Влияние генетических факторов на процессы роста и

Влияние генетических факторов на процессы роста и
последующее состояние здоровья
Johan G. Eriksson
Эпидемиологические исследования показали, что существует значительная корреляция между ростом
при рождении и последующим здоровьем. Было неоднократно показано, что, например, повышенный риск
ишемической болезни сердца, связанный с маленьким размером тела при рождении, является следствием
ограничения роста во время эмбрионального периода жизни, а не результатом преждевременного развития.
Эти факты подтверждают представление о том, что недостаточное питание матери и плода является важным
фактором риска развития сердечнососудистого заболевания. ‘Гипотеза эмбрионального инсулина’
утверждает, что генотип может стать фактором, как вызывающим изменения внутриутробного развития, так
и влияющим на здоровье во взрослой жизни [1]. На сегодняшний день не получено никаких убедительных
доказательств того, что распространение в популяции какого-либо отдельного гена или варианта гена может
объяснить часто наблюдаемую связь, обнаруживаемую в эпидемиологических исследованиях, между
размером ребенка при рождении и статусом здоровья в более поздние периоды жизни. Важно иметь в виду,
что могут иметь место взаимодействия между генами и средой, которые не так просто выявить в
генетических исследованиях, учитывая небольшое количество информации по периоду раннего роста, или
полное отсутствие такой информации.
Хельсинское клиническое испытание по изучению групп с разными показателями при рождении
(HBCS) включает две когорты, общей численностью 15846 человек. Старшая когорта включала 7086
человек, рожденных в 1924-1933 гг., при этом имелась информация о параметрах при рождении и о
показателях роста между 7 и 15 годами. Клинические обследования 500 человек из когорты лиц в возрасте
примерно 70 лет позволили получить больше подробной информации относительно метаболического и
генетического аспектов и их связи с ростом и состоянием здоровья во взрослой жизни.
Гены пероксисомного пролифератор-активированного рецептора (PPAR) играют важную роль в
регулировании метаболизма глюкозы, липидов и энергии. Распространенная миссенс-мутация в
функциональном домене человеческого гена PPARγ-2, приводящая к замене пролина аланином в кодоне 12,
изменяет транскрипционную активность гена. В исследовании HBCS у пожилых носителей аллеля Ala
отмечались более низкие показатели инсулина и глюкозы натощак по сравнению с носителями генотипа
Pro12Pro. Не было выявлено никаких различий между группами по размеру тела при рождении или в
периоде детства. Связь между маленьким размером тела
15
Таблица 1. Средние значения концентрации инсулина натощак (пмоль/л), соответствующие
полиморфизму гена PPAR-7 и с учетом веса при рождении
Вес при рождении, г
Pro12Pro
Pro12Ala/Ala12Ala
p-значение#
<3,000
3,500
84
60
0.008
71
60
0.02
>3,500
65
65
0.99
p-значение*
0.003
0.31
*p-значение для различия между группами с разным весом при рождении.
#
p-значение для различия между генотипами Pro12Pro и Pro12Ala/Ala12Ala.
p-значение для взаимодействия 0.03 (веса при рождении и генотипа).
Рис. 1. Распространенность диабета 2 типа в зависимости от длины тела при рождении и полиморфизма
гена PC-1. *p = 0.005. p для взаимодействия (генотипа и длины тела при рождении ) <0.05. cm=см
при рождении и устойчивостью к инсулину наблюдалась только у лиц с высоким риском генотипа Pro12Pro
(таблица 1). Другими словами, аллель Ala защищал от отрицательного эффекта, связанного с маленьким
размером тела при рождении. Была установлена значительная корреляция между размером при рождении и
генотипом PPARγ-2 (p = 0.03) [2]. Генотип Pro12Pro также был связан с более высокой кумулятивной
встречаемостью диабета 2 типа (p = 0.08). Однако эта связь прослеживалась только у людей, у которых
длина тела при рождении была ≤49 см, для которых была характерна кумулятивная встречаемость диабета 2
типа 24.5 %, по сравнению с людьми, имевшими размер тела в длину при рождении >49 см, у которых
кумулятивная встречаемость диабета 2 типа составляла 14.3 % (p = 0.02) [3].
Ген гликопротеина плазматической клетки (PC-1) регулирует каскад реакций, передающих
инсулиновый сигнал. PC-1 ингибирует аутофосфорилирование рецептора инсулина и ухудшает передачу
инсулинового сигнала после рецептора. Вариант 121Q гена PC-1 оказывает важное действие, подавляя
активность рецептора инсулина,
16
по сравнению с вариантом 121K. У носителей аллеля 121Q была отмечена значительно более высокая
встречаемость диабета 2 типа и гипертензия (в сочетании), но только у лиц с маленьким размером тела при
рождении. На рисунке 1 показана встречаемость диабета 2 типа с учетом размера при рождении и
полиморфизма K121Q гена PC-1. Только у носителей варианта 121Q, связанного с высоким риском,
отмечалась более высокая встречаемость диабета в сочетании с маленьким размером тела при рождении [4].
Эти факты можно интерпретировать как проявления взаимодействий между генами и экологическими
факторами на раннем этапе развития, их также можно считать иллюстрацией важности воздействия среды в
период раннего развития с токи зрения факторов риска для последующего появления диабета 2 типа и
сопутствующих заболеваний. Осознание взаимодействия между ростом в раннем периоде развития и
генотипами могло бы помочь нам проектировать индивидуальные методы лечения, а так же планировать
изменения последующего образа жизни.
17