ОПУХОЛЕВЫЕ МАРКЕРЫ И ИХ ОБСЛЕДОВАНИЕ
advertisement
IMMUNOTECH. Опухолевые маркеры и их обследование ⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯ INFO LINE ОПУХОЛЕВЫЕ МАРКЕРЫ И ИХ ОБСЛЕДОВАНИЕ 1 IMMUNOTECH. Опухолевые маркеры и их обследование Содержание 1. Введение ......................................................................................................................................... 3 2. 3. 4. Опухолевые маркеры и их клиническое значение ................................................................. 4 Интерпретация результатов определения опухолевых маркеров ...................................... 7 Характеристика отдельных опухолевых маркеров ................................................................ 10 4.1. Терминология ......................................................................................................................... 10 4.1.1. РЭА (раково-эмбриональный антиген) ......................................................................... 11 4.1.2. АФП (альфа-фетопротеин) ............................................................................................ 12 4.1.3. ПСА/сПСА (специфический антиген простаты / свободный специфический .......... 13 антиген простаты) 4.1.4. ХГЧ (хорионический гонадотропин человека) ............................................................. 14 4.1.5. СА 15-3 ............................................................................................................................ 16 4.1.6. СА 125 ............................................................................................................................. 17 4.1.7. СА 19-9 ............................................................................................................................ 18 4.1.8. СА 72-4 ............................................................................................................................ 19 4.1.9. СА 50 ............................................................................................................................... 20 4.1.10. СКА (сквамозный клеточный антиген) .......................................................................... 21 4.1.11. НСЭ(нейронспецифическая энолаза) .......................................................................... 22 4.1.12. ТК (тимидинкиназа) ..................................................................................................... .. 4.1.13. ТПА/ТПС (тканевой полипептидный антиген / тканевой полипептидный ................. специфический антиген) 4.1.14. ЦИФРА 21-1 .................................................................................................................... 25 4.1.15. Бета2-микроглобулин ................................................................................................... 26 5. Таблица комбинаций опухолевых маркеров .......................................................................... 28 6. Литература ..................................................................................................................................... 29 2 23 24 IMMUNOTECH. Опухолевые маркеры и их обследование 1. ВВЕДЕНИЕ В настоящее время измерение уровней опухолевых маркеров широко используется в диагностике, лечении и при наблюдении за состоянием онкологических больных. Опухолевые маркеры – это вещества, образующиеся в связи с измененным метаболизмом злокачественно трансформированной клетки, а потому при возникновении опухоли их уровни повышаются. Определение опухолевых маркеров проводят в гистологическом материале или в биологических жидкостях (гормональные опухолевые маркеры). Опухолевые маркеры известны с 1928 года, когда была открыта молекула ХГЧ, а затем ее связь с хориокарциномой. С тех пор определение ХГЧ используется для диагностики и контроля за лечением этой опухоли. Позднее было установлено, что уровень ХГЧ изменяется и при наличии других трофобластных опухолей, что дает возможность контролировать динамику опухолевого процесса. Каждое десятилетие, а последнее время, каждый год открывается несколько новых "многообещающих" опухолевых маркеров, пополняющих наши знания о механизмах возникновения и развития онкологических заболеваний. В таблице представлены даты открытия наиболее известных опухолевых маркеров: 1928 1936 Асхейм и Зондех Гутман 1957 1963 1965 1979 1979 1981 1983 Биорклунг Абелев Голд Копровский Ванг Бест Куфэ ХГЧ Специфическая кислая фосфатаза простаты ТПА АФП РЭА СА 19-9 ПСА СА 125 СА 15-3 Опухолевые маркеры открывают новые возможности в лечении онкологических заболеваний: они позволяют дифференцировать злокачественные и доброкачественные опухоли, определять стадию заболевания и, главное, своевременно выявлять и диагностировать рецидив. Поэтому измерение уровня соответствующего маркера может решающим образом повлиять на эффективность лечения. При исследовании опухолевых маркеров следует учитывать их индивидуальную информативность при различных формах рака, а также динамику их уровней а ходе наблюдения. Специфичность отдельно определяемого опухолевого маркера довольно низка, она повышается, прежде всего, при комбинировании нескольких маркеров (см. главу 5, Таблица комбинирования опухолевых маркеров). Надежность исследований с помощью опухолевых маркеров зависит от их чувствительности и специфичности, т.е. вероятности получения ложноположительных или ложноотрицательных результатов. Существуют маркеры главные, второстепенные и дополнительные. Главным является маркер с высокой чувствительностью и специфичностью к определенному виду опухоли. Определение второстепенного маркера проводится, как правило, параллельно с определением главного маркера. Второстепенный маркер, имеющий более низкую чувствительность и специфичность для данной опухоли, в комбинации с главным маркером повышает вероятность выявления опухоли. Дополнительный маркер имеет, как правило, еще более низкую чувствительность и специфичность при детекции данного заболевания, но может иметь определенную специфичность для конкретного органа (то есть быть органоспецифичным). Кроме того, возрастание его уровня обычно связано с рецидивом опухоли. 3 IMMUNOTECH. Опухолевые маркеры и их обследование 2. ОПУХОЛЕВЫЕ МАРКЕРЫ И ИХ КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ Онкологические заболевания человека известны с незапамятных времен. В связи с прогрессом в медицине и сокращением количества инфекционных заболеваний, возросла медицинская и социальная значимость опухолевых заболеваний. В последнее время отмечено абсолютное возрастание их количества. В 1991 г. в Чешской Республике онкологические заболевания стали причиной смерти 23 % мужчин и 20 % женщин, что является второй, наиболее частой причиной после сердечно-сосудистых заболеваний. Рак – это болезнь, связанная с аномальным ростом и развитием клеток. Как только нарушается биологический контрольный механизм, возникают опухолевые клетки. Понимание биологических процессов, связанных с нормальным ростом клеток, клеточным циклом, онтогенезом, гибелью клеток, а также патологических процессов, таких как неопластическая трансформация, развитие и метастазирование опухоли, могло бы помочь не только при поиске новых опухолевых маркеров, но и в выборе наилучшего из них для диагностики и оценки эффективности лечения пациентов со злокачественными заболеваниями. Большинство клеток в зрелом возрасте находится в конечной стадии дифференцировки. На этой стадии увеличение количества клеток приводит к гиперплазии или к неоплазии. Гиперплазией называется контролируемый процесс, при котором происходит рост количества клеток, следствием которого является увеличение объема органа или ткани. Неоплазия является процессом, при котором рост количества клеток связан со снижением или полным отсутствием контрольных механизмов. Неконтролированное то есть клеточное деление приводит к образованию аномальной массы ткани, к тому, что известно под названием "опухоль". Опухолевые клетки могут отличаться от нормальных ферментативным аппаратом, метаболическими изменениями, потерей дифференциации, повышенной инвазивностью, потерей чувствительности к медикаментам. Эти различия являются следствием не только неконтролируемого клеточного роста, но и атипичного клеточного развития (например, вследствие многочисленных генетических мутаций в ходе онкогенеза). В настоящее время известно ограниченное количество качественных различий между нормальными и раковыми клетками, количественные различия выражены более ярко. Многие из них зависят от стадии развития опухоли, которая коррелирует со степенью дифференциации клеток. Наиболее злокачественными являются анапластические опухоли. Доброкачественные опухоли обладают низкой скоростью роста. Если хотя бы один из двух основных процессов – дифференциация или пролиферация – перестанет регулироваться, появляется вероятность трансформации нормальных клеток в опухолевые. ОПУХОЛЕВАЯ КЛЕТКА потеря регуляции роста БЫСТРОЕ КЛЕТОЧНОЕ ДЕЛЕНИЕ ДИФФЕРЕНЦИАЦИЯ повышение концентрации нормальных молекул раково-эмбриональные белки эктопические маркеры 4 IMMUNOTECH. Опухолевые маркеры и их обследование Фенотипически экспрессия опухолевых клеток не отличается от нормальных клеток. Наибольшие различия между ними наблюдаются на разных стадиях пролиферации. При этом концентрация ряда биологических соединений, обычно присутствующих в кровяном русле (ферменты, белки плазмы, гомоны и метаболиты), может возрастать, а поэтому их используют в качестве опухолевых маркеров с низкой трансформации доброкачественной опухоли специфичностью. При в злокачественную различия в пролиферации приобретают ярко выраженный характер. В продвинутой стадии болезни к быстрой пролиферации присоединяется снижение дифференциации клеток. Новыми веществами, которые продуцируются клетками при этом процессе, являются раковоэмбриональные белки или эктопические молекулы. В высоких концентрациях появляются соединения, соответствующие фетальным тканям и не встречающиеся в зрелых тканях. Появление таких опухолевых маркеров связано с прогрессирующей стадией развития опухоли, нарушенной регуляцией роста и плохим прогнозом. Опухолевыми маркерами называются соединения, которые продуцируются опухолевыми клетками или организмом в ответ на развитие опухоли. От соединений, продуцируемых нормальными клетками, они отличаются или качественно (опухолеспецифичные), или количественно (ассоциированные с опухолью, присутствующие также и в нормальных клетках). Речь может идти об антигенах, локализованных на поверхности мембран, метаболических ферментах или фрагментах цитоплазматических структур, которые освобождаются при гибели клеток. После этого их можно определить в кровяном русле или других биологических жидкостях. Клиническое значение отдельных опухолевых маркеров является одним из наиболее дискутируемых вопросов. Несмотря на то, что идет постоянная проверка значимости опухолевых маркеров, в настоящее время ряд из них используется в клинической практике. Значение опухолевых маркеров нельзя переоценивать, а их определение следует рассматривать как дополнительный диагностический метод с относительной применимостью и точностью для каждого диагноза. Идеальный опухолевый маркер должен удовлетворять следующим критериям: • • • • • • • • продуцироваться только злокачественными клетками; являться органоспецифичным; появляться в высоких концентрациях в биологических жидкостях; его концентрация должна коррелировать с размером опухоли; его концентрация должна коррелировать со стадией заболевания; его концентрация должна коррелировать с прогнозом; его концентрация должна коррелировать с эффектом лечения; он должен позволять проводить диагностику всей опухолевой ткани. Маркер, отвечающий всем перечисленным выше требованиям, до настоящего времени не обнаружен, а используемые в диагностике маркеры соответствуют лишь некоторым из этих критериев. В настоящее время известно более 200 соединений, относящихся к опухолевым маркерам, и их количество постоянно растет. Существует несколько принципов классификации онкомаркеров. Наиболее часто их группируют по химической структуре, или по биологической функции, которую она выполняют в организме. С химической точки зрения их можно разделить на гликопротеины, полипептиды, углеводные детерминанты гликопротеинов, гликолипиды, белки, полиамины, иммуноглобулины и др. По биологической функции они делятся на онкофетальные антигены, энзимы, гормоны, рецепторы и соединения, роль которых до конца не выяснена. Таблица классификации онкомаркеров по их биологической функции Онкофетальные антигены - раково-эмбриональный антиген - альфа-1-фетопротеин - хорионический гонадотропин человека - специфический бета-1-протеин беременности - СА 125 - СА 15-3 - СА 19-9 - СА 50 - СА 72-4 5 IMMUNOTECH. Опухолевые маркеры и их обследование Ферменты - фукозилтрансфераза - кислая фосфатаза простаты - лактатдегидрогеназа - нейронспецифическая энолаза - тимидинкиназа - тимидилатсинтетаза - специфический антиген простаты Гормоны - адренокортикотропный гормон - антидиуретический гормон - плацентарный лактоген - кальцитонин - паратгормон - пролактин Рецепторы - прогестероновые - эстрогеновые Другие соединения - ферритин - бета-2-микроглобулин - иммуноглобулины - тканевой полипептидный специфический антиген - ЦИФРА 21-1 - тканевый полипептидный антиген Большинство опухолевых маркеров относится к онкофетальным антигенам. Речь идет о веществах, которые обнаруживаются в относительно высоких концентрациях в тканях эмбриона, где они появляются на поверхности дифференцирующихся клеток (дифференцировочные антигены) и играют важную роль в развитии плода. У взрослых людей их уровень значительно ниже, а биологическая функция не известна. При большинстве опухолевых заболеваний их концентрация заметно повышается. Характерно, что наиболее часто онкофетальные маркеры появляются при дифференцированных опухолях, а их уровень коррелирует с размером опухоли. Поэтому их определение играет важную роль для прогнозирования заболевания и контроля за ходом лечения. Обладающие ферментной активностью опухолевые маркеры являются второй по распространенности группой маркеров, которую можно разделить на две подгруппы. Первую из них представляют ферменты, способствующие пролиферации клеток, например, тимидинкиназа и нейронспецифическая энолаза. Уровни этих маркеров значительно повышаются при всех состояниях, характеризующихся главным образом, усиленной пролиферацией клеток, поэтому их используют для установления стадии заболевания и его прогноза. Вторая подгруппа – это ферменты, которые присутствуют в клетках нормальной ткани и имеют определенную биологическую функцию. Они обладают высокой ткане и органоспецифичностью, что позволяет использовать их в основном для определения локализации опухолей. Маркеры первой подгруппы обычно повышаются при состояниях, характеризующихся выраженной клеточно-пролиферативной активностью и низкой дифференциацией клеток, что позволяет использовать их для определения прогноза и стадии заболевания. Вторая группа является высокоспецифичной для дифференцированных опухолей, а потому используется для определения локализации первичной опухоли, а также для дифференциальной диагностики злокачественных и доброкачественных заболеваний. Следующим видом опухолевых маркеров являются гормоны, которые продуцируются специализированными эндокринными клетками (например, кальцитонин секретируется медуллярной карциномой щитовидной железы, а тиреоглобулин – фолликулярной ее формой), или синтезируются эктопически (например, подобные АКТГ или ХГЧ соединения при бронхогенной карциноме). Эти маркеры наиболее часто используют для контроля за ходом медикаментозного лечения или в послеоперационном периоде. 6 IMMUNOTECH. Опухолевые маркеры и их обследование Для гормонально-активных опухолей одновременно с их ростом увеличивается и количество рецепторов. В отличие от предыдущих групп маркеров, которые обнаруживаются в сыворотке крови, в данном случае речь идет о тканевых маркерах, измерение которых проводят в биопсийном материале. Эти маркеры используют для определения прогноза, а также для выбора наиболее подходящей терапии (например, при опухолях молочной железы). Последняя группа онкомаркеров, не обладающих ферментной либо гормональной активностью, относится к соединениям, продуцируемым нормальными тканями организма. Однако их концентрация резко возрастает в ходе неспецифической реакции организма на развитие опухоли (ферритин, бета-2-микроглобулин, иммуноглобулины). 3. ИНТЕРПРЕТАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ОПУХОЛЕВЫХ МАРКЕРОВ. Для клинической диагностики по результатам определения опухолевых маркеров используются следующие статистические термины: Cut off (пограничное значение) – используется для первичной диагностики и представляет собой уровень маркера, ниже которого расположено большинство показателей, характерных для здоровых людей и пациентов с доброкачественными заболеваниями. – при вторичной диагностике определяется как уровень маркера, ниже которого находится большинство показателей пациентов в стадии комплексной ремиссии. Чувствительность (ЧВ) – процент правильных положительных диагнозов в исследуемой группе пациентов. Специфичность (СП) – процент правильных отрицательных диагнозов в исследуемой группе пациентов. ПЗ+ (положительное прогностическое значение) – вероятность (%) наличия данного заболевания при положительном анализе. ПЗ- (отрицательное прогностическое значение) – вероятность (%) отсутствия данного заболевания при отрицательном анализе. Правильная интерпретация результатов анализа онкомаркеров возможна при соблюдении всех методических условий, а также на основании изучения динамики развития заболевания у каждого конкретного пациента. Начальной стадией исследования является определение Cut off между доброкачественной и злокачественной опухолью, а также между ремиссией и рецидивом. Оптимальным является проведение такого количества измерений, которое позволяет определить собственные значения референсных уровней для каждого диагноза и отдельных клинических состояний. Ниже приведены некоторые обобщенные сведения, полученные в ходе многолетних исследований опухолевых маркеров, а также их использование в следующих случаях: А) скрининг Б) оценка эффективности терапии В) прогноз Г) длительное наблюдение с целью раннего выявления рецидивов и генерализации заболевания. А. СКРИНИНГ Критериями для скринингового теста являются эффективность раннего обнаружения заболевания и правильность теста. Принимая во внимание низкую чувствительность, нельзя рекомендовать скрининг по онкомаркерам для обнаружения ранних стадий заболевания. В настоящее время нет ни одного удобного для скрининга опухолевого маркера. 7 IMMUNOTECH. Опухолевые маркеры и их обследование Пример. При злокачественных новообразованиях молочной железы повышенные уровни онкомаркера СА 15-3 обнаруживаются в 9 % случаев для стадии 1, в 19 % случаев для стадии 2, в 38 % случаев для стадии 3 и 75 % случаев для стадии 4. Повышенные уровни этого маркера встречаются у 5-6 % здоровых женщин. Если принять во внимание, что каждый год регистрируется примерно 400 новых случаев опухолей молочной железы на 100 000 женщин, то становится очевидным, что ПЗ+ составляет 0,7 для стадии 1 и 1,5 для стадии 2, то есть с помощью этого маркера можно выявить опухоль только у 76 пациентов из 400, а на 1 результативное исследование приходится 66 бесполезных. Результаты, получаемые с использованием РЭА, еще хуже, так как чувствительность этого маркера на ранних стадиях более низкая, чем у СА 15-3. При злокачественных заболеваниях толстого кишечника ситуация выглядит следующим образом. При распространенности 1 к 1000, чувствительности опыта, равной 40 % и специфичности, равной 90 % (10 % здоровых людей с группами крови А и В имеют повышенные уровни маркера), обычно выявляется 1 опухоль на 250 ложноположительных результатов. СА 19-9 является в данном случае менее удачным маркером, чем РЭА. Б. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ Для ряда онкологических заболеваний существуют маркеры, пригодные для оценки эффективности проводимой терапии. При этом нужно принимать во внимание количество положительных и отрицательных случаев динамики уровня каждого маркера. Пример. Оценка эффективности терапии по онкомаркерам при раке молочной железы. Динамика СА 15-3 Снижение уровня после лечения 66 % Постоянный уровень при стабильном состоянии 73 % Повышение уровня при рецидиве 80 % РЭА 61 % 50 % 65 % Необходимо учесть, что в 34 % случаев уровень СА 15-3 не снижается при достаточно успешном лечении, что может привести к ложному заключению о неправильно выбранной терапии. Однако высокая чувствительность в случае рецидива болезни позволяет успешно использовать этот маркер в сочетании с анализом клинической картины заболевания. При опухолевых процессах в толстом кишечнике показательной является концентрация РЭА, которая повышается у 85 % пациентов. Регулярные ее измерения (по 2-3 в месяц) можно использовать для контроля за ходом лечения. Повторное нарастание уровня (минимум в 2 раза) свидетельствует о неэффективности лечения. СА 19-9 отражает подобные изменения несколько хуже, чем РЭА. В. ПРОГНОЗ Чем выше предоперационные значения уровня маркера, тем выше стадия заболевания и хуже его прогноз. Эстрогеновые рецепторы (ЭР) и прогестероновые рецепторы (ПР), исследуемые иммуногистохимически или в цитозоле, играют важную роль при назначении гормональной терапии злокачественных новообразований молочной железы. В настоящее время интенсивно изучается связь целого ряда онкомаркеров рS-2-протеин и др.), с возможностью прогнозирования опухолевых заболеваний. (катепсин-Д, Г. ДЛИТЕЛЬНЫЕ НАБЛЮДЕНИЯ С ЦЕЛЬЮ СВОЕВРЕМЕННОГО ОБНАРУЖЕНИЯ РЕЦИДИВА И ГЕНЕРАЛИЗАЦИИ ЗАБОЛЕВАНИЯ При регулярном наблюдении за уровнями онкомаркеров можно обнаружить метастазы за 4-6 месяцев до их клинического проявления. ВОЗ рекомендует следующие интервалы взятия проб для анализа: один раз в месяц в течение первого года после лечения, один раз в два месяца в течение второго года и один раз в три месяца в течение третьего года наблюдения. Случайное назначение исследований на онкомаркеры не имеет смысла. Необходимо отметить, что наиболее важным показателем является динамика изменений, а не абсолютные показатели концентрации. 8 IMMUNOTECH. Опухолевые маркеры и их обследование При быстроразвивающихся заболеваниях с неблагоприятным прогнозом (карцинома пищевода), или в тех случаях, когда онкомаркеры не обладают должной чувствительностью, длительное наблюдение с использованием маркеров является неоправданным. Возможность клинического использования опухолевых маркеров Скрининг Контроль за эффективностью лечения Прогноз Длительное наблюдение нет ограничена ограничена да Назначение лабораторных исследований и интерпретация результатов по уровням онкомаркеров проводятся с учетом следующих рекомендаций, которые рассмотрены ниже. 1. 2. 3. 4. Выбор исследуемых маркеров Фаза подготовки к анализу Проведение анализа Фаза клинической оценки 1. Выбор исследуемых маркеров - Неправильный выбор опухолевых маркеров по отношению к данному заболеванию означает, что при данном диагнозе не происходит повышения уровня исследуемых маркеров (например, СА 15-3 при злокачественных новообразованиях простаты). Гистологическая картина опухолевого заболевания показывает, какую группу маркеров следует использовать в данном случае. Например, при анапластической карциноме, являющейся хорошо дифференцированной опухолью, не следует определять онкомаркеры, характерные для менее дифференцированных опухолей той же локализации. В начальных стадиях заболевания при небольшой массе опухоли нельзя ожидать значительной концентрации продуктов ее жизнедеятельности в крови и других биологических жидкостях. Лечение (операция, химиотерапия, радиотерапия), приводящее к полному удалению опухоли, обязательно должно сопровождаться снижением уровней онкомаркеров до нормы. Если не принимать в расчет биологический период полужизни опухолевых маркеров, то проведение исследований через относительно короткий промежуток времени после операции или окончания консервативного лечения может дать результат, не согласующийся с клинической картиной ремиссии. Необходимо принимать во внимание факторы, которые могут оказать влияние на уровень исследуемого маркера (например, повышение уровня ПСА при механическом раздражении простаты или отсутствие продукции СА 19-9 у пациентов с группой крови Lewis (АВ) и др.). - - - 2. Фаза подготовки к анализу - Большинство опухолевых маркеров не требует каких-либо специальных условий для отбора образцов. Транспортирование и хранение образцов для анализа может оказать значительное влияние на конечный результат. Например, уровни тимидинкиназы значительно снижаются при комнатной температуре, а при использовании гемолизированных образцов для определения концентрации нейронспецифической энолазы возможно существенное завышение результатов. Для большинства опухолевых маркеров анализируемые образцы сыворотки крови можно хранить при +4°С в течение 24 часов, или в течение длительного времени при –20°С. 3. Проведение анализа - Значения концентраций опухолевых маркеров зависят от используемого метода их определения. Как изотопные, так и неизотопные методы анализа могут давать между собой различия в несколько десятков процентов, что не является свидетельством в пользу одного вида анализа по сравнению с другим. Главная проблема заключается в принципе определения, т.е. влиянии на результат анализа матрикс-эффекта, метода детекции, используемой системы антител и др. Необходимо использовать стандартизованный метод для обеспечения воспроизводимости результатов, так как это важно при изучении динамики концентрации опухолевого маркера в зависимости от внешних условий (времени, используемой терапии, наличия рецидива или осложнений и т.п.). Анализируемые образцы сыворотки крови следует направлять в одну и ту же лабораторию, которая использует один и тот же метод исследования. В противном случае возможны проблемы при сопоставлении результатов, полученных из разных мест. - 9 IMMUNOTECH. Опухолевые маркеры и их обследование - Для оценки качества применяемого метода следует использовать следующие показатели: чувствительность (для своевременного выявления рецидивов), долговременная воспроизводимость результатов (для длительного наблюдения пациентов), как можно более высокая точность определения на всем диапазоне калибровочной кривой и независимость получаемых результатов от разведения анализируемых проб (для контроля эффективности терапии). 4. Фаза клинической оценки - Некоторые неонкологические заболевания могут сопровождаться значительным повышением уровней опухолевых маркеров, например, 10-кратным возрастанием уровня тимидинкиназы при ряде вирусных заболеваний. Опухолевые маркеры не имеют абсолютной органоспецифичности, можно лишь говорить о специфике в отношении определенного типа тканей. Так, повышенные уровни СА 19-9 могут свидетельствовать о карциноме поджелудочной железы, однако этот же маркер могут продуцировать злокачественные опухоли матки, яичников или легких. Заболевания печени и почек, влияющие на метаболизм онкомаркеров могут изменять результаты анализа. При длительном наблюдении пациентов решающим является не абсолютный показатель уровня маркера, а динамика изменения его концентрации. - - На основании сказанного выше можно сделать следующие выводы: 1. 2. 3. 4. Отрицательный результат анализа не означает, что заболевание отсутствует. Опухолевые маркеры необходимо определять одним и тем же методом в одной и той же лаборатории. На уровни опухолевых маркеров может оказывать влияние ряд факторов (как на стадии подготовки к анализу, так и при его проведении). Для правильной клинической оценки необходимо тесное сотрудничество лаборатории и клинического учреждения. 4. ХАРАКТЕРИСТИКА ОТДЕЛЬНЫХ ОПУХОЛЕВЫХ МАРКЕРОВ 4.1. Терминология. В данном разделе приведено с использованием следующих параметров: описание Характеристика: их гетерогенности. химической приведены данные о наиболее структуре, важных опухолевых молекулярной массе маркеров, молекул, Распространенность: представлены типы тканей, содержащие или продуцирующие определенный опухолевый маркер. Физиологическая функция: сведения о физиологической функции в организме для большинства опухолевых маркеров очень ограничены. Биологический период полужизни: информация, важная для правильного выбора интервала между повторными определениями. Повышенные уровни у больных со злокачественными заболеваниями: этот показатель дает скудную информацию для диагностики, являясь лишь проявлением тех видов заболеваний, при которых уровень маркера повышается. Повышенные уровни при заболеваниях доброкачественной этиологии: существует небольшое количество доброкачественных заболеваний, сопровождающихся повышением уровня опухолевого маркера, что следует иметь в виду при интерпретации результатов. Показания к исследованию: имеются в виду наиболее частые случаи в клинической практике, при которых проводят данные исследования. Ряд показаний к исследованию находится в стадии изучения. Материал для исследования: материал, в котором целесообразно проводить определение данного маркера. Значения нормы, пограничные значения и патологически уровни маркеров приведены для сыворотки крови 10 IMMUNOTECH. Опухолевые маркеры и их обследование Для каждой лаборатории необходимо определить собственный диапазон значений, соответствующих норме, на основании анализа достаточного количества клинически охарактеризованных образцов. Приведенные ниже значения являются ориентировочными. 4.1.1. РЭА (раково-эмбриональный антиген) Характеристика: РЭА является гликопротеином с молекулярной массой 180 кДа, состоящим на 55% из полисахаридов, а на 45% из белка. Высокая гетерогенность молекулы обусловлена вариабельностью углеводной части, белковая часть молекулы является неизменной. В настоящее время известны 4 разных гена, кодирующих молекулу РЭА. Распространенность: РЭА является онкофетальным белком, который обнаруживается в эпителиальных клетках пищеварительного тракта и бронхов. В первом триместре беременности он присутствует в клеточной цитоплазме, а затем становится составной частью поверхностных клеточных мембран плода. У взрослых людей РЭА продуцируется в очень ограниченном количестве эпителиальными клетками бронхов, молочной железы и кишечного тракта. В минимальных количествах РЭА обнаруживается в крови, плевральном экссудате, асците и спинномозговой жидкости. Наиболее высокое содержание этого белка обнаружено в слюнных железах и их протоках. РЭА метаболизируется в печени. Физиологическая функция: у плода и взрослых людей не выяснена. Биологический период полужизни: 14 дней. Повышенные уровни у больных со злокачественными заболеваниями: - рак желудка - рак толстого кишечника - рак прямой кишки - рак легких - рак молочных желез - рак яичников - рак матки - рак простаты Повышенные уровни при доброкачественных заболеваниях: - у курильщиков - хроническая почечная недостаточность - хронические заболевания печени - хронический гепатит - хронический панкреатит - язвенный колит - болезнь Крона - бронхопневмония - хронический бронхит - туберкулез - муковисцидоз - аутоиммунные болезни - в жидкости кист молочной железы и яичников - в суставной жидкости при хроническом ревматоидном артрите Показания к исследованию: - оценка эффективности лечения карциномы желудка, толстого кишечника, прямой кишки - прогноз развития заболевания при карциноме толстого кишечника и прямой кишки - оценка эффективности лечения карциномы молочной железы (совместно с СА-15-3, ТК и ТПА) - дифференциальная диагностика опухолей яичников - оценка эффективности лечения рака легких (опыт) Материал для исследования: - сыворотка (плазма) 11 IMMUNOTECH. Опухолевые маркеры и их обследование - плевральная жидкость асцит клеточный цитозоль суставная жидкость кистозная жидкость (молочная железа, яичник) Значения нормы: 0-5нг/мл Пограничные значения: 5-8нг/мл Патологические значения: 8нг/мл и выше 4.1.2. АФП(альфа-фетопротеин) Характеристика: АФП является гликопротеином с молекулярной массой около 70 кДа. Его молекула состоит преимущественно из белка и содержит 4,5 % углеводных остатков. АФП относится к группе онкофетальных антигенов и является структурным аналогом альбумина. Распространенность: АФП вырабатывается желточным мешком и печенью плода. Его концентрация в фетальной плазме достигает 3 мг/мл между 10 и 13 неделями развития плода, а затем постепенно снижается по мере приближения к родам, до 80 мг/л. Снижение уровня АФП продолжается и после рождения ребенка и к двухлетнему возрасту достигает концентрации 10 мкг/л, типичной для взрослых здоровых людей. АФП плода попадает в амниотическую жидкость. Динамика уровней АФП в околоплодных водах соответствует уровням в фетальной сыворотке, однако эти показатели в два раза ниже и достигают максимума около 40 мг/л к 15 неделе развития плода. В материнской сыворотке крови уровень АФП, наоборот, повышается в течение беременности и достигает максимума за 1-2 месяца до родов (приблизительно 400 мкг/л). Физиологическая функция: На ранних стадиях развития плода заменяет альбумин и выполняет его транспортные функции. У взрослых людей его функция неизвестна. Биологический период полужизни: 3-6 дней. Повышенные уровни у больных со злокачественными опухолевыми заболеваниями • Первичный рак печени (за исключением анапластической формы, при которой уровень АФП не повышается) • Метастазы злокачественных опухолей в печень (при бронхогенной карциноме, раке молочной железы, раке прямой и сигмовидной кишки). • опухоли герминального происхождения • рак яичника • рак яичка • рак желудка • рак толстого кишечника • рак поджелудочной железы • рак молочной железы • бронхиальные опухоли Повышенные уровни при доброкачественных заболеваниях • цирроз печени • острый вирусный гепатит • хронический гепатит • хроническая почечная недостаточность 12 IMMUNOTECH. Опухолевые маркеры и их обследование Показания к исследованию • диагностика первичного рака печени (гепатобластомы и гепатоцеллюлярного рака) • контроль за ходом лечения первичного рака печени • диагностика опухолей герминального происхождения (вместе с ХГЧ). • контроль за ходом лечения опухолей герминального происхождения • наблюдение больных с положительным анализом на НВ-Аg и циррозом печени для обнаружения рецидива заболевания и, прежде всего, для раннего выявления малигнизации. Материал для исследования: • сыворотка (плазма) • плевральная жидкость • асцит • кистозная жидкость (яичник) • амниотическая жидкость • желчь Значения нормы: 0-5 МЕ/мл Пограничные значения: 5-10 МЕ/мл Патологические значения:10 МЕ/мл и выше 4.1.3. ПСА (специфический антиген простаты) сПСА (свободный специфический антиген простаты) Характеристика: ПСА является гликопротеином с молекулярной массой 34 кДа, который на 90 % представляет собой простую полипептидную цепь из 238 аминокислот и содержит 10 % углеводных остатков. Относится к группе каликренинов. Показано, что он является специфическим продуктом как здоровой, так и опухолевой ткани. Распространенность: ПСА присутствует в простатической жидкости, семенной жидкости, здоровой, гиперплазированной и злокачественно трансформированной ткани простаты, а также в метастазах простатического происхождения. ПСА продуцируется парауретральными железами. В очень низких концентрациях он обнаруживается и у женщин. В сыворотке крови ПСА присутствует в трех главных формах – свободный ПСА (сПСА), ПСА, связанный с альфа-2-макроглобулином и ПСА, связанный с альфа-1-антихимотрипсином. Комплекс с альфа-2-макроглобулином иммунологически неактивен, но две другие его формы можно определять иммунологическими методами. Физиологическая функция: Является сериновой протеазой, ответственной за поддержание вязкости семенной жидкости. Биологический период полужизни: ПСА – 2-3 дня сПСА – 7 часов Повышенные уровни у больных со злокачественными опухолевыми заболеваниями: • рак простаты • рак легких • рак прямой и сигмовидной кишки • гепатоцеллюлярная карцинома • рак надпочечника • рак молочной железы Повышенные уровни у больных с доброкачественными заболеваниями: 13 IMMUNOTECH. Опухолевые маркеры и их обследование • • • • доброкачественная гиперплазия простаты простатит инфаркт простаты механическое раздражение простаты (исследование pеr rесtum., цистоскопия) Показания к исследованию • диагностика рака простаты • оценка эффективности консервативной терапии и контроль за ходом болезни при раке простаты • контроль при радикальной простатэктомии • дифференциальный диагноз между гипертрофией простаты и раком • наблюдение за ходом болезни при гипертрофии простаты с целью быстрого выявления процесса малигнизации • скрининг рака простаты (дискутируется и проверяется в ряде исследований) • прогностический фактор рака молочной железы при исследовании в цитозоле и в сыворотке (опыт) Материал для исследования: • сыворотка (плазма) • цитозоль • кистозная жидкость (молочная железа) ПСА Значения нормы: 0-4 нг/мл Пограничные значения: 4-10 нг/мл Патологические значения: 10 нг/мл и выше. сПСА Если уровни ПСА находятся между 4-10 нг/мл, желательно определить концентрацию сПСА. Это дает возможность рассчитать соотношение концентраций сПСА / ПСА х 100 (в процентах), которое имеет следующее диагностическое значение: Злокачественная опухоль 0-15 % Пограничные значения 15-20 % Доброкачественное заболевание 20 % и выше 4.1.4. ХГЧ (хорионический гонадотропин человека) Характеристика: ХГЧ является гликопротеином с молекулярной массой 40 кДа. Вместе с лютропином (ЛГ), фоллитропином (ФСГ) и тиреотропином (ТТГ) относится к группе гликопротеиновых гормонов. Все перечисленные выше гормоны имеют близкую структуру. Они образованы двумя нековалентно связанными субъединицами – альфа- и бета-, причем альфа-субъединицы всех гликопротеиновых гормонов идентичны. Биологическую специфичность этих гормонов определяют бета-субъединицы, которые имеют индивидуальную структуру, хотя и проявляют значительную степень гомологии (например, у бета-ХГЧ и бетаЛГ последовательность аминокислот отличается только на 18 %). 14 IMMUNOTECH. Опухолевые маркеры и их обследование Распространенность: В отличие от остальных гликопротеиновых гормонов, образующихся в аденогипофизе, ХГЧ секретируется трофобластными клетками плаценты в течение беременности и стимулирует развитие желтого тела. В крови и моче присутствуют как интактные молекулы, так и их свободные альфа- и бетасубъединицы, а также продукты их распада. Биологически активными являются только интактные молекулы ХГЧ. Для опухолевой диагностики более специфичным является определение бета-субъединицы(бета-ХГЧ). Физиологическая функция: При беременности ХГЧ служит для поддержания иммунотолерантности плода к иммунной системе матери. Биологический период полужизни: 1,5-2,5 дня. Повышенные уровни у больных со злокачественными заболеваниями • опухоли трофобластного или герминального происхождения рак яичек рак яичников хорионкарцинома пузырный занос • рак желудка • рак печени • рак тонкого кишечника • рак толстого кишечника • рак почек • мелкоклеточный бронхогенный рак легких (эктопическая секреция) • рак яичников • рак молочных желез (эктопическая секреция) • рак матки Повышенные показатели при доброкачественных заболеваниях • физиологически при беременности • у женщин в менопаузе с миомой или кистой яичника Показания к исследованию • диагностика пузырного заноса и хорионкарциномы • контроль за ходом лечения хорионкарциномы • диагностика опухолей герминального происхождения • контроль за ходом лечения опухолей герминаллного происхождения Материал для исследования: • сыворотка (плазма) • амниотическая жидкость • моча • спинномозговая жидкость Значения нормы: 0-5 МЕ/л Пограничные значения: 5-10 МЕ/л Патологические значения: 10 МЕ/л и выше 15 IMMUNOTECH. Опухолевые маркеры и их обследование 4.1.5. СА 15-3 Характеристика: СА 15-3 является опухолевым маркером, открытым с помощью моноклональных антител. СА 15-3 имеет мукогликопротеиновую структуру с молекулярной массой 300-450 кДа и относится к онкофетальным белкам. Распространенность: У плода он встречается в эпителиальных клетках бронхов и в гепатоцитах у взрослых - является поверхностным антигеном эпителия протоков молочной железы. Физиологическая функция: Неизвестна. Биологический период полужизни: 7 дней Повышенные уровни у больных со злокачественными опухолевыми заболеваниями • рак молочных желез • бронхогенная карцинома • рак желудка • рак печени • рак поджелудочной железы • рак яичников • рак эндометрия • рак матки Повышенные уровни при доброкачественных заболеваниях • доброкачественные заболевания молочных желез • доброкачественные заболевания желудочно-кишечного тракта • цирроз печени • хроническая почечная недостаточность (прежде всего при лечении гемодиализом) • ВИЧ инфекция • хронический бронхит • пневмония и бронхопневмония • туберкулез • острый и хронический гепатит • ревматические заболевания • физиологически при беременности Показания к исследованию • наблюдение больных с раком молочной железы (в комбинации с РЭА и пролиферативными опухолевыми маркерами) Материал для исследования: • сыворотка (плазма) • плевральная жидкость • асцит • спинномозговая жидкость • кистозная жидкость (молочная железа, яичник) Значения нормы: 0-22 МЕ/мл Пограничные значения: 22-30 МЕ/мл Патологические значения: 30 МЕ/мл и выше 16 IMMUNOTECH. Опухолевые маркеры и их обследование 4.1.6. СА 125 Характеристика: СА 125 является опухолевым маркером, обнаруженным с помощью моноклональных антител. Имеет мукогликопротеиновую структуру и молекулярную массу около 200 кДа и относится к онкофетальным маркерам. Распространенность: У плода встречается в эпителиальных клетках дыхательного и пищеварительного тракта. У взрослых образуется эпителиальными клетками дыхательных путей. Наиболее высокие уровни СА 15-3 обнаруживаются в сыворотке крови беременных женщин и в материнском молоке. Физиологическая функция: Предполагается, что в ходе развития плода СА 125 функционирует как дифференциальный антиген кейлоновых веществ. Биологический период полужизни: 4 дня Повышенные уровни у больных со злокачественными опухолевыми заболеваниями • рак яичников • рак матки • рак эндометрия • рак молочной железы • рак поджелудочной железы • первичный рак печени • рак прямой и сигмовидной кишки • рак желудка • бронхогенная карцинома • метастазы представленных выше карцином в печени Повышенные уровни при доброкачественных заболеваниях • доброкачественные заболевания яичников и эндометрия • лейомиома • почечная недостаточность • острый панкреатит • острый гепатит • цирроз печени • желтуха • билиарный цирроз • физиологически при беременности Показания к исследованию • диагностика и наблюдение за ходом лечения рака яичника, прежде всего, серозного типа • дополнительный опухолевый маркер рака поджелудочной железы (в комбинации с СА19-9) Материал для исследования: • сыворотка (плазма) • спинномозговая жидкость Значения нормы: 0-30 МЕ/мл Пограничные значения: 30-40 МЕ/мл Патологические значения: 40 МЕ/мл и выше 17 IMMUNOTECH. Опухолевые маркеры и их обследование 4.1.7. СА 19-9 Характеристика: СА 19-9 является муцин-сиало-гликолипидом с молекулярной массой более 500кДа. Относится к онкофетальным опухолевым маркерам, открытым с использованием моноклональных антител. Распространенность: Распространенность СА 19-9 тесно связана с группами крови. При редко встречающейся группе Lеwis(А/В) этот опухолевый маркер не вырабатывается. У плода появляется в эпителиальных клетках, прежде всего, в пищеварительном тракте, поджелудочной железе и печени. У взрослых вырабатывается в очень небольшом количестве эпителиальными клетками бронхов и пищеварительного тракта. В минимальных концентрациях присутствует в крови, плевральном экссудате, асцитической и спинномозговой жидкости. СА19-9 выводится из организма исключительно желчью. Физиологическая функция: Неизвестна. Биологический период полужизни: 5 дней. Повышенные уровни у больных со злокачественными заболеваниями • рак поджелудочной железы • рак желчного пузыря и желчных путей • первичный рак печени • рак желудка • рак прямой и сигмовидной кишки • рак молочной железы • рак яичника (прежде всего муцинозного типа) • рак матки • метастазы перечисленных выше карцином в печени При мало дифференцированных карциномах его продукция снижается, а при анапластических - совсем отсутствует. Повышенные уровни при доброкачественных заболеваниях. • цирроз печени • первичный билиарный цирроз • острый гепатит • токсический гепатит • хронический гепатит • холецистит • холангит • желчно-каменная болезнь • доброкачественные заболевания желудка и кишечника (преимущественно, воспалительные) • острый и хронический панкреатит Показания к исследованию • наблюдение за ходом болезни при раке поджелудочной железы (только при благоприятном течении) • диагностика и контроль эффективности лечения заболеваний желчного пузыря и желчных путей • диагностика и наблюдение за ходом болезни при раке печени (дополнительный маркер к АФП) • наблюдение за ходом заболевания при раке прямой и сигмовидной кишки (в комбинации с РЭА) Материал для исследования: • сыворотка (плазма) • плевральная жидкость • асцит 18 IMMUNOTECH. Опухолевые маркеры и их обследование Значения нормы: 0-30 МЕ/мл Пограничные значения: 30-40 МЕ/мл Патологические значения: 40 МЕ/мл и выше. 4.1.8. СА 72-4 Характеристика: СА 72-4 является гликопротеином муцинового типа с молекулярной массой около 400 кДа. Относится к онкофетальным белкам, открытым с помощью моноклональных антител. Распространенность: В физиологических условиях СА 72-4 интенсивно вырабатывают эпителиальные структуры пищевода, желудка и поджелудочной железы развивающегося плода, а также, в очень малой степени, аналогичные структуры здоровых взрослых людей. Физиологическая функция: Неизвестна. Повышенные уровни у больных со злокачественными опухолевыми заболеваниями • рак пищевода • рак желудка • рак поджелудочной железы • рак желчных путей • рак толстого кишечника • рак печени • рак яичника (прежде всего муцинозный) • рак шейки матки • рак эндометрия • рак молочной железы • бронхогенная карцинома • метастазы перечисленных выше карцином в печени Повышенные уровни при доброкачественных заболеваниях • цирроз печени • острый панкреатит • хронический бронхит • бронхопневмония и пневмония • язвенная болезнь желудка • воспалительные заболевания пищеварительного тракта Показания к исследованию • наблюдение за ходом болезни при раке желудка • наблюдение за ходом болезни при раке яичника (прежде всего муцинозного типа) в комбинации с СА 125 Материал для исследования: • сыворотка (плазма) • плевральная жидкость • асцит 19 IMMUNOTECH. Опухолевые маркеры и их обследование Значения нормы: 0-3 нг/мл Пограничные значения: 3-6 нг/мл Патологические значения: 6 нг/мл и выше 4.1.9. СА 50 Характеристика: СА 50 является муцин-гликолипидным СА 19-9. Открыт с помощью моноклональных антител. антигеном со структурой, родственной Распространенность: В отличие от антигена СА 19-9, антиген СА 50 обнаруживается также у людей с группой крови Lеwis(А/В). Физиологическая продукция СА 50 начинается в период развития плода, о чем свидетельствует его присутствие в меконии. В очень небольшом количестве этот антиген присутствует в эпителии желудка, желчного пузыря и поджелудочной железы у здоровых взрослых людей. Физиологическая функция: Неизвестна. Повышенные уровни у больных со злокачественными заболеваниями • рак пищевода • рак желудка • рак поджелудочной железы • рак желчных путей • рак толстого кишечника • рак печени • рак яичника (преимущественно муцинозного типа) • рак шейки матки • рак эндометрия • рак молочной железы • бронхогенная карцинома • метастазы перечисленных выше карцином в печени Повышенные уровни при доброкачественных заболеваниях • цирроз печени • холецистит • холангит • острый и хронический панкреатит • острый и хронический гепатит • язвенная болезнь желудка Показания к исследованию: • наблюдение за ходом болезни при раке желудка • наблюдение за ходом болезни при раке яичника (прежде всего муцинозного типа) в комбинации с СА 125 Этот маркер можно измерять у лиц с группой крови Lеwis А/В. Материал для исследования: • сыворотка (плазма) • плевральная жидкость • асцит 20 IMMUNOTECH. Опухолевые маркеры и их обследование Значения нормы: 0-10 МЕ/мл Пограничные значения: 10-14 МЕ/мл Патологические значения: 14 МЕ/мл и выше 4.1.10. СКА (сквамозный клеточный антиген) Характеристика: СКА является гликопротеином с молекулярной массой 48кДа и относится к группе онкофетальных антигенов. Распространенность: Физиологически продуцируется плоскоклеточными и взрослых людей. СКА присутствует в средних слоях эпителия. эпидермальными клетками Физиологическая функция: Предполагается, что АСК играет значительную роль в дифференциации эпидермальных тканей. Биологический период полужизни: 20 мин. Повышенные уровни у больных со злокачественными опухолевыми заболеваниями • рак легких • рак шейки матки • рак матки • рак эндометрия • рак женских наружных половых органов • рак влагалища • рак молочной железы • рак языка, ротовой полости и губ • рак гортани • рак пищевода Повышенные уровни у больных с доброкачественными заболеваниями • неопухолевые заболевания легких • почечная недостаточность • хронические заболевания печени • физиологически при беременности Показания к исследованию • контроль опухолей в орофациальной области • контроль карциномы легких (преимущественно эпидермоидной, возможно, и аденокарциномы) • контроль опухолей влагалища, наружных женских половых органов и матки Материал для исследования: • сыворотка (плазма) • плевральная жидкость • асцит Значения нормы: 0-1,5 нг/мл Пограничные значения: 1,5-2 нг/мл Патологические значения: 2 нг/мл и выше 21 плода IMMUNOTECH. Опухолевые маркеры и их обследование 4.1.11. НСЭ(нейронспецифическая энолаза) Характеристика НСЭ представляет собой энзим, катализирующий в фосфоенолпируват, принимающий участие в процессе гликолиза. превращение 2-фосфоглицерата Распространенность: У плода НСЭ обнаруживается в нервной и легочной ткани, у взрослых –преимущественно в нейроэндокринных структурах. Физиологическая функция: Превращение 2-фосфоглицерата в фосфоенолпируват. Повышенные уровни у больных со злокачественными опухолевыми заболеваниями • опухоли нейроэктодермального происхождения нейробластомы медуллобластомы ретинобластомы • опухоли нейроэндокринного происхождения медуллярная карцинома щитовидной железы карциноид феохромоцитома мелкоклеточный рак легких • семинома • рак почек Повышенные уровни у больных с доброкачественными заболеваниями • доброкачественные заболевания легких • почечная недостаточность • доброкачественные заболевания печени При длительном хранении цельной крови, а также при температуре 4-8°С, уровни НСЭ неспецифически повышаются! Показания к исследованию • диагностика и наблюдение мелкоклеточного рака легких • диагностика и наблюдение нейроэндокринных опухолей • дополнительный опухолевый маркер при диагностике семином. Материал для исследования: • сыворотка (плазма) • плевральная жидкость • асцит • кистозная жидкость Значения нормы: 0-10 нг/мл Пограничные значения: 10-12,5нг/мл Патологические значения: 12,5 нг/мл и выше 22 IMMUNOTECH. Опухолевые маркеры и их обследование 4.1.12. ТК (тимидинкиназа). Характеристика: Тимидинкиназа катализирует превращение тимидина в тимидинмонофосфат (ТМФ) в присутствии аденозинтрифосфата (АТФ). ТМФ превращается в ходе нескольких реакций в трифосфат, который является составной частью ДНК. Поскольку тимидин включается в ДНК только в фосфорилированной форме, тимидинкиназа играет существенную роль в превращении тимидина в клетке. Dе nоvо синтез тимидинфосфата из дезоксиуридинмонофосфата происходит под воздействием тимидилатсинтетазы в присутствии фолиевой кислоты и витамина В-12. Тимидинкиназа, в отличие от тимидилатсинтетазы, использует в качестве субстрата экзогенный тимидин, поступающий с пищей, или эндогенный тимидин, образующийся в реакциях расщепления, поэтому она обозначается как "sаlvаgе еnzymе" (спасительный энзим). ТК – это неспецифический опухолевый маркер, помогающий выявить злокачественный рост в разных органах. Распространенность: В эукариотических клетках встречается два изоэнзима ТК, которые отличаются биохимически и электрофоретически. В сыворотке крови здоровых взрослых людей концентрация ТК-1 очень низка, ее значения повышенные величины могут наблюдаться при неопластических заболеваниях и некоторых вирусных инфекциях. Физиологическая функция: См. характеристику. Биологический период полужизни: 2 дня Повышенные уровни у больных со злокачественными опухолевыми заболеваниями • злокачественные заболевания крови • бронхогенная карцинома • рак молочной железы • рак прямой и сигмовидной кишки • рак яичка • рак мочевого пузыря • карциноматоз серозных оболочек • рак простаты Повышенные уровни при доброкачественных заболеваниях • вирусная инфекция • псориаз • туберкулезный плеврит • саркоидоз • ревматические заболевания • воспалительные заболевания легких и пищеварительного аппарата • пернициозная и мегалобластомная анемия • коллагенозы Показания к исследованию • диагностика и наблюдение за процессом гемобластоза • диагностика и наблюдение лимфом • дополнительный маркер при всех опухолевых диагнозах, при оценке агрессивности опухолевого процесса. 23 IMMUNOTECH. Опухолевые маркеры и их обследование Материал для исследования: • сыворотка (плазма) • плевральная жидкость • асцит • клеточный цитозоль • спинномозговая жидкость • кистозная жидкость Значения нормы: 0-5 МЕ/л Пограничные значения: 5-10 МЕ/л Патологические значения: 10 МЕ/л и выше 4.1.13. ТПА (тканевой полипептидный антиген) ТПС (тканевой полипептидный специфический антиген) Характеристика: ТПА и ТПС являются фрагментами цитокератиновых субъединиц интермедиальных филаментов. Фрагменты кератинов, вероятно, попадают в биологические жидкости в процессе пролиферации опухолевых клеток. Уровень этих фрагментов соответствует скорости опухолевого роста. Определение ТПА основано на детекции фрагментов цитокератинов 8, 18 и 19. При определении ТПС детектируются только фрагменты цитокератинов 8 и 18. ТПА и ТПС – это специфические опухолевые маркеры, помогающие выявить злокачественный рост в различных органах. Распространенность: При физиологических условиях оба маркера продуцируются трофобластом плаценты, а также печенью, легкими, кишечником и почками развивающегося плода. У здоровых взрослых людей их можно обнаружить в эпителии протоков молочной железы, мочевого пузыря, в легких и в органах пищеварительного тракта. Физиологическая функция: Неизвестна. Биологический период полужизни: 7 дней Повышенные уровни у больных со злокачественными опухолевыми заболеваниями • рак молочной железы • опухоли орофациальной области • рак прямой и сигмовидной кишки • рак печени • рак поджелудочной железы • опухоли яичек • рак простаты • рак щитовидной железы • рак легких • рак почек • рак яичников 24 IMMUNOTECH. Опухолевые маркеры и их обследование Повышенные уровни при доброкачественных заболеваниях • гепатит • цирроз печени • сахарный диабет • инфекции дыхательного тракта • доброкачественные заболевания молочной железы • доброкачественные заболевания пищеварительного аппарата • послеоперационные состояния • ревматические заболевания • заболевания иммунной системы Показания к исследованию • наблюдение опухолей молочной железы • наблюдение опухолей ректосигмоидальной области • наблюдение опухолей легких (опыт) • наблюдение опухолей мочевого пузыря (исследование в моче) • как дополнительный маркер для экспериментальных поисковых исследований. При длительных исследованиях необходимо использовать один и тот же вид анализа (ТПА или ТПС) из-за различной специфичности антител. Материал для исследования: • сыворотка (плазма) • плевральная жидкость • асцит • клеточный цитозоль • суставная жидкость • кистозная жидкость • моча ТПА Значения нормы: 0-120 МЕ/мл Пограничные значения: 120-140 МЕ/мл Патологические значения: 140 МЕ/мл и выше ТПС Значения нормы: 0-85 МЕ/мл Пограничные значения: 85-95 МЕ/мл Патологические значения: 95 МЕ/мл и выше 4.1.14. ЦИФРА-21 Характеристика: Этот маркер представляет собой фрагменты цитокератиновых субъединиц интермедиальных филаментов, подобно ТПА и ТПС. Определение ЦИФРА-21 основано на детекции фрагментов цитокератина 19. Цитокератин 19 является кислым протеином с молекулярной массой 40 кДа. Распространенность: ЦИФРА-21 присутствует в клетках легочной ткани, матки и желудочно-кишечного тракта. Используется как показатель степени деградации злокачественных тканей и клеточного некроза. 25 IMMUNOTECH. Опухолевые маркеры и их обследование Физиологическая функция: Неизвестна. Повышенные уровни у больных со злокачественными опухолевыми заболеваниями • полиморфноклеточный рак легкого • рак шейки матки • рак молочной железы • рак мочевого пузыря • рак яичника • рак пищевода • рак прямой кишки Повышенные уровни при доброкачественных заболеваниях • цирроз печени • хроническая почечная недостаточность • бронхиальная астма • туберкулез • инфекции дыхательных путей Показания к исследованию • наблюдение рака матки (прежде всего, шейки матки) • наблюдение полиморфноклеточного рака легкого Материал для исследования: • сыворотка (плазма) • плевральная жидкость • асцит • клеточный цитозоль • кистозная жидкость Значения нормы: 0-2,5 нг/мл Пограничные значения: 2,5-3,5 нг/мл Патологические значения: 3,5 нг/мл и выше 4.1.15. Б2М (бета2-микроглобулин) Характеристика: Бета2-микроглобулин является глобулярным белком с молекулярной массой 11 800 дальтон, образованным простой цепью из 100 аминокислот с одним дисульфидным мостиком. Бета2-микроглобулин образует легкую цепь лейкоцитарного антигена человека HLА (Humаn Lеukосytе Аntigеn) 1 класса. Определение бета2-микроглобулина используется, главным образом, в онкологии и нефрологии. Распространенность: Физиологическая продукция бета2-микроглобулина интенсивно происходит в В-лимфоцитах и плазмоцитах. Его можно обнаружить во всех клетках, кроме эритроцитов и клеток трофобласта. Физиологическая функция: Образует часть антигенной системы HLА. Является главным антигеном гистосовместимости, который играет важную роль в клеточной идентификации и межклеточном взаимодействии. Биологической ролью бета2-микроглобулина в HLА системе 26 IMMUNOTECH. Опухолевые маркеры и их обследование является обеспечение связывания различных антигенов, участие в процессе идентификации цитотоксическими лимфоцитами своих и чужеродных соединений. Биологический период полужизни: 40 мин. Повышенные показатели у больных со злокачественными опухолевыми заболеваниями • лейкоз • лимфомы • множественная миелома Повышенные показатели при доброкачественных заболеваниях • воспалительные заболевания • обширный клеточный некроз (при химиотерапии и радиотерапии) • хронические заболевания печени и почек • почечная недостаточность, прежде всего, при лечении гемодиализом Показания к исследованию • диагностика множественной миеломы (особенно в продвинутой стадии, возможность наблюдения) • выбор целевой терапии при хроническом лимфолейкозе Материал для исследования: • сыворотка (плазма) • плевральная жидкость • асцит • кистозная жидкость Значения нормы: 0-1,5 мг/л Пограничные значения: 1,5-2,5 мг/л Патологические значения: 2,5 мг/л и выше 27 IMMUNOTECH. Опухолевые маркеры и их обследование 5. ТАБЛИЦА КОМБИНАЦИИ ОПУХОЛЕВЫХ МАРКЕРОВ Комбинация отдельных опухолевых маркеров согласно предполагаемому виду злокачественного заболевания. Вид заболевания Рак желудка Рак прямой и сигмовидной кишки Рак поджелудочной железы Рак желчного пузыря и желчных путей Метастазы в печени Мелкоклеточный рак легкого Рак легких Рак молочной железы Хорионэпителиома Пузырный занос Тератома Рак яичника Рак тела матки Рак шейки матки Рак простаты Рак яичка Рак мочевого пузыря Нейробластома Злокачественная меланома Феохромоцитома Карциноид Лейкоз Злокачественная лимфома Маркер второстепенный ТК или ТПА ТПА РЭА АФП главный СА72-4, РЭА РЭА, СА19-9 СА19-9, СА50 СА19-9 СА19-9, РЭА, АФП НСЭ ЦИФРА21-1,СКА, РЕА СА15-5, ТПА,ТК бета-ХГЧ бета-ХГЧ АФП, бета-ХГЧ СА125, СА72-4 СА125, ЦИФРА21-1 СКА, ЦИФРА21-1 ПСА, сПСА АФП, бета-ХГЧ ТПА в моче, РЭА, ЦИФРА 21-1 НСЭ НСЭ, ТК НСЭ НСЭ бета2М, ТК бета2М, ТК дополнительный ТК АФП ТК или ТПА ТК ТК или ТПА ТК или ТПА РЭА ТК ТК ТК Главный маркер - маркер с высокой чувствительностю и специфичностью к определенному виду опухоли. Второстепенный маркер - его определение продовится, как правило, параллельно с определением главного маркера. Второстепенный маркер имеет более низкую чувствительность и специфичность для данной опухоли, комбинации с главным маркером повышает вероятность выявления опухоли. Дополнительный маркер - имеет, как правило, более низкую чувствительность и специфичность при детекции данного заболевания, но бывает специфичным для конкретного органа (то есть имеет высокую органоспецифичность). Кроме того, возрастание его уровня связано с рецидивом опухоли. 28 IMMUNOTECH. Опухолевые маркеры и их обследование 5. ЛИТЕРАТУРА 1. LO, S.S., CHENG, D.K., NG, T.Y., WONG, L.C., NGAN, H.Y.: Prognostic significance of tumour markers in endometrial cancer, Tumour Biol., 18(4), 241-9, 1997. TONG, K.J, TAM, T.N., LEE, S.D.: Clinical values of CA19-9, CA125 and CEA in malignant obstructive jaundice. Chung Hua I Hsueh Tsa Chih (Taipei), 55(6), 438-46, 1995. KODAMA, I., KOUFUJI, K., KAWABATA, S., TETSU, S., TSUJI, Y., TAKEDA, J., KAKEGAWA, T.: The clinical efficacy of CA 72-4 as serum marker for gastric cancer in comparison with CA19-9 and CEA. Int Surg., 80(1), 45-8, 1995 . NAKYAMA, T., WATANABE, M., TERAMOTO, T., KITAJIMA, M.: Slope analysis of CA19-9 and CEA for predicting recurrence in colorectal cancer patients. Anticancer Res., 17(2B), 1379-82, 1997. KIKKAWA, F., KAWAI, M., TAMAKOSHI, K., SUGANUMA, N., NAKASHIMA, N., FURUHASHI, Y., KUZUYA, K., HATTORI, S., ARII, Y., TOMODA, Y.: Mucinous carcinoma of the ovary. Clinicopathologic analysis. Oncology., 53(4), 303-7, 1996. VAN DEN BOSCH, R.P., VAN EIJCK, C.H., MULDER, P.G., JEEKEL, J.: Serum CA19-9 determination in the management of pancreatic cancer. Hepatogastroenterology, 43(9), 710-3, 1996. NISHIDA, T., IWASAKI, H., JOHZAKI, H., TANAKA, S., WATANABE, R., KIKUCHI, A.: A human gallbladder signet ring cell carcinoma cell line. Pathol Int., 47(6), 368-76, 1997. NAKYAMA, T., WATANABE, T., TETAMOTO, T., KITAJIMA, M.: Prognostic value of CA19-9 in colorectal cancer. Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol., 16:A1065, 1997. RIVA, C., FABBRI, A., FACCO, C., TIBILETTI, M.G., GUGLIELMIN, P., CAPELLA, C.: Primary serous papillary adenocarcinoma of the vagina: a case report. Int J. Gynecol Pathol, 16(3), 286-90, 1997. SCAPA, E., BROIDE, E., PINHASOV, I.: The effect of colonoscopy on tumor markers. Surg Laparosc Endosc, 7(6), 477-9, 1997. GEBAUER, G., MULLE-RUCHHOLTZ, W.: Tumor marker concentrations in normal and malignant tissues of colorectal cancer patients and their prognostic relevance. Anticancer Res., 17(4B), 2939-42, 1997. CERWENKA, H., AIGNER, R., QUEHENBERGER, F., WERKGARTNER, G., BACHER, H., HAUSER, H., MISCHINGER, H.: Preoperative differential diagnosis of benign and malignant pancreatic lesions-the value of pancreatic secretory trypsin inhibitor, procarboxypeptidase B, CA19-9 and CEA. Hepatogastroenterology, 44(16), 1117-21, 1997. ISA, T., KUSANO, T., MUTO, Y., FURUKAWA, M., KIYUNA, M., TODA, A.: Clinicopathologic features of resected primary adenosquamous carcinomas of the liver. J. Clin Gastroenterol, 25(4), 623-7, 1997. NAKAYAMA, T., WATANABE, M., TERAMOTO, T., KITAJIMA, M.: CA19-9 as a predictor of recurrence in patients with colorectal cancer. J. Surg Oncol, 66(4), 238-43, 1997. SU, W.C., CHAN, K.K., LIN, X.Z., LIN, P.W., CHOW, N.H., SHIN, J.S., CHEN, C.Y., TSAO, C.J.: A clinical study of 130 patients with biliary tract cancers and periampullary tumors Oncology, 53(6), 488-93, 1996. DORANDEU, A., RAOUL, J.L., SIRISER, F., LECLERCQ-RIOUX, N., GOSSELIN, M., MARTIN, E.D., RAMEE, M.P., LAUNOIS, B.: Carcinoma of the ampulla of Vater, prognostic factors after curative surgery, a series of 45 cases. Gut, 40(3), 350-5, 1997. OBERBAUER, R., BANYAJ, S., SCHMIDT, A., KORNEK, G., SCHEITHAUER, W., MAYER, G.: Serum tumor markers after renal transplantation. Transplantation, 62(10), 1506-9, 1996. MANGINI, V., LACOVAZZI, P.A., TAVERI, R., MASTROSIMINI, A., DE LUCA, P., MINOIA, G.M., LIPPOLIS, A., SONNANTE, A., DILEO, A.: Quaranta Miitle, Utility of TPA for diagnosis of colorectal cancer. Proc Annu Meet Am Assoc Cancer Res, 36:A157, 1995. HIGASHIDA, T., NATAZUKA, T., NAKAGAWA, T., ISOBE, T., BABA, S., HASEGAWA, K.: Combination assay of urinary beta-core fragment of human chorionic gonadotropin with serum tumor markers in gynecologic cancers. Jpn J. Cancer Res, 86(8), 783-9, 1995. GUADAGNI, F., ROSELLI, M., COSIMELLI, M., FERRONI, P., SPILA, A., CAVALIERE, F., CASALDI, V., WAPPNER, G., ABBOLITO, M.R., GREINER, J.W., et al: CA 72-4 serum marker-a new tool in the management of carcinoma patients. Cancer Invest, 13(2), 227-38, 1995. STIEBER, P., DIENEMANN, H., HASHOLZNER, U., MULLER, C., POLEY, S., HOFMANN, K., FATEHMOGHADAM, A.: Comparison of cytokeratin fragment 19 (CYFRA 21-1), tissue polypeptide antigen (TPA) and tissue polypeptide specific antigen (TPS) as tumour markers in lung cancer. Eur J. Clin Chem Clin Biochem Oct., 31(10), 689-94, 1993 KONESS, R.J.: CEA, is it of value in colorectal cancer? R I Med Jun, 78(6),164-6, 1995. FERNANDEZ-FERNANDEZ, L., TEJERO, E., TIESO, A., VICTORZON, M., HAGLUND, C., LUNDIN, J., ROBERTS, P.J.: Significance of CA 72-4 in colorectal carcinoma. Comparison with CEA and CA 19-9. Eur J. Surg Oncol. Aug., 21(4), 388-90, 1995. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 29 IMMUNOTECH. Опухолевые маркеры и их обследование 24. GENTILONI, N., CARADONNA, P., COSTAMAGNA, G., D'OSTILIO, N., PERRI, V., MUTIGNANI, M., FEBBRARO, S., TINARI, N., LACOBELLI, S., NATOLI, C.: Pancreatic juice 90K and serum CA 19-9 combined determination can discriminate between pancreatic cancer and chronic pancreatitis. Am J. Gastroenterol Jul, 90(7), 1069-72, 1995. 25. JOYPAUL, B., BROWNING, M., NEWMAN, E., BYRNE, D., CUSCHIERI, A.: Comparison of serum CA 72-4 and CA 19-9 levels in gastric cancer patients and correlation with recurrence. Am J. Surg. Jun., 169(6), 595-9, 1995. 26. ALVAREZ, J.A., MARIN, J., JOVER, J.M., FERNANDEZ, R., FRADEJAS, J., MORENO, A.: Sensitivity of monoclonal antibodies to carcinoembryonic antigen, tissue polypeptide antigen, alpha-fetoprotein, carbohydrate antigen 50, and carbohydrate antigen 19-9 in the diagnosis of colorectal adenocarcinoma. Dis Colon Rectum May, 38(5), 535-42, 1995. 27. EDA, S., MIYAKE, K., HORII, T., IGARI, J.: Clinical evaluation of latex photometric immunoassay for serum CA19-9 Rinsho Byori Mar., 43(3), 257-62, 1995. 28. YOSHIDA, E.M., SCUDAMORE, C.H., ERB, S.R., OWEN, D.A., SILVER, H.K.: Markedly elevated serum CA 19-9 levels in a case of chronic pancreatitis. Can J. Surg Feb., 38(1), 83-6, 1995. 29. KODAMA, I., KOUFUJI, K., KAWABATA, S., TETSU, S., TSUJI, Y., TAKEDA, J., KAKEGAWA, T.: The clinical efficacy of CA 72-4 as serum marker for gastric cancer in comparison with CA19-9 and CEA. Int Surg Jan-Mar., 80(1), 45-8, 1995. 30. SCHOONBROODT, D., HORSMANS, Y., GIGOT, J.F., RAHIER, J., GEUBEL, A.P.: Biliary cystadenoma of the liver with elevated CA 19-9. Liver Dec., 14(6), 320-2, 1994. 31. DIEZ, M., CERDAN, F.J., POLLAN, M., MAESTRO, M.L., ORTEGA, M.D., MARTINEZ, S., MORENO, G., BALIBREA, J.L.: Prognostic significance of preoperative serum CA 19-9 assay in patients with colorectal carcinoma. Anticancer Res Nov-Dec., 14(6B), 2819-25, 1994. 32. MATSUMOTO, S., HARADA, H., TANAKA, J., OCHI, K., SENO, T., TSURUMI, T., KUNICHIKA, K.: Evaluation of cytology and tumor markers of pure pancreatic juice for the diagnosis of pancreatic cancer at early stages. Pancreas Nov., 9(6), 741-7, 1994. 33. YASUE, M., SAKAMOTO, J., TERAMUKAI, S., MORIMOTO, T., YASUI, K., KUNO, N., KURIMOTO, K., OHASHI, Y.: Prognostic values of preoperative and postoperative CEA and CA19-9 levels in pancreatic cancer. Pancreas Nov., 9(6), 735-40, 1994. 34. FORSMARK, C.E., LAMBIASE, L., VOGEL, S.B.: Diagnosis of pancreatic cancer and prediction of unresectability using the tumor-associated antigen CA19-9. Pancreas Nov., 9(6), 731-4, 1994. 35. GULLO, L.: CA19-9: the Italian experience. Pancreas Nov., 9(6), 717-9, 1994. 36. RITTS, R.E., J.R., NAGORNEY, D.M., JACOBSEN, D.J., TALBOT, R.W., ZURAWSKI, V.R.: Comparison of preoperative serum CA19-9 levels with results of diagnostic imaging modalities in patients undergoing laparotomy for suspected pancreatic or gallbladder disease.Pancreas Nov., 9(6), 707-16, 1994. 37. MORI, M., SAKAGUCHI, H., AKAZAWA, K., TSUNEYOSHI, M., SUEISHI, K., SUGIMACHI, K.: Correlation between metastatic site, histological type, and serum tumor markers of gastric carcinoma. Hum Pathol May, 26(5), 504-8, 1995. 38. PEZZILLI, R., BILLI, P., FIOCCHI, M., BELTRANDI, E., CAPPELLETTI, O., SPROVIERI, G., MIGLIOLI, M.: Serum beta 2-microglobulin in chronic diseases of the pancreas. Int J. Pancreatol Apr., 17(2), 161-6, 1995. 39. TSUJI, T.: Mammary and extramammary Paget's disease: expression of Ca 15-3, Ka-93, Ca 19-9 and CD44 in Paget cells and adjacent normal skin. Br J Dermatol Jan., 132(1), 7-13, 1995. 40. NICOLINI, A., CACIAGLI, M., ZAMPIERI, F., CIAMPALINI, G., CARPI, A., SPISNI, R., COLIZZI, C.: Usefulness of CEA, TPA, GICA, CA 72-4, and CA 195 in the Diagnosis of primary colorectal cancer and at its relapse. Cancer Detect Prev, 19(2), 183-95, 1995. 41. LYE, W.C., TAMBYAH, P., LEONG, S.O., LEE, E.J.: Serum tumor markers in patients on dialysis and kidney transplantation. Adv Perit Dial, 10, 109-11, 1994. 42. FILELLA, X., FUSTER, J., MOLINA, R., GRAU, J.J., GARCIA-VALDECASAS, J.C., GRANDE, L., ESTAPE, J., BALLESTA, A.M.: TAG-72, CA 19-9 and CEA as tumor markers in gastric cancer. Acta Oncol, 33(7), 747-51, 1994. 43. KUWASHIMA, Y., UEHARA, T., KISHI, K., SHIROMIZU, K., MATSUZAWA, M., TAKAYAMA, S.: Immunohistochemical characterization of undifferentiated carcinomas of the ovary. SO - J Cancer Res Clin Oncol, 120(11), 672-7, 1994. 679/11/98 30
