ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ “АСТРАХАНСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ”
реклама
ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ “АСТРАХАНСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ” МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ На правах рукописи ГАЗИЕВ Марат Алилович МОРФОГЕНЕЗ И ТОПОГРАФО-АНАТОМИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ЛЕГКИХ У ЧЕЛОВЕКА НА ЭТАПАХ ПРЕНАТАЛЬНОГО ОНТОГЕНЕЗА И У КРЫС В НОРМЕ И В ЭКСПЕРИМЕНТЕ ПРИ ВОЗДЕЙСТВИИ АЛКОГОЛЬНОЙ ИНТОКСИКАЦИИ 14.03.01 – анатомия человека Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Молдавская А.А. Астрахань – 2014 2 ОГЛАВЛЕНИЕ Введение………………………………………………………………………...…...... 3 Глава 1. Обзор литературы 1.1 Современные представления о строении легких в свете теоретических и практических проблем морфогенеза………………………………………………...11 1.2 Изменения легких в экспериментальных и патологических условиях……… 33 1.3 Клиническое значение пренатального морфогенеза легких………….…….… 45 1.4 Пороки развития легких, сравнительный анализ пороков развития легких………………………………………………………...………………………. 50 Глава 2. Материалы и методы исследования……………………………………… 60 Глава 3. Данные собственного исследования……………………………………... 65 3.1 Морфогенез легких зародыша крысы в норме и при экспериментальном моделировании………………………………………………………………………. 65 3.2 Морфогенез и топографо-анатомические особенности легких человека на этапах пренатального онтогенеза……………………………………………………82 3.2.1 Морфогенез и топографо-анатомические особенности легких человека в эмбриональном периоде пренатального онтогенеза……………………………… 82 3.2.2 Морфогенез и топографо-анатомические особенности легких человека в предплодном периоде пренатального онтогенеза…………………………………. 90 Глава 4. Обсуждение результатов собственного исследования………………………………………………………………………... 113 Выводы……………………………………………………………………………... 121 Список литературы………………………………………………………………. 123 3 ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы. Современная морфология - это наука о биологической организации клеток, тканей, органов и систем организма человека, связанная с практическим здравоохранением. Морфология вносит существенный вклад в прогресс сопредельных биологических и медицинских наук и сохраняет свое положение фундаментальной и естественно-исторической науки. Одна из древнейших наук - эмбриология переживает в настоящее время период глубоких перемен. Благодаря взаимодействию с молекулярной генетикой и биологией развития эмбриология выдвинулась на передовые позиции среди медико - биологических дисциплин. Необходимость знания основных этапов формирования органов в антенатальном периоде онтогенеза и выяснение факторов, их обуславливающих, послужат надежным средством для поисков путей возникновения врожденных уродств и аномалий. Прочный теоретический фундамент в разработке этого вопроса создает эмбриология человека. В настоящее время четко прослеживаются новые тенденции, направленные исследований на отечественных расширение и зарубежных объема авторов, эмбриологических представленных на международных форумах, симпозиумах и конгрессах по морфологическим наукам. Широкий спектр исследований по медицинской эмбриологии подчеркивает ее значение для теории и практики. Программа исследований является многоплановой и сводится к изучению закономерностей развития зародыша, эмбрионального гистогенеза, органогенеза и прогенеза. Как считает академик РАМН О.В.Волкова (1999), конструктивная эмбриология будет определять развитие эмбриологии, как фундаментальной науки. В монографиях П.В.Дунаева, В.Л.Янина, Г.С.Соловьева, С.М.Пантелеева (2000, 2001, 2004, 2006, 2014) подчеркивается, что объем эмбриологических исследований, посвященных изучению организма зародыша человека в первом триместре гестации, в настоящее время значительно возрос. Эта позиция 4 исследователей является совершенно справедливой, поскольку именно в этот период онтогенеза происходит поиск решения проблем постнатального онтогенеза человека. Особенности развития органов и функциональных систем плода влияют на течение периода новорожденности и в значительной степени определяют состояние здоровья в последующие периоды жизни человека. В решении задач по дальнейшему снижению детской смертности большую роль играют профилактика совершенствование критериев и лечение диагностики. перинатальной Заболевания, патологии возникающие и в постнатальном периоде онтогенеза, в большинстве случаев являются результатом структурных нарушений, происходящих в течение внутриутробного периода развития. Знание динамики развития органов и структурных особенностей в различные сроки пренатального онтогенеза позволяют врачу скорригировать патологию развития (О.В.Волкова, Ю.К.Елецкий, 1996). В связи с этим необходимо учитывать взаимоотношения плода и материнского организма, что важно для прогнозирования здоровья новорожденных (Н.В.Попова-Латкина, 1972; О.В.Волкова и Ю.К.Елецкий, 1996; А.А.Молдавская,1999). Детальное изучение этапов развития легкого и возникающих нарушений в его структурах в эмбриональном периоде и на этапах пренатального онтогенеза позволит получить представление о времени возникновения врожденных аномалий, наступающих при этом патофизиологических сдвигах и окажет значительную помощь в диагностике и выборе объема хирургического лечения. Морфогенез органов и систем, становление анатомической формы в процессе развития организма человека на ранних этапах пренатального онтогенеза человека является не только теоретической, но и практической проблемой. В рамках этого постулата морфологами были заложены основы необходимости понимания формирования различных органов и систем, в частности, бронхолёгочной системы в процессе их онтогенетического становления (Н.В.Попова-Латкина, 1965, Б.А.Никитюк, 1978, О.В.Волкова, 1996) 5 Топографо-анатомические взаимоотношения лёгких с окружающими закладками органов в эмбриональном и предплодном периодах онтогенеза нашли своё отражение в работах Н.В.Поповой-Латкиной, (1955), С.А.Зурнаджана (1979), А.В.Маргаряна (2004), С.Л.Кабак (2007), Б.А.Слука (2007) и др. Приобретение зародышем специфической формы обеспечивает морфогенез как важнейший процесс в реализации генетической информации в пренатальном онтогенезе. Одним из факторов риска в обосновании заболеваний легких в постнатальном онтогенезе являются пороки развития, связанные с различными нарушениями в формировании элементов легкого. К порокам относятся агенезия и аплазия легких, гипоплазия, врожденная долевая эмфизема, а также добавочное легкое, киста, артериоовенозные свищи. (А.А.Заварзин,1939; В.А.Малишевская, 1967; В.С.Сперанский, 1963; Patten, 1959; А.Pirino, Bondera, P.Maro, 2011; M.Pilmane, N.Vjldovska, 2011, M.Ulusau, A.S.Kivrak, 2011). В настоящее время в связи с увеличением объема оперативных вмешательств на органах бронхолегочной системы по поводу врожденных пороков развития легких у детей раннего возраста и у взрослых, возрастает интерес морфологов к всестороннему и детальному изучению формирования компонентов легких, бронхов, сосудистого русла на ранних стадиях эмбриогенеза . Патология органов дыхательной системы занимает одно из ведущих мест в заболеваемости населения большинства регионов мира. В развитых странах до 1/4 всех летальных исходов обусловлены заболеваниями органов дыхательной системы. По статистическим данным, приведенным Национальным Американским Центром по врожденным дефектам развития, ежегодно рождается от 10 до 20 млн. детей с врожденными аномалиями. В Российской Федерации в 2003 году родилось 1 млн. 483 тыс. детей, из них 43 тыс. или 2,9% детей с врожденными пороками развития. Согласно статистике, удельный вес врожденных пороков среди живорожденных достигает 3,3%, в структуре перинатальных потерь - 20,6%, в структуре младенческой смертности и детской заболеваемости - 20,1%. Большинство пороков развития связано с наследственной патологией; с воздействием тератогенных факторов связано 3-5% всех пороков 6 развития легких. В отечественной и зарубежной литературе представлена неполная информация о сроках формирования основных компонентов легких на ранних этапах онтогенеза, в частности, не выявлены критические периоды в формировании легких на ранних стадиях развития (периоды, наиболее уязвимые в процессе интенсивного органогенеза, роста, дифференцировки органов и тканей). Не уточнены топографо-анатомические взаимоотношения легких и компонентов корня легких с окружающими закладками органов (диафрагма, печень, пищевод, аорта). Основным методом изучения воздействия алкоголя (и других стрессовых факторов) на внутренние органы и системы организма человека и животных остается экспериментальное моделирование, а идеальным экспериментальным объектом – лабораторные крысы (в частности - линии Vistar). Согласно отечественным и иностранным научным источникам, эти лабораторные животные наиболее оптимальны для моделирования хронической алкогольной интоксикации и алкогольной болезни в достаточно короткие сроки (А.А.Молдавская. c соавт., 2005; В.В.Петров с соавт., 2006; А.Е.Лазько с соавт., 2008; Р.И.Асфандияров, 2010; И.М.Веллер, 1976; Y.Grossman, 2009 и др.). Важность таких исследований обусловлена необходимостью глубокого изучения проблемы алкогольного поражения органов и систем человеческого организма на этапах онтогенеза, разработкой современных методов профилактики, диагностики и коррекции таких состояний, а также снижением риска возникновения врожденных пороков бронхолегочной системы у человека. Эта позиция определила цель настоящего исследования. Изучение этапов и стадий развития легких в пренатальном онтогенезе является не только теоретической, но и практической проблемой. Устранение стрессогенных факторов, каким и является алкогольная интоксикация, позволяет значительно снизить риск и частоту возникновения врожденных пороков бронхолегочной системы. 7 1. Целью Цель исследования исследования явилось изучение морфогенеза и топографо- анатомических особенностей бронхолегочной системы на этапах пренатального онтогенеза у человека и у крыс в норме и при воздействии алкогольной интоксикации в эксперименте. 2. Задачи исследования 1. Изучить особенности развития легких в эмбриональном периоде на 4-8 неделе внутриутробного развития пренатального онтогенеза у человека (XII-XXIII стадии по Карнеги); 2. Исследовать закономерности развития легких в предплодном периоде в пренатальном онтогенезе на 4-8 неделе внутриутробного развития у человека (XII-XXIII стадии по Карнеги); 3. Изучить топографо–анатомические взаимоотношения легких с прилегающими органами (аорта, верхняя полая вена, пищевод) в пренатальном онтогенезе у эмбрионов человека на 4-8 неделе внутриутробного развития (XIIXXIII стадии по Карнеги); 4. Исследовать морфометрические показатели структур легких и элементов их корней (а также органов средостения) на этапах пренатального онтогенеза у эмбрионов человека в 4-8 недель внутриутробного развития (XII-XXIII стадии по Карнеги); 5. Изучить структуру и морфометрические показатели легких, компонентов бронхолегочной системы у зародышей крыс линии Vistar в пренатальном онтогенезе в норме и при алкогольной интоксикации в эксперименте. 3. Научная новизна Исследованы сроки закладки и начала клеточной дифференциации легких в эмбриональном периоде пренатального онтогенеза в 4-8 недель внутриутробного развития у человека (XII-XXIII стадии по Карнеги); выяснены характерные морфологические особенности в формировании легких в эмбриогенезе у 8 эмбрионов и у предплодов от 5 до 38 мм теменно-копчиковой длины. Установлены морфометрические показатели структур легких и элементов их корней, исследована динамика изменений морфометрических параметров в эмбриональном периоде пренатального онтогенеза у человека на 4-8 неделях внутриутробного развития. Изучены топографо-анатомические взаимоотношения легких со смежными органами в пренатальном онтогенезе у эмбрионов и предплодов от 5 до 38 мм теменно-копчиковой длины. На ранних стадиях пренатального онтогенеза у крыс в эксперименте уточнены морфометрические показатели легких, бронхов и сосудов. Представленные морфометрические параметры линейных размеров корня легких, бронхов у человека могут быть использованы в качестве ориентировочных данных для оценки соответствия развития зародыша срокам внутриутробного развития. 4. Научно-практическая значимость В работе представлена динамика морфометрических показателей линейных размеров легких и бронхов у зародыша человека, в зависимости от срока внутриутробного развития. Определены топографо-анатомические взаимоотношения легких человека с прилегающими органами в пренатальном онтогенезе в соответствии со сроками внутриутробного развития. Подтверждено эмбриотоксическое воздействие алкоголя на зародыши крыс. Выявлены наиболее характерные патоморфологические изменения тканей легких и бронхов у плодов крыс в эксперименте при воздействии алкогольной интоксикации 0.5% этанолом, отмечены патоморфологические изменения в легочной паренхиме: утолщения стенок сосудов, большое количество полостных структур в легких, вариабельность формы, локализации и величины полнокровия в артериальных и венозных сосудах, зон ишемии. Представленные нами данные об онтогенетических закономерностях формирования бронхолегочной системы могут быть интерпретированы в плане ранней диагностики факторов риска в возникновении врожденных пороков развития легких у детей и взрослых. 9 5. Положения, выносимые на защиту: 1. Определены сроки и закономерности закладки и начала клеточной дифференциации легких в пренатальном онтогенезе у человека на 4–8 неделях внутриутробного развития (XII-XXIII стадии по Карнеги). 2. Представлена динамика морфометрических параметров легких у человека и элементов их корней в пренатальном онтогенезе, а также топографо– анатомические взаимоотношения легких с прилегающими органами на этапах эмбриогенеза. 3. Представлена топографическая анатомия и динамика изменений морфометрических параметров легких и элементов их корней (а также органов средостения) в пренатальном онтогенезе у человека. Динамика морфометрических показателей структур легких и элементов их корней (бронхов, сосудов) в пренатальном онтогенезе у человека может быть использована в качестве ориентировочной для оценки соответствия развития зародыша сроку внутриутробного развития. 4. В эксперименте на животных (крысах) доказано негативное влияние алкогольной интоксикации 0.5% раствора этанола на морфогенез легких и элементов их корней у плодов крыс линии Вистар. Установленные патоморфологические изменения характеризуются появлением зон полнокровных сосудов с развитием большого количества полостных структур, уплотнением стенок сосудов легких экспериментальных животных. Основные положения диссертационного исследования доложены и обсуждены на III Международном эмбриологическом симпозиуме «Югра-эмбрио» (Ханты-Мансийск, 2011); ХI Международном конгрессе ассоциации морфологов (Самара, 2012); на научно-практической конференции с Международным участием, посвященной памяти профессора Р.И. Асфандиярова (Астрахань, 2012), на Объединенном XII конгрессе Международной ассоциации морфологов и VII съезде Российского научного медицинского общества анатомов, гистологов и эмбриологов (Тюмень, 2014). По теме диссертационного исследования 10 опубликовано 9 научных работ, в том числе 4 – в журналах, рекомендуемых ВАК РФ. Основные результаты диссертационного исследования включены в учебную программу кафедр анатомии человека, нормальной физиологии, патологической анатомии ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздрава России при чтении лекций и проведении практических занятий для студентов 1-2 курсов. Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 143 страницах компьютерного текста и состоит из введения, глав «Обзор литературы», «Материалы и методы исследования», «Результаты собственного исследования», «Обсуждение полученных результатов», выводов и указателя литературы. Диссертация содержит 4 таблицы, 10 графиков и диаграмм, 51 фотографию с препаратов эмбрионов и предплодов человека, плодов крыс Вистар. Указатель литературы включает 236 источников, из которых 163 - отечественных и 73 – иностранных авторов. 11 ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Современные представления о строении легких в свете теоретических и практических проблем морфогенеза Общая продолжительность внутриутробного развития человека составляет в среднем около 280 дней и равна примерно 1 % его средней продолжительности жизни (В.С.Баранов, Т.В.Кузнецова, 2007). Существует несколько различных классификаций периодов антенатального развития человека. Согласно системе периодизации Г.А.Шмидта (1951, 1957), периоды внутриутробного развития делятся на эмбриональный (1-15 мм ТКД), предплодный (15,5 - 65,5 мм ТКД) и плодный (65,5-500,0 мм ТКД). Классическая классификация Института Карнеги (США), основанная на уникальной коллекции зародышей человека разных стадий, эмбриогенез человека подразделяется на стадии, которые обозначают по имени автора коллекции как «горизонты Стритера». Всего выделяют 23 горизонта. При этом первые 8 горизонтов (с 1-го по 20-й д. р.) соответствуют периоду бластогенеза (преэмбриональный период развития), остальные 15 горизонтов (IX– XXII — c 20-го по 60-й д. р.) периоду раннего органогенеза (эмбриональный период). Начало формирования бронхопульмональной системы начинается на 3-4-й неделе эмбрионального развития. Зачаток легкого на 3-й неделе внутриутробной жизни представляют собой небольшое выпячивание вентральной стенки глоточной кишки, которое к 4-ой неделе делится на два каудально растущих мешковидной формы выпячивания - бронхолегочные почки. Последние на протяжении 2 месяцев развиваются в бронхи и легкие (О.В.Волкова и М.И.Пекарский, 1976, Л.И.Фалин, 1976, С.В.Стеценко, А.Н.Синицкая, 1983), а непарное первичное выпячивание образует гортань и трахею. Уже к 5-6 неделе появляются разветвления второго порядка и предопределено образование трех долей правого легкого и двух долей левого легкого. В этот период образуется ствол легочной артерии, врастающий в легкие 12 по ходу первичных бронхов. У эмбриона на 6-8-й неделе формируются основные артериальные и венозные коллекторы легких (Е.И.Зубкова, 1955, В.Н.Шляпников, 1965, О.Я.Кауфман, 1964, В.П.Биллим, 1974); у ворот легкого в стенке сосудов определяется 2 слоя: внутренний, состоящий из эпителиальных клеток, и наружный, представленный мезенхимальными (Е.И.Зубкова, 1955). В течение последующих 3 месяцев происходит рост бронхиального дерева, появляются сегментарные и субсегментарные бронхи. В течение 11-12-й недели уже определяются фрагменты легочной ткани, вместе с сегментарными бронхами, артериями и венами, образуя эмбриональные сегменты легких. В интервале между 4-м и 6-м месяцами отмечается быстрый рост сосудистой системы легких. У 7месячных плодов ткань легких приобретает черты пористого строения каналов, будущие воздушные пространства заполнены жидкостью, которая выделяется клетками, выстилающими бронхи. В 8-9 месяцев гестации происходит дальнейшее формирование функциональных единиц легких. Трахея новорожденного по форме приближается к конической, располагается несколько справа от срединной плоскости, достигает краниально нижнего края IV шейного позвонка, каудально заканчиваясь бифуркацией, расположенной на уровне III—IV грудных позвонков. Длина правого главного бронха новорожденного около 1,2 см, левого - 1,6 см, окружность соответственно 1,4 см и 1,2 см; в дальнейшем, к 15-16 годам, длина правого легкого составляет 3,28 см, левого - 3,05 см, а окружность соответственно 3,6 и 3,16 см. Легкие у новорожденного после первых дыхательных движений, в сравнении с легкими недышавшего новорожденного, значительно больше по размерам. Они полностью заполняют (вместе с сердцем и вилочковой железой) полость грудной клетки и более удлинены. Их нижняя граница сзади проецируется на уровне X и XI ребер, по средней подмышечной линии нижняя граница проходит на уровне VIII ребра; верхушки легких лежат на уровне I ребра. С возрастом верхушки, как и все органы грудной полости, опускаются и только в 13 начале 2-го года жизни соотношения размеров долей и легких в целом становятся такими же, как у взрослого. Рост бронхиального и альвеолярного дерева (увеличение количества порядков бронхов и бронхиол) продолжается до 7 лет. В период рождения ребенка, когда требуется немедленное функционирование легких, с началом дыхания происходят значительные изменения воздухоносных путей, большей частью дыхательного отдела легких. Формирование дыхательной поверхности в различных отделах легких происходит неравномерно. Асинхронность развития легкого подтверждается при исследовании иннервации органа (Р.М.Петрова, 1957, В.Н.Шляпников, 1965, В.В.Бобин, И.И.Шапиро, Р.А.Аскеров, 1983). Большое значение для расправления дыхательного аппарата легких имеет состояние сурфактантной пленки, выстилающей легочную поверхность (P.Bock, M.Grabenwoger, Anariejad, 1991). Нарушение поверхностного натяжения сурфактантной системы приводит к серьезным заболеваниям ребенка раннего возраста. В первые месяцы жизни у ребенка сохраняется соотношение длины и ширины воздухоносных путей, как у плода, когда трахея и бронхи короче и шире, чем у взрослых, а мелкие бронхи более узкие. Висцеральная плевра у новорожденного более толстая, рыхлая, содержит ворсины, выросты, особенно в междолевых бороздках. Легкие к рождению ребенка подготовлены к функции дыхания, но отдельные компоненты находятся на стадии развития, идет формирование и дозревание альвеол, происходят перестройка просвета мышечных артерий, ликвидация барьерной функции. Различают 2 периода после трехмесячного возраста: I (от 3 месяцев до 3 лет) - период интенсивного роста легочных долей, и II (от 3 до 7 лет) окончательная дифференцировка всей бронхолегочной системы. Более интенсивный рост трахеи и бронхов происходит на 1-2-м году жизни, который в последующие годы замедляется, мелкие бронхи растут интенсивно, углы ветвления бронхов также увеличиваются, при этом диаметр альвеол нарастает, и дыхательная поверхность легких с возрастом увеличивается в 2 раза. У детей до 8 месяцев диаметр альвеол равен 0,06 мм, в 2 года - 0,12 мм, в 6 лет 0,2 мм, в 12 лет - 0,25 мм. В первые годы жизни ребенка выравнивается 14 соотношение объемов долей отдельных сегментов легких, происходят рост и дифференцировка элементов легочной ткани, сосудов. К 6-7 годам легкие являются сформированным органом дыхательной системы (Э.Р.Вейбель, 1970). Дыхательная система представляет собой совокупность органов и анатомических образований, обеспечивающих движение воздуха из атмосферы к легочным альвеолам и обратно (циклы вдох - выдох) и газообмен между поступающим в легкие воздухом и кровью. Собственно органами дыхания являются легкие и дыхательные пути: верхние (нос, придаточные пазухи носа, глотки) и нижние (гортань, трахея, бронхи, включая концевые, или терминальные, бронхиолы). Жидкий секрет желез эпителия дыхательных путей и обильное кровоснабжение имеют значение для поддержания необходимых параметров температуры и влажности атмосферного воздуха, проникающего в легкие. Воздухоносные пути заканчиваются переходом концевых бронхиол в дыхательные (респираторные бронхиолы, функционально-анатомическую ветвления единицу которых образуют дыхательной ацинусы паренхимы - легкого. Максимальная общая площадь поверхности контакта кровеносных капилляров с альвеолами, где происходит газообмен, составляет у взрослого около 90 м2. К дыхательной системе относятся также грудная клетка и дыхательные мышцы, деятельность которых обеспечивает растяжение легких с формированием фаз вдоха и выдоха и изменение давления в плевральной полости, дыхательный центр, периферические нервы и рецепторы, участвующие в регуляции дыхания (И.А.Михайлюк, 1993). У новорожденного выявляются все элементы дыхательной системы. Придаточные пазухи носа (околоносовые пазухи) развиты слабо, гортань относительно короткая, широкая, трахея уплощена, просвет бронхов уже, хрящи трахеи и бронхов мягкие. Мышечная ткань строма и железистый эпителий бронхов развиты слабо. При рождении ребенка легкие весят около 50 г, к 12 годам их масса увеличивается в 10 раз, у взрослых - в 20 раз. В легких хорошо развита соединительная ткань, богатая кровеносными и лимфатическими сосудами, но она содержит мало эластических волокон. Формирование эластической ткани бронхов 15 и легких, а также железистого эпителия и мышечного слоя в стенках бронхов в первые годы жизни ребёнка происходит медленно и заметно усиливается в подростковом возрасте. В целом, морфологические и функциональные особенности развития дыхательной системы, формирование грудной клетки, дыхательных путей, легких и аппарата нервной регуляции дыхания заканчиваются к завершению полового созревания. По данным В.В.Ерохина (1987), образ жизни, занятия физкультурой и спортом в детстве и юности, перенесенные болезни, а также особенности трудовой деятельности в молодом возрасте оказывают влияние на формирование дыхательной системы и резервов дыхания, определяемых величиной жизненной емкости легких. Основной функцией дыхательной системы является обеспечение газообмена между кровью и внешней средой в соответствии с потребностями организма. Они определяются интенсивностью обмена веществ и значительно различаются в состояниях покоя и физической работы. Согласно сведениям, представленными В.В.Ерохиным, Л.К.Романовой (2000), при патологии, приводящей к нарушению проходимости дыхательных путей, ограничению глубины дыхания, нарушению диффузии газов в легких, а также при расстройствах регуляции дыхания развивается дыхательная недостаточность, проявляющаяся усиленной работой дыхательных мышц и различными расстройствами газообмена. Эмбриогенез органов дыхательной системы Согласно исследованиям А.А.Заварзина (1939), М.Д.Шмерлинга (1962), В.А. Малишевской (1967), Monaldi (1958), Patten (1959) и др., первичный легочный зачаток имеет двойное происхождение: энтодермальное и мезенхимальное. Из энтодермального зачатка развиваются эпителий бронхиального дерева, альвеолы и бронхиальные железы, а в результате дифференциации мезенхимы формируются остальные элементы стенки бронхов, кровеносные сосуды и соединительнотканная строма легких. Закладки правого и левого бронхов из первичного легочного зачатка на дистальном конце у эмбрионов 4-6 мм теменно-копчиковой длины уже 16 представлены двумя образованиями неправильной овальной формы. Развитие легочных кровеносных сосудов, как показали исследования В.С. Сперанского (1963), несколько отстает от формирования бронхолегочной системы. В.А.Малишевская (1962), исследуя гистологические срезы эмбрионов, длиной до 9 мм, не обнаружила признаков закладки сосудов ни в одном случае. Развитие кровеносных сосудов происходит в двух взаимно противоположных направлениях и начинается у эмбрионов 10-13 мм длины. С одной стороны, они формируются из мезенхимы самой закладки органа капиллярного сплетения, расположенного вокруг первичной кишечной трубки, за счет которого и осуществляется кровоснабжение бронхиальных почек. Капиллярное сплетение первоначально имеет связь с дорсальными аортами. В дальнейшем эти анастомозы редуцируются, а сохранившиеся дают в последующем начало бронхиальным артериям, за счет которых осуществляется васкуляризация легких эмбриона до периода развития легочных артерий. С другой стороны, кровеносные сосуды врастают в зачаток легкого извне. Связь между внеи внутрилегочными кровеносными сосудами устанавливается у зародышей 16-17 мм ТКД. По данным авторов, (С.Л.Кабак, Б.А.Слука, 2007), зачатки органов дыхания: гортань, трахея, бронхи и легкие человека развиваются из общего зачатка, который появляется на 3-й или 4-ой неделе эмбриогенеза путем выпячивания вентральной стенки передней кишки (гортанно-трахеальный вырост или респираторный дивертикул). При формировании будущей трахеи респираторный дивертикул, удлиняясь в каудальном направлении, заканчивается двумя мешковидными выпячиваниями – легочными почками. Правая легочная почка делится на три, а левая на два главных бронха, из которых формируется бронхиальное дерево легких. К концу 6-го месяца в нем насчитывается около 17 ветвлений. Образование терминальных бронхиол происходит на 5-6 месяце гестации, процесс ветвления бронхиол заканчивается после рождения. Дифференцировка легких проходит последовательно три этапа. Первый этап (5-15 недели) характеризуется дальнейшим ветвлением воздухоносных путей, 17 развитием хрящей трахеи и бронхов, появлением бронхиальных артерий. Второй этап (16-25 недели) характеризуется появлением респираторных и терминальных бронхиол, а также канальцев, будущих альвеолярных мешочков и подрастанием к ним капилляров. На третьем этапе (26-40 недели) происходит массовое преобразование канальцев в первичные альвеолы, с увеличением числа альвеолярных мешочков, дифференцировка альвеолоцитов и появление сурфактанта. Функция сурфактанта – снижение сил поверхностного натяжения альвеол и повышение эластичности легочной ткани, сурфактант предотвращает спадение альвеол в конце выдоха. К моменту рождения легкие заполнены жидкостью, в большом количестве содержащей хлориды, белок, слизь, поступающей из бронхиальных желез, и сурфактант. Количество сурфактанта в жидкости возрастает в течение последних двух недель перед рождением. С началом функционирования органов дыхания, после рождения, большая часть легочной жидкости быстро резорбируется кровеносными и лимфатическими капиллярами, небольшое количество удаляется через бронхи и трахею, при этом сурфактант остается в виде тонкой пленки на поверхности альвеолярного эпителия. В течение последних 2-х месяцев пренатального онтогенеза и нескольких лет постнатальной жизни число терминальных мешочков постепенно увеличивается (JI.K.Романова, 1989). До рождения плода зрелые альвеолы отсутствуют. Структурные преобразования легких на этапах онтогенеза По мнению Б.М.Пэттен (1959), легкое человека формируется на пятой неделе развития путем выпячивания энтодермального эпителия на каудальном конце гортанно-трахейной трубки в окружающую массу мезенхимы. На 4-5-ой неделе внутриутробного развития вокруг гортанно-трахеального выроста образуется кольцевидное утолщение мезенхимы. На 8-9 неделе онтогенеза эта закладка дифференцируется в хрящи и мышцы трахеи. По данным ряда авторов, закладка легкого выявляется на четвертой неделе из непарного мешкообразного выпячивания кишечной трубки, нижняя часть 18 которого является зачатком бронхиального дерева (М.Д.Щмерлинг, 1962; Н.Х.Шимирзаев, Р.А.Умаров, 1983; C.G.Loosli, E.L.Potter, 1959). От каудального конца зачатка отходят две почки роста, формирующие в дальнейшем правый и левый главные бронхи (Ю.Н.Шаповалов, А.И.Брусиловский, 1974; L.B.Arey, 1954), которые проникают в целомическую полость и покрываются по периферии мезенхимой (В.И.Жеденов, 1961; L.B.Arey, 1954; М.Clara, 1955). Эмбриональный оказывающих материал воздействие на является источником фундаментальные факторов процессы роста, эмбриогенеза, контролируя дифференцировку и формообразование. Выявление механизмов действия факторов роста в нормальном развитии можно интерпретировать в понимании участия этих агентов в процессах патологии у взрослых организмов (J.K.Heath, A.G.Smith, 1989). Считается, что биологические факторы, влияющие на рост легкого, действуют через мезенхиму (A.D.Bragg, H.L.Moses, R.Serra, 2001), влияние мезенхимы является индуцирующим, и она определяет как формообразовательные процессы, так и цитологическую дифференцировку эпителия (О.В.Волкова и М.И.Пекарский, 1976; Б.А.Слука, 1986; J.R.W.Masters, 1976). Периодичность процессов формирования структур легкого определяется характером эпителио-мезенхимальных отношений, однако, последовательность периодов дифференцировки производных эпителия и мезенхимы оказывается не изученной (Sarah A.Gebb, John М.Shannon, 2000; R.F.Gomes, et al., 2001; F.Demayo, et al., 2002). Так, B.H.Жеденов (1961), указывает, что развитие бронхоэпителиального ветвления идет в центробежном направлении, а мезенхимной части легких - в центростремительном. Е.Д.Кипишенева (1972) указывает на проксимальнодистальную направленность дифференцировки мезенхимы, то есть от корня к альвеоле. По вопросу формирования бронхов ряд авторов высказывают противоречивые суждения, касающиеся не только сроков закладки (А.А.Заварзин, 1939; В.П.Биллим, 1974; Г.С.Шишкин, А.Д.Соболева, Р.И.Валицкая, 1975; 19 С.В.Стеценко, А.Н.Синицкая, 1983), но и последовательности дифференцировки в пределах легкого и отдельных долей (О.В.Волкова и М.И.Пекарский, 1976; И.Станек, 1977; L.B.Arey, 1954). Асимметричность закладки главных бронхов отмечают В.Н.Жеденов, (1955), Б.М.Пэттен, (1959), О.В.Волкова, М.И.Пекарский, (1976). Ч.Бодемер (1971), В.А.Малишевская (1974). И.Станек (1977) указывает на дорсо-каудальное направление роста правого бронха и латеральное - левого, по данным С.А.Зурнаджана (1974), выявлена асинхронность скорости роста бронхов. В.Н.Шляпников (1965), определяя асимметричность и асинхронность роста и развития легких, показал, что различные сегментарные бронхи отстают в развитии на период от одной недели до десяти дней. Преобразование сосудов в эмбриогенезе человека происходит путем дифференцировки клеток мезодермы в эндотелиальные клетки - предшественники. Вначале формируется легочная, а затем - бронхиальная сосудистая сеть (Gittenberger -de Groot А.С. et al., 1990). С точки зрения различных авторов, формирующиеся бронхиальные сосуды из мезенхимы повторяют ход бронхиального дерева, в то время как сосуды малого круга образуются за счет врастания сосудов сердца и новообразования из мезенхимы. С.В.Стеценко, А.Н.Синицкая, (1983). S.K.Schachtner, Y.Wang, H.Scott-Baldvin (2000) считают возможным высказать гипотезу, согласно которой сосудистая сеть образуется из проксимального и дистального отделов с последующим их слиянием. С.В.Стеценко, А.Н.Синицкая (1990) отмечают, что имеется несколько порядков недифференцированных эндотелиальных сосудов, которые с возрастом в зависимости от потребности гемодинамики переходят по гистоструктуре в артерии и вены. Исследование способов морфологического выражения прямых и обратных влияний развивающихся структур друг на друга и их количественную оценку следует считать одной из актуальных задач морфологии (А.С.Леонтюк, 2002), а использование математического анализа при анализе биологических явлений в тканях позволяет реально строить модели и вести прогнозирование 20 (Ю.В.Погорелов, 1986, А.Е.Лазько, 2010). Морфометрические исследования заслуживают особого внимания, так как дают объективную информацию о структуре и позволяют более объективно проследить индивидуальные количественные особенности в строении органов и тканей (М.Р.Сапин, 1999; Ю.М.Ирьянов с соавторами, 2004; A.Barbier, Н.Bochofen, 2000). Однако, вопрос интеграции клеток тканей и органов остается недостаточно изученным (С.Б.Стефанов, JI.B.Гербильский, 1989; М.Р.Сапин, 2000; Р.Dullemijer, 1986). Применение количественных методов при характеристике интегративных соотношений формообразования и дифференцировки значительно повышает качество и достоверность исследований (Э.Р.Вейбель, 1970; И.А.Михайлюк, 1993; A.Barbier, Н.Bachofen, 2000). Однако, сведения по морфометрическому изучению легких в эмбриональном периоде пренатального онтогенеза человека встречаются в единичных работах, а приводимые отдельные данные не носят системного характера (Т.М.Студеникина, 1998; Н.Н.Мухина, 2003). По данным работ А.В.Маргаряна, (2004), С.А.Зурнаджана (1974), О.В.Волковой, (1996), Н.В.Поповой-Латкиной, (1961) наболее глубокий анализ развития легких и сердца у животных и человека представлен В.Н.Жеденовым (1961), изучавшим не только формообразование этих органов в постнатальном онтогенезе, но и их развитие у зародышей. Интерес представляют данные В.И.Пузик (1940), которая занималась изучением возрастных изменений в соединительной ткани легкого (междольковых перегородок, корня, плевры, стенки бронхов и сосудов). Автор считает, что количество клеток на единицу площади постепенно уменьшается. Если у 15-дневнего эмбриона их насчитывается 20-24, то в семилетнем возрасте – лишь 9-10. Начиная от ранних стадий, первые зачатки лимфоузлов у человека наблюдаются в трахее у зародышей на 52-55 день эмбриональной жизни, лишь на 4 месяце начинают формироваться капсулы, трабекулы и синусы (В.Демидова). По данным С.Яйкке, на состояние легких плодов оказывает большое влияние момент начала функционирования их капиллярной сети. В случаях преждевременного включения их в функциональную 21 деятельность в полости альвеол была найдена аспирированная аминотическая жидкость. Знакомство с литературой показало, что ранние стадии развития легких исследованы крайне недостаточно. По данным Н.В.Поповой-Латкиной, (1961), наибольшая интенсивность роста легких в длину отмечается на 17-20 и 28-32 неделях, а в ширину – на 17-20 и 25-28 неделях внутриутробного развития. Процесс деления паренхимы легкого на доли имеет кранио-каудальную направленность с формированием междолевых борозд от верхнего полюса легкого к нижнему. Для толщины легких максимальный прирост отмечается на 17-20 неделях пренатального онтогенеза. Снижение темпов роста линейных параметров легких отмечается на 21-24, 37-40 неделях у плодов и соответствует «критическим периодам» органогенеза. При ускоренном росте одного из линейных размеров другие параметры легкого изменяются с наименьшей скоростью, что обусловлено, по-видимому, развитием рядом расположенных органов (печень и сердце). В росте легких и грудной клетки отмечается синхронность в ранний и «средний» плодный периоды, в позднем плодном периоде выявлен асинхронный характер роста. В росте долей правого и левого легких прослеживаются законы чередований и пропорций. На протяжении внутриутробного развития для долей легких чередуются периоды активного и замедленного роста. Если в легких одна из долей увеличивается пропорционально больше обычных величин, другие доли пропорционально уменьшают свой рост. На протяжении пренатального онтогенеза рост обоих легких равномерный и гармоничный за счет поочередного роста его долей. Коррелятивные взаимоотношения между размерами легких и параметрами ворот в первом и втором триместрах беременности имеют положительные сильные связи, которые к концу беременности принимают отрицательный характер. Взаимосвязи размеров легких и размеров плода на протяжении пренатального онтогенеза положительные и тесные. По данным исследований Н.В.Поповой-Латкиной, (1961), закладка легких выявляется у зародыша 5 мм ТКД. По данным А.Г.Кнорре, (1971) эмбриональный гистогенез всех клеток 22 состоит из трех стадий: 1. фаза пролиферации (зачатковой. доспецифической дифференциации); 2. фаза дифференциации (специфической, гистотипической); 3. фаза созревания и роста (формирование структуры в целом с последующим установлением связей). Изучение морфогенеза (постнатального развития легких) невозможно без сопоставления с процессами нормального пренатального и постнатального развития. Внутриутробное развитие легкого разделяют на определенные периоды. По международной эмбриологической классификации Nomina Embriologia (1970), выделяют 4 периода внутриутробного развития легких: Первичный легочный мешок, псевдожелезистый период, каниликулярный и альвеолярный. По мнению большинства эмбриологов, у человека первый период продолжается до 5 – ти недель эмбрионального развития, второй – от 5 до 13, третий – от 13 до 25 недель и четвертый – до момента рождения. Согласно учения о горизонтах развития, под которыми понимается совокупность структурной организации и функциональных отправлений эмбриона, закладка дыхательной системы относится к XI горизонту (возраст зародыша 24 дня, длина 3 мм). Начало формирования трахеопульмональной системы происходит у зародыша в конце 3-ей – начале 4-ой недели развития. Органы дыхания у зародышей XII горизонта (возраст 26 дней, длина 4 мм) представляют собой медиальное выпячивание каудального отрезка передней кишки, образованное многорядным эпителием. Трахеальная трубка быстро растет в вентро-каудальном направлении, и у эмбрионов длиной около 5 мм к концу 4 недели наблюдается расширение и раздвоение его каудального конца в поперечном направлении. Формируются закладки главных бронхов, первичные бронхиальные почки интенсивно делятся, и к 5-6 неделе (эмбрион длиной 7-9 мм) появляются разветвления бронхов второго порядка (справа – три, слева – два) т.е., к этому моменту развития легких уже предопределено образование трех долей правого и двух долей левого легких. В дальнейшем развитие зародыша характеризуется последовательным 23 разветвлением бронхопульмональных почек, каждая оканчивается слепо небольшим колбообразным расширением. К 6-ой неделе внутриутробного развития (эмбрион 9-10см) появляются зачатки сегментарных бронхов, к этому времени определяется большинство крупных бронхов (В.А.Сафонов, Н.Д.Экслер, В.А.Пелевинов, 1983). Бронхи, врастающие в мезенхиму, окружающую эпителиальную трубку передней кишки, продолжают дихотомически делиться, образуя на своих концах шаровидные расширения. От них происходит ветвление бронхов все меньшего калибра. Намечаются борозды, разграничивающие оба легких на доли, и к концу 6-ой недели (длина зародыша 24-26 мм) появляются все бронхолегочные сегменты. Легкие приобретают дефинитивную форму и долевое строение. В течение 3-го месяца происходит быстрый рост бронхиального дерева, появляются субсегментарные бронхи. В течение 10–14 недель внутриутробного развития формируется около 70% общего количества бронхов, существующих к моменту рождения, при этом развитие внутрисегментарных ветвей в левом легком отстает на 1-5 генераций по сравнению с правым и только после 14 недель это различие сглаживается (Н.Х.Шамирзаев, Р.А.Умаров, 1983). На 16-ой неделе заканчивается образование преацинарных бронхиальных ветвей до терминальных бронхиол включительно, на 18-24 неделях образуются респираторные бронхиолы. Начало 4го месяца характеризуется быстрым усложнением архитектоники бронхиального дерева, причем, формирование отдельных сегментарных бронхов происходит в разные сроки. По данным некоторых авторов, сегментарные бронхи III, VII, VШ обоих легких и IV, V, VII правого легкого появляются у плодов 3 мес., а бронхи I, II, IX, X эмбриональных сегментов обоих легких и IV, V, VII – левого легкого определяются у плодов 4 мес., т.е. отстают в развитии. В течение 5-го месяца развития в терминальных разветвлениях бронхов происходят качественно новые преобразования – эпителиальная выстилка теряет железистый тип строения. Паренхима становится компактнее, исчезают прослойки мезенхимы между бронхами, мезенхима остается лишь вокруг сосудов. У плодов 4-6 месяцев внутри 24 долек увеличивается количество ретикулярных и коллагеновых волокон. Ретикулярная строма образует адвентицию бронхов, артерий и вен, окаймляют междольковые прослойки и капиллярную сеть. Этот период развития легких является стадией «сосудисто-каналикулярного легкого». В период с 7-го месяца до рождения ребенка развитие бронхолегочного аппарата характеризуется появлением альвеол, и легкое становится органом газообмена. По мере увеличения респираторных терминалей и образования добавочных альвеолярных мешочков их эпителий становится более тонким. Наблюдается процесс увеличения капиллярной сети и сближения капилляров с истонченной поверхностью альвеолярной выстилки. В связи с этим достигается возможность быстрого обмена между кислородом и углекислотой в легочных капиллярах и воздухом, находящимся в альвеолах, развитие идет от центра к периферии в виде альвеолизации бронхиального дерева. В период 8-9 месяцев внутриутробной жизни бронхиальное дерево в целом топографчески обозначено (Н.Х.Шамирзаев, З.Т.Мухитдинов, Р.Д.Усманов, 1984). В легком идет интенсивный процесс дифференцировки его дистальных разветвлений – терминальных и респираторных бронхиол, альвеолярных ходов и мешочков. Происходит образование функциональных единиц легких (ацинусов). У плодов 8 месяцев гестации ацинусы представлены тремя порядками респираторных бронхиол, альвеолярными ходами и примитивными, неглубокими альвеолами с формирующейся в них выстилкой из мезенхимальных элементов – гистиоцитов. Развитие легочных кровеносных сосудов несколько отстает от формирования бронхолегочной структуры и начинается у эмбрионов 10-13 мм длины. В течение 5-6 недели, наряду с появлением новых генераций бронхов из ветвей 4-ой и 6-ой пар жаберных артерий, образуется ствол легочной артерии, врастающий в легкие по ходу первичных бронхов (С.И.Серова, 1971). В период 6-8 недель внутриутробного развития формируются основные артериальные и венозные коллекторы легких, определяются легочные, долевые и сегментарные сосуды, причем, первичные артерии и вены ориентированы по ходу 25 бронхиальных трубок (А.И.Доронин, 2001). В течение 11-12 недели гестации в легком уже отчетливо различимы треугольные участки паренхимы, в центре которых расположены сегментарный бронх и артерия, а по бокам – легочные вены. По данным исследований последних лет, появление и дифференцировка каждой новой генерации бронхов сопровождается формированием соответствующих ветвей легочной артерии и вен. Однако, к моменту рождения отдельные компоненты легочной ткани развиты в различной степени. Так бронхиальное дерево практически полностью сформировано, включая и терминальные разветвления, ацинусы и составляющие их альвеолы – находятся в процессе альвеолизации. Щелевидные просветы респираторного отдела недышавшего плода представляют собой узкие респираторные бронхиолы 1, 2 и 3 порядка и альвеолярыне ходы. Альвеолярные мешочки мелкие, уплощены, стенки богаты клеточными элементами, поэтому альвеолярная поверхность легких к рождению относительно невелика. Степень Постнатальная зрелости перестройка паренхимы отдельных респираторного отдела, сегментов различна. проявляющаяся в расправлении ацинусов и завершении альвеолизации легких, тесно связана как с трансформацией малого круга кровообращения, так и с формированием соединительнотканного каркаса легких (Т.К.Ашурова, 1996). В строении бронхиальных стенок у новорожденных выделяются те же слои, что и у взрослых. Хрящевые пластинки, независимо от возраста человека, обнаруживаются в бронхах до 2-х и 3-их разветвлений дистальнее субсегментарных бронхов. В строении бронхиального дерева новорожденных и детей более позднего возраста существенных качественных различий не наблюдается. С трех месяцев отмечается период интенсивного роста в объеме легочных долей и сегментов (от 3 мес. до 3-ех лет) и считается, что окончательная дифференцировка бронхолегочной системы заканчивается к 7-8 годам. В период с 4-х до 7 лет продолжается процесс дифференцировки бронхолегочных элементов, почти полностью исчезает соединительная ткань в перегородках, выравниваются 26 объемные соотношения отдельных зон и сегментов. В возрасте 7-8 лет структура соединительнотканной стромы легкого отличается от стромы новорожденного. Таким образом, в первые годы жизни ребенка происходят интенсивные процессы роста и дифференцировки легочной ткани: бронхов, альвеолярной паренхимы, сосудов и эластического каркаса, выравниваются соотношения объемов долей и сегментов. К 6-7 годам легкие являются вполне сформированным органом, внешне и по внутренней архитектонике они идентичны легким у взрослых людей (С.А.Симбирцев, А.А.Лойт, 1997). Согласно данным, представленным О.В.Волковой и М.И.Пекарским, (1971, 1976), развитие легких проходит следующие стадии: эмбриональную, псевдогландулярную, каналикулярную. Лёгкое начинает формироваться на четвертой неделе внутриутробного развития из непарного мешкообразного выпячивания кишечной трубки, нижняя часть которого является зачатком бронхиального дерева, что подтверждено авторами: М.Д.Шмерлинг, (1962); Н.Х.Шимирзаев, Р.А.Умаров, (1983); C.G.Loosli, E.L.Potter, (1959). На 26 день с момента оплодотворения от каудального конца зачатка отходят две почки роста, формирующие в дальнейшем правый и левый главные бронхи (Ю.Н.Шаповалов, А.И.Брусиловский, 1974; L.B.Arey, 1954), которые проникают в целомическую полость и покрываются по периферии мезенхимой (В.И.Жеденов, 1961; L.B.Arey, 1954; М.Clara, 1955). К 5-6 неделе развития эмбриона появляются разветвления второго порядка, и предопределено образование трех долей правого легкого и двух долей левого легкого. В этот период образуется ствол легочной артерии, врастающей в легкие по ходу первичных бронхов. У эмбриона 6-8 недель формируются основные артериальные и венозные коллекторы легких, появляются субсегментарные веточки бронхиального дерева. В мезенхиме появляется сосудистое сплетение. Псевдогландулярная стадия – промежуточный этап между эмбриональным и предплодным периодами. Указанная стадия известна как преацинарное деление воздухоносных путей и сосудов. Именно на этой стадии начинается собственно специфическое развитие лёгкого. В начале этой стадии лёгкое представляет собой 27 разветвлённую железу и мало напоминает будущее лёгкое, хотя морфологическая картина других органов в это время уже достаточно специфична. В конце псевдогландулярной стадии за счёт дихотомического деления возникают 16 новых генераций воздухопроводящих путей вплоть до преацинарных пространств. Общее число генераций бронхиального дерева достигает 20. В конце 10 недели в стенках бронхов появляются хрящи и гладкая мускулатура. В центральных отделах лёгкого реснитчатым воздухопроводящие эпителием и пути уже бокаловидными оказываются клетками. выстланы Неравномерность дифференциации имеет большое значение для роста лёгкого. Считается, что биологические факторы, влияющие на рост легкого, действуют через мезенхиму (A.Dj.Bragg, H.L.Moses, R.Serra, 2001), влияние мезенхимы является индуцирующим, и она определяет как формообразовательные процессы, так и цитологическую дифференцировку эпителия (О.В.Волкова и М.И.Пекарский, 1976; Б.А.Слука, формирования 1986; структур мезенхимальных J.R.W.Masters, легкого отношений, 1976). Периодичность определяется однако, процессов характером эпителио- последовательность периодов дифференцировки производных эпителия и мезенхимы оказывается не изученной (Sarah A.Gebb, John М.Shannon, 2000; R.F.Gomes, et al., 2001; F.Demayo, et al., 2002). На 11-12 неделе развития уже имеются участки легочной ткани. Они вместе с сегментарными бронхами, артериями и венами образуют эмбриональные сегменты легких. Каналикулярная стадия характеризуется формированием контакта между эпителиальными канальцами и капиллярами. Мезенхима пронизывается (канализируется) быстро растущими капиллярами. Расширяющиеся и быстро растущие тубулярные структуры прежней псевдогландулярной стадии внедряются в окружающую паренхиму и вступают в тесный контакт с капиллярами. Формирование сосудов в период органогенеза эмбрионов человека происходит путем дифференцировки клеток мезодермы в эндотелиальные клетки предшественники. При этом сначала формируются легочная, а - затем бронхиальная сосудистая сеть (Gittenberger -de А.С.Groot et al., 1990). Считается, 28 что формирующиеся из мезенхимы бронхиальные сосуды повторяют ход бронхиального дерева, в то время как сосуды малого круга образуются за счет врастания сосудов сердца и новообразования из мезенхимы (С.В.Стеценко, А.Н.Синицкая, 1983). S.K.Schachtner, Y.Wang, H.Scott-Baldvin (2000) предложили гипотезу, согласно которой сосудистая сеть формируется из проксимального и дистального отделов с последующим их слиянием. Одновременно с этим начинается дифференцировка альвеолярного эпителия. В ходе проведенных исследований (О.Я.Кауфман., 1964) было выявлено, что с 6 месяца внутриутробного развития в легких плода человека имеется 2 вида стромы: фиброзная и ретикулярная. Согласно имеющимся в литературе данным, артериальная система легких плода представлена 4 вариантами незрелых эмбриональных артерий, которые затем дифференцируются и становятся зрелыми. Стенки сосудов в различные сроки внутриутробного развития состоят из разного количества слоев. Легочной ствол, легочные, долевые, сегментарные и субсегментарные артерии впервые обнаруживаются в 7-8 недель внутриутробного развития. К 10-12 неделям гестации появляются эластические элементы, с 24-27 недель выявляются коллагеновые волокна, междольковые и внутридольковые артерии впервые определяются в 9-12 недель. Терминальные и артерии респираторных бонхиол начинают визуализироваться в 15-18 недель, к 30-34 неделям в них впервые обнаруживаются эластические волокна. Долевые артерии имеют узкий просвет в 6-7 недель, сегментарные - в 7-8, субсегментарные - в 9-10, междольковые - до 14, внутридольковые - до 22, терминальные - до 30-40, артерии уровня респираторных бронхиол остаются узкими до конца внутриутробного периода (Т.К.Ашурова, 1996). На стадии каналикулярного развития впервые в околоплодных водах обнаруживается сурфактант. Только благодаря наличию плёнки сурфактанта на границе раздела будущей воздухоносной полости и поверхности альвеолы возможно расправление лёгкого при первом вздохе и невозможность коллабирования при выдохе. Сурфактант плода человека начинает образовываться в начале 2-ой половины внутриутробного развития, на 155-160 день гестации. У 29 остальных млекопитающих сурфактант появляется после завершения 3/4 срока гестации. Способные к делению клетки II типа служат предшественниками пневмоцитов. Важнейшими итогами каналикулярной стадии является формирование контакта эпителия и капилляров и появление первых очагов функционально способной паренхимы. Таким образом, в течение первых 3 месяцев внутриутробного развития происходит рост бронхиального дерева, появляются сегментарные и субсегментарные бронхи. В промежутках между 4-м и 6-м месяцами наблюдается быстрый рост сосудистой системы легких. У плодов в 7 месяцев ткань легких приобретает черты пространства пористого заполнены строения жидкостью, каналов, которая будущие воздушные выделяется клетками, выстилающими бронхи. В 8-9 месяцев внутриутробного периода происходит дальнейшее развитие функциональных единиц легких. В ходе исследования легких плодов 4-10 месяцев внутриутробного развития (Т.К.Ашурова, 1987), было выявлено, что линейные размеры легких в целом увеличились в 3,5-3,8 раз, передне-задние размеры верхней и средней долей - в 2,1-2,8 раза, поперечный размер нижней доли - в 2,1-2,8 раз. На протяжении всего периода исследования были выявлены периоды усиленного, умеренного и замедленного роста. Интенсивный рост легких отмечался в 4-6 месяцев, к 7 месяцам он приостанавливался. К концу эмбриогенеза (8-9 месяцев) темпы роста вновь увеличивались. Периоду интенсивного роста легких соответствует период гистологической дифференцировки и перехода от железистой стадии в каналикулярную, что не сказывалось на увеличении линейных размеров легких. На ранних стадиях эмбриогенеза (зародыши 6-8мм ТКД) стенка легочного ствола построена из одного слоя эндотелиальных клеток с прилежащей мезенхимой, определяются единичные тонкие коллагеновые волокна. В последующем вплоть до 9-й недели внутриутробного развития увеличивается число мезенхимальных клеток, участвующих в формировании стенки легочного ствола. На 9-12-й неделе развития эндотелиоциты становятся боле плотными, мезенхимальные клетки сгруппированы и содержат формирующиеся 30 эластические волокна. У плодов 12-16 недель стенка легочного ствола содержит эластические волокна, коллагеновые волокна, дифференцирующиеся миоциты. К 4 месяцам обнаруживаются формирующаяся адвентициальная оболочка, тонкие коллагеновые и эластические волокна, определяется vasavasorum легочного ствола. У плодов 5-6 месяцев миоциты становятся однородными, приобретают веретеновидную форму, коллагеновые волокна проникают в пространства между эластическими волоканами и миоцитами, тем самым объединяя все компоненты стенки легочного ствола. Таким образом, коллагеновые волокна, которые обеспечивают прочность, появляются в эмбриогенезе раньше, чем эластические волокна, обеспечивающие растяжимость. (С.А.Зурнаджан, 1989). Исследование способов морфологического выражения прямых и обратных влияний развивающихся структур друг на друга и их количественную оценку следует считать одной из актуальных задач морфологии (А.С.Леонтюк, 2002). Из имеющихся в литературе данных и анализируя данные морфологического и морфометрического исследований, можно сделать вывод, что любая форма нарушения газообмена в легких у новорождённых обусловлена не вполне полноценным структурным и топологическим созреванием гемомикроциркуляторного русла лёгких. Микроциркуляторное кровеносное русло лёгких может оказать существенное влияние на уровень гемодинамики и на морфологию адаптивных реакций в малом круге кровообращения. (И.В.Подсевалова, 2007). В эмбриональном и плодном периодах онтогенеза происходит закладка и формирование всех органов и систем, созревание механизмов адаптации и приспособления к условиям внеутробной жизни (М.Т.Луценко, 2001; В.В.Софронов и соавт., 2003; I.Rtisse, F.Sinowatz, 1990; G.Vogel, 2000). Становление гемоциркуляции легких, наряду с созреванием структурных элементов легочной паренхимы, претерпевает этапность, в ходе которой выявляются количественные и качественные изменения (Н.Н.Мухина, 2001; A.N.Jobe, M.Jkegami, 2000; O.A.Rosenberg et al., 2001; J.A.Kwhitsett, et al., 2002; M.Roth-Kleiner, et al., 2005). 31 Раньше всех обнаруживаются артерии главных и долевых бронхов, закладывающиеся параллельно друг с другом. Позднее появляются артерии сегментарных и субсегментарных бронхов. К 20 неделям внутриутробного развития в легких плода полностью сформированы дольковые, субсегментарные, сегментарные и долевые сосуды. Микроциркуляторный отдел сосудистой системы в эмбриональный и предплодный периоды не дифференцируется. До 16-20 недель (4-5 месяцев) микроциркуляторный отдел кровеносного русла лёгких плода слабо развит. В 2024 недели сосуды свидетельствует о сообщаются достаточном между их собой развитии широкими для ветвями, обеспечения что функции кровообращения (А.В.Цигикало, 1996.) Отсутствие развитой капиллярой сети альвеол позволяет предположить, что до 20 недель малый круг кровообращения в газообмене не участвует. После 20-22 недель микроциркуляторный отдел быстро разрастается. Прекапилляры в межальвеолярных перегородках распадаются на ряд капилляров, которые так обильно анастомозируют между собой, что представляются капиллярными клубочками. Посткапилляры, диаметром 13-14 мкм, укорочены. В начале плодного периода стенка артерий на всех уровнях состоит из одного слоя эндотелиальных клеток. У плода в 20-24 недели гестации, наряду с циркулярно расположенными мышечными клетками, появляются продольные. К 32-36 неделям в стенке долевых и сегментарных бронхиальных артерий визуализируется продольный мышечный слой. При проведении морфометрических исследований авторы обнаружили следующие закономерности: наибольшая интенсивность роста легких в длину отмечается на 17-20 и 28-32 неделях, а в ширину – на 17-20 и 25-28 неделях развития. Процесс деления паренхимы легкого на доли имеет кранио-каудальную направленность с формированием междолевых борозд от верхнего полюса легкого к нижнему (Г.С.Шишкин, 1999). В литературе приводятся результаты научных экспериментов ряда иностранных авторов, касающихся морфогенеза легких у плодов различных 32 млекопитающих. Известно, что белок Semaphorin 3A (Sema3A), является проводником процессов клеточной миграции, пролиферации, роста и апоптоза, а также требуется на этапе морфогенеза легкого. В эксперименте удаление его у мышей при гистологическом исследовании выявило увеличение количества гликогена, появление клеток с нетипичной ультраструктурой, уменьшение эпителиальных клеток-предшественников альвеолярных клеток Выявленные изменения стали причиной ускорения процесса I типа. созревания соединительнотканных структур, снижение пластичности и воздушности ткани легкого (P.M.Becker, T.S.Tran, M.J.Delannoy, J.M.Shannon, McGrath-Morrow S. PLoS One. 2011;6(11):e27449. Epub 2011 Nov. 11). Другими авторами были представлены результаты экспериментов, в ходе которых искусственно нарушался биосинтез Heparan sulfate (HS-связывающие белки), регулирующего эпителиальный морфогенез легкого. Результаты работ обнаружили проявления дисморфогенеза на клеточном уровне, которые привели к остановке развития легкого и формированию гипоплазии. (S.M.Thompson, M.G.Connell, van Kuppevelt T.H., Xu R, Turnbull J.E., P.D.Losty,D.G.Fernig, E.C.Jesudason, B.M.CDevBiol., 2011 Jun 14;11:38). Заслуживают внимания публикации по результатам работ, в ходе которых изучалось влияние цитокинов на процесс эпителиально-мезенхимального перехода (ЕМТ). В норме, в ходе этого процесса эпителиальные клетки становятся мезенхимальными. Повреждающее воздействие цитокинов приводило к нарушению развития альвеолярных эпителиальных клеток (S.T.Buckley, C.Medina, M.Kasper, Ehrhardt C.Am J., Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2011 Apr;300 (4):L54859. Epub 2011 Jan 28). Не меньший интерес представляют работы по изучению влияния бактериального эндотоксина на ткань легкого в пренатальном и постнатальном периодах (Е.сoli) у плодов крыс. Внутриутробное воздействие эндотоксинов привело к превалированию процессов роста соединительнотканных структур над эпителиально-мезенхимальным переходом, что становилось причиной снижения воздушности легочной ткани и развития легочной гипертензии (J.R.Tang, 33 G.J,Seedorf, V.Muehlethaler, D.L.Walker, N.E.Markham, .V.Balasubramaniam, S.H. Abma, Dept. of Pediatrics, Univ. of Colorado Health Sciences Center, Aurora, CO 80045, USA. [email protected]). Морфометрические исследования дают объективную информацию о структуре и позволяют более объективно проследить индивидуальные количественные особенности в строении органов и тканей (М.Р.Сапин, 1999; Ю.М.Ирьянов с соавторами, 2004; A.Barbier, Н.Bochofen, 2000). При этом вопрос интеграции клеток тканей и органов остается недостаточно изученным (С.Б.Стефанов, JI.B.Гербильский, 1989; М.Р.Сапин, 2000; Р.Dullemijer, 1986). Подчеркивается, что применение количественных методов при характеристике интегративных отношений формообразования и дифференцировки значительно повышает качество и достоверность исследований (Э.Р.Вейбель, 1970; И.А.Михайлюк, 1993; A.Barbier, Н.Bachofen, 2000). 1.2. Изменения легких в экспериментальных и патологических условиях За последние десятилетия большую медико-социальную значимость приобрела проблема диагностики врожденных пороков развития. По статистическим данным, приведенным Национальным Американским Центром по врожденным дефектам развития, в мире ежегодно рождается от 10 до 20 млн. детей с врожденными аномалиями. В исследованиях группы авторов (С.Н.Михайлов, Н.Х.Шахмурзаев, 2010, С.М.Щербаков, 2010) представлены данные, отражающие вопросы клинической анатомии гортани, трахеи и легких в раннем плодном периоде онтогенеза у человека. В связи с возрастающими потребностями здравоохранения патофизиологии, патоморфологии бронхолегочной системы и и уточнения особенностей возникает фундаментальных экспериментальных вопросов клинических практическая этиологии, аспектов необходимость исследований, выполненных в условиях адекватного моделирования повреждения легочной паренхимы и её сосудистого русла. К повреждающим стрессогенным факторам относится и алкогольная интоксикация. Статистически достоверные исследования последних лет по 34 проблеме алкоголизма и алкогольной болезни подтверждают необходимость изучения влияния алкоголя на морфогенез внутренних органов человека. По данным ВОЗ от 2008 г, только в России за последние 5 лет количество населения (включая лиц фертильного возраста!) потребляющих алкоголь и легкие напитки, алкоголь содержащие, увеличилось в 2,1 раза, а среди подростков - в 1.2 раза. В то же время, данные, представленные в литературных источниках, свидетельствуют о недостаточной информации о влиянии алкогольного стрессогенного фактора на морфогенез и структуру легочной паренхимы и её сосудистого русла у человека. Говоря о перспективах развития морфологической науки, академик РАМН М.Р.Сапин (2000), академик РАМН О.В.Волкова (2000) акцентируют внимание на необходимости выполнения экспериментальных исследований, включая влияние на структуру органов и тканей факторов внешней среды (алкоголизации, моделирования пищевого режима, действия лекарственных препаратов). В морфогенезе изменений легких в патологических условиях основную роль играют застойное полнокровие и гипертония в малом круге кровообращения, что ведет к гипоксии и повышению сосудистой проницаемости, диапедезным кровоизлияниям, «засорению» легкого плазменными белками и гемоглобиногенными пигментами, к усилению тропоколлагеновой активности фибробластов и склерозу легких. Развитию этих изменений предшествует ряд адаптивных процессов в сосудистом русле легких. В ответ на гипертонию малого круга кровообращения возникает рефлекторное сужение легочных венул, а затем артериол, позже происходит гипертрофия мышечно-эластических структур мелких ветвей легочной вены и артерии с перестройкой сосудов по типу замыкающих артерий, что предохраняет капилляры легкого от резкого переполнения их кровью. Адаптивные изменения сосудов легкого сменяются склеротическими, происходит декомпенсация легочного кровообращения, переполнение капилляров межальвеолярных перегородок кровью (Л.A.Ситко, 1974). Формирование патологии перинатального периода связано со структурной незрелостью органов и систем плода. Наиболее актуальна и наименее изучена 35 взаимосвязь плаценты и легких плода. При плацентарной недостаточности в значительном проценте преждевременной случаев в дифференцировки легких ацинуса. определяются Преобладают признаки разветвленные канилирулярные структуры с терминальными мешочками на внутренней поверхности альвеолярных ходов с интра- и субэпительальной локализацией капилляров. Определяется увеличение объема сосудистого русла перегородок и уменьшение соединительнотканного компонента альвеолярных ходов (И.В.Даховская, 1989). В 21% случаев диагностируется замедленное созревание терминальных отделов ацинуса. Вдоль соединительнотканных прослоек сегментов и долек увеличивается количество псевдожелезистой ткани, слабо выражена дифференцировка альвеолярного эпителия. В 34% случаев - морфологическая картина соответствует сроку гестации. Корреляционный анализ показал троекратное увеличение объема внутриорганных корреляционных связей в легких и в плаценте (И.Н.Ожиганова, 1994). Объясняется это прямой зависимостью транспортной функции плаценты и объемом воздухоносных путей в легких. В большей степени корреляция выявлена между изменениями стромы ворсин плаценты, с одной стороны, и соединительнотканными компонентами перегородок альвеолярных ходов легких с другой. Умеренная корреляционная зависимость отмечена между удельным объемом межворсинчатого пространства плаценты, с одной стороны, и удельным объемом соединительнотканного компонента перегородок альвеолярных ходов и легких - с другой. Согласно имеющимся литературным публикациям, выявляемая структурная перестройка в легких при плацентарной недостаточности укладывается в три типа реакция: нормопластический, опережающий (стимулирующее влияние гипоксии, гиперпродукции глюкокортикоидов и фибробластного пневмоцитарного фактора) и ретардивный (последствия хронической декомпенсированной плацентарной недостаточности). (Л.В.Кулида, 1996). При нарастании гипоксии ткани и, как следствие, повышении сосудистой проницаемости, возникают множественные диапедезные кровоизлияния. В 36 альвеолах, межальвеолярных перегородках, лимфатических сосудах и узлах легких появляются скопления нагруженных гемосидерином клеток — сидеробластов и сидерофагов и свободнолежащих гемосидерина и ферритина. При этом возникает диффузный гемосидероз легких. Гемосидерин, ферритин и белки плазмы (фибрин) «засоряют» строму и лимфатические дренажи легких, что ведет к резорбционной недостаточности их лимфатической системы, которая сменяется механической. Склероз кровеносных сосудов и недостаточность лимфатической системы усиливают легочную гипоксию, которая становится причиной пролиферации фибробластов, утолщения межальвеолярных перегородок. Нормальную жизнедеятельность организма органически связана с нормальной работой органов кровообращения и лимфообращения, которые находятся в тесном структурно-функциональном единстве. Венозное полнокровие - повышенное кровенаполнение органа или ткани в связи с уменьшением (затруднением) оттока крови; приток крови при этом не изменен или уменьшен. Общее венозное полнокровие развивается при патологии сердца, ведущей к острой или хронической сердечной (сердечно-сосудистой) недостаточности. Оно может быть острым и хроническим, определяют преобладание отечно-плазморрагических, геморрагических либо дистрофических и некротических изменений, при этом возможно их сочетание. В легких гистофизиологические особенности аэрогематического барьера объясняют развитие при остром венозном застое преимущественно отека и геморрагии. Порочный круг при хроническом венозном полнокровии замыкается развитием капиллярнопаренхиматозного блока в связи с «утолщением» базальных мембран эндотелия и эпителия за счет повышенной продукции коллагена фибробластами, гладкими мышечными клетками и липофибробластами (Г.В.Шастина, B.C.Зайцев, В.Ф.Мельникова, O.Л.Красногорская, Е.П.Федотова, 1999). В легких при хроническом венозном полнокровии развиваются два вида изменений - множественные кровоизлияния, обусловливающие гемосидероз легких, и разрастание соединительной ткани, склероз. Легкие становятся большими, бурыми и плотными - бурое уплотнение (индурация) легких. 37 В морфогенезе бурого уплотнения легких основную роль играют застойное полнокровие и гипертензия в малом круге кровообращения, ведущие к гипоксии и повышению сосудистой проницаемости, отеку, диапедезным кровоизлияниям. Развитию этих изменений предшествует ряд адаптивных процессов в сосудистом русле легких. В ответ на гипертензию в малом круге кровообращения происходит гипертрофия мышечно-эластических структур мелких ветвей легочной вены и артерии с перестройкой сосудов по типу замыкающих артерий, что предохраняет капилляры легкого от резкого переполнения кровью. Адаптивные изменения сосудов легкого сменяются склеротическими, развиваются декомпенсация легочного кровообращения, переполнение капилляров межальвеолярных перегородок кровью. Из всех форм пороков развития наиболее часто встречаются аномалии, обусловленные нарушением развития бронхоэпителиального ветвления: поликистоз (39,4%), бронхоэктазы (24,5%), бронхолегочные кисты (9,7%). Формирование аномалий и пороков развития легких происходит в пренатальном периоде под влиянием ряда экзогенных и эндогенных тератогенных факторов (К.Ф.Ширяева, 1976). К экзогенным факторам, оказывающим тератогенное воздействие на эмбрион, относятся физические (механическая или термическая травма, электромагнитное или радиоактивное излучение), химические (любые яды), биологические (вирусные или иные инфекции, бактериальные токсины) повреждающие механизмы. К числу эндогенных тератогенных факторов принадлежат наследственность, аномалии генов и хромосом, эндокринные патологии, биологически неполноценные половые клетки (при поздней беременности у женщин или пожилом возрасте у мужчин). Вид развивающегося порока легкого зависит не столько от характера тератогенного фактора, сколько от срока беременности. Если воздействие тератогенного фактора приходится на первые 3-4 недели беременности, когда происходит закладка трахеи и главных бронхов, возможно развитие пороков этих структур вплоть до нарушения формирования целого легкого. Тератогенное воздействие на эмбрион в период с 6 по 10 недели беременности может вызвать 38 пороки формирования сегментарных и субсегментарных бронхов по типу кистозной или простой гипоплазии, а также развитие врожденных бронхоэктазов (Б.М.Петриковский, М.В.Медведев, Е.В.Юдина, 1999). Поздние пороки развития легких у плода могут сформироваться на 6-8 месяце беременности, когда закладывается альвеолярная ткань. Одним из наиболее часто встречающихся факторов воздействия на морфогенез является алкоголь. Известно, что алкоголь проходит через плацентарный барьер, поражает саму плаценту, нарушает питание плода и ухудшает условия его развития. В последнее время наблюдается усиление интереса к алкогольной эмбриопатии, что связано с ростом уровня злоупотребления алкоголем среди беременных женщин. Так, в США от 3 до 10% беременных злоупотребляют алкоголем. С 1991 по 1995 г. уровень потребления алкоголя беременными женщинами вырос на 15,3%. Проведенные исследования, сопоставляющие характер тератогенного действия, производимого этанолом и ацетальдегидом, показали, что ацетальдегид вызывает больше уродств у культивируемого зародыша, чем этанол, хотя алкоголь, безусловно, способен индуцировать тератогенный эффект. Есть предположение о том, что действие алкоголя на плод может быть обусловлено и его способностью вызывать спазм пупочных сосудов и как результат - хроническая гипоксия плода. Кроме того, известно, что во время беременности всасывание этанола в желудочно-кишечном тракте происходит менее интенсивно, поэтому удлиняется период его нахождения в крови, других тканях и жидкостях. Риск рождения детей с алкогольным синдромом плода резко возрастает при приеме алкоголя даже однократно, даже в минимальных дозах, если беременная женщина проходит курс лечения алкоголизма тетурамом. Это широко применяемое в медицинской практике средство блокирует ряд ферментных систем и задерживает окисление этанола на стадии ацетальдегида, приводя к возрастанию концентрации алкоголя и его метаболитов в крови плода (А.А.Калаев, А.А.Молдавская, В.В.Петров, 2012). Механизмы влияния этанола (или ацетальдегида) на клеточном уровне во 39 внутриутробном периоде развития недостаточно изучены. Известно, этанол относится к так называемым мембранотропным веществам, то есть веществам, воздействующим на мембраны клеток. "Разжижающее" действие алкоголя приводит к нарушению их функций. Внутри клеток мембранами окружены ядро и митохондрии, эндоплазматическая сеть, аппарат Гольджи, лизосомы. Однако действие спирта не ограничивается разжижением мембран. При воздействии большого количества спирта клетка гибнет, однако небольшие концентрации алкоголя могут оставить ее живой. При делении клетки будут возникать патологические фигуры хромосом, называемые мостами, в результате чего появятся дочерние клетки с дисбалансом генетического материала: в одних клетках не хватает целой хромосомы или ее участка, в других - находится избыток наследственного материала. Но действие этанола не ограничивается только нарушением поведения хромосом, оно может приводить и к непосредственным изменениям генетического материала — ДНК, то есть к генным мутациям. В общей сложности наследственно обусловленных изменений у человека сейчас зарегистрировано более трех тысяч, и большинство из них приводят к болезням, нетрудоспособности, к нарушениям психического развития. Не исключено также, что алкоголь, прямо или опосредованно, тормозит и белковый синтез. Существует гипотеза канадского ученого Л.Кеннеди, согласно которой из-за этого торможения нарушаются процессы деления клеток, их дифференцировка, изменяются пути перемещения клеток в ходе эмбриогенеза (С.В.Круглов, Н.Р.Карелина, 2009). Гипотеза Л.Кеннеди объясняет характерные для действия алкоголя уменьшение размеров и массы тела и органов, образование наиболее тяжелых и типичных для алкогольного синдрома плода уродств. Практически всеми исследователями отмечается особая чувствительность к действию алкоголя клеток центральной нервной системы. Одним из наиболее важных моментов образования и формирования ЦНС является миграция нервных клеток, которая и нарушается в первую очередь. Трудно назвать орган или систему органов не только у взрослых животных, 40 но и у плодов, которые в той или иной степени не были бы затронуты алкоголем, однако, особенно страдает от него нервная система - мозговые пузыри запаздывают в своем развитии, уменьшается масса мозга, задерживается развитие больших полушарий, снижается плотность нейронов, и в них возникают патологические изменения (А.А.Калаев, А.А.Молдавская, В.В.Петров, 2012). На основании многих экспериментальных работ и наблюдений можно отметить время воздействия алкоголя на беременную женщину к определенному эффекту. Известно, что наибольшую опасность представляет употребление алкоголя в первые 3 месяца беременности, когда происходит закладка и формирование основных органов и систем. Так, вскоре после зачатия, в первые две недели развития, когда клеток в зародыше еще немного, алкоголь, вызывая клеточную смерть или серьезные хромосомные нарушения, приводит, как правило, либо к ранним спонтанным абортам, либо к очень грубым уродствам. Опасен и период с 3-й по 8—10-ю недели: в это время закладываются основные органы зародыша, формируется плацента, поэтому-то алкоголь именно в это время может вызвать типичный алкогольный синдром плода, то есть оказать тератогенное действие на эмбрион Употребление алкоголя после 10 (А.Е.Лазько, А.П.Ярошинская, 1996). недель беременности сказывается на гипоталамусе, при этом новорожденный появляется на свет с дефицитом массы тела и роста, а часто и с умственной недостаточностью различной степени тяжести. Алкоголь облегчает воздействие на плод других вредных факторов. Так, он может спровоцировать многие наследственные заболевания, которые при благоприятном течении беременности могли бы не проявиться. Таким образом, алкоголь, воздействуя на плод, еще задолго до рождения ребенка может нанести непоправимый вред его здоровью. Согласно данных, предствленных в работах Ю.Е.Разводовского (2004), изучение эмбриотоксических и тератогенных эффектов алкоголя началось во второй половине XIX в. В последнее время наблюдается усиление интереса к 41 алкогольной эмбриопатии, что связано с ростом уровня злоупотребления алкоголем среди беременных женщин. Диагноз алкогольного синдрома плода ставится при наличии трех компонентов синдрома: отставание в росте, признаки поражения ЦНС и специфические уродства. Под этот диагноз подходит лишь небольшая часть нарушений, которые отмечаются у детей, подвергшихся воздействию алкоголя в пренатальный период развития. В литературе встречаются такие термины, как «эмбриональный алкогольный синдром», «алкогольная эмбриопатия», «фетальные алкогольные эффекты», которые часто трактуются как синоним АСП (K.L.Jones, 1973). В том случае, если имеют место аномалии скелета и внутренних органов, вызванные пренатальным воздействием алкоголя, пользуются термином «связанный с алкоголем дефект рождения» (Alcohol-related birth defect, ARBD). Считается, что ARBD развивается вследствие злоупотребления алкоголем матерью в первый триместр беременности. Следует отметить высокую пренатальную летальность при АСП (до 20%), причинами которой являются гипоксия и гипотрофия плода, а также наличие врожденных уродств, несовместимых с жизнью. В целом риск спонтанных абортов и преждевременных родов у женщин, злоупотребляющих алкоголем во время беременности, увеличивается в 2—3 раза. В период беременности алкоголь оказывает тератогенное, мутагенное и токсическое действие на плод, следствием этого является алкогольный синдром плода. По мнению большинства исследователей, ведущими факторами в патогенезе его служит сам алкоголь, а также его метаболит ацетальдегид. Алкоголь способен легко проникать через плацентарный барьер и оказывать прямое токсическое действие на клетки плода (K.L.Jones, 1973). Наиболее выраженный эмбриотоксический эффект алкоголь и ацетальдегид вызывают в период интенсивного деления клеток плода. В связи с этим самым опасным периодом беременности является первый триместр, когда происходит процесс органогенеза, и клетки зародыша наиболее уязвимы к действию алкоголя и ацетальдегида. Одним из механизмов тератогенного воздействия алкоголя на 42 ранних этапах эмбриогенеза является повреждение молекул, отвечающих за нормальную миграцию развивающихся клеток. Токсическое влияние алкоголя в первые три недели беременности приводит к «клеточной смерти», сопровождающейся грубыми пороками развития центральной нервной системы, сердца, почек и других органов плода и часто является причиной его внутриутробной гибели. Изучение влияния алкоголя на экспрессию генов в критические периоды развития плода является перспективным направлением исследования патогенеза алкогольного синдрома плода. Эмбриотоксические эффекты алкоголя в более поздние сроки беременности обусловлены воздействием на нейроэндокринные и нейрохимические процессы, повышением проницаемости гематоэнцефалического барьера, угнетением биосинтеза белка в мозге. Алкоголь оказывает значительное влияние на две нейротрансмиттерные системы, играющие важную роль в развитии мозга — серотониновую и глутаматную. Установлено, что ранняя пренатальная алкоголизация задерживает развитие серотониновой системы, при этом снижается уровень серотонина. Введение беременным крысам, подвергшимся пренатальной алкоголизации, антидепрессанта буспирона, стимулирующего серотониновые рецепторы, предотвращало нарушение формирования серотониновой системы. Появление у потомства под влиянием алкоголя специфических уродств указывает на их мутационную природу, что подтверждается экспериментальными исследованиями (С.В.Круглов, Н.Р.Карелина, 2009). Имеются данные, свидетельствующие о повреждении генетического аппарата половых клеток под влиянием алкоголя. Повреждение генома половых и зародышевых клеток может наблюдаться на любой стадии их развития. Основные мутагенные эффекты связывают с ацетальдегидом, который способен повреждать ДНК и увеличивать частоту мутаций. Введение ацетальдегида беременным животным практически полностью воспроизводит симптоматику алкогольного синдрома плода. Хроническая алкогольная интоксикация сопровождается оксидативным стрессом, активацией процессов перекисного окисления липидов. Свободнорадикальные механизмы играют важную роль в патогенезе алкогольного 43 синдрома плода. Свободные радикалы, взаимодействуя с ДНК, модифицируют ее. Кроме того, они повреждают клеточные мембраны, а также мембраны органелл клетки, в частности, митохондрий. Дефицит нутриентов антиоксидантов, таких как витамины А, Е, фолиевая кислота, железо, цинк, селен, также являются важным механизмом мутагенеза. Снижение уровня ретиноловой кислоты (дериват витамина А) на фоне пренатальной алкоголизации способствует апоптозу клеток, что является причиной кранио-лицевого дисморфизма. В эксперименте установлено, что добавление антиоксидантов (витаминов С, Е, глутатиона) в культуру клеток предотвращает их гибель. Важное значение в патогенезе алкогольного синдрома плода имеют патологические изменения в плаценте. Хроническая алкогольная интоксикация приводит к снижению массы плаценты, уменьшению разветвленности сосудов, возникновению белых инфарктов и межворсинчатых тромбов. Деструктивнопролиферативные изменения в плаценте обусловливают нарушения плацентарного кровотока, гипоксию, снижение транспорта питательных веществ и в конечном итоге гипотрофию плода (фетопатический эффект). Деструктивные изменения в плаценте играют важную, но не решающую роль в патогенезе алкогольного синдрома плода (Н.Н.Володин, В.П.Гераскина, А.И.Карачунский, 1987). Снижение массы тела детей женщин, злоупотреблявших алкоголем, не воздерживавшихся от его употребления в период беременности, указывает на важную роль генетических факторов в патогенезе этого синдрома. В экспериментах были продемонстрированы тератогенные эффекты алкоголя в отношении развивающегося эмбриона. Установлено, что употребление алкоголя во время зачатия и в первые недели развития эмбриона сопровождается цитотоксическим и мутагенным действием, приводящим к его гибели. Особенно чувствительны к токсическим эффектам нервные клетки. Предполагаемым цитотоксическим и мутагенным механизмом влияния алкоголя на нервные клетки является нарушение процессов митоза и синтеза ДНК. Эмбриотоксические эффекты на более поздних сроках беременности проявляются задержкой созревания плода (Н.И. Гребенская, 1970). 44 Экспериментальные исследования свидетельствуют о том, что изменения поведенческих реакций и условнорефлекторной деятельности обнаруживаются не только у животных, непосредственно подвергшихся воздействию алкоголя в пренатальный период, но и у их потомства, т.е. во втором поколении. Результаты этих исследований выявили также нарушения белкового обмена в мозге крыс, подвергшихся воздействию алкоголя в период беременности, и у их потомства. На важную роль нарушения белкового обмена при алкогольном синдроме плода указывают результаты исследований на мышах, в которых продемонстрировано, что пептид NAP, состоящий из восьми аминокислот, значительно снижал эмбриотоксические эффекты алкоголя. Имеются экспериментальные данные, указывающие на повреждение генетического аппарата половых клеток под влиянием алкоголя. Результаты исследований в области поведенческой тератологии свидетельствуют о том, что у животных, перенесших алкогольную интоксикацию в период внутриутробного развития, нарушаются высшие интегративные замедляется функции выработка оборонительные реакции и ориентировочно-исследовательская условных и рефлексов, депрессивноподобное преобладают состояние, активность, пассивнонарушается восприятие, снижается способность к обучению, ухудшается кратковременная и долгосрочная память, что связано с нарушением синтеза белка в мозге. Имеет особое значение профилактика этой патологии, поскольку в настоящее время эффективные способы лечения алкогольного синдрома плода отсутствуют. Абсолютной профилактикой его является полный отказ от употребления алкоголя во время беременности (K.L.Jones, 1973). Воздерживаться от употребления алкоголя следует также в период лактации. Определено, что дети, матери которых употребляли одну стандартную порцию алкоголя в день в период кормления грудью, отставали от сверстников в приобретении моторных навыков. Таким образом, поскольку не существует нижнего порога риска алкогольного синдрома плода, наилучшей стратегией профилактики является полный отказ от употребления алкоголя накануне беременности, в течение всего периода беременности и лактации. 45 Морфометрические исследования заслуживают особого внимания, так как дают объективную информацию о структуре и позволяет более объективно проследить индивидуальные количественные характеристики в строении органов и тканей (М.Р.Сапин, 1999; Ю.М.Ирьянов с соавторами, 2004; A.Barbier, Н.Bochofen, 2000). Вопрос интеграции клеток тканей и органов остается недостаточно изученным (С.Б.Стефанов, Л.B.Гербильский, 1989; М.Р.Сапин, 2000; Р.Dullemijer, 1986). Подчеркивается, что применение количественных методов при характеристике интегративных отношений формообразования и дифференцировки значительно повышает качество и достоверность исследований (Э.Р.Вейбель, 1970; И.А.Михайлюк, 1993; A.Barbier, Н.Bachofen, 2000). На основании многих экспериментальных работ и наблюдений можно довольно точно "привязать" время воздействия алкоголя на беременную женщину к определенному эффекту. Известно, что наибольшую опасность представляет употребление алкоголя в первые 3 месяца беременности, когда происходит закладка и формирование основных органов и систем. 1.3. Клиническое значение пренатального морфогенеза легких При заболеваниях легких, как правило, патологический процесс оказывает системное воздействие на организм с развитием дыхательной гипоксии, обуславливающей дистрофические, атрофические и склеротические процессы во многих внутренних органах. За последние десятилетия большую медико-социальную значимость приобрела проблема диагностики врожденных пороков развития. По данным Всемирной организации здравоохранения, число детей с врожденными пороками развития не имеет тенденции к снижению. Пороки развития легких известны давно, но до середины XX века они описывались преимущественно как казуистические наблюдения. По мере накопления опыта хирургического лечения заболеваний легких и развития смежных дисциплин (бронхология, ангиология и др.) было установлено, что врожденные аномалии легких встречаются значительно чаще. 46 Врожденные пороки развития – это стойкие морфологические изменения органа или организма, выходящие за пределы вариаций их строения и возникающие внутриутробно в результате нарушений развития зародыша, плода или иногда после рождения ребенка как следствие нарушения дальнейшего формирования органов. Подавляющее большинство пороков развития связано с наследственной патологией (O.Л.Галкина, T.Л.Иванова, 2004). Аномалии развития легких и бронхов возникают вследствие нарушения эмбриогенеза в результате действия различных тератогенных факторов на плод. Врожденные пороки легких и бронхов являются, по-видимому, результатом отклонений в развитии на двух стадиях: 1) между 3-й и 6-й неделями гестации, когда появляется дивертикул трахеи в виде вентрального выступа на передней кишке на уровне четвертого сомита, каудальнее по отношению к глоточным карманам (зачатки правого и левого легкого и их долей возникают несколькими днями позже); 2) между 6-й и 16-й неделями, когда происходит быстрое деление бронхов дистальнее субсегментарного уровня. Степень нарушения развития легкого находится в обратной зависимости от возраста плода, в котором он подвергался влиянию каких-либо тератогенных факторов. Известно, что прекращение роста бронхолегочных почек на ранних стадиях (4-я неделя) приводит к агенезии одного или обоих легких; задержка развития бронхолегочных почек на 5-й неделе обусловливает возникновение аплазии или глубокой гипоплазии легких, на 5-6 неделе - возникновение агенезии, аплазии или гипоплазии долей. Это определяет деление легочных поражений, проявляющихся клинически, на кистозные и некистозные аномалии. К наиболее частым порокам, связанными с развитием анатомических, структурных и тканевых элементов легкого, следует отнести агенезию и аплазию легких, гипоплазию, врожденную долевую эмфизему; к порокам развития, связанными с наличием избыточных дизэмбриогенетических формирований - добавочное легкое с аномальным кровоснабжением (внедолевая секвестрация), кисту легкого, гамартому. Среди пороков развития сосудов легких, имеющих клиническое 47 значение и относящихся в большей степени к пульмонологии, следует назвать артериовенозные свищи (O.Л.Галкина, T.Л.Иванова, 2004). Различают 4 степени нарушения эмбрионального развития легкого. К первой степени относится агенезия легкого в результате отсутствия первичной бронхиальной почки. При второй степени отмечается нарушение развития первичной бронхиальной почки, приводящее к недоразвитию главного бронха и аплазии легкого. Эти пороки возникают на 3-4-й неделе эмбрионального периода. Третья степень нарушения происходит на 30-40-й день внутриутробного развития и характеризуется наличием гипоплазии легкого. Четвертая степень (II-V месяц внутриутробного периода) определяется нарушением развития мелких бронхов и приводит к возникновению поликистоза легких. Особое внимание уделяется тканевым дисплазиям, предрасполагающим к образованию бронхоэктазов и развитию хронического воспаления респираторной системы (И.Г.Климкович, 1977). Возникают врожденные ультраструктурные изменения реснитчатого эпителия слизистой оболочки бронхиального дерева, недоразвитие или отсутствие бронхиальных хрящей, мышечных волокон. Данные о частоте пороков легких довольно разноречивы. У больных с хроническими заболеваниями легких пороки развития выявляются у 1,4-14,6%. В то же время, при морфологическом исследовании легких, удаленных у детей по поводу хронических воспалительных заболеваний, пороки выявляются до 50%. Различия обусловлены отсутствием единого определения пороков, развития легких, трудностями дифференциальной диагностики антенатальных и постнатальных изменений, особенно на фоне выраженного нагноительного процесса, часто и субъективной оценкой диагностических критериев. В пользу врожденного генеза бронхолегочного поражения свидетельствуют аномалии и пороки других органов, а также явные аномалии в том же или другом легком. Для определения анатомического и функционального состояния легких в настоящее время принята следующая терминология: норма, варианты нормы, аномалия развития, порок развития, уродство органа (И.Г.Климкович, 1977). В клинической практике понятия «порок развития» и «аномалия» часто 48 рассматриваются как синонимы. Однако, порок развития следует рассматривать как разновидность аномалии, при которой имеют место не только грубые анатомические изменения органа, но и нарушение его функции. При аномалиях врожденные дефекты обычно не проявляются клинически и не влияют на функцию органа (например, аномалия ветвления бронхов). Клиническое значение пороков развития легких обусловлено тем обстоятельством, что только небольшая часть пороков легких может протекать бессимптомно. К ним относятся одиночные небольшие по размерам кисты легких, гамартохондромы, трахеальный бронх, доля непарной вены, единичные случаи кистозной или простой гипоплазии (М.В.Медведев, Е.В.Юдина, Е.Е.Малахова, 1998). При наличии врожденного сообщения между дыхательными путями и пищеварительным трактом (бронхопищеводный или трахеопищеводный свищ) у новорожденного нередко возникают острая асфиксия, ателектаз легкого или тяжело протекающая аспирационная пневмония. При врожденной долевой эмфиземе острое вздутие недоразвитой части легкого сопровождается сдавлением нормально развитых сегментов, что ведет к острой дыхательной недостаточности. Постепенно нарастающие изменения функции легких наблюдаются при пороках развития чаще у взрослых, реже в юношеском возрасте. Это связано с поздним распознаванием пороков легких в связи с трудностями их диагностики (М.В.Медведев, Е.В.Юдина, Е.Е.Малахова, 1998). Для распознавания пороков легких обычно необходимо комплексное обследование (контрастирование бронхов, сосудов легкого, анамнез и клиническая оценка динамики процесса). В большинстве случаев субстратом для развития легочной патологии служат врожденные пороки развития (В.А.Бушмелев и соавт., 1995; Н.И.Розинова и соавт.,1999; J.Rudnik, 1975). Предполагается, что пороки развития являются результатом ослабления иммунологического надзора за дифференцировкой тканей на определенных этапах развития зародыша и плода. Аномалии развития легких и бронхов возникают вследствие нарушения эмбриогенеза в результате действия 49 различных тератогенных факторов на плод. Этиология и патогенез многих пороков развития легких до сих пор еще окончательно не выяснены. Большинство авторов связывают это с трудностями выявления этиологических факторов, непосредственно влияющих на нормальное развитие легкого как в эмбриональном, так и постнатальном периодах. Врожденные пороки с этиологической точки зрения подразделяют на 3 группы (И.В.Лурье): 1) обусловленные действием только генетических факторов, 2) возникающие в результате воздействия факторов внешней среды (тератогенов) на эмбрион, 3) формирующиеся в результате совместного влияния генетических и средовых факторов. При определении времени формирования пороков развития легких в процессе эмбриогенеза следует учитывать теорию критических периодов П.Г.Светлова (1960). Согласно этой теории, в развитии плода существуют короткие этапы с особо повышенной чувствительностью различных агентов (терминационные периоды). В первом терминационном периоде (3-4 недели развития) формирование трахеи, бифуркации и главных бронхов наиболее ранними пороками являются трахеопищеводные свищи у новорожденных, а также группа «больших пороков» легких: агенезия, аплазия бронхов и легкого (6-8-я неделя). Большинство пороков возникает на первой стадии развития трахеи, так как именно в это время происходят наиболее сложные процессы организации дыхательного зачатка: появления продольных борозд; образование валиков, растущих навстречу друг другу; выделение желоба, широко сообщающегося с полостью кишки; закладка бронхов и легких. Неполное слияние латеральных борозд приводит к образованию трахеопищеводного свища. Если же продольные борозды на передней кишке не образуются, то возникает агенезия трахеи, а закладка бронхиальных почек развивается соединенной с пищеводом. Деление единой закладки бронхов и легких на два симметричных выпячивания дает начало развитию двух главных бронхов и легких. Отсутствие 50 деления или деление на большое число выпячиваний ведет к агенезии одного легкого или возникновению дополнительных образований (трахеальный бронх, дополнительное легкое, дивертикул трахеи). Второй терминационный период (8-9 неделя) приходится на интенсивное формирование долевых, сегментарных бронхов и хрящевой ткани. Морфологические изменения при изучении препаратов резецированных легких, свидетельствуют о нарушении эмбриогенеза при гипоплазии легкого (Н.В.Путов, B.Л.Толузаков, Ю.Н.Левашов, 1980). Суммируя результаты гистоморфологического исследования формирования легких, полученные отечественными и зарубежными авторами, можно утверждать, что развитие легких протекает в единстве и взаимодействии нескольких тканевых систем (энтодермы и мезодермы). Учитывая эти данные, следует считать, что любое нарушение нормального развития во внутриутробном периоде структурных элементов легкого и их взаимодействие на ранних этапах постнатального развития может привести к разнообразным порокам развития легкого как органа дыхания и газообмена (В.В.Ерохин, Л.К.Романова, 2000). Вид аномалии бронхолегочной системы определяется не столько характером тератогенного фактора, сколько сроками беременности, на который приходится действие этой причины (А.Е.Лазько, А.П.Ярошинская, 1996). По данным патологической эмбриологии, развивающегося органа, тем он чем выше митотическая чувствительнее активность к различным внешним воздействиям. В последние десятилетия отмечается заметный рост числа публикаций, посвященных врожденным аномалиям легких. Это объясняется, с одной стороны, ростом числа этих заболеваний (А.А.Овчинников и др., 1966; Е.В.Рыжков и др., 1968; А.Н.Кабанов и др., (1970); Г.Л.Ратнер, М.Г.Щеглов, (1976); В.М.Сергеев, Е.И.Албац (1976), с другой - улучшением диагностики. 1.4. Пороки развития легких, сравнительный анализ пороков развития легких 51 Изучаемая нами проблема находит свое отражение в анализе статистических данных и в нашем регионе. Анализ статистических данных по частоте болезней органов дыхания за период с 2004 по 2009 годы по Астраханской области показал следующую динамику изменений. Частота болезней органов дыхания среди детей от 0 до 14 лет составила в среднем 1080,0+/-100,9 на 1000 детского населения (табл. 1), среди подростков от 15 до 17 - 489,1+/-37,48 на 1000 подросткового населения (табл. 2), среди взрослого населения (от 18 лет и старше) - 154,6+/-20,55 на 1000 взрослого населения (табл. 3). Во всех указанных группах минимальная суммарная частота была зарегистрирована в 2004 году, максимальная - в 2009 году. Таблица 1 - Показатели частоты болезней органов дыхания среди детей от 0 до 14 лет по Астраханской области Зарегистрировано детей с болезнями органов дыхания Зарегистрировано детей с болезнями органов дыхания, установленными впервые в жизни абсолютные на 1000 детского абсолютные на 1000 числа населения числа детского населения 156786 997,7 154232 896,6 2004 168002 1017,2 160763 933,4 2005 168062 1024,9 157280 959,2 2006 177457* 1086,1* 166467* 1018,9* 2007 176121 1082,0 166052 1020,1 2008 209835* 1272,7* 200366* 1215,3* 2009 Примечание: * – статистически значимые различия относительно показателей предыдущего года (p<0,05). Таблица 2 -Показатели частоты болезней органов дыхания среди подростков от 15 до 17 лет по Астраханской области Зарегистрировано подростков с болезнями органов дыхания абсолютные числа 2004 2005 2006 2007 2008 21789 25041* 23262 23314 23645 на 1000 подросткового населения 424,3 520,0* 485,5 480,5 493,4 Зарегистрировано подростков с болезнями органов дыхания, установленными впервые в жизни абсолютные на 1000 числа подросткового населения 18516 360,5 21629* 449,1* 19582 408,6 19972 411,6 17804 395,5 52 25786* 531,1* 24030* 588,7* 2009 Примечание: * – статистически значимые различия относительно показателей предыдущего года (p<0,05). Показатель частоты заболеваний органов дыхания достоверно не изменялся (p>0,05) среди детей в период с 2004 по 2006 годы, среди подростков и взрослых в период с 2006 по 2008 годы. Достоверно значимое (p<0,05) увеличение частоты по сравнению в предшествовавшими годами отмечено среди детей в 2007 и 2009 годах, среди подростков и взрослых в 2005 и 2009, в 2006 и 2009 годах соответственно. Таблица 3 - Показатели частоты болезней органов дыхания среди взрослых от 18 лет и старше по Астраханской области Зарегистрировано взрослых с болезнями органов дыхания Зарегистрировано взрослых с болезнями органов дыхания, установленными впервые в жизни абсолютные на 1000 абсолютные на 1000 числа взрослого числа взрослого населения населения 114778 131,1 79564 112,4 2004 115242 131,2 91854 102,1 2005 124386* 158,6* 96344* 122,8* 2006 127585 163,1 98578 126,0 2007 125397 158,8 96975 122,8 2008 147309* 184,7* 101387* 159,9* 2009 Примечание: * – статистически значимые различия относительно показателей предыдущего года (p<0,05). Весьма актуальным остается определение динамики частоты впервые установленной патологии органов дыхания в популяции. Проведенный анализ статистических данных последних лет зафиксировал, наряду с увеличением частоты болезней органов дыхания, и рост числа первично зарегистрированных случаев в динамике наблюдений (рисунки 1, 2, 3). Частота их среди детей от 0 до 14 лет составила 1007+/-112,8 на 1000 детского населения (табл. 1), среди подростков 435+/-80,22 на 1000 подросткового населения (табл. 2), среди взрослых 124+/-19,54 на 1000 взрослого населения (табл. 3). Из общего числа зарегистрированных случаев болезней органов дыхания впервые установлен диагноз у детей в 95% (+/-1,8%), у подростков в 84% (+/-5,7%), у взрослых в 53 74,5% (+/-4,7%) случаев в соответствующей популяции. Показатель частоты первичной заболеваемости достоверно не изменялся (p>0,05) среди детей в период с 2004 по 2006 годы, среди подростков и взрослых в период с 2005 по 2008 и 2006 по 2008 годы соответственно. Достоверно значимое (p<0,05) увеличение частоты первичной заболеваемости по сравнению в предшествовавшими годами, отмечено среди детей в 2007 и 2009 годах, среди подростков и взрослых в 2005 и 2009, в 2006 и 2009 годах соответственно. Зарегистрировано детей с болезнями органов дыхания Зарегистрировано детей с болезнями органов дыхания, установленными впервые в жизни Рисунок 1 - Динамика частоты болезней органов дыхания среди детей от 0 до 14 лет по Астраханской области Зарегистрировано подростков с болезнями органов дыхания Зарегистрировано подростков с болезнями органов дыхания, установленными впервые в жизни Рисунок 2 - Динамика частоты болезней органов дыхания среди подростков от 15 до 17 лет по Астраханской области 54 Зарегистрировано взрослых с болезнями органов дыхания Зарегистрировано взрослых с болезнями органов дыхания, установленными впервые в жизни Рисунок 3 - Динамика частоты болезней органов дыхания среди взрослых от 18 лет и старше по Астраханской области В целом, по результатам мониторинга с 2004 по 2009 годы, суммарная частота болезней органов дыхания в динамике достоверно не изменялась и находилась в пределах величин, характерных для РФ. Достоверно значимое повышение частоты было отмечено в 2009 году, что можно объяснить повышением качества диагностики, ориентированностью специалистов на раннее выявление и полнотой учета всех случаев за последние годы. Классификации пороков легких Существует множество классификаций врожденных аномалий и пороков развития легких. Несомненно, что по мере описания новых вариантов, аномалий и пороков развития и уточнения ряда спорных вопросов классификации будут пополняться и совершенствоваться. В основе классификации лежит клинико-морфологический принцип, отражающий топографические и анатомические особенности аномалий. В одних классификациях различные пороки развития сгруппированы в зависимости от характера патологических нарушений. Например, в общую группу 55 объединены аномалии, характеризующиеся бронхиальной дилатацией (синдром Мунье-Куна, синдром Картагенера, семейные бронхоэктазы). Наряду с этим выделены пороки, сопровождающиеся бронхиальным стенозом. Врожденная лобарная эмфизема и синдром Вильямса-Кэмпбела объединены общим признаком - нарушение тонуса бронхиальной стенки. Детально характеризуются многочисленные аномалии бронхиальных ветвлений. В других группировках объединяются в общую группу все поражения, сопровождающиеся наличием полостей (бронхогенные кисты, бронхоэктазы, лобарная эмфизема и др.), или предусматривается степень нарушения развития легкого и количества легочных структур, формирующих аномалию, участие бронхоэпителиального ветвления, сосудов легкого, паренхимы и др. (Н.В.Путов, B.Л.Толузаков, Ю.Н.Левашов, 1980). Существует международная классификация болезней МКБ-10 (Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10-го пересмотра, принятой 43-й Всемирной Ассамблеей Здравоохранения). Наиболее полная клиническая классификация пороков развития легких следующая: 1. Пороки, связанные с недоразвитием органа в целом или его анатомических, структурных, тканевых элементов: 1.1. Агенезия легкого. 1.2. Аплазия легкого. 1.3. Гипоплазия легкого простая. 1.4. Гипоплазия легкого кистозная (поликистоз). 1.5. Трахеобронхомегалия (синдром Мунье-Куна). 1.6. Синдром Вильямса - Кемпбелла. 1.7. Врожденная долевая эмфизема. 1.8. Врожденная односторонняя эмфизема (синдром Маклеода). 2. Пороки, связанные с дизэмбриогенетических формирований: наличием избыточных (добавочных) 56 2.1. Добавочное легкое (доля) с обычным кровоснабжением. 2.2. Добавочное легкое (доля) с аномальным кровоснабжением (внедолевая секвестрация). 2.3. Киста легкого. 2.4. Кисты легкого с аномальным кровоснабжением (внутридолевая секвестрация). 2.5. Гамартома и другие врожденные опухолевидные образования. 3. Необычное расположение анатомических структур легкого, иногда имеющее клиническое значение: 3.1. «Зеркальное» легкое. 3.2. Обратное расположение легких. 3.3. Трахеальный бронх. 3.4. Доля непарной вены. 3.5. Прочие. 4. Локализованные (ограниченные) нарушения строения трахеи и бронхов; 4.1. Стенозы трахеи и бронхов. 4.2. Дивертикулы трахеи и бронхов. 4.3. Трахео- и бронхопищеводные свищи. 4.4. Сочетания перечисленных аномалий. 5. Аномалии кровеносных и лимфатических сосудов легких: 5.1. Стенозы легочной артерии и ее ветвей. 5.2. Аневризмы легочной артерии и ее ветвей. 5.3. Варикозные расширения легочных вен. 5.4. Артериовенозные свищи (аневризмы) локализованные. 5.5.Артериовенозные свищи множественные (без четкой локализации) (синдром Ослера-Рандю). 5.6. Лимфангиэктазии и прочие аномалии лимфатической системы легких. Кистозная гипоплазия легкого (врожденный поликистоз) - порок развития, при котором терминальные отделы бронхиального дерева на уровне субсегментарных бронхов или бронхиол представляют собой расширение 57 кистообразной формы различных размеров (Н.В.Путов, B.Л.Толузаков, Ю.Н.Левашов, 1980). Врожденная долевая эмфизема, как порок развития характеризуется растяжением части легкого (чаще одной доли). Решающим в диагностике является рентгенологическое исследование, при котором может быть выявлено повышение прозрачности легочной ткани вплоть до полного исчезновения легочного рисунка, смещение средостения в противоположную сторону, иногда с наличием “медиастинальной грыжи”, уплощение купола диафрагмы на стороне поражения, поджатие здоровых отделов легкого в виде треугольной тени ателектаза. Большие центрально расположенные солитарные кисты легкого чаще имеют сообщение с бронхиальным деревом, что может сопровождаться синдромом дыхательных расстройств, обусловленных сдавлением значительных по объему легочных участков (О.Я.Кауфман, 1969). Возникновение клапанного механизма в такой кисте обусловливает появление дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточности. Удельный вес возникновения врожденных пороков чрезвычайно высок: среди живорожденных - 3,3%, в структуре перинатальных потерь - 20,6%, в структуре младенческой смертности и детской заболеваемости - 20,1%. Развитие пренатальной диагностики позволило существенно снизить показатели перинатальной заболеваемости и смертности. В структуре причин младенческой смертности врожденная патология занимает второе место, а болезни органов дыхания - четвертое. В то же время в структуре смертности детей до 5-летнего возраста врожденная патология занимает уже первое место, а болезни органов дыхания - второе. Ценность антенатального выявления врожденной патологии легких заключается в том, что клинические проявления этих пороков в ряде случаев имеют позднюю манифестацию. В силу этого в первые годы жизни данная патология по результатам мониторинга врожденных пороков развития не регистрируется. По данным проведенных исследований отечественных авторов при беременности с пороками развития плода не удается выявить каких-либо 58 специфических признаков, позволяющих предположить наличие аномалий. В последние десятилетия отмечается заметный рост числа публикаций, посвященных врожденным аномалиям легких. Это объясняется, с одной стороны, ростом числа этих заболеваний (А.А.Овчинников и др., 1966; Е.В.Рыжков и др., 1968; А.Н.Кабанов и др., 1970; Г.Л.Ратнер., М.Г.Щеглов, 1976; В.М.Сергеев, Е.И.Албац, 1976), с другой - улучшением диагностики. В настоящее время в торакальной хирургии при проведении хирургических операций на органах грудной клетки, в частности, на легких, большое значение приобретает обоснование дифференциальной диагностики врожденных и приобретенных пороков развития бронхолегочной системы. Врожденные аномалии легких нередко сопровождаются сопутствующими врожденными пороками развития других органов (Л.H.Шайхутдинова, 1999). При ультразвуковой диагностике выявляется широкий спектр различных патологических состояний плода. В работах отечественных и зарубежных авторов представлены данные об эхографических изменениях в легких при кистозноаденоматозном пороке, при плевральном выпоте, секвестрации, при сочетании с кистозными образованиями грудной полости. В настоящее время ультразвуковые методы исследования позволяют выявлять некоторые врожденные патологические образования легких, в основном, начиная с 20 недель внутриутробного развития. В то же время, несмотря на легкость выявления кистозной патологии легких, отсутствуют дифференциально-диагностические критерии бронхогенных кист, секвестра легкого с кистозным перерождением и кистозной формы аденоматоза. Эхографические исследования, посвященные изучению особенностей развития легких у плода, не всегда дают полного представления о характере развития легочной ткани на различных сроках беременности. В отечественной и зарубежной литературе нет четко сформулированной классификации, что существенно снижает уровень диагностики врожденной патологии легких (И.Г.Климкович, 1977). Диагностированные при ультразвуковом исследовании пороки легких у плода нередко являются поводом для необоснованного прерывания беременности. 59 Исследования последних лет убедительно доказывают, что для дифференциальной диагностики патологических состояний легких необходимо динамическое наблюдение с использованием эхографии. Применение эхографии позволило в подавляющем большинстве случаев своевременно диагностировать различные врожденные пороки развития плода, однако, остается спорным вопрос о прогностической значимости выявленных признаков врожденной патологии легких. Для выработки дальнейшей тактики ведения детей с врожденной патологией легких необходима диагностика нозологической формы порока. Следовательно, поиск четких критериев антенатальной диагностики врожденных аномалий бронхолегочной системы позволит определить правильный выбор методов хирургических вмешательств на органах грудной полости в детском возрасте. Резюме: В цитируемой литературе в работах отечественных и зарубежных авторов представлены данные, освещающие особенности морфогенеза бронхолегочной системы человека. Однако, суждения исследователей по вопросу о сроках закладки легких и прилегающих органов на ранних стадиях эмбриогенеза носят противоречивый характер; отсутствует детальная информация об индивидуальной изменчивости топографо-анатомических взаимоотношений закладок структур легких на этапах пренатального онтогенеза. 60 Г Л А В А 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ При распределении эмбриологического материала были использованы две основные классификации: согласно возрастной периодизации Г.А.Шмидта (1951, 1957), весь пренатальный онтогенез разделяется на эмбриональный (1-15 мм ТКД), предплодный (15,5 - 65,5 мм ТКД) и плодный (65,5-500,0 мм ТКД) периоды. Вторая классификация – Международная классификация Карнеги создана O´Rahilly (1987, 1992), на основании коллекции эмбрионов Института Карнеги в Вашингтоне. Основные теоретические положения, представленные в диссертации, получены в результате использования комплекса взаимодополняющих классических и современных методов и методик, адекватных задачам исследования (эмбриологические, гистологические, морфометрия, математического анализа с использованием коммерческой лицензионной программы Excel). Материалом исследования служили 17 серий срезов зародышей человека от 5 до 38 мм теменно-копчиковой длины, (360 гистологических срезов легочной ткани и органов средостения, толщиной 5 мкм), изготовленных во фронтальной и сагиттальной плоскостях, окрашенных гематоксилин-эозином и по Маллори, из коллекции профессора, д.м.н., Н.В. Поповой-Латкиной, основателя Астраханской научной школы анатомов- эмбриологов, известной не только в России, но и в Международном научном сообществе. Часть серий срезов использованы из коллекции, любезно представленной профессором А.А.Молдавской. Фотографии с серий срезов выполнены с эмбриологических препаратов, изготовленных из эмбрионов человека. Возраст эмбрионов и предплодов определялся в неделях с учетом анамнеза беременности, результатов клинико-диагностического обследования и по результатам сопоставления теменно-копчиковой, затылочно-копчиковой и общей длины с таблицами и схемами руководств и сводок, представленными F. Mall (1895), O.Streeter (1921,1945), G.Oliver (1962), O´Rahily (1979), Л.Барт (1951), 61 Г.А.Шмидт (1971), Б.М.Пэттен (1959), А.Г.Кнорре (1971), Ю.Н.Шаповаловым (1974), Л.И.Фалиным (1976), А.С.Леонтюк (1981). Проведен эксперимент с целью изучения морфологических особенностей структуры компонентов легких на ранних стадиях пренатального онтогенеза в условиях длительной алкогольной интоксикации. Материалы и методы. В эксперименте использовали самок со средней массой во время забоя 266,25 г., возраст -13 месяцев, самцов 20 месяцев. Для установки стадий полового цикла у самок использовали методику исследования влагалищных мазков, основанную на том, что циклические изменения стенок влагалища отражаются на влагалищном содержимом. Влагалищные изменения являются непосредственной реакцией, вызываемой действием гормонов яичников. Беременных животных разделили на 2 группы. 1 группа- 13-ти месячные самки получали 0,5% раствор этанола; 2 группа- 13-ти месячные самки являлись контрольными. У первой группы на 6 сутки беременности обычная питьевая вода заменялась на 0,5% раствор этанола (8 г спирта на 1,5 литра воды), вторая (контрольная) группа животных содержалась в стандартных условиях вивария (12-часовой период освещения, комнатная температура 20+20С, влажность 5070%) при свободном доступе пищи и воды на протяжении всего времени эксперимента. Раствор этанола у подопытных животных находился в поилках круглосуточно. По окончании эксперимента проводили контрольное взвешивание животных. Декапитацию осуществляли на 19 день беременности. Наркотизацию проводили с использованием эфира (этоксиэтана). Проводилось вскрытие, извлечение и подсчет зародышей крыс. Начало опыта – 25.04.10 г., окончание 01.06.10 г. Продолжительность эксперимента – 90 дней. Проанализировано 20 анатомических препаратов, из которых получено 360 гистологических срезов легочной ткани и органов 62 средостения зародышей крыс, толщиной в 5 мкм. Распределение экспериментальных животных осуществлялось в соответствии с периодами онтогенеза человека. В работе были использованы гистологические методы и методики окраски срезов, изготовленных их эмбрионов и предплодов. Эмбрионы и предплоды фиксировались в смеси 50% спирта с 5% раствором формалина и жидкости Карнуа, состоящей из 6 частей абсолютного этанола, 3 частей хлороформа, 1 части ледяной уксусной кислоты. Материал фиксировался в жидкости Карнуа в течение 4 часов при температуре 250С, после чего материал переносился в абсолютный этанол. Для лучшего циркулирования этанола на дно сосуда клали стеклянную вату. Далее проводилось обезвоживание через серию спиртов различной концентрации. Для заливки материала использовался парафин. Для избавления газовых примесей парафин нагревался в термостате при температуре 700С, в открытых чашках в течение суток. Материал заливался парафином по схеме Левинсона (1957). Срезы получали с помощью микротома МС-2. Далее полученные срезы депарафинировали в ксилоле и бензоле, после чего проводили через спирты в нисходящей концентрации и заканчивали в дистиллированной воде. Срезы готовили по стандартной методике, окраска проводилась гематоксилин-эозином и по Маллори. Изученные серии сагитальных срезов эмбрионов и предплодов человека от 5 до 38 мм ТКД и серии фронтальных срезов предплодов человека ТКД любезно предоставлены из собственной коллекции профессором Молдавской А.А. с включением снимков эмбрионов и предплодов. С помощью окуляр-микрометра- (21,7 мкм при увеличении окуляробъектива 7*8) проводились измерения следующих параметров легких и органов средостения (поперечные и краниокаудальные размеры долей правого и левого легких (в зависимости от плоскости выполненного среза: дорсовентральный, горизонтальный и сагиттальный); верхушки легкого, основания, толщины стенки и ширины просвета пищевода, аорты, диаметр просвета и толщины стенки дорсальной аорты и сосудов корня легкого, бронхов, также в зависимости от плоскости (поперечные и продольные срезы). 63 1. При экспериментальном моделировании исследованы количество, форма и величина полнокровных артериальных и венозных сосудов и внутрилегочных полостных образований. 2. Методы - эмбриологические, гистологические, морфометрия, статистические. Изучение проводилось на большом универсальном стереомикроскопе «LeicaMZ» (Германия), окуляр х12.5; объективы X10, X25, Х63, Х100, с использованием телевизионной цветовой камеры «Pixera» (США). Распределение экспериментальных животных в соответствии с периодами онтогенеза проводилось с использованием таблиц соответствий: К.А.Ковалевский (1948,1958), М.Т. Карнаухова, В.И., Заподнюк (1971), В.А. Душкин (1980), И.П.Заподнюк (1983) J.Dumas (1953), E.J.Faris (1962). Статистические расчеты выполнялись по PСJntel(R)pentiumi (B) 4CPU 2.40 GH2c помощью прикладных программ: СompleteStatisticalSystem(C) Statsoft, Jpс, MicrosoftExcel(C) MicrosoftComperation). Результаты исследований графически представлены с помощью редакторов таблиц, рисунков и диаграмм MicrosoftWord. 3. Морфологические исследования легких у крыс в пренатальном онтогенезе в эксперименте выполнялись при консультации доктора биологических наук, профессора, Заслуженного работника Высшей школы РФ, заведующего кафедрой физиологии человека и животных Теплого Д.Л. в лаборатории «Химии и токсикологии экосистем Каспия» Южного научного центра РАН и в совместной лаборатории экспериментальной физиологии Астраханского государственного университета с лабораторией сомиологии и нейроэндокринологии института эволюционной физиологии и биохимии РАН (Санкт-Петербург) с использованием современных высокоинформативных технологий. При моделировании эксперимента руководствовались правилами проведения работ с экспериментальными животными, утвержденными МЗ РФ 1977 № 755 и федеральным законом, принятым Государственной Думой 1 ноября 1999 года, направленным на предотвращение страданий и гибели животных от 64 жестокового обращения с ними, на укрепление нравственности и гуманности общества. Резюме: В настоящее время возникает практическая необходимость фундаментальных экспериментальных исследований, выполненных в условиях адекватного моделирования повреждения легочной паренхимы и её сосудистого русла. Дисморфогенез, и как следствие, формирование пороков и аномалий развития бронхолегочной системы, следует считать результатом воздействия стрессогенных факторов в зародышевом периоде развития, одним из которых является этанол. 65 Г Л А В А 3. ДАННЫЕ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ В эксперименте на крысах при воздействии 0,5% раствора этанола имитировалось воздействие его, как стрессогенного фактора, с последующим развитием патологических состояний, возникающих в постнатальном периоде. В эксперименте исследованы количество, форма и величина полнокровных артериальных и венозных сосудов и внутрилегочных полостных образований. 3.1. Морфогенез легких зародыша крысы в норме и при экспериментальном моделировании Рисунок 4 - Сагиттальный срез легкого зародыша крысы 19 дней внутриутробного развития. Окраска - гематоксилин- эозин. Увеличение х16 и х20. 1 – междолевая борозда; 2 – верхняя доля; 3 – средняя доля; 4 – нижняя доля; 5 – закладки ребер;6 -артерия; 7 – диафрагма; 8 – печень На сагиттальных срезах (рис. 4) зародышей крысы 19 дней внутриутробного развития определяется правое легкое, состоящее из трех долей, между которыми видны относительно глубокие междолевые борозды. В правом легком дифференцируются верхняя, средняя и нижняя доли, соприкасающиеся с 66 закладками ребер с обеих сторон. Число сегментарных бронхов в средней доле превалирует над количеством бронхов в нижней доле. Число сегментарных бронхов в нижней доле варьирует по своей форме и размерам. В паренхиме верхней доли правого легкого визуализируются до 4 кровеносных сосудов, которые неплотно соприкасаются со стенками сегментарных бронхов. В средней доле правого легкого определяются 4-5 артериальных сосудов, рассматриваемые как примыкающие к сегментарным бронхам. Нижняя доля легкого имеет треугольную форму, один из сегментарных бронхов расположен ближе к корню. В паренхиме легких определяется 6 артериальных сосудов. Диафрагма соприкасается с печенью, выявляются топографо-анатомические взаимоотношения легких с закладками ребер (рис. 4). Рисунок 5 - Дорсо-вентральный срез легких зародыша крысы 19 дней внутриутробного развития. Окраска - гематоксилин- эозин. Увеличение х16 и х20. 1 – левое легкое; 2 – правое легкое; 3 – трахея; 4 – грудная аорта; 5 – пищевод; 6 – закладки ребер; 7 – диафрагма; 8 – печень. На дорсо-вентральных срезах (рис. 5) зародышей крысы 19 дней внутриутробного развития в левом легком определяются верхушка и основание; в легочной ткани – артериальные сосуды, 7-8 сегментарных и субсегментарных 67 бронхов. В легочной паренхиме правого легкого находится 6 артерий, выполненных форменными элементами крови. Отмечаются различные размеры и характер расположения сегментарных бронхов и конечных бронхиол. Выявляются грудная аорта и пищевод; грудная аорта интимно соприкасается с медиастинальной поверхностью левого легкого. Рисунок 6 - Горизонтальный срез легких зародыша крысы 19 дней внутриутробного развития. Окраска - гематоксилин-эозин. Увеличение х16 и х20. 1 – левое легкое; 2 – правое легкое; 3 – артерия; 4 - грудная аорта; 5 – пищевод; 6 – закладки ребер; 7 – диафрагма; 8 – дихотомическое деление правого бронха. На горизонтальных срезах (рис. 6) зародышей крысы 19 дней внутриутробного развития в паренхиме левого легкого располагаются 2 долевых бронха, 6-7 сегментарных бронхов различной протяженности и ширины просвета. В правом легком отмечается дихотомическое деление правого бронха. Средостенная поверхность легких находится в топографо- анатомических взаимоотношениях с грудной аортой и пищеводом. Таким образом, морфологические и топографо-анатомические особенности строения и развития легких крысы непосредственно перед рождением — на 19 сутки внутриутробного развития — по данным световой микроскопии 68 представляются следующим образом. Правое легкое состоит из трех долей, разделенных междолевыми бороздами. Доли правого легкого соприкасаются с закладками ребер с обеих сторон. Число сегментарных бронхов средней доли правого легкого превалирует над количеством бронхов нижней доли. Число сегментарных бронхов нижней доли правого легкого варьирует по форме и размерам. Нижняя доля правого легкого имеет треугольную форму, один из сегментарных бронхов расположен ближе к корню. В паренхиме верхней доли правого легкого визуализируются до 4 кровеносных сосудов, неплотно соприкасающихся со стенками сегментарных бронхов, в определяется 4-5 сегментарных артериальных сосуда. средней доле В левом легком выявляются верхушка и основание, 2 долевых и 7-8 сегментарных бронха и до 6 артериальных сосудов. Отмечаются различные размеры и характер расположения сегментарных бронхов и конечных бронхиол. Грудная аорта интимно соприкасается с медиастинальной поверхностью правого легкого. Диафрагма примыкает к закладке печени, выявляются топографоанатомические взаимоотношения легких с закладками ребер. Средостенная поверхность легких находится в топографо-анатомических взаимоотношениях с грудной аортой и пищеводом. В поле зрения определяется правое легкое, состоящее из трех долей, между которыми определяются относительно глубокие промежутки, напоминающие междолевые борозды. В паренхиме верхней доли правого легкого визуализируются кровеносные сосуды (1), которые неплотно соприкасаются со стенками сегментарных определяются бронхов артериальные (2). сосуды, В средней доле рассматриваемые правого как легкого сегментарные, примыкающие к сегментарным бронхам. Нижняя доля легкого имеет треугольную форму, один из сегментарных бронхов расположен ближе к корню. В паренхиме легких определяется 6 сосудов артериального типа. Закладка диафрагмы (3) соприкасается с закладкой печени (4), выявляются топографо-анатомические взаимоотношения легких с закладками ребер (5). 69 Контрольная группа. Рисунок 7-8 - Сагиттальный срез правого легкого зародыша крысы 19 дней. Окраска - гематоксилин- эозин. Увеличение х16 и х20 1 – кровеносные сосуды легкого; 2 –сегментарный бронх; 3 – закладка диафрагмы; 4 –закладка печени; 5 –закладка ребер. 70 Рисунок 9 - Сагиттальный срез правого легкого зародыша крысы 19 дней. Окраска - гематоксилин- эозин. Увеличение х20. 1 – закладка верхней доли легкого; 2 – закладка средней доли легкого; 3 – закладка нижней доли легкого; 4 –закладка ребер В правом легком дифференцируются, верхняя (1), средняя (2) и нижняя (3) доли, соприкасающиеся с закладками ребер (4) с обеих сторон.Число сегментарных бронхов, расположенных в средней доле, превалирует над количеством аналогичных бронхов, находящихся в нижней доле. Число сегментарных бронхов, определяющихся в нижней доле, варьирует по своей форме и размерам. 71 Рисунок 10-11 - Дорсо-вентральный срез легких зародыша крысы 19 дней. Окраска - гематоксилин-эозин. Увеличение х16 и х20. 1 – закладка грудной аорты; 2 – закладка пищевода В левом легком определяются верхушка и основание; в легочной ткани – артериальные сосуды, сегментарные и субсегментарные бронхи (7-8). В легочной паренхиме правого легкого находится 6 артериальных сосудов, просвет которых выполнен ферментными элементами крови. Отмечаются различные размеры и характер расположения сегментарных бронхов и конечных бронхиол. В поле зрения - грудная аорта (1) и пищевод (2); грудная аорта интимно соприкасается с 72 медиастинальной поверхностью правого легкого. Рисунок 12-13 - Горизонтальный срез легких зародыша крысы 19 дней. Окраска - гематоксилин-эозин. Увеличение х16 и х20. 1 – долевые бронхи левого легкого; 2 – дихотомическое деление правого главного бронха; 3 – закладка грудной аорты; 4 –закладка пищевода; В паренхиме левого легкого располагаются 2 долевых бронха (1), 6-7 сегментарных бронхов, имеющих различную протяженность и ширину просвета. В правом легком отмечается дихотомическое деление правого бронха (2). Средостенная поверхность легких находится в топографо- анатомических 73 взаимоотношениях с грудной аортой (3) и пищеводом (4). Эксперимент. Рисунок 14 - Сагиттальный срез правого легкого зародыша крысы 19 дней. Окраска - гематоксилин-эозин. Увеличение х16. 1 – долевой бронх правого легкого; 2 –закладка диафрагмы; 3 –закладка ребер; Правое легкое вытянуто в кранио- каудальном направлении. В паренхиме легкого визуализируются полостные образования, отличающиеся различной формой и величиной. В средней доле Отмечаются правого легкого – долевой бронх (1). тесные топографо-анатомические корреляции между стенкой пищевода, трахеей и верхней долей правого легкого, а также между легким, диафрагмой (2) и закладками ребер (3). 74 Рисунок 15-16 - Сагиттальный срез правого легкого зародыша крысы 19 дней. Окраска по Маллори. Увеличение х20 и х80. 1 – закладка правого главного бронха; 2 – сосуд артериального типа; 3 – множественные кровоизлияния и полнокровные сосуды Параллельно верхней доле правого легкого располагается правый главный бронх (1), а также сосуд артериального типа (2). В паренхиме легкого контурируют множественные кровоизлияния и полнокровные сосуды (3), рассеянные протяжении всех долей легкого. на 75 Рисунок 17 - Сагиттальный срез левого легкого зародыша крысы 19 дней. Окраска гематоксилин- эозин. Увеличение х20. 1 – нижнедолевой бронх; 2 – множественные полостные образования; 3 – закладка сосудов корня легкого; В паренхиме нижней доли определяется нижнедолевой бронх (1), а также разнообразные по форме и величине множественные полостные образования (2). Выявляются артериальные и венозные сосуды (3), которые соприкасаются со стенкой бронха, что в целом составляет корень легкого. 76 Рисунок 18-19 - Сагиттальный срез правого легкого зародыша крысы 19 дней. Окраска – по Маллори. Увеличение х20 и х80. 1,3 – закладки верхней и нижней долей легкого; 2 – закладка средней доли легкого; 4 –полнокровные сосуды и кровоизлияния; В правом легком четко контурируют верхняя (1), средняя (2) и нижняя (3) доли. В паренхиме долей легкого выявляются полые структуры, отличающиеся различной протяженностью, формой и величиной. Имеют место кровоизлияния (4) по всей поверхности легких. 77 Рисунок 20-21 - Дорсо-вентральный срез легких зародыша крысы 19 дней. Окраска гематоксилин- эозин. Увеличение х12,5 и х20. 1 – закладка правого легкого; 2 –закладка левого легкого; 3 – закладка пищевода; 4 –правый главный бронх; 5 – закладки сосудов легкого; В поле зрения – правое (1) и левое легкое (2), пищевод (3). В паренхиме левого легкого определяются левый главный бронх (4), расположенный в проекции корня легкого и находящийся в топографо- анатомических взаимоотношениях с сосудами артериального и венозного типа (5). В паренхиме легкого определяются полостные структуры с наибольшей концентрацией в верхней доле левого легкого. В паренхиме правого легкого находится большое количество полостных структур, отличающиеся различной локализацией, протяженностью и размерами. 78 Рисунок 22-23 - Дорсо-вентральный срез легких зародыша крысы 19 дней. Окраска – по Маллори. Увеличение х12,5 и х20. 1 – закладка печени; 2 – полнокровные сосуды печени; 3 – закладка левого главного бронха; 4 –левый нижнедолевой бронх; В поле зрения определяется закладка печени (1), в паренхиме которой определяется значительное количество (№ 10-12) полнокровных сосудов (2), имеющих различную величину. В левом легком определяется поперечный срез левого главного бронха (3), от которого отходит долевой бронх (4). Он интимно соприкасается с четко выраженными сосудами артериального и венозного типа. По всей паренхиме легкого полнокровные сосуды и полостные образования 79 округлой, овальной или точечной формы, которые прослеживаются в обоих легких. Рисунок 24-25 - Горизонтальный срез правого и левого легкого зародыша крысы 19 дней. Окраска гематоксилин- эозин. Увеличение 12,5 и х20. 1 – закладка верхней доли легкого; 2 – сегментарные и субсегментарные бронхи; 3 – закладка нижней доли левого легкого; 4 –закладка сегментарных бронхов правого легкого В верхней доле левого легкого (1) располагаются поперечные срезы сегментарных и субсегментарных бронхов (2). В паренхиме легких определяются неодинаковой формы и величины геморрагические стазы и 80 относительно небольшое количество полостных структур. В нижней доле левого легкого (3) визуализируются полнокровные сосуды и полостные образования. В правом легком определяются сегментарные топографо-анатомические бронхи (4), четко выражены взаимоотношения с артериальными и венозными сосудами. Также определяются полнокровные сосуды и полостные структуры. Рисунок 26-27 - Горизонтальный срез правого и левого легкого зародыша крысы 19 дней. Окраска – по Маллори. Увеличение х12,5 и х20. 1 – закладки легких; 2 – закладка аорты; 3 – закладка пищевода; Отмечаются топографо- анатомические корреляции между обоими легкими (1), органами средостения, аортой (2) и пищеводом (3). Сохраняются в легочной паренхиме полнокровные сосуды и полостные образования. 81 Рисунок 28 - Дорсо-вентральный срез легких зародыша крысы 19 дней. Окраска – по Маллори 1 – полнокровные сосуды легких; 2 – поперечный разрез правого главного бронха; 3 – закладка сосудов легких; В паренхиме легких отмечено полнокровие сосудов, имеющих треугольную, округлую и точечную формы (1). Корень правого легкого представлен поперечным разрезом правого главного бронха (2) и сосудами артериального и венозного типа (3). Резюме. При изучении топографо-анатомических особенностей строения легких крысы на 19 день внутриутробного развития считаем возможным придти к заключению о наличии достаточно сформированной бронхолегочной системы. Результаты представленного экспериментального исследования свидетельствуют о наличии патоморфологических изменений в легочной паренхиме: уплотнение стенок сосудов, большое количество полостных структур в правом и левом легком, вариабельность формы, локализации и величины полнокровных сосудов легких в результате длительного воздействия на раствора этанола. крыс линии Вистар 0,5 % 82 3.2 Морфогенез и топографо-анатомические особенности легких на этапах пренатального онтогенеза человека 3.2.1 Морфогенез и топографо-анатомические особенности легких в эмбриональном периоде пренатального онтогенеза человека В работе были использованы гистологические методы и методики окраски срезов, изготовленных их эмбрионов и предплодов. Эмбрионы и предплоды фиксировались в смеси 50% спирта с 5% раствором формалина и жидкости Карнуа, состоящей из 6 частей абсолютного этанола, 3 частей хлороформа, 1 части ледяной уксусной кислоты. Материал фиксировался в жидкости Карнуа в течение 4 часов при температуре 250С, после чего материал переносился в абсолютный этанол. Для лучшего циркулирования этанола на дно сосуда клали стеклянную вату. Далее проводилось обезвоживание через серию спиртов различной концентрации. Для заливки материала использовался парафин. Для избавления газовых примесей парафин нагревался в термостате при температуре 700С, в открытых чашках в течение суток. Материал заливался парафином по схеме Левинсона (1957). Срезы получали с помощью микротома МС-2. Далее полученные срезы депарафинировали в ксилоле и бензоле, после чего проводили через спирты в нисходящей концентрации и заканчивали в дистиллированной воде. Препараты серий срезов эмбрионов окрашивались гематоксилином и эозином. Изученные серии сагитальных срезов эмбрионов и предплодов человека от 5 до 37 мм ТКД и серии фронтальных срезов предплодов человека ТКД любезно предоставлены профессором А.А.Молдавской из собственной коллекции. С помощью окуляр-микрометра- (21,7 мкм при увеличении окуляробъектива 7*8) проводились измерения следующих параметров легких и органов средостения (поперечные и кранио-каудальные размеры долей правого и левого легких (в зависимости от плоскости выполненного среза: дорсо-вентральный, 83 горизонтальный и сагиттальный); верхушки легкого, основания, толщины стенки и ширины просвета пищевода, аорты, диаметр просвета и толщины стенки дорсальной аорты и сосудов корня легкого, бронхов, также в зависимости от плоскости (поперечные и продольные срезы). Сагиттальный срез зародыша человека 5 мм теменно-копчиковой длины (XII стадия по Карнеги). Окраска - гематоксилин-эозин, 4 неделя внутриутробного развития Различимы закладки сердца и печени, сердце по своим размерам превосходит маленькую печень и выбухает над ней. Очень короткая дыхательная трубка отходит от пищеварительной под острым углом, образуя как бы развилку. Легкое имеет округлую форму и представляет собой мешотчатообразный вырост, полностью находящийся позади печени, плотно прилегающее к расширению желудка. Стенка мешочка толста, полость узка, просвет её имеет на разрезах овальную форму. Узкая, вытянутая и длинная первичная почка, так же, как и весь спинной комплекс органов (спинной мозг, дорсальная аорта), образует вместе с ним пологий изгиб в дорсальную сторону. К её верхнему полюсу прилежит нижний край легкого, в то время, как его верхний отдел соприкасается с сердцем и областью будущего перикарда, в стенке которого он оставляет небольшое вдавление. Узкий просвет легкого выстлан 2-3 рядами очень мелких клеток, границы между которыми не различимы. Вся остальная ткань его толстой стенки образована недифференцированной эмбриональной тканью. 84 Рисунок 29 - Сагиттальный срез зародыша человека 6 мм теменнокопчиковой длины (XIII стадия по Карнеги). Окраска - гематоксилин-эозин, 5 неделя внутриутробного развития Определяется поперечный - легкое размерами: кранио-каудальный - 86,8 мкм; 65,1 мкм. Ниже сердца определяется закладка дыхательной трубки. Сагиттальный срез зародыша человека 7 мм теменно-копчиковой длины (XIII стадия по Карнеги). Окраска - гематоксилин-эозин. Место ответвления дыхательной трубки от пищеварительной у эмбриона располагается несколько выше верхней поверхности массивного на этой стадии сердца. Ход будущей трахеи не совсем прямолинеен, в 2-х местах она дает изгиб в вентральную сторону. Просвет дыхательной трубки несколько шире пищеварительной. Маленькое легкое располагается верхней своей третью позади сердца, нижние его две трети находятся дорзальнее печени. Позади легкого проходит спинная аорта, находятся миотомы и нервы шейного сплетения. Каждое из двух легких, расположенных в непосредственной близости друг от друга, представляет собой у эмбриона этой стадии мешотчатообразный вырост с толстой стенкой. Форма легкого из округлой, по сравнению с эмбрионом 5мм длины, превращается в округло-овальную. Каудальный конец дыхательной трубки 85 при подходе к легкому расширяется и делится дихотомически, продолжаясь непосредственно в полость легкого. У эмбриона этой стадии высота правого легкого превосходит высоту левого, правое легкое несколько шире левого, никакого деления легких на доли ещё не намечается, разветвления главных бронхов на вторичные ветви отсутствуют. Рисунок 30 - Сагиттальный срез зародыша человека 9 мм теменнокопчиковой длины (XV стадия по Карнеги). Окраска - гематоксилин-эозин, 6 неделя внутриутробного развития. 1 – закладки позвонков; 2 – закладка пищевода; 3 – закладка сердца; 4 – закладка диафрагмы; 5 – закладка трахеи; 6 – закладка правого главного бронха; На 6 неделе внутриутробного развития в поле зрения определяются закладки позвонков (1) и межпозвонковых хрящей, к которым прилежит закладка пищевода (2), шириной просвета в 151,9 мкм, толщиной стенки в 43,4 мкм. Кранио-каудальнее по отношению к пищеводу прилежит закладка сердца (3), которая интимно соприкасается с закладкой диафрагмы (4). Каудальнее по отношению к пищеводу выявляется закладка трахеи (5). Отмечается её деление на закладки главных бронхов, из которых правый главный бронх (6) прослеживается на значительном протяжении. Ширина просвета трахеи и правого главного бронха практически одинакова и составляет 173,6 мкм, длина главного бронха - 130,2 мкм. Закладка левого главного бронха определяется частично. 86 Легкое располагается краниальнее и несколько ниже по отношению к закладке печени и первичной почке. Закладка легких начинает изолироваться от закладки пищеварительной трубки. Параметры легкого составляют в краниокаудальном направлении - 173,6 мкм, в поперечном – 86,8 мкм. Сагиттальный срез зародыша человека 13,5 мм теменно-копчиковой длины (XVII стадия по Карнеги). Окраска-гематоксилин-эозин Дыхательная трубка на этой стадии развития все ещё остается такой же мягкой, как и пищеварительная, так как образование хрящей в её стенке ещё не началось. Калибр бронхов стал значительно большим относительно такового эмбриона 9 мм, просветы бронхиальных ветвей сохраняют овальную и округлую формы. Между правым и левым легким наблюдается разница, правое выше левого, но несколько уже. В зависимости от того, что примитивная печень эмбриона на этой стадии ещё не разделена на доли, правое легкое свободно разрастается в верхне-нижнем направлении. В левом легком отсутствует сердечная вырезка, так как довольно массивное сердце эмбриона ещё не совершило поворота и располагается в передне-заднем направлении. Дорсально легкое прилежит к позвонкам, построенным из предхрящевой ткани, ребрам и симпатическому стволу, доли легкого хорошо отграничиваются друг от друга, средняя относительно очень велика, хотя по своим размерам несколько меньше верхней и нижней. Массивный блуждающий нерв в заднем средостении идет с каждой стороны между дыхательной и пищеварительными трубками, отдает ветвь к воротам легкого и входит в них вместе с главным бронхом, ширину просвета которого он превосходит. 87 Рисунок 31 - Сагиттальный срез зародыша человека 15 мм теменнокопчиковой длины (XVIII стадия по Карнеги). Окраска гематоксилин-эозин, 6 неделя внутриутробного развития 1 – междолевая борозда; 2 – закладка верхней доли легкого; 3 – закладка нижней доли легкого; 4 –закладка позвонков; На 6 неделе внутриутробного развития в поле зрения определяется левое легкое, шириной 260,4 мкм, разделенное с помощью не четко выраженной междолевой борозды (1) на верхнюю (2) и нижнюю (3) доли. Параметры верхней доли: кранио-каудальный - 217 мкм; нижняя доля – поперечный размер - 173,6 мкм, кранио-каудальный – 217 мкм. Легкое плотно соприкасается с закладками позвонков (4) и межпозвонковых хрящей. В паренхиме легкого определяются просветы долевых и сегментарных бронхов (5), отличающиеся различной формой, величиной, характером расположения. Ширина просвета бронхов различна: 173,6; 108,5; 86,8 мкм. Количество бронхов в верхней доле – 9, в нижней доле -8. Толщина стенки бронхов варьирует: 43,4-65,1 мкм. 88 Рисунок 32 - Сагиттальный срез зародыша человека 15 мм теменнокопчиковой длины (XVIII стадия по Карнеги). Окраска - гематоксилин-эозин, 6 неделя внутриутробного развития. 1 – закладка левого легкого; 2 – закладка грудных позвонков В поле зрения визуализируется левое легкое (1) неправильно-треугольной формы, находящееся в топографо-анатомических взаимоотношениях с закладками грудных позвонков (2), состоящих из тел и межпозвонковых хрящей. Параметры легкого: кранио-каудальный – 151,9 мкм, поперечный- 130,2 мкм. В ткани легкого определяются закладки долевых бронхов, с тонкой стенкой и просветом, ширина которого составляет 65,1 мкм, толщина стенки - 21,7 мкм. К бронхам прилегают точечной формы срезы сосудов, охватывающие бронхи со всех сторон. Определяются топографо-анатомические взаимоотношения с левым надпочечником, постоянной и первичной почкой, которые с половой железой образуют единый комплекс органов. 89 Рисунок 33 - Сагиттальный срез зародыша человека 15 мм теменнокопчиковой длины (XVIII стадия по Карнеги). Окраска - гематоксилин-эозин, 6 неделя внутриутробного развития 1 – закладки позвонков; 2 – грудная аорта; 3 – главный бронх; 4 –закладка легкого; 5 – закладка сердца; 6 – закладка диафрагмы; 7 – закладки ребер; В поле зрения определяются закладки позвонков (1), между которыми визуализируются закладки межпозвонковых хрящей. Вентральнее позвонков определяется грудная аорта (2), просвет которой составляет 43,4 мкм, выполнен гематоцитобластами, толщина стенки аорты находится в пределах 54,25 мкм. Вентральнее аорты определяется поперечный срез одного из главных бронхов (3), просвет которого составляет 195,3 мкм, толщина стенки равна 260,4 мкм. Легкое (4) расположено ниже бронха, имеет треугольную форму, его параметры: поперечный - 151,9 мкм; кранио-каудальный - 173,6 мкм. В легочной ткани визуализируются закладки долевых бронхов, однако деление их на доли не прослеживается. Легкое находится в топографоанатомических взаимоотношениях с левым надпочечником, который с первичной почкой и половой железой составляет единый комплекс органов. Краниальнее по отношению к главному бронху определяются закладки сердца (5), диафрагмы (6) и ребер (7). 90 Рисунок 34 - Сагиттальный срез зародыша человека 15 мм теменнокопчиковой длины (XVIII стадия по Карнеги). Окраска - гематоксилин-эозин, 6 неделя внутриутробного развития. 1 – закладки позвонков; 2 – аорта; 3 – закладка пищевода; 4 –закладка желудка; 5 – закладка сердца; 6 – закладка диафрагмы; 3 – закладка печени; В поле зрения органы средостения:закладки позвонков (1), аорта (2), пищевод (3), который непосредственно переходит в закладку желудка (4), вентральнее выявляется закладка трахеи, шириной просвета 43,4 мкм. Ширина просвета пищевода - 217 мкм, длина пищевода составляет 868 мкм. Вентральнее по отношению к трахее находятся закладки сердца (5), диафрагмы (6) и печени (7). 3.2.2 Морфогенез и топографо-анатомические особенности легких человека в предплодном периоде пренатального онтогенеза Сагиттальный срез предплода человека 18-20 мм теменно-копчиковой длины (XX стадия по Карнеги) Разница в положении и строении 2-х параллельно идущих эпителиальных трубок, нарастает в связи с увеличением длины эмбриона. Стенки обеих трубок интимно соприкасаются друг с другом, местами между ними имеется лишь 91 небольшая прослойка клеток. Хотя ещё отсутствует хрящевая ткань,однако в дыхательной трубке зияние просвета поддерживается, по-видимому, благордаря наличию участков сгущенной мезенхимы. Правое легкое оказывается выше левого на высоту одного сегмента, появляются вторичные разветвления бронхов, разрезы их крупнее в правом легком, чем в левом, верхушки легких ещё не выражены, в правом она несколько заострена, в левом имеет округлую форму, из 3-х долей наибольшими размерамиобладает нижняя доля. Нижняя поверхностьлегкого не соприкасается с сердцем, хотя и находится позади него, слева она прилегает к печени и закладке надпочечника. Рисунок 35 - Сагиттальный срез предплода человека 21 мм теменнокопчиковой длины (XX стадия по Карнеги). Окраска - гематоксилин-эозин, 6-7 недели внутриутробного развития. 1 – закладка левого легкого; 2 – сегментарные бронхи; 3 – закладка сердца; 4 –закладка печени; 5 – закладка аорты; 6 – закладка пищевода; 7 – закладка трахеи; На 6-7 неделе внутриутробного развития в поле зрения определяется закладка левого легкого (1), имеющего треугольную форму, верхушку и основание. Параметры легкого: карнио-каудальный 260,4 мкм, поперечный 217 мкм. В ткани легкого определяются поперечные срезы закладок 6 сегментарных бронхов (2), один из которых имеет продольное сечение. Просветы бронхов 92 составляют: 43,4; 65,1; 32,55 мкм. К бронхам примыкают точечной формы сосуды. Закладка легкого соприкасается с закладкой сердца (3), печени (4), левого надпочечника, которые вместе с закладкой первичной почки и половой железой составляют единый комплекс органов. Определяются топографо-анатомические взаимоотношения с закладками грудных позвонков, состоящих из тел и закладок межпозвонковых хрящей. Вентральнее по отношению к телам позвонков определяется грудная аорта (5), пищевод (6), трахея (7). Сагиттальный срез предплода человека 27 мм теменно-копчиковой длины (XXII стадия по Карнеги). Окраска- гематоксилин-эозин, 7 неделя внутриутробного развития В поле зрения на 7 неделе эмбриогенеза определяется левое легкое, вытянутое в кранио-каудальном направлении, визуализируются 2 доли, разделенные глубокой междолевой бороздой. Форма легкого приближается к пирамидальной, больше в проекции верхней доли, нижняя доля имеет треугольную форму. Определяются поперечные срезы сегментарных и субсегментарных бронхов, к которым примыкают точечной формы сосуды. Бронхи отличаются различной величиной, размерами и формой расположения. Определяются топографо-анатомические взаимоотношения с закладками печени, диафрагмы, ребер, сердца Сагиттальный срез предплода человека 27 мм теменно-копчиковой длины (XXII стадия по Карнеги). Окраска- гематоксилин-эозин, 7 неделя внутриутробного развития. В поле зрения на 7 неделе внутриутробного развития определяется левое легкое, вытянутое в кранио-каудальном направлении, определяются 2 доли, разделенные глубокой междолевой бороздой. Параметры легкого: краниокаудальный - 1085 мкм, поперечный - 325,5 мкм. Определяются поперечные срезы сегментарных и субсегментарных бронхов, к которым примыкают точечной формы сосуды. Бронхи отличаются различной величиной, размерами и формой 93 расположения, ширина просвета бронхов составляет 43,4; 21,7; 10,85 мкм. Определяются топографо-анатомические взаимоотношения с закладками печени, диафрагмы, ребер, сердца. Рисунок 36 - Сагиттальный срез предплода человека 27 мм теменнокопчиковой длины (XXII стадия по Карнеги). Окраска- гематоксилин-эозин, 7 неделя внутриутробного развития. 1 – закладка левого легкого; 2 – закладки бронхов; 3 – закладка печени; 4 – закладка диафрагмы; 5 – закладки ребер; 6 – закладка сердца; В поле зрения на 7 неделе эмбриогенеза определяется левое легкое (1), вытянутое в кранио-каудальном направлении, прослеживается деление на доли наличием междолевой борозды. Параметры легкого: кранио-каудальный - 976,5, поперечный - 282,1 мкм. Форма легкого приближается к пирамидальной, определяются поперечные срезы сегментарных и субсегментарных бронхов, к которым примыкают имеющие точечную форму сосуды. Бронхи отличаются различной величиной, размерами и формой расположения (2). Определяются топографо-анатомические взаимоотношения с закладками печени (3), диафрагмы (4), ребер (5), сердца (6). Сагиттальный срез предплода человека 30 мм теменно-копчиковой длины 94 (XXIII стадия по Карнеги). Окраска - гематоксилин-эозин, 8 неделя внутриутробного развития. В поле зрения на 8 неделе внутриутробного развития определяется правое легкое, вытянутое в кранио-каудальном направлении, выявляются округлой формы верхушка и широкое основание. Наружный край правого легкого прилегает к закладкам ребер, диафрагмы, правой доли печени. Параметры легкого: краниокаудальный - 607,6 мкм, поперечный размер составляет 303,8 мкм. В паренхиме правого легкого визуализируются закладки сегментарных и субсегментарных бронхов, параметры которых вариабельны. В паренхиме правого легкого выявляются точечной формы артериальные сосуды. Рисунок 37 - Сагиттальный срез предплода человека 30 мм теменнокопчиковой длины. Окраска - гематоксилин-эозин, 8 неделя внутриутробного развития (XXIII стадия по Карнеги). 1 – закладка правого легкого; 2 – закладки ребер; 3 – закладка диафрагмы; 4 –закладка печени В поле зрения определяется правое легкое (1), вытянутое в краниокаудальном направлении; выяляются округлой формы верхушка и широкое основание. Наружный край правого легкого прилегает к закладкам ребер (2), диафрагмы (3), правой доли печени (4). Медиальный край правого легкого 95 соприкасается с закладкой правого предсердия (5), параметры легких: краниокаудальный - 954,8 мкм, поперечный размер составляет 499,1 мкм. В паренхиме правого легкого визуализируются закладки сегментарных и субсегментарных бронхов, параметры которых также отличаются друг от друга, ширина просвета 173,6; 65,1; 43,4 мкм. Просветы сегментарных бронхов имеют неправильную форму, просветы субсегментарных бронхов отличаются более округлой формой. В паренхиме правого легкого выявляются точечной формы артериальные сосуды, с преимущественной локализацией в области основания легких. Рисунок 38 - Сагиттальный срез предплода человека 30 мм теменнокопчиковой длины (XXIII стадия по Карнеги). Окраска - гематоксилин-эозин, 8 неделя внутриутробного развития. 1 – закладка правого легкого; 2 – закладка диафрагмы; 3 – закладка правой доли печени; 4 –сегментарные и субсегментарные бронхи; 5 – закладка правого предсердия; На данной стадии внутриутробного развития в поле зрения определяется правое легкое (1), вытянутое в кранио-каудальном направлении, выявляются округлой формы верхушка и широкое основание. Наружный край правого легкого прилегает к закладкам ребер, диафрагмы (2), правой доли печени (3). Медиальный край правого легкого соприкасается с закладкой правого предсердия (5), параметры легкого: кранио-каудальный - 607,6 мкм, поперечный размер 96 составляет 303,8 мкм. В паренхиме правого легкого визуализируются закладки сегментарных и субсегментарных бронхов (4), параметры которых отличаются друг от друга.Ширина просвета одного из бронхов - 32,55 мкм, толщина стенки 26,04 мкм; ширина просвета других бронхов - 65,1; 86,8; 21,7 мкм. Просветы сегментарных бронхов имеют неправильную форму, просветы субсегментарных бронхов отличаются более округлой формой. В паренхиме правого легкого выявляются точечной формы артериальные сосуды.В паренхиме легкого большое количество сегментарных бронхов и сосудов в продольном срезе. Рисунок 39 - Сагиттальный срез предплода человека 30 мм теменнокопчиковой длины (XXIII стадия по Карнеги). Окраска - гематоксилин-эозин, 8 неделя внутриутробного развития. 1 – закладка правого легкого; 2 – закладки ребер; 3 – закладка диафрагмы; 4 –закладка печени; 5 – закладка правого предсердия; В поле зрения определяется правое легкое (1), вытянутое вкраниокаудальном направлении, выяляются округлой формы верхушка и широкое основание. Наружный край правого легкого прилегает к закладкам ребер (2), диафрагмы (3), правой доли печени (4). Медиальный край правого легкого соприкасается с закладкой правого предсердия (5). Параметры легких: краниокаудальный - 998,2 мкм, поперечный размер верхушки - 195,3 мкм, основания - 97 390,6 мкм. В паренхиме правого легкого визуализируются закладки сегментарных и субсегментарных бронхов, параметры которых отличаются друг от друга и составляют: ширина просвета - 86,8 мкм, толщина стенки - 65,1 мкм, второй бронх, длиной - 130,2 мкм, шириной просвета - 21,7 мкм. Просветы сегментарных бронхов имеют неправильную форму, просветы субсегментарных бронхов имеют более округлую форму. В паренхиме правого легкого выявляются точечной формы артериальные сосуды, с преимущественной локализацией в области основания легких. Сагиттальный срез предплода человека 32 мм теменно-копчиковой длины (XXIII стадия по Карнеги). Окраска - гематоксилин-эозин, 8 неделя внутриутробного развития. На 8 неделе внутриутробного развития определяется левое легкое, отчетливо выражена междолевая борозда между верхней и нижней долями. Верхняя доля имеет вытянутую, овальную форму, нижняя – треугольную форму. Параметры долей легкого: верхняя - кранио-каудальный - 434 мкм, поперечный 390,6 мкм; нижняя доля – кранио-каудальный - 325,5 мкм, поперечный - 217,0 мкм. Прослеживаются просветы сегментарных бронхов, параметры которых различны: 43,4; 21,7; 86,8 мкм. По всей паренхиме легкого определяются точечной формы просветы сосудов, в большей степени выраженные в верхней доле. Сагиттальный срез предплода человека 32 мм теменно-копчиковой длины (XXIII стадия по Карнеги). Окраска - гематоксилин-эозин, 8 неделя внутриутробного развития. На 8 неделе внутриутробного развития определяется левое легкое, отчетливо выражена междолевая борозда между верхней и нижней долями. Верхняя доля имеет вытянутую, овальную форму, нижняя – треугольную форму. Параметры долей легкого: верхняя - кранио-каудальный - 434 мкм, поперечный 303,8 мкм; нижняя доля – краниокаудальный - 455,7 мкм, поперечный - 238,7 мкм. 98 Прослеживаются просветы сегментарных бронхов, параметры которых различны: 43,4; 21,7; 86,8 мкм. По всей паренхиме легких визулизируются точечной формы просветы сосудов, с преимущественной локализацией в верхней доле. Сагиттальный срез предплода человека 32 мм теменно-копчиковой длины (XXIII стадия по Карнеги). Окраска - гематоксилин-эозин, 8 неделя внутриутробного развития. В поле зрения - левое легкое, четко разделенное на 2 доли: верхняя доля имеет округло-овальную форму, верхушка закругленной формы, нижняя доля треугольной формы. Определяется четко выраженная междолевая борозда. Левое легкое соприкасается с закладкой диафрагмы и закладкой диафрагмальной поверхности левой доли печени. В паренхиме левого легкого располагаются поперечные срезы долевых и сегментарных бронхов, а также большое количество точечной формы артериальных сосудов, рассеянных по всей поверхности легких. Параметры обеих долей левого легкого составляют: нижняя доля в поперечном размере - 260,4 мкм, кранио-каудальном -368,9 мкм; верхняя доля – поперечный размер - 390,6 мкм, кранио-каудальном - 434 мкм. Сагиттальный срез предплода человека 32 мм теменно-копчиковой длины (XXIII стадия по Карнеги). Окраска- гематоксилин-эозин, 8 неделя внутриутробного развития. На указанной стадии эмбриогенеза определяетсяправое легкое, параметры которого: кранио-каудальный - 911,4 мкм; поперечный - 477,4 мкм. Определяются четкие топографо-анатомические взаимоотношения правого легкого с закладками диафрагмы и печени. Междолевые борозды не дифференцируются, в паренхиме легкого находится большое количество долевых и сегментарных бронхов, отличающихся значительной вариабельностью расположения и различными параметрами (шириной просвета - 21,7; 86,8; 65,1; 43,4 мкм). 99 Сагиттальный срез предплода человека 32 мм теменно-копчиковой длины (XXIII стадия по Карнеги). Окраска - гематоксилин-эозин, 8 неделя внутриутробного развития. В поле зрения - левое легкое, параметры которого составляют: поперечный 434,0 мкм; кранио-каудальный - 520,8 мкм. Легкое имеет неправильно треугольную форму, в паренхиме определяются поперечные срезы сегментарных бронхов, форма и размеры которых отличаются вариабельностью, размеры бронхов составляют 65,1 мкм. Определяется поперечный срез левого главного бронха (108,5 мкм), толщина его стенки равна 21,7 мкм. Отмечается деление главного бронха на долевые, к ним прилежат поперечные срезы сосудов, что составляет корень левого легкого. Сагиттальный срез предплода человека 32 мм теменно-копчиковой длины (XXIII стадия по Карнеги). Окраска по Маллори, 8 неделя внутриутробного развития. На данной стадии внутриутробного развития определяется правое легкое, кранио-каудальный размер которого - 911,4 мкм, поперечный – 477,4 мкм. В паренхиме легкого визуализируется большое количество поперечных срезов долевых, сегментарных бронхов, отличающихся вариабельностью и различным характером расположения. Бронхи соприкасаются со стенками сосудов, параметры бронхов: шириной просвета – 43,4; 21,7; 32,55 мкм, толщиной стенки 32,55 мкм. Сагиттальный срез предплода человека 32 мм теменно-копчиковой длины (XXIII стадия по Карнеги). Окраска по Маллори, 8 неделя внутриутробного развития В поле зрения определяется правое легкое, кранио-каудальный размер которого - 933,1 мкм, поперечный – 585,9 мкм. В паренхиме легкого визуализируется большое количество поперечных срезов долевых, сегментарных 100 бронхов, отличающихся вариабельностью и различным характером расположения. Бронхи соприкасаются со стенками сосудов, ширина просвета наиболее крупного из них - 32,55 мкм. Рисунок 40 - Сагиттальный срез предплода человека 32 мм теменнокопчиковой длины (XXIII стадия по Карнеги). Окраска по Маллори, 8 неделя внутриутробного развития. 1 – закладка правого легкого; 2 – закладки ребер; 3 – закладка правого предсердия; 4 –закладка диафрагмы; 5 – диафрагмальная поверхность печени; 6 – долевые бронхи легкого; В правом легком, которое имеет неправильно трапецевидную форму, выделяются верхушка и основание. Правое легкое (1) находится в топографоанатомических взаимоотношениях с закладками ребер грудной клетки (2), правым предсердием (3), диафрагмой (4) и диафрагмальной поверхностью печени (5). В паренхиме правого легкого четко визуализируются поперечные разрезы 3х долевых бронхов (6), имеющих просветы звездчатой формы; долевые бронхи интимно прилежат к артериальным и венозным сосудам (7), составляющим корень правого легкого. Определяются поперечные разрезы сегментарных бронхов, параметры долевых бронхов составляют 412,3; 260,4; 151,9; 130,2 мкм. 101 Рисунок 41-42 - Сагиттальный срез предплода человека 32 мм теменнокопчиковой длины (XXIII стадия по Карнеги). Окраска по Маллори, 8 неделя внутриутробного развития. 1 – закладка правого легкого; 2 – закладка сердца; 3 – закладка диафрагмы; 4 –закладка печени; 5 – долевые бронхи; 6 – просветы сосудов легкого; На 8 неделе внутриутробного развития определяется правое легкое, имеющее трапецевидную форму. Легкое (1) находится в топографо-анатомических взаимоотношениях с закладкой сердца (2), диафрагмой (3) и диафрагмальной поверхностью печени (4). Параметры правого легкого составляют: продольный - 102 802,9 мкм, поперечный - 542,5 мкм. Четко визуализируется корень правого легкого, представленный долевыми бронхами, артериями и венами. На поверхности легких находятся разрезы долевых бронхов (5), вытянутых в продольном, кранио-каудальном направлениях, которые соприкасаются с сосудами (6), расположенными в паренхиме легких. Параметры долевых бронхов составляют 151,9; 108,5 мкм, протяженностью 325,5 мкм и 347,2 мкм. Рисунок 43 - Сагиттальный срез предплода человека 32 мм теменнокопчиковой длины (XXIII стадия по Карнеги). Окраска по Маллори, 8 неделя внутриутробного развития. 1 – закладка верхней доли левого легкого; 2 – закладка нижней доли легкого; 3 – междолевая борозда; 4 –диафрагма; 5 – закладка печени; 6 – просветы бронхов легкого; В поле зрения визуализируется левое легкое, четко разделенное на 2 доли: верхняя доля (1) имеет округло-овальную форму, верхушка закругленной формы, нижняя доля (2) треугольной формы. Четко выраженная междолевая борозда (3). Левое легкое соприкасается с закладками диафрагмы (4) и диафрагмальной поверхностью левой доли печени (5). В паренхиме левого легкого располагаются поперечные срезы долевых и сегментарных бронхов (6), а также большое количество точечной формы артериальных сосудов, рассеянных по всей поверхности легких. Параметры обеих долей левого легкого составляют: нижняя 103 доля в поперечном размере - 173,6 мкм, кранио-каудальном -325,5 мкм; верхняя доля – поперечный размер равен 303,8 мкм, кранио-каудальном- 499,1 мкм. Рисунок 44-45 - Сагиттальный срез предплода человека 32 мм теменнокопчиковой длины (XXIII стадия по Карнеги). Окраска по Маллори, 8 неделя внутриутробного развития. 1, 2 – продольные и поперечные срезы бронхов правого легкого; 3 – просветы сосудов легкого; На данной стадии внутриутробного развития в поле зрения определяется правое легкое, в котором выявляются верхушка неправильной формы, и 104 основание, примыкающее к диафрагме, правой доле печени. Параметры легкого: верхушка - 195,3 мкм, основание - 282,1 мкм, кранио-каудальный размер легкого равен 824,6 мкм. В паренхиме правого легкого четко визуализируются долевые бронхи, вытянутые в переднее -заднем направлении и имеющие широкие просветы, диаметры которых составляют 260,4 мкм и 151,9 мкм; протяженностью в 434 мкм и 368,9 мкм, отличающиеся различной формой и величиной.Визуализируются элементы корня правого легкого, представленное разрезом правого главного бронха, артерией и венами. Рисунок 46 - Фронтальный срез предплода человека 37 мм теменнокопчиковой длины (XXIII стадия по Карнеги). Окраска - гематоксилин-эозин, 8 неделя внутриутробного развития. 1 – закладка пищевода; 2 – закладка трахеи; 3 – закладка верхней полой вены; 4 –закладка предсердия; 5 – аорта; 6 – закладки ребер; 7 – закладка диафрагмы; 8 – закладка правой доли печени; 9 – закладки бронхов левого легкого; На данной стадии внутриутробного развития определяются поперечные срезы закладок пищевода (1) и трахеи (2), находящихся в тесных топографоанатомических взаимоотношениях. Определяется закладка верхней полой вены (3), (шириной просвета 97,65 105 мкм) которая вливается в правое предсердие (4); аорта (5), камеры сердца. В правом легком определяются верхушка округлой формы и основание. Наружный край правого легкого соприкасается с закладками ребер (6), диафрагмы (7), правой доли печени (8). Параметры правого легкого: поперечный - 184,45 мкм, краниокаудальный - 824,6 мкм. В паренхиме правого легкого визуализируются сегментарные и субсегментраные бронхи (ширина их просвета составляет: 108,5; 43,4; 65,1 мкм), с преимущественной концентрацией в нижней доле. Закладки бронхов отличаются различной формой, величиной и характером расположения. Левое легкое (9) вытянуто в кранио-каудальном направлении, длиной 607,6 мкм, состоит из 2-х долей, соприкасается с закладками ребер, диафрагмы, диафрагмальной поверхностью левой доли печени. В паренхиме левого легкого на протяжении долей располагаются закладки сегментарных, субсегментарных бронхов (9), параметры бронхов легких (ширина просвета: 260,4 и 217 мкм). 106 Рисунок 47-48-49-50 - Фронтальный срез предплода человека 37 мм теменнокопчиковой длины (XXIII стадия по Карнеги). Окраска - гематоксилин-эозин, 8 неделя внутриутробного развития. 1 – закладка трахеи; 2 – бифуркация трахеи; 3 – закладка правого главного бронха; 4 –закладка левого главного бронха; 5 – верхняя доля правого легкого; 6 – средняя доля правого легкого; 7 – нижняя доля правого легкого; 8 – закладка диафрагмы; 9 – закладка печени; 10 – сегментарные бронхи правого легкого; 11 – верхняя доля левого легкого; 12 – нижняя доля левого легкого; 13 – деление левого верхнедолевого бронха левого легкого на сегментарные; 14 – закладки ребер; 15 – закладка пищевода; 16 – закладка желудка; Указанная стадия внутриутробного развития характеризуется выявлением закладки трахеи (1), сформированной из колец, ширина просвета - 108,5 мкм. Четко визуализируется её бифуркация (2), деление на закладки правого (3) и левого (4) главных бронхов, параметры которых: правый 75,95 мкм, левый 82,46 мкм. На некоторых препаратах наблюдалась большая длина правого главного бронха или большая ширина левого по отношению к правому. Закладка правого легкого состоит из четко выраженных 3-х долей: верхняя доля (5) имеет закругленную верхушку и относительно широкое основание, их параметры: длина - 542,5 мкм, ширина - 282,1 мкм. Размеры правого легкого, кранио-каудальный – 868 мкм, поперечный – 303,8 мкм. Глубокие борозды отделяют друг от друга закладки долей легкого. Средняя 107 доля (6) с помощью глубоких борозд отделяется от верхней и нижней долей, размеры её составляют: ширина - 173,6 мкм, длина - 151,9 мкм. Нижняя доля (7) правого легкого имеет широкое основание, которое граничит с закладкой диафрагмы (8) и диафрагмальной поверхностью печени (9); параметры нижней доли: ширина 238,7 мкм, длина 520,8 мкм. Четко визуализируются в правом легком, в области верхней и нижней доли сегментарные бронхи (10), ширина просвета которых составляют: 173,6; 108,5; 130,2; 173,6 мкм. В паренхиме всех долей легкого визуализируются закладки субсегментарных бронхов, имеющие различную форму, размеры и характер расположения. Выявляются также элементы корня правого легкого, представленные закладкой правого главного бронха, артериальными и венозными сосудами. Наружный край правого легкого находится в топографической близости с закладками ребер грудной клетки. Левое легкое состоит из 2-х долей, между которыми находится междолевая борозда. Верхняя доля (11) имеет пирамидальную форму, верхушка закруглена, основание прилежит к нижней доле (12). Отчетливо визуализируется деление верхнедолевого бронха на сегментарные бронхи (13). В паренхиме верхней и нижней долей легкого четко определяются сегментарные и субсегментарные бронхи, отличающиеся различной формой, величиной и локализацией. Отмечаются топографо-анатомические взаимоотношения с закладками ребер (14), диафрагмы и печени. Параметры долей левого легкого: поперечный 434 мкм, кранио-каудальный – 824,6 мкм. В поле зрения определяется пищевод (15), толщина стенки - 651 мкм, ширина просвета 32,55 мкм. Ниже диафрагмы определяется закладка желудка (16). 108 Рисунок 51 - Фронтальный срез предплода человека 37 мм теменнокопчиковой длины (XXIII стадия по Карнеги). Окраска - гематоксилин-эозин, 8 неделя внутриутробного развития. 1 – закладка правого легкого; 2 – закладка левого легкого; 3 – закладки ребер; 4 – закладка диафрагмы; 5 – закладка печени; 6 – закладка правого предсердия; 7 – закладка левого желудочка сердца; Четко визуализируются закладки правого (1) и левого (2) легкого. Правое легкое имеет закругленную верхушку и основание, параметры его: длина - 716,1 мкм; ширина - 260,4 мкм. Наружный край правого легкого находится в топографоанатомических взаимоотношениях с закладками ребер (3), но плотно с ними не соприкасается. Основание легких находится в топографо-анатомической близости к диафрагме (4) и закладке правой доли печени (5). Медиальный край правого легкого примыкает к закладке правого предсердия сердца (6). В паренхиме легкого располагаются закладки сегментарных и субсегментарных бронхов, с преимущественным локализацией в области нижней доли, ближе к основанию. Параметры бронхов соответствуют: ширина просвета одного из них - 173,6 мкм, толщина стенки - 32,55; 2 бронх ширина просвета - 130,2 мкм, толщина стенки 21,7 мкм. Левое легкое вытянуто в кранио-каудальном направлении, его направление 109 увеличивается к основанию; параметры – длина 824,6 мкм, ширина 108,5 мкм. В паренхиме левого легкого визуализируются закладки сегментарных и субсегментарных бронхов. Левое легкое находится в топографо-анатомических взаимоотношениях с закладками левого желудочка сердца (7), диафрагмы и левой доли печени. Рисунок 52 - Фронтальный срез предплода человека 37 мм теменнокопчиковой длины (XXIII стадия по Карнеги). Окраска - гематоксилин-эозин, 8 неделя внутриутробного развития. 1 – закладка правого легкого; 2 – закладка левого легкого; 3 – нижняя доля правого легкого; 4 –закладка диафрагмы; 5 – закладка правой доли печени; 6 – закладка сердца; 7 – закладка левой доли печени; 8 – закладка грудной аорты; 9 – закладка верхней полой вены; В поле зрения у предплода 37 мм теменно-копчиковой длины определяются закладки правого (1) и левого (2) легкого. Правое легкое вытянуто в краниокаудальном направлении и имеет четко выраженную верхушку и основание. Параметры правого легкого: длина - 651 мкм, ширина верхней доли - 217 мкм, нижней доли - 303,8 мкм. Верхушка правого легкого имеет закругленную форму. В паренхиме визуализируются закладки долевых и сегментарных бронхов, отличающиеся различной формой и характером расположения. 110 Преимущественная локализация бронхов в области нижней доли (3) правого легкого. Просвет бронхов по своим параметрам превалирует над толщиной их стенок, междолевые борозды не визуализируются. Край легкого находится в топографо-анатомической близости к закладке диафрагмы (4) и правой доли печени (5). Левое легкое вытянуто в кранио-каудальном направлении, в нем отсутствуют борозды, параметры левого легкого по своим цифровым показателям отличаются от таковых правого легкого: ширина - 130 мкм; длина - 759,5 мкм. В левом легком визуализируется основание и закругленной формы верхушка. Отмечаются топографо-анатомические корреляции левого легкого с закладкой сердца (6), левой доли печени (7). Четко визуализируется грудная аорта (8), просвет которой выполнен гемоцитобластами, толщина просвета составляет 65,1 мкм, толщина стенки - 195,3 мкм. Левое легкое находится в топографоанатомических взаимоотношениях с закладками ребер. Определяется закладка верхней полой вены (9), формирующаяся из закладок двух плечеголовных вен; верхняя полая вена вливается в правое предсердие. Ширина просвета верхней полой вены - 97,65 мкм. Рисунок 53 - Сагиттальный срез предплода человека 38 мм теменнокопчиковой длины (XXIII стадия по Карнеги). Окраска - гематоксилин-эозин, 8 111 неделя внутриутробного развития. 1 – верхняя доля левого легкого; 2 – нижняя доля левого легкого; 3 – междолевая борозда; 4 –сегментарные бронхи левого легкого; В поле зрения левое легкое, состоящее из 2-х долей, верхняя доля (1) округло-овальной формы, отделяется от нижней (2) междолевой бороздой (3). Нижняя доля треугольной формы, основание которой прилежит к верхней доле. Параметры долей легкого: верхняя доля – кранио-каудальный - 282,1 мкм, поперечный 390,6 мкм; нижняя доля – кранио-каудальный - 303,8 мкм; нижняя доля 368,9 мкм. В паренхиме легкого визуализируются поперечные срезы сегментарных бронхов (4), которые соприкасаются с сосудами, с наибольшей концентрацией в верхней доле легкого. Рисунок 54 - Сагиттальный срез предплода человека 38 мм теменнокопчиковой длины (XXIII стадия по Карнеги). Окраска - гематоксилин-эозин, 8 неделя внутриутробного развития 1 – междолевые борозды; 2 – верхняя доля легкого; 3 – средняя доля правого легкого; 4 –закладка диафрагмы; 5 – закладка печени; 6 – закладки ребер; В правом легком выражены 2 междолевые борозды (1), границы между 112 верхней (2) и средней (3) долями не различима, междолевая борозда выражена не четко. Верхняя и средняя доли имеют неправильно-овальную форму, размеры: кранио-каудальный – 434,0; поперечный - 368,9 мкм. В паренхиме долей легкого находятся поперечные срезы сегментраных бронхов, которые плотно соприкасаются с большим количеством сосудов. В поле зрения определяются закладки диафрагмы (4), печени (5), ребер (6). Резюме. При ускоренном росте одного из линейных размеров другие параметры легкого изменяются с наименьшей скоростью, что обусловлено, повидимому, особенностями и различными сроками формирования рядом расположенных закладок органов (печень и сердце). В росте легких и грудной клетки отмечается синхронность в эмбриональном периоде, в последующем выявлен асинхронный характер роста. Проведенные морфометрические исследования заслуживают особого внимания, так как дают объективную информацию о структуре и позволяет более объективно проследить индивидуальные количественные характеристики в строении органов и тканей. 113 ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ В решении задач по снижению заболеваемости и детской смертности большую роль играют профилактика и лечение перинатальной патологии. Заболевания, возникающие в постнатальном периоде онтогенеза, в большинстве случаев являются результатом структурных нарушений, происходящих в течение внутриутробного периода развития. В связи с возрастающими потребностями здравоохранения и уточнения вопросов этиологии, патофизиологии, патоморфологии бронхолегочной системы возникает практическая необходимость экспериментальных исследований, выполненных в условиях адекватного моделирования повреждения легочной паренхимы и её сосудистого русла. Одним из повреждающих стрессогенных факторов является алкогольная интоксикация. Статистически достоверные исследования по проблеме алкоголизма и алкогольной болезни подтверждают необходимость изучения влияния алкоголя на морфогенез внутренних органов человека. Данные, представленные в литературных источниках, свидетельствуют о недостаточной информации о влиянии алкогольного стрессогенного фактора на морфогенез и структуру легочной паренхимы и её сосудистого русла у человека. Программа исследований является важной и многоплановой, сводится к изучению закономерностей развития зародыша, эмбрионального гистогенеза, органогенеза и прогенеза, обусловлена необходимостью глубокого изучения проблемы алкогольного поражения органов и систем человеческого организма на различных этапах онтогенеза, разработкой современных методов профилактики, снижением риска возникновения врожденных пороков бронхолегочной системы у человека. Эта позиция определила цель настоящего исследования, которой явилось изучение морфогенеза и топографо-анатомических особенностей бронхолегочной системы на этапах пренатального онтогенеза у человека (на 4-8 неделе внутриутробного развития пренатального онтогенеза у человека (XII-XXIII стадии по Карнеги), и у зародышей крыс в норме и при воздействии алкогольной 114 интоксикации в эксперименте. Задачами исследования явилось изучение особенностей развития легких в эмбриональном периоде на этапах пренатального онтогенеза у человека; исследование пренатального закономерностей онтогенеза у развития человека; легких изучение в предплодном периоде топографо–анатомических взаимоотношений легких с прилегающими органами (аорта, верхняя полая вена, пищевод) в пренатальном онтогенезе у эмбрионов человека; исследование морфометрических показателей структур легких и элементов их корней (а также органов средостения) на этапах пренатального онтогенеза у эмбрионов человека; изучение структур и морфометрических показателей легких, компонентов бронхолегочной системы у зародышей крыс линии Vistar в пренатальном онтогенезе в норме и при алкогольной интоксикации в эксперименте. На основании результатов проведенных исследований считаем возможным высказать следующие предположения, касающиеся формирования компонентов легкого в различных возрастных периодах. В сравнении с данными авторов согласно В.С.Сперанского (1963), В.А.Малишевской (1962), у эмбрионов 4-6 мм теменно-копчиковой длины первичный легочный зачаток уже имеет на дистальном конце два образования неправильной овальной формы, которые являются зачатками правого и левого бронхов. Развитие легочных кровеносных сосудов, как показали исследования В. С. Сперанского (1963), несколько отстает от формирования бронхолегочной системы. В.А. Малишевская (1962), исследуя гистологические срезы эмбрионов длиной до 9 мм, не обнаружила признаков закладки сосудов ни в одном случае.Развитие кровеносных сосудов начинается у зародышей 10 - 13 мм теменно-копчиковой длины и происходит в двух взаимно противоположных направлениях. По мнению Пэттен Б.М., 1959, легкое человека выявляется на пятой неделе внутриутробного развития путем выпячивания энтодермального эпителия на каудальном конце гортанно-трахейной трубки в окружающую массу мезенхимы. По данным ряда авторов, закладка легкого выявляется на четвертой неделе из непарного 115 мешкообразного выпячивания кишечной трубки, нижняя часть которого является зачатком бронхиального дерева (М.Д.Щмерлинг, 1962; Н.Х.Шимирзаев, Р.А.Умаров, 1983; C.G.Loosli, E.L Potter., 1959). С точки зрения Ю.Н.Шаповалова, А.И.Брусиловского, 1974; L.B.Arey, (1954), от каудального конца зачатка отходят две почки роста, формирующие в дальнейшем правый и левый главные бронхи, которые проникают в целомическую полость и покрываются по периферии мезенхимой. Указанная позиция авторов о сроках формирования закладок правого и левого бронхов находит свое отражение в работах В.И.Жеденова, 1961; L.B.Arey, 1954; М.Clara, 1955. По данным исследований Н.В.Поповой-Латкиной, (1961), наибольшая интенсивность роста легких в длину отмечается на 17-20 и 28-32 неделях, в ширину – на 17-20 и 25-28 неделях развития. Процесс деления паренхимы легкого на доли имеет кранио-каудальную направленность с формированием междолевых борозд от верхнего полюса легкого к нижнему. Для толщины легких максимальный прирост определяется на 17-20 неделях пренатального онтогенеза. Снижение темпов роста линейных параметров легких отмечается на 21-24, 37-40 неделях у плодов и соответствует «критическим периодам» органогенеза. При ускоренном росте одного из линейных размеров другие параметры легкого изменяются с наименьшей скоростью, что обусловлено, по-видимому, развитием рядом расположенных органов (печень и сердце). В росте легких и грудной клетки отмечается синхронность в ранний и средний плодный периоды, в позднем плодном периоде выявлен асинхронный характер роста. Считаем возможным согласиться с мнением автора, считающего, что при создании экспериментальной модели, проведенной на крысах и морских свинках, что в ранние сроки развития зародыши не способны сами осуществлять разложение алкоголя, алкогольдегидрогеназа у них появляется только на 17—18-й день развития (у крысы беременность длится 21 день, у морской свинки—62 дня), чем обусловлено возникновение аномалий под влиянием алкогольной интоксикации. В эмбриональном периоде пренатального онтогенеза закладка легких 116 отмечена у зародышей 6 мм теменно-копчиковой длины, что соотвествует 5 неделе гестации. Начало клеточной дифференцировки установлено у предплодов 13,5мм теменно-копчиковой длины, соответсвующей 6 неделе гестации. Процессы морфогенеза характеризовались нарастанием клеточной массы четко дифференцированных тканей у предплодов 37мм теменно-копчиковой длины, соответствующей 8 неделям гестации. Морфометрия структур легких и элементов их корней характеризуется прямой корреляционной зависимостью линейных размеров от сроков гестации. Типичные топографо-анатомические взаимоотношения устанавливаются к 6 неделе гестации у предплодов 13,5 мм теменно-копчиковой длины. На основании анализа таблиц и графиков нами выявлены критические периоды формирования правого и левого легкого, когда повышена чувствительность развивающегося организма к воздействию повреждающих факторов внешней и внутренней среды. Морфометрия легких, бронхов и сосудов в эмбриональном периоде пренатального онтогенеза представлена в таблице 4. Таблица 4 - Морфометрические показатели легких, бронхов и сосудов в эмбриональном периоде пренатального онтогенеза (n= 300, M±m) Срок внутриутробного развития (недели) Теменно-копчиковый размер плода (мм) Кранио-каудальный размер легкого (мкм) Передне-задний размер легкого (мкм) Главный бронх, ширина просвета (мкм) Главный бронх, толщина стенки (мкм) Аорта, ширина просвета (мкм) Аорта, толщина стенки (мкм) 4 нед 5 нед 6 нед 7 нед 7-8 нед 8 нед 8-9 нед 5±1,2 9±1,5 15±2,1 21±1,7 27±2,3 30±3,3 32±1,8 86±7,3 65±6,7 - 173±11, 211±12, 260±17, 976±22, 2 4 4 7 217±15, 86±8,2 173±9,4 282±9,8 2 130±11, 176±11, 195±10, 211±11, 7 8 7 3 1012±24 ,7 434±14, 391±13,1 2 260±10, 255±11,7 7 998±31,5 - 43±3,8 45±2,7 59±3,8 64±4,3 87±6,6 100±7,6 - - 46±2,7 48±2,6 50±6,3 55±4,1 61±4,5 - - 80±4,7 93±7,4 107±6,4 120±5,9 178±8,9 - 57±2,9 64±4,8 75±4,4 82±4,3 88±5,4 - 63±3,3 78±5,2 91±5,3 98±5,5 3 3 4 ВПВ, ширина просвета (мкм) - ВПВ, толщина стенки (мкм) - 3 1 2 Количество зародышей Примечание: достоверность показателей p ≤ 0,01-0,05 159±11, 1 3 117 Корреляционный анализ линейных размеров показал их увеличение пропорционально увеличению линейных размеров самого эмбриона. Однако темп роста отличался неравномерностью, что позволило выявить периоды интенсивного роста. Интенсивный рост легких в кранио-каудальном направлении определялся в сроке 7-8 недель внутриутробного развития, когда было отмечено увеличение этого показателя в 3 раза, в то же время динамика изменения передне-заднего размера характеризовалась постепенным равномерным повышением (рисунок 55). Рисунок 55 - Динамика изменений размеров легких зародыша в эмбриональном периоде пренатального онтогенеза. Х –срок внутриутробного развития (в неделях); Y – теменно-копчиковая длина (мкм) Главный бронх определяется с 5 недель внутриутробного развития. Динамика размеров характеризовалась равномерным прямолинейным увеличением ширины просвета и толщины стенки прямо пропорционально увеличению размеров эмбриона (рисунок 56). 118 Рисунок 56 - Динамика изменений размеров главного бронха зародыша в эмбриональном периоде пренатального онтогенеза. Х –срок внутриутробного развития (в неделях); Y – теменно-копчиковая длина (мкм) В сроке 6 недель внутриутробного развития впервые удалось идентифицировать аорту и верхнюю полую вену. Достоверно отмечалось преобладание просвета ВПВ над просветом аорты на всем протяжении эмбрионального периода (рисунок 57). Y 38 21 ?? 0 4 5 6 7 8 8-9 9 ХХХХХХХХ (мкм)ХХХХ Х 7-8 теменно-копчиковый размер аорта, ширина просвета (мкм) верхняя полая вена, ширина просвета (мкм) Рисунок 57 - Динамика изменений ширины просвета аорты и верхней полой вены зародыша в эмбриональном периоде пренатального онтогенеза Х –срок внутриутробного развития (в неделях); Y – теменно-копчиковая длина (мкм) Толщина стенки аорты преобладала над толщиной верхней полой вены в динамике исследования. Наиболее интенсивный темп увеличения толщины стенок аорты и верхней полой вены отмечены после 8 недель внутриутробного развития, динамика показателей просвета аорты и верхней полой вены характеризовался равномерным прямолинейным увеличением (рисунок 58). 119 38 32 21 15 0 4 5 6 7 7-8 8 8-9 9 Х теменно-копчиковый размер (мкм) аорта, толщина стенки (мкм) верхняя полая вена, толщина стенки (мкм) Рисунок 58 - Динамика изменений толщины стенки аорты и верхней полой вены зародыша в эмбриональном периоде пренатального онтогенеза. Х –срок внутриутробного развития (в неделях); Y – теменно-копчиковая длина (мкм) На всем протяжении эмбрионального периода пренатального онтогенеза (до 15 недель внутриутробного развития) микроциркуляторный отдел сосудистой системы не дифференцировался, микроциркуляторный отдел кровеносного русла лёгких плода оставался слабо развитым. Стенки аорты и верхней полой вены в разные сроки эмбрионального периода состояли из разного количества слоев. Легочной ствол, легочные, долевые, сегментарные и субсегментарные артерии впервые обнаруживались в 7-8 недель внутриутробного развития. Междольковые и внутридольковые артерии впервые идентифицировались с 9 недели внутриутробного развития. Артерии малого круга кровообращения претерпевали в своем онтогенезе стадию узкого просвета, обусловленную недифференцированностью волокнистых и клеточных элементов стенки артерий. По мере дифференцировки просвет артерий расширялся. Резюме. В результате проведенных исследований считаем возможным согласиться с группой авторов, выделяющих несколько критических периодов развития на этапах пренатального онтогенеза. Такими сенситивными периодами являются: 1) формирование зачатков органов бронхолегочной системы: трахея, легкие, а также - пищевод, аорта, верхняя полая вена, зачатки спинного мозга, позвоночного столба (4-8-я неделя внутриутробного развития); 120 2) стадия усиленного роста и развития бронхолегочной системы (15-20 неделя); 3) формирование функциональных систем организма и дифференцирование бронхолегочной системы (20-24 неделя пренатального периода). В процессе внутриутробного развития изменяются топографо- анатомические взаимоотношения легких, бронхов, компонентов легких, в связи со скоростью роста изменяется характер расположения закладок прилегающих органов (сердце, аорта, пищевод). 121 ВЫВОДЫ 1. В эмбриональном периоде пренатального онтогенеза у человека закладка легких выявлена у зародышей 6 мм ТКД (5 неделя внутриутробного развития), начало клеточной дифференцировки установлено у предплодов 13,5 мм ТКД (6 неделя внутриутробного развития), а максимальное нарастание клеточной массы четко дифференцированных тканей отмечено у предплодов 37 мм ТДК, соответствующей 8 неделе внутриутробного развития. Эти периоды можно считать критическими периодами морфогенеза легких. 2. Морфометрические показатели структурных компонентов (соединительнотканных, мышечных, альвеолярных) легких и элементов их корней человека характеризовались максимальным нарастанием параметров в соответствии с «критическими периодами» органогенеза, что доказывается корреляционной зависимостью их линейных размеров от сроков внутриутробного развития. Отмечались изменения морфометрических параметров легких в связи с формированием основных отделов легкого (верхушки, основания, висцеральной поверхности, долей и сегментов), элементов корня легкого. 3. Топографо-анатомические взаимоотношения бронхолегочной системы с прилегающими органами (сердцем, диафрагмой, печенью, закладками грудной частью магистральных аорты, пищеводом, сосудов) начинают формироваться с 6-недели внутриутробного развития у предплодов 13,5 мм ТКД и характеризуются значительной внутриутробного развития. вариабельностью Относительное в связи постоянство со сроком топографических отношений бронхолегочной системы со смежными органами отмечено на 9 неделе внутриутробного развития. 4. Морфометрические показатели структур легких, элементов их корней и прилегающих органов средостения на этапах пренатального онтогенеза у человека характеризуются значительной вариабельностью. Представленные морфометрические параметры линейных размеров легких, бронхов и сосудов корня легкого у человека могут быть использованы в качестве ориентировочных 122 данных для оценки соответствия развития зародыша сроку внутриутробного развития. Так, ширина просвета бронхов у предплода 37 мм ТКД составляет (одного из них) 173,6 мкм, толщину стенки 32,55; 2 бронх шириной просвета 130,2 мкм, толщиной стенки 21,7 мкм, тогда как предплод 27 мм ТКД имеет ширину просвета долевых бронхов, составляющую 43,4; 21,7; 10,85 мкм. 5. У эмбрионов крыс после алкогольной интоксикации установлено, что на всех этапах исследования при воздействии 0.5% этанола, в паренхиме легких эмбрионов крыс линии Вистар происходят патоморфологические изменения структурных компонентов. В наибольшей степени имели место патологические изменения в легочной паренхиме: утолщения стенок сосудов, большое количество полостных структур в легких, вариабельность формы, локализации и величины полнокровия в артериальных и венозных сосудах, зон ишемии с развитием локальных микронекрозов ткани. 123 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Аведисян, В.Э. Морфогенез слизистой оболочки полости носа человека в раннем постнатальном онтогенезе: автореф. дис. … кан.мед.наук/ В.Э.Аведисян. Волгоград, 2007. - 21 с. 2. Авербах, М.М. Иммунологические аспекты легочной патологии/ М.М.Авербах. – М.: Медицина, 1980. - 120 с. 3. Автандилов, Г.Г. Морфометрия в патологии/ Г.Г.Автандилов. - М.: Медицина, 1973. - 245 с. 4. Александрова, З.Д. Клинико- морфологическое состояние плаценты при позднем токсикозе беременных/ З.Д.Александрова// Вопр. охраны материнства и детства. - 1986. - Т.31, № 5. - С. 52. 5. Алещенко, И.Е. Морфофункциональные корреляции плаценты и органов иммунной системы при нарушении развития плода и новорожденного/ И.Е.Алещенко// Труды 15-го Всесоюз. съезда акушеров и гинекологов. - М., 1989. - С. 149. 6. Анатомические особенности твердой оболочки головного мозга человека и её сосудистой системы./ А.А.Калаев, А.А.Молдавская, В.В.Петров [и др.]// Морфология. - 2012. - Т.141, №3. - С. 108. 7. Антипчук, Ю.П. Сравнительная гистология легких/ Ю.П.Антипчук, А.Д. Соболева. - Новосибирск: Наука, 1971. - 176 с. 8. Атаманов, Ю.А. Пренатальная, постнатальная диагностика и хирургическая тактика при синдроме внутригрудного напряжения у детей: дис. … д-ра мед. наук/ Ю.А.Атаманов. - Омск, 1998. - 222 с. 9. Ашурова, Т.К. Развитие микроструктуры легких в пренатальном онтогенезе человека/ Т.К.Ашурова// Арх. анатомии, гистологии и эмбриологии.-1996. - Т. 109, № 2.- С. 32. 10. Ашурова, Т.К. Скелетотопия и гистогенез легких плодов человека и новорожденных: дис. …канд.мед.наук/ Т.К.Ашурова. - Симферополь, 1987. - 156 с. 124 11.Ашурова, Т.К. Скелетотопия и гистогенез легких у плодов и новорожденных/ Т.К.Ашурова// Труды 10-го Всесоюз. съезда анатомов, гистологов, эмбриологов. Полтава, 1986. - С. 123-136. 12. Ашурова, Т.К. Становление макро и гистоструктуры легких человека во внутриутробном периоде развития/ Т.К. Ашурова, С.А.Блинова // Труды Крым, мед. ин-та. - Симферополь, 1985. - Т.105. - С.80-82. 13. Баранов, В.С. Цитогенетика эмбрионального развития человека/ В.С.Баранов, Т.В.Кузнецова.- СПб., 2006. – 640 с. 14. Барашнев, Ю.И. Беременность высокого риска: факты, гипотезы, домыслы/ Ю.И.Барашнев// Акушерство и гинекология. - 1991. - №11. - С. 13-21. 15. Барков, Jl.А. Морфофункциональная характеристика плаценты при внутриутробной гипотрофии плода/Л.А.Барков, Е.Е.Алешенко// Вопр. охраны материнства и детства.- 1988. - Т. 33, № 1.- С.49-52. 16. Барков, Л.А. Морфофункциональная характеристика плаценты при физиологической беременности и идиопатическом нарушении внутриутробного развития плода/ Л.А.Барков, Е.Е.Алещенко// Архив патологии. -1990.- Т. 52, №7.С. 35-39. 17. Башмакова, М.А. Инфекция и бактериальная колонизация урогениталий у беременных, влияние на течение беременности, плод и новорожденного ребёнка/ М.А.Башмакова, Н.Г.Кошелева, Е.П.Калашникова// Акушерство и гинекология. 1995. - № 1. - С. 15-18. 18. Биркун, А.А. Морфофункциональная характеристика незрелых и зрелых альвеолоцитов 2 типа/ А.А.Биркун, А.К.Загорулько// Сб. трудов ЦНИИ ТБ. – М.,1988. –Т.48. - С. 34-38. 19. Блинова, С.А. Распределение аргирофильных клеток в легких плодов человека/ С.А.Блинова// Арх. анатомии, гистологии и эмбриологии. - 1987. - № 4. - С.74-78. 20. Бодемер, Ч. Современная эмбриология/ Ч.Бодемер. - М.: Мир, 1971. - 446 с. 21. Бубнова, Н.И. О пато- и морфогенезе невоспалительных заболеваний легких недоношенных детей/ Н.И.Бубнова// Вестн. АМН СССР.-1990.-№ 5. - С. 34 -36. 125 22. Вейбель, Э.Р. Морфометрия легких человека/ Э.Р.Вейбель. - М.: Медицина, 1970. – 175 с. 23. Вельтищева, Ю.Е. Врожденные и наследственные заболевания легких у детей/ Ю.Е.Вельтищева, С.Ю.Каганова. - М.: Медицина, 1988. - 304с. 24. Волкова, Л.С. Иммунобиологические взаимодействия матери и плода/ Л.С.Волкова. - М.: Медицина, 1970. - 269 с. 25. Волкова, О.В. Гистология, цитология и эмбриология. Атлас: учебное пособие/ О.В.Волкова, Ю.К.Елецкий. - М.: Медицина, 1996. - 544 с. 26. Волкова, О.В. Эмбриогенез и возрастная гистология внутренних органов человека/ О.В.Волкова, М.И.Пекарский. - М.: Медицина, 1976. - 416 с. 27. Володин, Н.Н. Морфологические и цитохимические изменения в плаценте при позднем токсикозе беременных/ Н.Н.Володин, В.П.Гераскина, А.И.Карачунский// Заболевания плода и новорожденного: сб. науч. тр. - М., 1987. - С. 65-67. 28. Галкина, O.Л. Атрезия легочной артерии: три варианта пренатальных эхографических проявлений/ О.Л.Галкина, T.JI.Иванова// Пренатальная диагностика. - 2004. -Т.3, №3. -С. 181-184. 29. Гасюк, А.П. Морфометрические особенности тканевой организации эпителия легкого человека и некоторых видов животных/А.П.Гасюк, Г.Е.Иванищенко// Тр. Крым. мед. ин-та. – Симферополь, 1983. –Т. 101. - С. 102-104. 30. Гистохимическое и электронно микроскопическое исследование легочной ткани в онтогенезе/ В.И.Пузик, В.Ф.Салов, В.В.Ерохин, И.А.Панасек// Материалы 10 –й науч. конфер. по возраст, морфологии, физиологии и биохимии. - М.,1971. С. 428-429. 31. Говорка, Э. Плацента человека/ Э.Говорка. - Варшава: Польское гос. мед. издво, 1970.- 471 с. 32. Голиков, Ю.В. Электронно-микроскопическое исследование легких при гипоксических состояниях: автореф. дис. … канд. мед. наук/ Ю.В.Голиков.Свердловск, 1969. - 20 с. 33. Головачёв, Г.Д. Гестозы второй половины беременности и наследственные формы сердечно-сосудистой патологии/ Г.Д.Головачёв, Н.Г.Кошелева, 126 Е.П.Михайлова// Акушерство и гинекология. - 1988. - № 6. - С. 1- 4. 34. Гориков, Н.Г. Гистогенез выстилки стенок легочных альвеол: автореф. дис. … канд. мед. наук/ Н.Г.Гориков. - М.,1954. - 22 с. 35. Гребенская, Н.И. Сравнительно гистологические данные к фило - и онтогенезу легких позвоночных: автореф. дис. …д-ра мед. наук/ Н.И.Гребенская.- М., 1970.41 с. 36. Гриппи, М.А. Патофизиология легких/ М.А.Гриппи. - М.; СПб.: БИНОМ; Невский диалект, 2001. - 318с. 37. Гулькевич, Ю.В. Перинатальные инфекции/ Ю.В.Гулькевич.- Минск: Беларусь, 1966. - 184 с. 38. Даховская, И.В. Морфология последа и легких при гестозах и развитии синдрома дыхательных расстройств новорожденного: автореф. дис. …канд. мед. наук/ И.В.Даховская. - Одесса, 1991. - 23 с. 39. Даховская, И.В. Патоморфология плаценты при плацентарной недостаточности и её влияние на развитие легких плода/ И.В.Даховская// Труды Одесского мед. ин-та им. Н.И. Пирогова. - Одесса, 1989. – С.8. 40. Детские болезни: учебное пособие/ под ред. А.Ф.Тура, О.Ф.Тарасова, Н.П. Шабалова. - М.: Медицина, 1985. - С. 152-240. 41. Доронин, А.И. Морфометрические характеристики сердца человека в пренатальном периоде развития: автореф. дис. … канд. мед. наук/ А.И.Доронин.Екатеринбург, 2001. - 22 с. 42. Дэвис, П.А. Бактериальные инфекции плода и новорожденного/ П.А.Дэвис, JI.A.Готефорс. - М., 1987. - 493 с. 43. Ерохин, В.В. Клеточная биология легких в норме и при патологии/ В.В.Ерохин, Л.К. Романова. - М.: Медицина, 2000. - 496 с. 44. Ерохин, В.В. Функциональная морфология легких/ В.В.Ерохин. -М.: Медицина, 1987. - 250 с. 45. Есипова, И.К. Легкое в норме/ И.К.Есипова. – Новосибирск: Наука, 1975. - 286 с. 46. Есипова, И.К. Сравнительная морфология легких/ И.К.Есипова, А.Д.Соболева, 127 Г.С.Шишкин.- Новосибирск: Наука, 1969. - С. 5-40. 47. Зурнаджан, С.А. Ультраструктура стенки легочного ствола в пренатальном периоде онтогенеза человека/ С.А.Зурнаджан// Архив анатомии, гистологии и эмбриологии. - 1989. - Т.96, №2. - С. 39-42. 48. Ивановская, Т.Е. Патологическая анатомия болезней плода и ребёнка/ Т.Е.Ивановская, Б.С.Гусман. – М.: Медицина, 1981. - Т. 1. - 300 с. 49. Калаев, А.А. Анатомические особенности твердой оболочки головного мозга человека и её сосудистой системы у человека при тяжелой черепно-мозговой травме, не отягощенной алкогольным анамнезом и в условиях алкогольной интоксикации/ А.А.Калаев, А.А.Молдавская, В.В.Петров// Астраханский медицинский журнал. – 2012.- Т.7, №4. - С. 108-110. 50. Калашникова, Е.П. Морфологические особенности созревания тканей плода при неблагоприятных условиях внутриутробного развития/ Е.П.Калашникова// Труды Ленинград. о-ва пат. анат. - Л., 1978. - Т. 19. - С. 280-284. 51. Касимцев, А.А. Возрастные изменения соединительно-тканного состава легких, щитовидной и вилочковой желез человека/А.А.Касимцев, В.М.Алферов, Н.Н. Медведева// Труды 10-го Всесоюз. съезда анатомов, гистологов и эмбриологов. - Полтава, 1986. – С. 120-122. 52. Касимцев, А.А. Зональное строение легких человека/ А.А.Касимцев// Арх. анатомии, гистологии и эмбриологии. -1993. - Т. 105, вып. 9-10. - С.90. 53. Кауфман, О.Я. Пороки развития, реактивные изменения и хронические заболевания легких/ О.Я.Кауфман. - М., 1969. - С.42-46. 54. Кауфман, О.Я. Развитие малого круга кровообращения человека во внутриутробном и раннем постнатальном периоде: автореф. дис. … канд. мед. наук/ О.Я.Кауфман. - Москва, 1965.- 25 с. 55. Клеточные основы местных иммунных реакций в легких плода человека/ Л.К.Романова, Л.В.Ванько, О.А.Тимощук [и др.]// Арх. анатомии, гистологии и эмбриологии. - 1992. - Т. 102, вып.3. - С. 117-119. 56. Климкович, И.Г. Пороки и аномалии И.Г.Климкович. - М.: Медицина, 1977. -185с. развития легких у человека/ 128 57. Клинико-патогенетические аспекты травматических носовых кровотечений/ В.В.Петров, Н.С.Храпко, А.А.Молдавская, Б.Н.Левитан.- Астрахань, 2007. - 160 с. 58.Кнорре, А.Г. Эмбриональный гистогенез/ А.Г.Кнорре. - Л.: Медицина, 1971.432 с. 59. Ковтуненко, Р.В. Масса плаценты и физическое развитие крупных новорожденных/ Р.В.Ковтуненко// Педиатрия, акушерство и гинекология, -1991. № 4. – С.31-32. 60. Королев, Б.А. Аномалии и пороки развития легких/ Б.А.Королев, Б.Е.Шахов, А.В.Павлунин. – Н. Новгород: Изд-во Нижегородской гос. мед. академии, 2000. С. 144-158. 61. Кравченко, Г. А. Морфофункциональная характеристика основных стадий развития легких домашних кроликов/ Г.А.Кравченко// Арх. анатомии, гистологии и эмбриологии. -1993. - Т. 105, вып. 9-10. - С. 100. 62. Круглов, С.В. Варианты строения интеразигоаортальной части грудного протока взрослых крыс после пренатального воздействия этанола/ С.В.Круглов, Н.Р. Карелина// Морфология. — 2009. — Том 136, № 4. — С. 84. 63. Кулаков, В.И. Комплексная пренатальная диагностика/ В.И.Кулаков// Мать и дитя: матер. VI Рос. форума. - М., 2004. - С. 3-6. 64. Кулида, Л.В. Патоморфологические особенности плаценты, легких плодов и новорожденных, погибших от пневмопатий, при невынашиваемости беременности: автореф. дис. … канд. мед. наук/ Л.В.Кулида. – М,, 1995. - 22 с. 65. Кулида, Л.В. Роль патологии плаценты в структурном становлении легких плодов и новорожденных при невынашивании беременности/ Л.В.Кулида// Охрана здоровья семьи. - 1996. - № 3. - С.76-79. 66. Куркин, А.В. Межтканевые корреляции в легких и почках плодов и новорожденных/ А.В.Куркин, В.А.Югай, М.М.Тусупрекова // Труды 10-го Всесоюз. съезда анатомов, гистологов и эмбриологов. - Полтава, 1986.- С.199. 67. Кутько, Г.А. Динамика роста легких и их долей в онтогенезе кролика породы советская шиншилла/ Г.А.Кутько// Труды 10-го Всесоюз. съезда анатомов, гистологов и эмбриологов. - Полтава, 1986. - С.198. 129 68. Лазько, А.Е. Критические периоды формирования респираторных отделов легких у детей/ А.Е.Лазько, А.П.Ярошинская// Морфология. - 1996. - Т. 109, вып. 2. - С. 66. 69. Левашов, Ю.Н. Морфологическая характеристика нормального бронхиального дерева в возрастном аспекте/ Ю.Н.Левашов, Б.А.Саркисян // Труды ВНИИ пульмонологии. – М., 1980. - Т. 8. – С. 42 -49. 70. Лойт, А.А. Хирургическая анатомия груди, живота и таза/ А.А.Лойт, А.В.Каюков, А.А.Паншин. - СПб., 2006. - 352 с. 71. Луценко, М.Т. Альвеолоцит 2 типа - вспомогательная клетка иммунного ответа в легких/ М.Т.Луценко, С.С.Целуйко, И.А.Савенко// Арх. анатомии, гистологии и эмбриологии. -1991. – Т.101, № 6-8. - С. 62а-67а. 72. Луценко, М.Т. Гистогенез респираторного отдела легких в эволюционном аспекте/ М.Т.Луценко// Труды 10-го Всесоюз. съезда анатомов, гистологов и эмбриологов. - Полтава, 1986. – С. 202. 73. Малкова, Е.М. Ультраструктурный и морфометрический анализ легких при пневмопатиях новорожденных: автореф. дис. … канд. мед. наук/ Е.М.Малкова. Новосибирск, 1993. - 24 с. 74. Маргарян, А.В. Закономерности формирования легкого человека в эмбриональном периоде: автореф. дис. … канд. мед. наук/ А.В.Маргарян. Тюмень, 2004. - 22 с. 75. Маргорин, отличительные Е.М. Индивидуальная особенности анатомическая новорожденного// изменчивость и Топографо-анатомические особенности новорожденного/ под. ред. Е.М. Маргорина.- Л.: Медицина, 1977.С.3-10. 76. Медведев, М.В. К вопросу о преходящих образованиях в брюшной полости и грудной клетке плода в ранние сроки беременности/ М.В.Медведев// Пренатальная диагностика. - 2004. -Т.3, №2. - С. 142-149. 77. Мезонефрос/ В.Л.Янин [и др.]. - Екатеринбург, 2000. - 131 с. 78. Мейен, С.В. Классическая и неклассическая биология: Феномен Любищева/ С.В.Мейен, Б.С.Соколов, Ю.А. Шрейдер// Вестн. АН СССР. - 1977. - Т.213, № 9.- 130 С. 112-124. 79. Мельникова, В.Ф. Некоторые стороны морфофункциональных взаимоотношений между плацентой и легкими при внутриутробных инфекциях/ В.Ф.Мельникова, Е.П.Фрадкина// Сб. науч. тр. – М., 1988. – С.56. 80. Михайлюк, И.А. Закономерности и особенности органогенеза легких человека на 6-8 неделях гестации/ И.А.Михайлюк// Труды Иванофранк. мед. ин-та. - Ивано-Франковск, 1993.- С.5. 81. Мишнев, О.Д. О патоморфологических изменениях легких у мертворожденных детей: автореф. дис. … канд. мед. наук/ О.Д.Мишнев. - М,, 1988. - 26 с. 82. Молдавская, А.А. Анатомические особенности твердой оболочки головного мозга человека и её сосудистой системы в норме/ А.А.Молдавская, А.А.Калаев, М.А. Газиев// Морфология. - 2012. - Т.1431, №3. - C.108. 83. Молдавская, А.А. Морфология сосудистой оболочки носовых раковин человека в раннем постнатальном онтогенезе/ А.А.Молдавская, В.В.Петров, В.Э.Аведисян// Астраханский госпитальный вестник. - 2013. - №1. - С.69-71. 84. Молдавская, А.А. Структурные преобразования пищеварительной трубки на этапах пренатального и раннего постнатального онтогенеза человека/ А.А.Молдавская. – Астрахань, 1999. - 210 с. 85. Морфологическая организация нейротрофических взаимодействий гиппокампа белых крыс в пренатальном периоде онтогенеза/ Е.Б.Вахрушева, В.М.Чучков, О.Л.Полякова [и др.]// Морфология. — 2009. — Том 136, № 4. — С. 29. 86. Морфологические и биохимические критерии незрелости и нарушений развития легочной ткани у новорожденных детей/ Л.В.Райнова, Е.И.Албац, Н.В.Пуховская, Н.В.Клейменова// Перинат. патология и тератология. - Саратов, 1980.-С.34-35. 87. Нарушев, М.Б. Возрастное развитие легких по данным макро - микроскопического и гистохимического исследования: автореф. дис. … канд. мед. наук/ М.Б.Нарушев. - М., 1994. - 29 с. 131 88. Новиков, М.Б. Развитие альвеол легких у зародышей человека/ М.Б.Новиков// Тезисы к докл. 54-й научн. сессии Астрахан. мед. ин-та. – Астрахань, 1971. – С.4647. 89. Новые аспекты пренатальной диагностики кистозно-аденоматозного порока развития легких/ М.В.Медведев, Е.В.Юдина, Е.Е.Малахова [и др.]// Ультразвуковая диагностика. -1998. - № 3. - С. 67-69. 90. Ожиганова, И.Н. Патоморфология особенностей взаимоотношений в системе мать-плацента-плод: автореф. дис. … д-ра мед. наук/ И.Н.Ожиганова. Новосибирск, 1994. - 48 с. 91. Особенности клинического состояния и персистенция Chlamydia trachomatis у детей, перенесших внутриутробную хламидийную инфекцию/ И.И.Евсюкова, Л.И.Королева, A.M.Савичева, Б.А.Фоменко// Рос. вестник перинатологии. - 2000. № 1. - С. 14-16. 92. Перетрухина, симпатического Э.В. узла Возрастные человека в изменения строения пренатальном периоде шейногрудного развития и у новорожденных: автореф. дис. … канд. мед. наук/ Э.В.Перетрухина.- М.,1989. 23 с. 93. Петриковский, Б.М. Врожденные пороки развития: пренатальная диагностика и тактика/ Б.М.Петриковский, М.В.Медведев, Е.В. Юдина. - М.: РАВУЗДПГ, Реальное Время, 1999. - С. 55-56. 94. Петров, В.В. Морфогенез слизистой оболочки полости носа у человека в раннем постнатальном онтогенезе и его клинические аспекты/ В.В.Петров, А.А.Молдавская, В.Э.Аведисян. – М. -Астрахань, 2008. - 178 с. 95. Петров, В.В., Морфологические и клинические аспекты травматических носовых кровотечений: автореф. дис. … д-ра мед. наук/ В.В.Петров. - Волгоград, 2006. - 42 с. 96. Петров, В.В. Патология гемостаза при гнойных синуситах в остром периоде кранио-лицевой травмы (клинико-морфологическое исследование/ В.В.Петров, А.А.Молдавская, А.А.Калаев. – М. -Астрахань, 2010. - 113 с. 97. Петров, В.В. Структурно-функциональные особенности полости носа и их 132 клиническое значение в пожилом и старческом возрасте/В.В.Петров, А.А.Молдавская, Д.С.Юлдашов . – М. -Астрахань, 2010. - 157 с. 98. Подбельцев, Д.А. Морфологические особенности лимфоидных структур слепой кишки крыс/ Д.А.Подбельцев, Д.Б.Никитюк // Морфологические ведомости. — 2005. — № 3-4. — С. 82. 99. Подзолков, В.П. Атрезия легочной артерии с дефектом межжелудочковой перегородки/ В.П.Подзолков, И.В.Кокшенев, А.А.Гаджиев. - М.: Издательство НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, 2003. - 274 с. 100. Подсевалова, И.В. Становление путей гемоциркуляции легких в пренатальном периоде онтогенеза как отражение сосудистого возраста человека: дис. …канд. мед. наук/ И.В.Подсевалова. - Оренбург, 2007. - 140 С. 101. Подсевалова, И.В. Сходство и различие структурного становления микрососудистого русла легких человека и собаки/ И.В.Подсевалова, Э.А.Адыршин-Заде, П.А.Гелашвили// Морфология. — 2009. — Том 136, № 4. — С. 114. 102. Поиски путей внутриутробной коррекции врожденных дефектов развития/ В.И.Кулаков, Н.А.Каретникова, A.M. Стыгар [и др.]// Рос. вестник перинат. и педиатрии. -1996. - № 3. - С. 22-25. 103. Поликар, А. Бронхолегочный аппарат. Структуры и механизмы в норме и при патологии/ А.Поликар, П.Гали. - Новосибирск: Наука, 1972. - 264 с. 104. Полунин, И.Н. Токсический отек легких при остром отравлении сероводородным газом/ И.Н.Полунин, Р.И.Асфандияров, Н.Н.Тризно. - Астрахань, 1999. - 219 с. 105. Попова-Латкина, Н.В. Изменения формы и положения сердца во внутриутробной жизни у человека и их влияние на развитие и расположение окружающих органов, сосудов и нервов/ Н.В.Попова-Латкина// Метаболизм и структура сердца в норме и патологии. - Новосибирск, 1972. - С. 410-415. 106. Пороки развития и генетически обусловленные формы хронических неспецифических заболеваний легких: сб. науч. тр. / под ред. проф. B.Л. Толузакова и докт. мед. наук К.Ф.Ширяевой. - Л., 1976. - 218с. 133 107. Поттер, Э. Патологическая анатомия плодов, новорожденных и детей раннего возраста: пер. с англ./ Э.Поттер. - М.: Медицина, 1971. - 344 с. 108. Пренатальная диагностика врожденных пороков развития плода: пер. с англ./ Р.Ромеро, Дж.Пилу, Ф.Дженти [и др.]. -.М.: Медицина, 1994. -С.198-210, 332-333. 109. Принцип провизорности в морфогенезах/ Г.С.Соловьев, В.Л.Янин, В.Д.Новиков, С.М.Пантелеев. - Тюмень, 2004. – 128 с. 110. Пузырева, Н.И. Синдром дыхательных расстройств и сурфактант легких у новорожденных/ Н.И.Пузырева, Р.М.Ларюшкина, Н.К.Рыжкова. - М.: Медицина, 1987. – 143 с. 111. Пуликов, А.С. Учёт степени сжатия тканей легкого в процессе фиксации и гистологической обработки при морфометрии/ А.С.Пуликов, Г.Г.Чихачева //Арх. анатомии, гистологии, эмбриологии. - 1989. - №6. - С. 92-94. 112. Путов, Н.В. Кистозная гипоплазия легких (о терминологии)/ Н.В.Путов, B.Л.Толузаков, Ю.Н.Левашов// Клиническая медицина. -1980. - Т.58, №12. - С. 6265. 113. Путов, Н.Ф. Кистозная гипоплазия легких/ Н.Ф.Путов, Ю.Н.Левашов, А.Г.Бобков. - Кишинев, 1980. - С. 5-206. 114. Пэттен, Б.М. Эмбриология человека: пер. с англ./ Б.М.Пэттен. - М.: Медгиз, 1959. - 768 с. 115. Роль хламидиоза в перинатальной патологии/ Г.В.Шастина, B.C.Зайцев, В.Ф.Мельникова [и др.] // Тезисы 2-го съезда Международного союза патологоанатомов. - М., 1999.- С. 332-333. 116. Романова, Л.K. Сурфактантная система легких и значение её у новорожденных в легочной патологии/ Л.К.Романова// Труды АМН СССР. - 1989. Т. 2. - С. 253-258. 117. Савченков, Ю.С. Очерки по физиологии и морфологии функциональной системы мать-плод/ Ю.С.Савченков, К.С.Лобынцев. - М.: Медицина, 1980. - 256 с. 118. Сазонов, A.M. Аномалии развития легких и их лечение/ А.М.Сазонов, В.Г.Цуман, Г.А. Романов. - М., 1981. - С. 6-98. 134 119. Саркисян, Б. А. Возрастные изменения основных параметров бронхиального дерева человека: автореф. дис. … канд. мед. наук/ Б.А.Саркисян. – М.,1987. - 21 с. 120. Сафонов, В.А. Становление функции дыхательной системы в онтогенезе/ В.А.Сафонов, Н.Д.Экслер, В.А.Пелевинов// Биол. науки. -1983. - № 12. - С.4-22. 121. Светлов, П.Г. Физиология (механика) развития. Т. 1. Процессы морфогенеза на клеточном и организменном уровне/ П.Г.Светлов. - Л.: Наука, 1978. - 279с. 122. Серова, С.И. Интраорганные артерии легких человека в эмбриогенезе/ С.И.Серова// Сб. трудов 10-й науч. конф. по возрастю морфол., физиол. и биохимии. - М., 1971. - С. 467-469. 123. Сидорова, И.С. Особенности течения беременности и исходы родов при внутриутробном инфицировании плода/ И.С.Сидорова, И.О.Макаров, А.А.Сидоров// Рос. вестн. перинатол. и педиатр. - 1997. - № 1. - С. 15-18. 124. Симбирцев, С.А. Изолированное легкое/ С.А.Симбирцев, Н.А.Беляков, М.Я.Ливчак. – М.: Медицина, 1983. - С. 360. 125. Симбирцев, С.А. Топографическая и компьютерная анатомия легких: учебное пособие для врачей/ С.А.Симбирцев, А.А.Лойт. - СПб., 1997. - 98с. 126. Ситко, Л.A. Пороки развития легких/ Л.А.Ситко, А.С.Зиновьев. - М., 1984. 278с. 127. Ситко, Л.A. Сравнительная клиническая, функциональная, морфологическая характеристика и хирургическое лечение пороков развития и приобретенных нагноительных заболеваний легких: автореф. дис. … д-ра мед. наук/ Л.А.Ситко. -Омск, 1974. - 28с. 128. Славин, М.Б. Системное моделирование патологических процессов/ М.Б.Славин. - М.: Медицина, 1983. - 300 с. 129. Слука, Б.А. Морфология легких при химической десимпатизации/ Б.А.Слука. - Минск, 2000. - 139 с. 130. Слука, Б.А. Эмбриональный гистогенез легких крыс при перинатальном развитии/ Б.А.Слука// Морфология. -1993. -Т.104, №1-2. - С. 85-93. 131. Соловьев, Г.С. Феномен провизорности и морфофизиологический прогресс/ 135 Г.С.Соловьев, В.Л.Янин// Морфология. - 2014. - №3. - С.181. 132. Сорокин, А.Ф. Патоморфология легких плодов и умерших новорожденных детей в аспекте изучения внутриутробных пневмоний: автореф. дис. …канд. мед. наук/ А.Ф.Сорокин. – М., 1986. - 24 с. 133. Спирина, Г.А. Индивидуальная и возрастная изменчивость строения предсердно-желудочкового отдела проводящей системы сердца человека и его кровеносных сосудов в норме и при аномалиях развития: автореф. дис. …д-ра мед. наук/ Г.А.Спирина. - Екатеринбург, 1993. - 49 с. 134. Сравнительная и клиническая анатомия органов дыхания в норме и эксперименте/ В.И.Проняев, В.Н.Круцяк, О.В.Пишак-Кифяк, В.П.Пишак// Труды Черновиц. гос. мед. ин-а. - Черновцы, 1993. - 116 с. 135. Таскаев, И.И. Морфометрия ворсин плаценты и математическое моделирование системы мать-плацента-плод в норме и патологии/ И.И.Таскаев, В.Н.Иванюк, В.Г.Соколинский// Сб. научных работ ОМИ. – Омск, 1988. - С.215. 136. Тимошина, Е.Л. Внутриутробные пневмонии/ Е.Л.Тимошина, Л.М.Огородова// Заболевания легких при беременности. - М.: Атмосфера, 2002. С.29-58. 137. Тимощук, О.А. Становление иммунной системы легких у плода человека: автореф. дис. …канд. мед.наук/ О.А.Тимощук. – М., 1991. - 23 с. 138. Тканевые дисплазии и их значение в патологии человека/ Г.И.Кравцова, М.К.Недзьведь, Т.А.Летковская [и др.]// Матер. 1 конгресса морфологов Беларуси. – Минск, 1996. - Т. 2.- С. 57. 139. Томсон, В.В. Функциональная морфология легких человека при остром и хроническом неспецифическом воспалении: автореф. дис. …д-ра мед. наук/ В.В.Томсон. - СПб., 1995. - 42 с. 140. Трубников, Г.А. Иммунохимические маркеры воспаления в клинической пульмонологии/ Г.А.Трубников. - Астрахань, 1999. - 209 с. 141. Ушакова, Г.А. Патология системы «мать плацента-плод» в исходе беременности и родов для плода/ Г.А.Ушакова, Е.В.Смыслова. - Новосибирск, 1998. - С. 9-10. 136 142. Федорова, Н.Н. Экзо и эндогенные причины перинатальной заболеваемости и смертности/ Н.Н.Федорова, А.А.Молдавская// Российские морфологические ведомости. - 1999. - № 3-4. – С.169-174. 143. Феофилов, Г.Л. Пороки развития легких и их клиническое значение/ Г.Л.Феофилов, Ф.Ф.Амиров. - Ташкент, 1969. – 231 с. 144. Харченко, С.В. Закономерности изменения углеводного обмена в нормальном эмбриогенезе легких и почек крыс/ С.В.Харченко, Е.Ю.Шаповалова, О.А.Дорохова// Медицина сьогодні і завтра. — 2009. — № 2. — С. 4-7. 145. Хрущева, О.С. Строение и развитие соединительно-тканных элементов сердца человека в пренатальном периоде онтогенеза и у новорожденных: автореф. дис. …канд. мед. наук/ О.С.Хрущева. – Тюмень, 2000. - 19 с. 146. Цигикало, А.В. Эмбриональное развитие бронхиальных артерий человека/ А.В.Цигикало// Материалы международ, конференции, посвященной 100 -летию со дня рождения проф. Н.В. Поповой-Латкиной. - Астрахань, 1996. - С. 105. 147. Цирельников, Н.И. Гистофизиология хориона в системе мать-плацента-плод на разных сроках беременности: автореф. дис. …д-ра мед. наук/ Н.И.Цирельников. - Новосибирск, 1975. - 32 с. 148. Цирельников, Н.И. Плацентарно- плодовые взаимоотношения как основа развития и дифференцировки дефинитивных органов и тканей/ Н.И.Цирельников. - М., 1998.- С. 50-54. 149. Цывьян, П.Б. Современные аспекты патофизиологии развивающегося сердца/ П.Б.Цывьян// Перинатальная кардиология: матер. республ. научнопрактической конференции. – Минск, 1998. - С. 7-14. 150. Чихачева, Г.Г., Морфофункциональное становление респираторной части легких плодов и новорожденных пришлого населения Севера и Сибири: автореф. дис. …канд. биол. наук/ Г.Г.Чихачева. – М., 1987. - 22 с. 151. Шабунина, Н.Р. Основные морфологические недостаточности при внутриутробных инфекциях типы плацентарной вирусной этиологии/ Н.Р.Шабунина, Л.Г.Тулакина. - Новосибирск, 1998. - С. 57-59. 152. Шайхутдинова, JI.H. Врожденные пороки развития: социально- 137 гигиеническое значение и пути снижения младенческой смертности: автореф. дис. …канд. мед. наук/ Л.Н.Шайхутдинова. - Казань, 1999. – 19 с. 153. Шамирзаев, Н.Х. Развитие и становление ацинусов легкого в онтогенезе/ Н.Х.Шамирзаев, З.Т.Мухитдинов, Р.Д.Усманов// Актуальные вопросы морфологии. Возрастная морфология. - Ташкент, 1984. – С. 28. 154. Шамирзаев, Н.Х. Ультраструктурные особенности легочной ткани в различные возрастные периоды/ Н.Х.Шамирзаев, Р.А.Умаров// Актуальные вопросы морфологии. Возрастная морфология. -Ташкент, 1983. – С. 92. 155. Шафрановский Э.И. Симметрия в природе/ Э.И.Шафрановский. – Л.: Наука, 1968. - 184 с. 156. Широченко, Н.Д. Дыхательная система/ Н.Д.Широченко// Эмбриогенез, особенности строения и положения внутренних органов в период новорожденности и в детском возрасте. - Омск, 1979. - С. 24-26. 157. Шишкин, Г.С. Структурная организация легочной дольки человека/ Г.С.Шишкин// Морфология. - 1999. - № 4. – С. 56. 158. Шмальгаузен, И.И. Определение основных понятий и методика исследования роста. Рост животных. - М., Л.: Биомедгиз, 1935. - С.8-60. 159. Шмерлинг, М.Д. Некоторые вопросы патологии легких/ М.Д.Шмерлинг. Новосибирск, 1962. - 96 с. 160. Юдина, Е.В. Перинатальные исходы при врожденных пороках развития. Кистозно-аденоматозный порок развития легких/ Е.В.Юдина// Ультразвук, диагностика в акуш., гинек. и перинат. - 2001. - №4. - С 274-283. 161. Юлдашов, Д.С. Структурно-функциональные особенности полости носа и их клиническое значение в пожилом и старческом возрасте: автореф. дис. …канд.мед.наук/ Д.С.Юлдашов. - Волгоград, 2008. - 22 с. 162. Яковцова, А.Ф. Введение в клиническую морфологию плаценты человека/ А.Ф.Яковцова. - Саратов: Изд-во СГУ, 1991. - 168 с. 163. Янин, В.Л. Структурная характеристика мезонефроса и мезо- метонефральной параллели в пренатальном морфогенезе у человека: автореф. дис. …д-ра мед.наук/В.Л.Янин.-Новосибирск,2001.-46с. 138 164. Agorastos, T. Uber das Auftreten von Alveolar-Lamellar korperchen im Fruchtwasser/ T.Agorastos, T.Bar, M.Kyparissi// Anat. Anz. – 1984. – V.156 Erganzungsh. - P. 243-244. 165. Adamson, I.Y.R. Development of lung structure/ I.Y.R.Adamson// The lung: scintific foundations / Ed.: R.G.Crystal, J.B.West [et al.]. - New York: Raven Press, 1991.-Vol. I.-P.663-670. 166. Arey, L. Developmental anatomy/ L.Arey. - Philadelphia-London, 1942. - 625 p. 167. Baillie, J. Growth parameters in normal fetuses/ J.Baillie, B.J.Poland// Teratology. - 1984. – V. 29, № 2. - P. 185-191. 168. Bensch, K.G. Oat-cell carcinoma of the lung. Its origin and relationship to bronchial carcinoid/ K.G.Bensch, В.Carrin, R.Pariente// Cancer. - 1968.- V. 22, № 6. P. 1163-1172. 169. Becker, K.L. Immunocytochemical localization of calcitonin in Kulchitsky cells of human lung/ K.L.Becker, K.G. Monaghan// Arch. Pathol. - 1980. - V. 104. - P. 196198. 170. Bonikos, D.S. Endocrine cells of bronchial and bronchiolar epithelium/ D.S.Bonikos, K.G.Bensch// Amer. J. Med. - 1977. - V. 63. - P. 765-771. 171. Bresse, R. Cellular structure, function and organization in the lower respiratory tract/ R.Bresse, M.Turk// Environ Health Perspect. - 1984. – V. 55, Apr.- P. 3-24. 172. Breeze, R.G. The cells of the pulmonary airways/ R.G.Breeze, E.B.Wheeldow// Amer. Rev. Resp. Dis. – 1977. - V.l16. - P.705-777. 173. Cardoso, W.V. Regulation of early lung morphogenesis: questions, facts and controversies/ W.V.Cardoso, J.Lü // Development. – 2000. - May; v.133, № 9. – P.16111624. 174. Child, C.M. Patterns and problems of development/ C.M.Child. - Chicago: Univ. Press, 1941. - 799 р. 175. Clara, M. Entwicklungsgeschichte des Menschen/ M.Clara. - Leipzig, 1955. - 546 s. 176. Clark, E.B. Development cardiology. Morphogenesis and function/ E.B.Clark //Future publishing Mt. Kusco. - 1994. - P. 30. 139 177. Claude, J.M. Cells of the lung: biology and clinical implicatins/ J.M.Claude// Amer. Rev. Respirat. Disease. - 1983. – V.127, № 3. – P.. 366-387. 178. Cohen, J.C. Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) dependent cytoskeletal tension during lung organogenesis/ J.C.Cohen, Larson J.E.// Dev. Dyn. -2006. - Oct; v.235, №10. – P.2736-2748. 179. Cutz, E. Identification of neuroepithelial bodies in rabbit fetal lungs by scanning electron microscopy : a correlative light, transmission and scanning electron microscopic study/ E.Cutz, W.Chaw, K.S.Sonstegard// Anat. Rec, - 1978. - V. 192, № 3. – P. 459-476. 180. Dechelotte, P. Etude en microscopie electronigue du developpement de lacinus pulmonaire du foetus humain/ P.Dechelotte, В.Kantelip, Y.Fonck Cussac//Ann. Pathol. 1983. – V. 3, № 1. – P..51-58. 181. Dosoudilova, M. Histochemical differentiation of lung tissue of human fetuses/ M.Dosoudilova, V.Lichnovsky, V.Raclavsky// Tunct. and Dev. Morphol. -1993. – V.3, № 1. - P. 34. 182. Downham, D.Y. Differences in fiber number and fiber type proportion within fascicles. A quantitative morphological study of whole vastus lateralis muscle from childhood to old age/ D.Y.Downham// Anat. Res. - 1992. – № 2. - P. 183-189. 183. Drommer, W. Comparafive anatomy of the lung/ W.Drommer, F.Каir// BGA Schriften. - 1986. -V. 4. - P. 45-60. 184. Engel, S. The child's lung.Developmental Anatomy, Physiology and Pathology/ S.Engel. - London, 1947. - 112 p. 185. Fagan, D.G. Pre and postnatal growth of the human lung/ D.G.Fagan// Lung Envirion. Proc. S. – 1980. – V. 13. - P.16-21. 186. Feyrter, F. Uber die Argyrophilie des Helle Zellen - Systems im Bronchialbaum des Menschen/ F.Feyrter// Z. mikr-anat. Fors. – 1954. - Bd. 61, № 1. - S. 73-81. 187. Feyrter, F. Uber diffuse endocrine epitheliale Organe/ F.Feyrter// Zbl. Inn. Med. 1938. - Bd. 545.- S. 31-41. 188. Fiks, Т. Morfologiczne i czynnosciowe aspekty komorek "rozproszonego ukfadu neuroendokrynnego" drog oddechowych/ T.Fiks, J.Stodkowska// Pneumonol. pol. - 140 1989. – Bd.57, № 7-9. - P. 441-447. 189. Foorest, J.B. Lung airspace size and alveolar septal intersections/ J.B.Foorest// Mikroskopie. – 1980. - V.37. - P. 265-267. 190. Gail, D. Cells of the lung : biology and clinical implecatins/ D.Gail, J.M.Lenfant Claude// Amer. Rev. Respirat. Disease. – 1983. - V.127, № 3. – P. 366-387. 191. Galambos, C. Regulation of alveologenesis: clinical implications of impaired growth/ C.Galambos, DE.Demello// Pathology. – 2008. - Feb;v.40, № 2. – P.124-140. 192. Gallego, R. Neuroendocrine cells of the human lung express substance P - like immunoreactivity/ R.Gallego,Т.Garcia-Caballero, E.Roson// Acta anat.- 1990.- 139, № 3. -P. 278 - 282. 193. Gardevski, M. Histological and electron microscopic investigation of the immature lungs/ M.Gardevski// Scripta sci. med. – 1982. – V.19. - P. 28-32. 194. Gmelich, J.T. Cells of Kultschitzky tupe in bronchioles and their relation to the origin of peripheral carcinoid tumor/J.T.Gmelich, K.G.Bensch, A.A.Liebow// Lab. Invest. – 1967. - V. 17, № 1. - P. 88-89. 195. Hage, E. Light and electron microscopic characteristics of various lung endocrine cell types/ E.Hage// Invest. Cell.Pathol. - 1980. - V. 3. - P. 345-351. 196. Hislop, A.A. Alveolar development in the human fetus and infant/ A.A.Hislop, J.S.Wigglesworth, R.Desai // Early Hum. Dev. - 1986. - V.13,№ 1. - P. 1-11. 197. Horenstein, J. Lung profiles in the isoimmunized pregnancy/ J.Horenstein, S.H.Golde, L.D.Piatt //Amer. J. Obstet. Cynec. -1985. -V.153, № 4. - P.443-447. 198. Keller, B.B. Cardiovascular structural and functional maturation / B.B.Keller, E.B.Clark// Current opinion in cardiology. - 1993. - Vol. 8. - P. 107. 199. Kirby, M.L. Cellular and molecular contributions of the cardiac neural crest to cardiovascular development/ M.L.Kirby /Trends in cardiovasc.Med. - 1993. - P. 23. 200. Kuhn, C. Structure and function of the lung/ C.Kuhn// Respir syst. – 1985. - P.8998. 201. Lambropoulou, M. Differential expression of tenascin-C in the developing human lung: an immunohistochemical stud/ M.Lambropoulou, V.Limberis, N.Koutlaki// Clin. Exp. Med. – 2009. - Dec; v.9, № 4. – P.333-338. 141 202. Lauwerins, J.M. Argyrophil fluorescent and granulated (peptide and amine producing ?)AFG cells in human infant bronchial epithelium. Light and electron microscopic studies/ J.M.Lauwerins, J.C.Peuskins// Life Sci. - 1970. - V.9, № 24. - P. 1417-1429. 203. Lazaroniu, G. Maturizarea plaminului fetal. Aspecte fiziopatologice si perspective terapeutice/ G.Lazaroniu// Obstet. si ginecol. - 1990. – V.38, №1. - P.21-27. 204. Liggins, G.C. Growth of the fetal lung/ G.C.Liggins// J. Devel. Physiol.- 1984. – V. 6, № 3. - P. 237-248. 205. Lossli, C.G., Potter, E.L. Amer. Rev. Respirat. Diseases, 1959, 80 (Part.2), p. 523. 206. Montesinos, I. Anatomia Evolutiva del periodo femal humano/ I.Montesinos //An.Desarr. -1983. -T. 27, № 61. - P. 3-11. 207. Osborn, G.R. Congenital pneumonia (letter)/ G.R.Osborn// Lancet. - 1993. - № 1. - P. 275. 208. Palisano, J.R. APUD-cells and neuroepithelial bodies in hamster lung; methods, guantitation and response to injury/ J.R.Palisano, J.Kleinerman // Thorax. -1980. Vol.35. - P. 363-370. 209. Plank, J. Development of the Lung/ J.Plank. - London, 1967. – 567 p. 210. Plank, J. Morfologicke criteria zrelosti novorodenca/ J.Plank// Bratisl lec. Listy. 1980. – V. 74,№ 4. - P. 384-392. 211. Polak, J.M. Bombesin-a new lung peptide/ J.M.Polak, S.R.Bloom, J.Wharton// Fed. Proc. - 1978. - V. 37. - P. 807. 212. Puittinen, J. Morphometric studies on perinatal lung development/ J.Puittinen //Stereol. Lugost.: Contemp. Stereol. Prog.3 Eur. Symp.Stereol. - Ljubljana, 1981. P.679-684. 213. Resch, B.A. Gewichtzunahme und Veranderung des herzgewicht.Korpergewicht embryonalen Herzens in der Fruschwangerschaft/ B.A.Resch, J.G.Papp// Zb. Y. Cynacol. - 1984. - № 4. - P. 254-260. 214. Revier, J.P. Poumon fatal et maturation pulmonaire/ J.P.Revier// Rev. pediat. 1981. – V. 17, № 8. - P. 445-461. 142 215. Rline, J. Conception to birth / J.Rline, Z.Stein, M. Susser // Epidemiology of Prenatal Development. - Oxford University Press, 1989. - 433 p. 216. Robertson, T.B. On the normal rate of growth of an individual and its biochemical significance/ T.B.Robertson// Arch. Entw.- mech. d. Organismen.- 1908.- Bd.25, №4.S. 581-614. 217. Robertson, T.B. Chemical basis of growth and senescence/ T.B.Robertson.Philadelphia, London: J. B. Lippincott Сотр., 1923. - 366 p. 218. Rosenguist, Т.Н. Organization of collagen in the human pulmonary alveolar wall/ T.H.Rosenguist// Anat. Rec. – 1981. V. 200. - P. 447-459. 219. Rubner, M. Das Problem der lebensdauer und seine Beziehung zum Wachstum und Ernshrung/ M.Rubner. - Munchen: R. Oldenbourg, 1908. - 208 s. 220. Sancher, M.J. Chronologia en el desarollo del feto humano/ M.J.Sancher, H.M.Morales, P.M.Guarao// Rev. Esp. obstet. у gynecol. -1983.- № 285. - P. 757-763. 221. Scheuermann, D.W. Comparative histological. overview of the chemical coding of the pulmonary neuroepithelial endocrine system in health and disease/ D.W.Scheuermann, D.Adriaensen, J.Timmermans // Eur. J. Morphol. -1992. – V.30, №2. - P. 101-112. 222. Schneidereit, M.Study of fetal organ growth in Wistar rats from day 17 to 21/ M.Schneidereit // Laboratory Animals. - 1985. - V. 19. - P. 240-244. 223. Schnoy, N. Die Ultrastrukturelle Ent wicklung der Lunge in der Mittlereen und spaten Fetalperiode/ N.Schnoy, M.Vogel, W.Dudenhausen// Verh.Dtsch. Ges. Pathol. 1984. – Bd. 68. - P.471. 224. Schwartze, H. Neuere Befunde zur fetalentwick lung der Lunge: struktur, surfactant, Lungenflussigkeit/ H.Schwartze // Zbl. Gynacol. - 1990.- V.112, № 6. - P. 331-335. 225. Scott, E. B. Developmental Toxicity of Prenatal Exposure to Toluene/ E.B.Scott, J.H.Hannigan// The AAPS Journal. - 2006. - V. 8, No. 2. - Article 49. 226. Shan, L. Centrifugal migration of mesenchymal cells in embryonic lung/ L.Shan, M.Subramaniam, R.L.Emanuel// Dev. Dyn. – 2008. - Mar; v.237, № 3. – P.750-757. 227. Stagno, S. Infant pneumonitis associated with Citomegalovirus, Chlamidia, 143 Pneumocystis and Ureaplasma: a prospective studi/ S.Stagno, D.M.Brasfield, M.B.Brown// Pediatrics. -1991. -V. 68. -P. 322-329. 228. Stahlman, M.Т. Ontogeny of neuroendocrine cells in human fetal lung. 1. An electron microscopic study/ M.T.Stahlman, M.E.Gray// Lab. Invest. -1984. - Vol. 51, № 4. - P. 449-463. 229. Stahlman, M.T. Ontogeny of neuroendocrine cells in human fetal lung. 2. An immunohistochemical study/ M.T.Stahlman, A.G.Kasselberg, D.N.Orth// Lab. Invest. 1985. - V. 51, № 1. - P. 52-60. 230. Systemie and local State of the Head Vessels under Condition of Alcoholic intoxication. Joint Meeting of Anatomical Societies/ A.A.Moldavskaja, A.A.Kalaev, A.V.Gorbunov, V.V. Petrov// International Journal of Experimental and Clinical Anatomy. - 2011. - V 5. - Р. 20. 231. Swindle, M.M. Morphometric studies of the hear in normal rhesus monkeys/ M.M.Swindle, J.R.Blum, J.L.Weiss// J. Med. Primatol. - 1986. - V.15,№ 5. - P.433-440. 232. Takaro, T. Anatomical relationships between type 2 pneumonocytes and alveolar septal gaps in human/ T.Takaro, S.C.Parra, P.N.Peduzi//Anat. Rec. - 1985. – V. 213, № 4. - P. 540-550. 233. Vogel, M. Morphologische Entwicklung der Lungen: Koordination von Wachstum und Reifung Peripherer Lungenstrukturen in der Fetalperiode/ M.Vogel, N.Schnoy, W.Dudenhausen// Verh.Dtsch. Ges. Pathol. - 1984. – Bd. 68. - P. 470. 234. Wallace, S.W. The Rho target PRK2 regulates apical junction formation in human bronchial epithelial cells/ S.W.Wallase, A.Magalhaes, A.Hall// Mol. Cell Biol. 2011. - V.31, № 1. – P.81-91. 235. Wharton, J. Bombensin-like immunoreactivity in the lung/ J.Wharton, J.M.Polak, S.R.Bloom// Nature. - 1978. - V. 273. - P. 769-770. 236. Wright, R.J. Perinatal stress and early life programming of lung structure and function/ R.J.Wright// Biol. Psychol. – 2010. - Apr; v.84, № 1. – P.46-56.