010021 Область техники средней длиной цепи.

010021
Область техники
Изобретение относится к получению металлических солей монокарбоновых жирных кислот со
средней длиной цепи.
Уровень техники
Среднецепочечные жирные кислоты и их металлические соли являются нетоксичными веществами,
которые применяются в пищевой и фармацевтической промышленностях. Согласно части 184 Свода федеральных нормативных актов (Code of Federal Regulations, CFR), Администрация по контролю за продуктами питания и лекарствами (US Food and Drug Administration, FDA) присвоила маркировку «Признано безопасным» (Generally Recognized as Safe, GRAS) среднецепочечным С8 жирным кислотам, а
именно, каприловой или октановой кислоте. Также, согласно части 172 Свода, свободные жирные кислоты (каприновая, каприловая и лауриновая) признаны безопасными добавками для применения в пищевых
продуктах. Как отмечено Dimitrijevich et al., в Journal of Pharmacy and Pharmacology, 53, 149-154(2001),
натриевая соль среднецепочечной C10 жирной кислоты, а именно, каприновой (или декановой) кислоты,
разрешена для употребления человеком в Швеции и Японии в качестве усилителя абсорбции в ректальных лекарственных продуктах.
В патенте WO 02183120 раскрывается, что среднецепочечные жирные кислоты и их металлические
соли (особенно каприновая кислота, каприловая кислота и их натриевые соли) способны индуцировать
гемопоэз. Натриевые соли каприновой и каприловой кислот по сравнению с соответствующими свободными кислотами обладают большей водорастворимостыо. Растворимость каприновой кислоты составляет 15 мг/100 г воды (20°С), тогда как растворимость каприловой кислоты составляет 68 мг/100 г воды
(20°С).
Обычно реакция кислоты с основанием в водной среде протекает быстро и без побочных взаимодействий до тех пор, пока кислота и основание растворимы в воде. Ограниченная водорастворимость
среднецепочечных жирных кислот затрудняет крупномасштабное производство металлических солей
жирных кислот с высоким выходом. Если побочным продуктом реакции является диоксид углерода (например, при использовании бикарбоната и карбоната в качестве основания), то могут образовываться
эмульсии и суспензии с избыточным вспениванием.
Сущность изобретения
Целью изобретения является способ получения металлической соли среднецепочечной жирной кислоты (например, длина цепи от 6 до 12 атомов углерода). По меньшей мере одну свободную кислоту
подходящей длины (например, предшественник) солюбилизируют в растворителе. Растворитель может
содержать один или более спирт. Свободную жирную кислоту вводят в реакцию с по меньшей мере одной солью металла, чтобы получить металлическую соль среднецепочечной жирной кислоты. Соль металла может содержать одновалентный катион (например, натрий или калий) или двухвалентный катион
(например, кальций или магний); это может быть по меньшей мере один бикарбонат или карбонат металла. Предпочтительными металлическими солями жирной кислоты являются каприлат натрия или калия и
капринат натрия или калия.
Другая цель изобретения - выделение металлической соли жирной кислоты, синтезированной вышеуказанным способом, путем осаждения и/или фильтрования.
Еще одна цель изобретения - определение чистоты металлических солей жирной кислоты, синтезированных вышеуказанным способом, путем разделения продуктов реакции и/или количественного определения таких продуктов.
Другие аспекты изобретения будут очевидны специалистам, опытным в этой области техники, из
последующего описания и формулы изобретения и сделанных там обобщений.
Описание конкретных вариантов
Существует задача создания способа получения водорастворимых солей среднецепочечной жирной
кислоты из не растворимых или плохо растворимых в воде свободных жирных кислот. Металлические
соли (продукты) должны быть легко производимы в большом масштабе с высокой чистотой и высоким
выходом, по разумной цене. Неожиданно найдено, что когда концентрированный раствор среднецепочечной жирной кислоты, растворенный в этаноле (например, 95% абсолютированный раствор в воде),
нагревают и вводят в реакцию с почти эквивалентным количеством бикарбоната, металлическую соль
(продукт) получают с высокой чистотой и хорошим выходом. Эти высокие чистота и выход исключают
трудную (в большом масштабе) стадию очистки колоночной хроматографией и/или кристаллизацией.
Как показано в последующих примерах, очистка достигается фильтрованием и промывкой летучими (органическими) растворителями.
Новый способ включает реакцию свободной жирной кислоты (предшественника), растворенной в
подходящем растворителе, с подходящей солью - бикарбонатом или карбонатом. В способе применяют
относительно высокую концентрацию свободной жирной кислоты в качестве растворимого реагента и,
поэтому при образовании диоксида углерода, возникает небольшое количество пены. Следовательно,
способ предусматривает удобный крупномасштабный способ получения солей жирной кислоты (продуктов).
Среднецепочечные жирные кислоты относятся к одноосновным жирным кислотам, имеющим дли-1-
010021
ну цепи 6 атомов углерода (капроновая или гексановая кислота), 8 (каприловая или октановая кислота),
10 (каприновая или декановая кислота) и 12 (лауриновая или додекановая кислота). Хотя кислоты с цепью с четным числом атомов углерода и получение их металлических солей составляют предпочтительный вариант этого изобретения, оно не ограничивается кислотами с цепью с четным числом атомов углерода. Кислоты с цепью с нечетным числом атомов углерода включают содержащие 7 углеродных атомов (гептановая кислота), 9 углеродных атомов (нонановая кислота) и 11 углеродных атомов (ундекановая кислота) кислоты.
Предпочтительной для синтеза концентрацией реагента «свободная жирная кислота» является по
меньшей мере 0,5 М; максимальная концентрация 1,5 М также предпочтительна. Растворимость среднецепочечной жирной С6-С12 кислоты обычно не превышает 1,5 г/100 г воды (20°С). В особенно предпочтительных вариантах металлической солью среднецепочечной жирной кислоты является натриевая или
калиевая соль каприновой или каприловой кислоты.
Температура реакции составляет предпочтительно от 50°С до точки кипения (78°С) и более предпочтительно - это температура кипения растворителя, содержащего 95% этанола и 5% воды. Температуры ниже 50°С нежелательны, так как они снижают скорость реакции и приводят к сниженному выходу
металлической соли (продукта) относительно свободной жирной кислоты (реагента). Могут быть достигнуты выходы больше 50%, предпочтительно больше 60%, более предпочтительно больше 80% и еще
более предпочтительно больше 90%.
Следующие примеры представлены, чтобы иллюстрировать изобретения, но не предназначены ограничивать изобретение. Реакция в примерах может быть представлена уравнением, приведенным ниже
(n=4-10)
Пример 1. Деканоат натрия (натриевая соль каприновой кислоты: n=8).
В 12-л трехгорлую колбу, снабженную термометром, механической мешалкой и обратным холодильником, добавляли декановую кислоту (500 г, 2,9 моль) и абсолютный этанол (5,5 л). Смесь интенсивно перемешивали в течение 5 мин. Прозрачный раствор затем разбавляли водой (275 мл). Твердый
бикарбонат натрия (216 г, 2,6 моль) добавляли весь сразу и образующуюся суспензию кипятили с обратным холодильником 12 ч. Найдено, что в конце реакции рН был нейтральным. Затем прозрачный раствор
медленно охлаждали в течение 3 ч до 42°С при сильном перемешивании. Образующуюся смесь разбавляли трет-бутилметиловым эфиром (1,1 л) и перемешивание продолжали еще 4 ч. Температура падала до
30°С. Белый осадок отфильтровывали, применяя отсос на водоструйном насосе, полипропиленовую грубую стеклянную воронку (7л) и влажное твердое вещество сушили на воздухе 1,5 ч. Продукт измельчали
шпателем на маленькие комочки и выдерживали в высоком вакууме 16 ч при 20°С. Чистую натриевую
соль кислоты выделили в виде белого вещества. Выход продукта 439 г (87%); т. пл. 248-250°С. 1H ЯМР
(D2O, 400 МГц, м.д.) δ: 2,0 (т, J=7,43 Гц, 2Н); 1,4 (м, 2Н); 1,1 (м, 12Н); 0,71 (т, J=7,04 Гц, 3H). 13С ЯМР
(D2O, 400 МГц, м.д.) δ: 184,3; 38,0; 31,5; 29,1; 29,0; 28,9; 28,8; 26,3; 22,4; 13,8.
Чистота деканоата натрия определена ВЭЖХ анализом.
а) Анализ деканоат-аниона деканоата натрия. Аппаратура: ВЭЖХ хроматограф (Waters 600 и 717
plus), снабженный детектором электропроводности (Waters 432) и колонкой для ион-хроматографии на
основе смолы PRP-X100 (150 мм × 41 мм по внешнему диаметру). рН конечного раствора доводится до
8,5. Анализ проводят при 40°С при скорости потока 2 мл/мин.
Пик соли деканоата проявляется при времени удерживания 17 мин. Чтобы рассчитать чистоту соли
деканоата в конечном продукте применяли калибровочную кривую.
б) Анализ катиона натрия в деканоате натрия. Аппаратура: ВЭЖХ хроматограф (Waters 600 и 717
plus), снабженный детектором электропроводности (Waters 431) колонкой для ион-хроматографии на
основе смолы PRP-X200 (250 ммх41 мм по внешнему диаметру) (Hamilton). Подвижной фазой служила
смесь 30% метанол в 4 мМ растворе азотной кислоты. Анализ проводят при 40°С при скорости потока 2
мл/мин.
Пик катиона натрия проявляется при времени удерживания 4 мин. Чтобы рассчитать натрий в соли
деканоата в конечном продукте применяли калибровочную кривую.
в) Идентификация непрореагировавшей каприновой кислоты. Аппаратура: Препаративный ВЭЖХ
хроматограф (Waters 4000), снабженный монитором показателя преломления (Waters 2414) и модулем
радиальной компрессии (Waters 8×100). Использовали препаративную С18 колонку (Nova-Pak HR8 ×
100) и хроматографический интегратор Shimadzu CR 501. Подвижную фазу получали смешиванием ацетонитрила с тетрагидрофураном и водой в соотношении 5:1:4.
Пик непрореагировавшей каприновой кислоты проявляется при времени удерживания 7 мин. Чтобы
рассчитать непрореагировавшую каприновую кислоту в конечном продукте деканоата натрия применяли
калибровочную кривую.
Пример 2. Додеканоат натрия (натриевая соль лауриновой кислоты: n = 10).
Натриевую соль додекановой кислоты (лауриновой кислоты) получали как описано в примере 1 из
-2-
010021
додекановой кислоты (20,0 г, 100 ммоль) и бикарбоната натрия (8,0 г, 95 ммоль). Выход продукта 19,1 г
(91%); т. пл. 244-246°С. 1H ЯМР (D2O, 400 МГц, м.д.) δ: 2,04 (т, J=7,34 Гц, 2Н); 1,4(м, 2Н); 1,15(м, 16Н);
0,73(м, 3H). 13С ЯМР (D2O, 400 МГц, м.д.) δ: 183,98; 38,8; 31,9; 29,5; 29,4; 29,3; 29,2; 26,7; 22,8; 14,3.
Пример 3. Гексаноат натрия (натриевая соль капроновой кислоты: n = 4).
Натриевую соль гексановой кислоты (капроновой кислоты) получали как описано в примере 1 из
гексановой кислоты (20,0 г, 172 ммоль) и бикарбоната натрия (14,0 г, 164 ммоль). Выход продукта 21,3 г
(94%); т. пл. 232-234°С. 1H ЯМР (D2O, 400 МГц, м.д.) δ: 2,02 (т, J=7,43 Гц, 2Н); 1,4(м, 2Н); 1,16 (м, 4Н);
0,75(т, J=6,75 Гц, 3М), 13С ЯМР (D2O, 400 МГц, м.д.) δ: 183,9; 38,3; 31,8; 26,3; 22,6; 14,1.
Пример 4. Октаноат натрия (натриевая соль каприловой кислоты: (n=6).
Натриевую соль октановой кислоты (каприловой кислоты) получали как описано в примере 1 из октановой кислоты (20,0 г, 139 ммоль) и бикарбоната натрия (11,1 г, 132 ммоль). Выход продукта 20,4 г
(93%); т.пл. 243-245°С. 1Н ЯМР (D2O, 400 МГц, м.д.) δ: 2,1 (м, 2Н); 1,42(м, 2Н); 1,15(м, 8Н); 0,75(м, 3H).
13
С ЯМР (D2O, 400 МГц, м.д.) δ: 183,9; 38,3; 31,8; 29,5; 29,0; 26,7; 22,8; 14,3.
Пример 5. Деканоат кальция (кальциевая соль каприновой кислоты: n=8).
В однолитровую трехгорлую колбу, снабженную термометром, механической мешалкой и обратным холодильником, добавляли декановую кислоту (20,0 г, 116 ммоль) и абсолютный этанол (0,19 л).
Смесь интенсивно перемешивали 5 мин. Прозрачный раствор затем разбавляли водой (30 мл). Твердый
карбонат кальция (5,5 г, 55 ммоль) добавляли весь сразу и образующуюся белую суспензию кипятили с
обратным холодильником в течение 12 дней. Каждый день, исключая последний, в реакционную смесь
добавляли воду (10 мл). В последний день добавили избыток воды (100 мл), чтобы завершить реакцию.
Смесь охлаждали до 45°С (водяная баня) и фильтровали через грубую стеклянную воронку. Это дало
белое твердое вещество, которое промывали абсолютным этанолом (50 мл), трет-бутилметиловым эфиром (2×50 мл) и сушили на воздухе 2 ч. Твердое вещество затем растворяли в кипящем метаноле (1,3 л) и
непрозрачный раствор фильтровали через слой целита (Celite). Прозрачный фильтрат охлаждали и концентрировали до 300 мл. Белый осадок отфильтровывали, применяя отсос на водоструйном насосе, и
грубую стеклянную воронку (1 л) и сушили на воздухе 3 ч. Образующееся твердое вещество выдерживали в высоком вакууме 18 ч при 20°С. Чистая кальциевая соль кислоты выделена в виде снежно-белого
твердого вещества. Выход продукта 14,0 г (63%); т. пл. 172-176°С. 1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц, м.д.) δ:
2,18 (т, J=7,63 Гц, 4Н); 1,61 (м, 4Н); 1,30 (м, 24Н); 0,91 (т, J=7,04 Гц, 6Н); 13С ЯМР (D2O, 400 МГц, м.д.) δ:
183,0, 38,0, 32,4, 30,2, 30,1, 30,0, 29,8, 26,9, 23,1, 13,9.
Все модификации и замены, которые входят в объем патентной формулы, и их эквиваленты находятся в объеме формулы. Патентная формула, содержащая термин «включающий», допускает включение
других элементов в объем формулы; изобретение может также быть описано формулой, содержащей
фразу «по-существу состоящий из» (т.е., допускающую включение другого элемента в объем формулы,
если он не влияет по существу на осуществление изобретения) и термин «состоящий», (т.е., допускающий только элементы, перечисленные в формуле, отличные от примесей и несущественных признаков,
которые обычно связаны с изобретением) вместо термина «включающий». Любые из этих трех связующих выражений могут быть применены, чтобы определить изобретение.
Следует понимать, что элемент, описанный в этом описании не должен толковаться как ограничение заявленного изобретения, если только оно не явно раскрыто в формуле. Напротив, предшествующий
уровень техники явно исключается из изобретения до конкретных вариантов, которые предвосхищают
заявленное изобретение или порочат его новизну.
Никакой особенной взаимосвязи между или среди ограничений формулы не предполагается, если
такая взаимосвязь явно не изложена в формуле (например, соотношение компонентов в пункте продукта
или порядок стадий в пункте способа не является ограничением формулы, если явно этого не утверждается). Считается, что все возможные комбинации и взаимопревращающих индивидуальных элементов,
раскрытые здесь, являются аспектами изобретения. Также считается, что обобщения описания изобретения являются частью изобретения.
Из изложенного специалистам в этой области техники должно быть очевидно, что изобретение может быть воплощено в других конкретных формах без отступления от его сущности и существенных характеристик. Описанные варианты следует считать только иллюстративными, а не ограничивающими,
поскольку объем правовой защиты, предоставляемый изобретению, будет определяться прилагаемой
формулой, а не описанием.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Способ получения металлической соли среднецепочечной жирной кислоты, который включает
солюбилизацию по меньшей мере одной свободной жирной кислоты в растворителе, причем указанная
жирная кислота имеет длину цепи от шести до двенадцати атомов углерода, и реакцию указанной свободной жирной кислоты по меньшей мере с одной солью металла с получением металлической соли
жирной кислоты.
2. Способ по п.1, в котором растворитель включает спирт.
-3-
010021
3. Способ по п.1 или 2, в котором соль металла включает одновалентный катион или двухвалентный катион.
4. Способ по п.3, в котором соль металла включает натрий или калий.
5. Способ по п.3, в котором соль металла включает кальций или магний.
6. Способ по любому из пп.1-5, в котором свободную жирную кислоту вводят в реакцию по меньшей мере с одним бикарбонатом металла или по меньшей мере с одним карбонатом металла.
7. Способ по любому из пп.1-6, в котором металлическая соль жирной кислоты является каприлатом натрия или калия.
8. Способ по п.7, в котором металлическая соль жирной кислоты является каприлатом натрия.
9. Способ по любому из пп.1-6, в котором металлическая соль жирной кислоты является капринатом натрия или калия.
10. Способ по п.9, в котором металлическая соль жирной кислоты является капринатом натрия.
11. Способ по любому из пп.1-10, в котором концентрация свободной жирной кислоты в растворителе составляет по меньшей мере 0,5 М.
12. Способ по любому из пп.1-11, дополнительно включающий выделение металлической соли
жирной кислоты осаждением и фильтрованием.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6
-4-