NYHA) было следующим: I ФК – 21 (63,6%), II ФК – 8 (24,2%), III ФК – 4 (12,1%) . По данным КШГ у 4 (30,8%) больных выявлены тромбозы венозных шунтов с нарушением их проходимости в 7 (53,8%) случаях обнаружены новые гемодинамически значимые стенозы в ранее интактных коронарных артериях, у 2 (15,4%) пациентов выявлено сочетание тромбозов шунтов и стенозов. Связь отдаленных результатов хирургической реваскуляризации миокарда с факторами риска и некоторыми клиническими характеристиками коронарного атеросклероза у мужчин в Западно-Сибирском регионе Все 37 больных, для которых были получены результаты 5-летнего течения заболевания были разделены на две подгруппы с неосложненным течением и осложненным, в которую вошли умершие 4 человека, пациенты, у которых возник инфаркт миокарда – 3 человека, и пациенты с у утяжелением дооперационного функционального класса стенокардии напряжения. При анализе отдаленных 21 результатов реваскуляризации миокарда не обнаружено ассоциации неблагоприятного течения с такими факторами как курение, наличие сахарного диабета, предшествующего инфаркта миокарда, функциональный класс стенокардии. Наблюдается статистически незначимая тенденция к увеличению в группе больных с неблагоприятным течением доли лиц с распространенным атеросклерозом коронарных сосудов (более 2) по сравнению с группой с благоприятным течением (66,7% и 57,1% соответственно). Таблица 8 Исходный уровень продуктов ПОЛ в ЛНП, устойчивость ЛНП к окислению (нмоль МДА/мг белка ЛНП) и концентрации антиоксидантов у мужчин с коронарным атеросклерозом в зависимости от отдаленных результатов васкуляризации (M±sm) Группа обследованных Благоприятное течение (n=29) Неблагоприятное течение (n=8) Инкубация ЛНП в присутствии ионов меди 0ч 0,5 ч 1ч 2ч Содержание антиоксидантов ретинол α-токоферол 6.1±1.3 24.6±3.9 30.4±4.5 31.6±4.5 11.5±1.1* 0.49±0.05 6.2±1.7 25.6±4.9 32.1±5.7 32.4±5.7 6.9±1.4 0.41±0.07 Примечание: * - различие стандартизованных средних значении между группами, р<0,05 При сравнении 2-х групп, различающихся результатами реваскуляризации миокарда в отдаленный послеоперационный период, по уровням липидов крови, артериального давления, значения индекса массы тела, показателей, характеризующих состояние антиоксидантной системы статистически достоверные различия средних значений обнаружены в случае уровней антиоксидантных витаминов сыворотки крови. Анализ проводился с помощью процедуры общего линейного анализа и в модель в качестве контролируемых категориальных переменных помимо указанных выше (наличие сахарного диабета, перенесенного инфаркта миокарда, функционального класса стенокардии, числа пораженных коронарных артерий, возраста и индекса массы тела) также включался тип реваскуляризации (отсутствие, КШ, ТЛБА). В группе больных с неблагоприятным течением отмечается достоверное снижение уровня α-токоферола при стандартизации по всем перечисленным факторам (табл. 8), что свидетельствует о выраженном снижении антиоксидантного потенциала ЛПН в этой группе. 22 ВЫВОДЫ 1. Установлено, что для кардиохирургических больных ИБС мужского пола из числа жителей Западно-Сибирского региона характерно наличие не очень продолжительного ишемического анамнеза – 5,0±1,3 года, крупноочаговых (71,8%) и повторных (19,3%) инфарктов миокарда, преобладания манифестной хронической сердечной недостаточности (73,5%) и высоких функциональных классов стенокардии напряжения (93,5%). 2. Тяжесть клинического течения ИБС у мужчин Западно-Сибирского региона обусловлена выраженностью стенозирующего атеросклероза коронарных артерий. Многососудистые гемодинамически значимые поражения коронарных артерий встретились у 59,8% больных. 3. При сравнительном анализе липидного профиля у кардиохирургических больных ИБС мужского пола, проживающих в Западной Сибири и мужской популяционной группы данного региона установлено, что в развитии стенозирующего коронарного атеросклероза, требующего выполнения хирургических вмешательств, наряду с гиперхолестеринемией важную роль играет повышение уровня триглицеридов на 86% и снижение уровня холестеринлипопротеины высокой плотности на 41%. 4. У кардиохирургических больных ИБС со значимым атеросклеротическим поражением коронарных артерий, нуждающихся в кардиохирургическом лечении, наблюдается достоверное снижение резистентности липопротеинов низкой плотности к окислению на 60-90% (p<0,01) и снижение концентрации αтокоферола на 40% (p<0,01), снижение концентрации ретинола на 20% (p<0,01) в сыворотке крови по сравнению с мужской популяционной группой ЗападноСибирского региона. 5. Установлена клиническая значимость V64I гена CCR2 в формировании наследственной предрасположенности к нестабильному течению ИБС при хирургическом уровне поражения коронарного русла у кардиохирургических больных мужского пола Западно-Сибирского региона. 6. Неблагоприятное течение заболевания после операции прямой реваскуляризации миокарда в отдаленном послеоперационном периоде (5 лет) достоверно ассоциировано со снижением концентрации α-токоферола 1,7 (p<0,05) в сыворотке крови при первоначальном обследовании. 23 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. При планировании и осуществлении мероприятий по первичной и вторичной профилактике коронарного атеросклероза у жителей Западно-Сибирского региона и при выявлении показаний к хирургическому лечению ИБС необходимо в комплекс обследования включать молекулярно-генетический анализ с определением полиморфизма гена CCR2, оценивать антиоксидантный потенциал сыворотки крови с изучением концентрации ретинола и α-токоферола, что позволит выявлять лиц с неблагоприятным течением ИБС на дооперационном этапе. 2. С целью оценки индивидуального риска развития и прогрессирования коронарного атеросклероза у больных ИБС наряду с исследованием липидного спектра сыворотки крови целесообразно включать в исследование показатели перекисного окисления липидов в липопротеинах низкой плотности и резистентности липопротеинов низкой плотности к окислению. 3. Исследование генов-кандидатов сердечно-сосудистых заболеваний у жителей Западной Сибири послужит основой для оценки не только общей предрасположенности к развитию атеросклероза, но и позволит выявить группы повышенного риска прогрессирования коронарного атеросклероза после кардиохирургического лечения ИБС. 24 ПУБЛИКАЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ОСНОВНЫЕ НАУЧНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ДИССЕРТАЦИИ Статьи в научных журналах 1. Липидный спектр крови и резистентность к окислению липопротеинов сыворотки крови у больных коронарным атеросклерозом в Западной Сибири. / Воевода М.И., Рагино Ю.И., Семаева Е.В., Каштанова Е.В., ИвановаМ.В., Чернявский А.М., Никитин Ю.П. // Бюллетень Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. 2003. № 3. С. 47-51. 2. Липидные и липопротеиновые нарушения при коронарном атеросклерозе. Сравнение с популяционными данными. / Воевода М.И., Семаева Е.В., Рагино Ю.И., Малютина С.К., Иванова М.В., Чернявский А.М. // Российский кардиологический журнал. 2005. № 4. С. 58-63. 3. Связь полиморфизма гена хемокинового рецептора ССR2 с инфарктом миокарда. / Воевода М.И., Устинов С.Н., Юдин Н.С., Долгих М.М., Кузнецова Т.Н., Максимов В.Н., Куликов И.В., Громов А.А., Шабалин А.В., Семаева Е.В. и др. // Доклады Академии наук, 2002; т.385(2). С.279-282. Тезисы докладов и сборники научных работ 4. Рагино, Ю.И. Окислительная способность липопротеинов низкой плотности, концентрации жирорастворимых антиоксидантов и субфракционный состав липопротеинов крови при коронарном атеросклерозе / Ю.И.Рагино, Е.В.Семаева, Е.В.Березовская и др. // Актуальные вопросы современной медицины: Тез. научно-практ. конф. Новосибирск, 2001. С.328. 5. Рагино, Ю.И. Липиды, субфракции липопротеинов крови и окислительноантиоксидантный потенциал липопротеинов низкой плотности у пациентов с коронарным атеросклерозом / Ю.И. Рагино, Е.В. Семаева, Е.В. Каштанова и др. // III научные чтения, посвященные памяти акад. Е.Н.Мешалкина: сб. тезисов. Новосибирск, 2002. С. 86-87. 6. Рагино, Ю.И. Активность окислительных и воспалительных изменений в процессе формирования атеросклеротической бляшки. / Ю.И. Рагино, Я.В. Полонская, Е.В. Семаева и др. // Мат. Российского национального Конгресса кардиологов. М., 2006. С.308. 7. Ragino, Yu.I. Key inflammatory and destructive changes resulting to unstable atherosclerotic plaque formation / Ragino Yu.I., Polonskaya Ya.V., Chernjavski A.M., Semaeva E.V., Voevoda M.I. // Abst. of International conference “Basic Science for Biotechnology and Medicine”. Novosibirsk, 2006. Р.99. Соискатель Семаева Е.В. 25
