зависимость иммунологической реактивности организма и

P
РЕДАКЦІЙНИЙ ПРАКТИКУМ
ЗАВИСИМОСТЬ ИММУНОЛОГИЧЕСКОЙ
РЕАКТИВНОСТИ ОРГАНИЗМА И РАЗВИТИЯ
АЛЛЕРГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ ОТ ФУНКЦИИ ПЕЧЕНИ
Л.С. Осипова, к. мед. н, доцент
/Национальная медицинская академия
последипломного образования имени П.Л. Шупика, Киев/
В развитии неспецифических и специфических реакций иммунной системы важную роль играет печень,
имеющая очень широкий функционально-метаболический спектр.
При проникновении в организм часть антигена выводится за счет так называемой выделительной функции
иммунитета (фагоцитируется, а затем элиминируется
слизистой оболочкой пищевого канала, мочевыделительной и дыхательной системами). Часть антигенных
субстанций фильтруется в почках и удаляется с мочой
или вовлекается в обменные процессы, метаболизируясь в различных органах и тканях. Белковые антигены,
постепенно уменьшаясь в количестве, могут сохраняться в крови в течение 2–3 недель; в тканях внутренних
органов – от нескольких месяцев до нескольких лет.
Длительно сохраняются в организме капсульные полисахариды микробов, что в определенной мере связано
с отсутствием в тканях соответствующих ферментов,
способных гидролизовать указанные антигены [7, 26].
Значительная часть антигенов-аллергенов подвергается превращениям в мононуклеарной фагоцитирующей системе и индуцирует иммунопоэз. Мононуклеарная система фагоцитов включает в себя промоноциты
костного мозга и их предшественников, моноциты крови
и тканевые макрофаги. Дифференцировка моноцитов
из монобластов происходит в костном мозге в течение
5 дней, после чего они сразу выходят в кровоток, не
формируя, в отличие от гранулоцитов, костномозговой
резерв. В периферической крови моноциты составляют от 1 до 10% всех лейкоцитов, что соответствует
абсолютному количеству, равному 80–600 клеткам
в 1 мм3 у взрослых. Моноциты циркулируют в крови
от 1,5 до 4,5 суток, затем покидают ее и мигрируют в
ткани. Тканевый пул моноцитов в 25 раз превышает
внутрисосудистый пул. В тканях происходит трансформация моноцитов в тканевые макрофаги. Срок жизни
тканевых макрофагов составляет 60 дней и более. Наибольшее количество макрофагов содержится в печени
(56,4–68,7%), легких (10,2–14,9%), селезенке (10–15%),
перитонеальной полости (4–7,6%). Тканевым макрофа-
гам отводится ведущая роль в переработке антигена,
образовании высокоиммуногенных фракций антигена,
индукции иммунного ответа. Учитывая тот факт, что в
печени находится львиная доля тканевых макрофагов,
именно печень имеет огромное значение в формировании иммунного ответа [7, 9, 10, 20].
Антигенперерабатывающие клетки, или профессиональные фагоциты, включают в себя фиксированные
макрофаги печени, костного мозга, селезенки, лимфатических узлов, центральной нервной системы, а также
остеокласты, альвеолярные и перитонеальные макрофаги, макрофаги плевральной и перикардиальной областей, эпителиоидные и гигантские многоядерные клетки
очагов воспаления (Маянский А.Н., Маянский Д.Н.,
1983; Шехтер А.Б., Гаврильчак А.В., Дворникова О.Г.,
1983; Фрейдлин И.С., 1984). Несмотря на определенные
морфофункциональные различия, указанные клетки
помимо общего предшественника имеют ряд сходных
цитохимических и иммунофенотипических признаков.
Основными функциями антигенперерабатывающих
клеток являются фагоцитоз и уничтожение различных
объектов, к числу которых относятся микроорганизмы,
иммунные комплексы, опухолевые, вирусинфицированные, а также поврежденные клетки, дегенерирующие
в процессе апоптоза. Общими свойствами профессиональных фагоцитов, или антигенперерабатывающих
клеток, являются секреция биологически активных
соединений на фоне антигенной стимуляции, а также
представление антигенов лимфоцитам [9, 10, 15, 20].
Печень вовлечена во многие патологические процессы, ее повреждение вызывает серьезные нарушения метаболизма, иммунного ответа, детоксикации и
антимикробной защиты. Печень относится к органам,
способным к регенерации после повреждения благодаря
клеточной кооперации, наличию молекулярных механизмов реакции острой фазы и синтезу ряда веществ
протекторной природы. Наиболее часто повреждения
печени реализуются через химические и иммунологические механизмы [4, 14, 16].
Выделяют несколько основных путей повреждения
печени посредством молекулярных механизмов, отно-
www.health-medix.com
43
ДИСТАНЦІЙНЕ НАВЧАННЯ
МЛ №8 (74) 2010 р.
P
сящихся к иммунным реакциям: функционирование
киллерных лимфоцитов и клеточных коопераций, образование неоантигенов и аутоантител, действие медиаторов (цитокины, оксид азота), активация системы
комплемента.
При хронических заболеваниях печени рекрутируемые из крови лейкоциты инициируют воспаление,
фиброз и цирроз. Кровоток в печени обеспечивается
воротной веной и печеночной артерией, терминальные
ветви которых кровоснабжают паренхиму посредством
синусоидов, обрамленных эндотелиальными клетками;
последние интимно сопряжены с перицитами, называемыми стеллатными (звездчатыми) клетками. Кровь
медленно движется по синусоидам, прежде чем возвратиться в циркуляцию через печеночные вены. Эндотелий
синусоидов морфологически и функционально отличается от сосудистого эндотелия в других тканях; ему не
присущи плотные контакты и базальная мембрана. Эти
уникальные особенности указывают на возможность
синусоидального трансэндотелиального транспорта
лимфоцитов различными путями [7, 19, 20, 21].
Специфические комбинации адгезионных контактов,
которые регулируют привлечение лимфоцитов в печень,
определяются микроанатомией и архитектоникой печеночных синусоидов. Так, низкие скорости синусоидального кровотока изменяют молекулярные условия захвата лейкоцитов, а дискретное (разобщенное) положение
клеток синусоидального эндотелия меняет динамику
трансэндотелиальной миграции. Более того, все эти
процессы управляются паракринными сигналами с
прилегающих клеток, включая эпителиальные клетки
(гепатоциты), фибробласты (стеллатные клетки) и гемопоэтические клетки (купферовские клетки). В базальных условиях эти паракринные сигналы поддерживают
фенотип и функцию синусоидального эндотелия и в
ответ на воспаление настраивают (праймируют) эндотелий на привлечение эффекторных клеток, поддерживая
тем самым хроническое воспаление [4, 5, 21, 23, 24].
Иннатная (врожденная, конституциональная) иммунная система представляет собой первую линию ответа
организма на инфекцию, повреждение и воспаление.
NKT-клетки служат значимым, но пока недостаточно изученным компонентом иннатного иммунного ответа, в
процессе которого на их поверхности экспрессируются рецепторы как Т-клеток, так и NK-клеток. Более того, в печени человека NKT-клетки представлены 10% от общего пула
лимфоцитов. Можно полагать, что NKT-клетки выполняют
важную роль в организации и регулировании иммунного
ответа в печени при инфицировании или повреждении.
Эти клетки «патрулируют» печеночные синусоиды и активируются гликолипидными антигенами, презентуемыми
MHCI-подобной молекулой CD1d [7, 20, 21, 26].
Печень обладает набором различных типов антигенпрезентирующих клеток, включающим дендритные
44
клетки, клетки Купфера, синусоидальные эндотелиоциты, стеллатные (звездчатые) клетки и эпителиальные
клетки (собственно гепатоциты). Иммунная реакция
печени обеспечивается следующими факторами: стимуляцией антигенпрезентирующими клетками CD4
Т-клеток и формированием преимущественно Th-ответа; блокированием синусоидальными эндотелиоцитами стимуляции провоспалительных CD8+ Т-клеток
дендритными клетками; генерированием аутоантигенспецифических Treg-клеток; быстрым удалением CD8+
Т-клеток посредством поглощения их гепатоцитами и
последующего разрушения в лизосомальных компартмента х (неапоптический п у ть эл иминации CD8+
Т-клеток) [21, 25, 26].
TGF-b совместно с IL-2 способен индуцировать дифференцировку Fox3+ Treg из наивных Т-лимфоцитовпредшественников, что способствует формированию
толерантности к инфекционным агентам. В печени
человека NKT-клетки могут выполнять как полезную
(клиренс инфицированных клеток), так и разрушительную (индукция аутоиммунитета) функции в патогенезе заболеваний печени. Эндотелий синусоидов
печени отличается от сосудистого эндотелия других
тканей тем, что ему не присущи плотные контакты
и базальная мембрана; эти уникальные особенности
обеспечивают трансэндотелиальный перенос лимфоцитов посредством различных механизмов. Тромбоцитарный серотонин участвует в иммунопатологической
реакции, которая инициируется вирусиндуцируемыми CD8+ Т-лимфоцитами; на фоне вирусной инфекции
число тромбоцитов в печени и степень их активности
коррелируют с выраженностью снижения микроциркуляции в синусоидах, величиной вирусной нагрузки
и глубиной иммунопатологического повреждения гепатоцитов. При персистирующих вирусных инфекциях
происходит расщепление фенотипа CD8 Т-к леток,
необходимых для контроля вирусной экспансии: сохраняются функции дегрануляции и цитотоксичности, но угнетается продукция цитокинов. Организм
ограничивает тем самым потенциал системной иммунопатологии, вызываемой клеточными медиаторами, и одновременно сохраняет контроль над уровнем
вирусной нагрузки посредством механизма прямой
цитотоксичности. Непосредственный контакт антитела с CD8 Т-клетками, минуя антигенпрезентирующие клетки, сопровождается активированием CD8+
Т-клеток и их атакой на гепатоциты (прямое Т-клеточное повреждение), что манифестирует появлением очагов воспаления, подъемом активности аланинаминотрансферазы (АлАТ) и синтезом провоспалительных
цитокинов. Помимо этого, возможен коллатеральный
путь повреждения печени Т-клетками за счет активации ними купферовских клеток и выделения последними TNF-α [7, 20, 21].
P
Показано, что клетки Купфера играют важную роль
в развитии повреждения печени. Можно описать следующую последовательность событий: повышение
концентрации поступившего через портальную вену
эндотоксина – активация клеток Купфера и освобождение ими хемоаттрактантов, включая интерлейкины,
лейкотриен В4, С5-компонент комплемента, – поступление нейтрофилов из циркуляции – активированные
нейтрофилы с рецепторами молекул адгезии прилипают к синусоидальным эндотелиальным клеткам, а
молекулы адгезии способствуют миграции лейкоцитов
в паренхиму печени – активированные нейтрофилы
продуцируют свободно-радикальные формы кислорода, которые вызывают разные типы повреждения. При
печеночных венозно-окклюзионных заболеваниях повреждение эндотелиальных клеток является начальным
этапом Т-лимфоцитопосредованной иммунной реакции.
Некоторые лекарственные препараты и химические
компоненты многих растений проявляют селективную
токсичность по отношению к синусоидальным клеткам,
инициируя развитие вено-окклюзионной патологии
печени [4, 7, 16, 25].
Патологические изменения в печени имеют большое значение в процессах апоптоза. А поптоз, ил и
«запрограммированная гибель клеток», является физиологическим процессом к леточного обновления.
При апоптозе происходит сморщивание и конденсация
хроматина и эндонуклеазная фрагментация ДНК без
развития воспалительной реакции. Многие агенты
способны инду цировать апоптоз. А поптоз обнаруживают в процессе различных повреждений печени,
но его регуляция не выяснена. В отличие от некроза,
он развивается в отдельных клетках. В механизмах
апоптоза важную функцию выполняет рецепторная
система CD95, которая способна экспрессироваться
во многих клетках, в значительной степени – на гепатоцитах. Клетки желчных канальцев демонстрируют
специфические особенности при апоптозе. В частности, клетки, находящиеся в апоптозе, фагоцитируются
билиарными эпителиальными клетками и становятся
источником аутоантигенов, представляемых холангиоцитами, наиболее вероятно – посредством анти-CD16.
Таким образом, становятся более понятными значение
и связь апоптоза и аутофагии, осуществляемых холангиоцитами [7, 20, 24].
Учитывая значительную роль печени в регуляции
иммунологических реакций, в настоящее время практически все схемы лечения рецидивирующих бактериальных и вирусных инфекций (особенно на фоне
нарушения иммунологической реактивности) включают
гепатопротекторы [8, 9, 14].
В последние годы во всем мире отмечается тенденция
роста числа сочетанных аллергических заболеваний.
Более чем в 80% случаев сочетанная аллергическая пато-
логия связана с поражением органов пищеварения, что
приводит ко всасыванию не полностью расщепленных
компонентов пищи, формированию гиперчувствительности к пищевым, бытовым, эпидермальным, пыльцевым аллергенам [1–3, 9, 12].
У лиц с сопутствующей патологией желудочно-кишечного тракта (особенно при наличии дискинезии
желчевыводящих путей и нарушений функции печени)
при употреблении в пищу ряда пищевых продуктов
могут образовываться гистаминоподобные вещества,
которые приводят к развитию клиники аллергических
заболеваний без дегрануляции тучных клеток. К таким продуктам относятся: квашеная капуста, молодое
вино, пиво, пивные дрожжи, тесто (дрожжевое), твердые
сыры, маринованная рыба, алкоголь, а также продукты, богатые крахмалом (они усиливают в кишечнике
бродильные процессы с дальнейшей гиперпродукцией
гистамина кишечной флорой) [5–7].
В патогенезе аллергических и псевдоаллергических
проявлений значительная роль принадлежит холестазу,
нарушениям функции печени и вторичной панкреатической недостаточности.
Холестаз – это уменьшение поступления в двенадцатиперстную кишку желчи вследствие нарушения ее
образования, экскреции и/или выведения. При холестазе наблюдаются уменьшение канальцевого тока желчи,
печеночной экскреции воды и/или органических анионов (билирубина, желчных кислот), накопление желчи в гепатоцитах и желчевыводящих путях, задержка
компонентов желчи в крови (желчных кислот, липидов,
билирубина) [12].
В большинстве случаев при аллергических заболеваниях холестаз связан с аномалиями развития желчевыводящих путей (перегибами, перетяжками желчного
пузыря, стенозами, атрезиями общего желчного протока),
холециститами (преимущественно бескаменными). При
аллергологической патологии нарушение оттока желчи
связано с нарушением функции желчного пузыря. Сократительная способность желчного пузыря находится
под контролем центральной нервной системы, поэтому
любые невротические состояния и стрессовые ситуации способствуют возникновению дискинетических
изменений в желчном пузыре. Распространенной причиной холестаза являются нарушения функции желчевыводящих путей на фоне нарушений режима питания,
применения лекарственных средств, глистной инвазии,
перенесенного гепатита. Функциональные расстройства билиарной системы относят к функциональным
заболеваниям, ибо при этом не выявляют органических
изменений и признаков воспалительного процесса. Однако нарушение пассажа желчи обусловливает стаз,
замедление ее эвакуации, в дальнейшем – воспаление
желчного пузыря и холелитиаз. Некоторые желчные
кислоты, обладающие выраженными поверхностно-ак-
www.health-medix.com
45
ДИСТАНЦІЙНЕ НАВЧАННЯ
МЛ №8 (74) 2010 р.
P
тивными свойствами, накапливаясь при холестазе, могут
вызывать повреждения клеток печени и усиливать холестаз. Токсичность желчных кислот зависит от степени
их липофильности (и соответственно гидрофобности).
К гепатотоксичным относят хенодезоксихолевую (первичную желчную кис лоту, синтезирующуюся в печени
из холестерина), а также литохолевую и дезоксихолевую
кислоты (вторичные кислоты, образующиеся в кишке из
первичных под действием бактерий). Основным звеном
в развитии некрозов гепатоцитов считают повреждение
под влиянием желчных кислот мембран митохондрий, что
приводит к уменьшению синтеза аденозинтрифосфата
(АТФ) в клетке, повышению внутриклеточной концентрации кальция, стимуляции кальцийзависимых гидролаз,
повреждающих цитоскелет гепатоцита [6, 12, 16].
С влиянием желчных кислот связывают также апоптоз гепатоцитов (происходит повышение внутриклеточной концентрации магния с последующей активацией магнийзависимых трипсиноподобных ядерных
протеаз-эндонуклеаз и деградацией ДНК), а также
аберрантную, не наблюдаемую в норме экспрессию
антигенов HLA I класса на гепатоцитах, HLA II класса
на эпителиальных клетках желчных протоков, которая
может быть фактором развития аутоиммунных реакций
против гепатоцитов и желчных протоков [1, 3, 8].
Застой желчи приводит к нарушению барьерной и
детоксикационной функции печени, что увеличивает
антигенную нагрузку на иммунную систему и приводит
к поражению ее компонентов токсическими соединениями, которые поступают из пищевого канала.
При холестазе вследствие уменьшения поступления
желчных кислот в дуоденальный просвет тормозится
двигательная активность тонкой и толстой кишки, что
приводит к дуоденостазу и нарушению оттока панкреатического секрета. Это вызывает внутрипротоковую
гипертензию, длительное существование которой приводит к хроническому панкреатиту [3–5, 7].
«Выпадение» или снижение бактериостатической
функции желчных кислот при холестазе также играет существенную роль в развитии вторичной панкреатической недостаточности – как гепатогенной, хологенной,
так и энтерогенной.
При дефиците панкреатических ферментов в просвете кишки определенная часть нутриентов пищи
оказывается нерасщепленной, из-за чего пул первичных
нутриентов пищи уменьшается. В результате возрастает
бактериальный пул в кишечнике, снижается бактерицидная роль панкреатических ферментов. Недорасщепленные нутриенты являются отличной питательной
средой для кишечной микрофлоры, что увеличивает пул
бактериальных метаболитов, поступающих в кровь. При
панкреатической недостаточности в сочетании с холестазом отмечается снижение бактериостатической роли
панкреатических ферментов и желчных кислот. Это
46
приводит к прогрессированию синдрома избыточного
бактериального роста и обсеменению тонкой кишки, что
способствует повышению проницаемости кишечного
барьера и риска бактериальных осложнений [11, 13].
Нарушения функции печени и дисбиоз являются звеньями одной цепи, которые поддерживают в организме
патологические иммунные и аллергические реакции.
Формирование метаболических заболеваний печени
(неалкогольный стеатоз и стеатогепатит) проходит в
несколько этапов. На первом этапе выявляют: избыточное поступление или синтез жирных кислот в гепатоците и нарушение их окисления; относительный или
абсолютный дефицит апопротеинов; нарушение синтеза липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП),
транспортирующих липиды из гепатоцита; накопление
в гепатоците триглицеридов. Субстратом для синтеза
триглицеридов в гепатоците являются жирные кислоты,
глюкоза и алкоголь эндогенного и экзогенного происхождения. Экзогенными факторами риска развития
стеатоза печени являются избыточное поступление в
гепатоцит из кишечника продуктов гидролиза липидов
(жирных кислот), глюкозы, фруктозы, галактозы, алкоголя; эндогенными – повышение концентрации и нарушение окисления жирных кислот в гепатоците, образующихся при липолизе периферического жира, который
усиливается при дефиците или снижении тканевой
чувствительности к инсулину, под влиянием кортизола,
катехоламинов, дефицита инсулина, при беременности
и других состояниях. В результате избыточной концентрации жирных кислот и нарушения глюконеогенеза
происходит не только усиление синтеза триглицеридов,
но и перегрузка гепатоцитов свободными жирными
кислотами. Кроме того, накопление липидов в гепатоците может быть обусловлено снижением продукции апопротеинов В, С1-С3, Е (дефицит аминокислот,
нарушение их состава и др.) и синтеза ЛПОНП из-за
дефицита липотропных факторов (инсулин, витамины
и др.), блокадой ферментов, участвующих в их синтезе,
снижением энергетического потенциала клетки и др.
Трансформация стеатоза в стеатогепатит (второй этап)
обусловлена: повышением продукции TNF-α жировой
тканью, обладающего цитотоксичным эффектом; увеличением концентрации свободных жирных кислот,
которые оказывают прямой повреждающий эффект на
мембраны гепатоцитов и активируют цитохром Р4502Е1 с повышением перекисного окисления липидов,
накоплением реактивных форм кислорода (оксидативный стресс) и образованием избыточного количества
высокотоксичных ксенобиотиков. При этом индукция
цитохрома Р450-2Е1 является ключевым фактором трансформации стеатоза в стеатогепатит. Существенное значение
в трансформации стеатоза в стеатогепатит играет наличие избыточного бактериального роста в кишечнике.
При этом основными факторами, способствующими
P
развитию стеатогепатита, являются: эндотоксемия в
результате поступления с портальной кровью микробов, бактериальных липополисахаридов и токсинов из
кишечника, что приводит к активации клеток Купфера с
избыточной продукцией провоспалительных цитокинов
(ТНФ-α и др.), а также увеличение содержания алкоголя в кишечнике в результате бродильных процессов и
поступление его в печень.
Под воздействием гепатотоксичных цитокинов, хемокинов, прооксидантов, эйкозоноидов, ацеталдегида,
железа, продуктов пероксидации липидов, некрозов
гепатоцитов и других факторов происходит активация
стеллатных клеток и превращение их в миофибробласты, что является ведущим звеном в прогрессировании
стеатогепатита. В результате происходит пролиферация,
хемотаксис данных клеток и избыточная продукция
компонентов соединительной ткани в пространствах
Диссе и перицеллюлярно (фиброз). Последствиями прогрессирования стеатогепатита является формирование
фиброза печени (третий этап) в результате слияния
жировых депозитов при разрыве гепатоцитов с образованием кист, поступления большого объема липидов
из гепатоцитов в интерстициальное пространство с
развитием воспалительной реакции и фиброза, механического и воспалительного повреждения печеночных
вен и развития перивенулярного фиброза [4, 18].
Однако и синдром избыточного бактериального роста, и обсеменение тонкой кишки создают порочный
круг, который поддерживает течение аллергических
заболеваний за счет накопления в просвете кишки провоспалительных интерлейкинов и проникновения их
в кровоток; образования лейкотриенов С4, D4, Е4 и
простогландина Е2 (медиаторов поздней фазы аллергического воспаления); усиления проницаемости кишечника, что приводит к гистаминолиберации тучных
клеток [5, 6, 10].
Исходя из вышеизложенного, становится понятным,
что в патогенетической терапии аллергических заболеваний важнейшую роль имеет лечение сопутствующего холестаза и вторичной панкреатической недостаточности.
Ключевым шагом, разрывающим патогенетическое
«кольцо» развития вторичной панкреатической недостаточности при холестазе и уменьшающим аллергические
проявления различной локализации, является назначение желчегонных и ферментных препаратов [1, 2, 8, 10].
Однако назначение желчегонных препаратов также имеет свои особенности. Желчегонные препараты,
содержащие соли желчных кислот, а также препараты синтетического и растительного происхождения
сущест венно увеличивают функциональную нагрузку
на гепатоциты, истощают в них содержание детоксицирующих субстанций и антиоксидантов (глютатион, сульфаты и др.). Особенно это касается многокомпонентных
составов лечебных трав (желчегонные, слабительные,
успокаивающие сборы), а также растительных средств
китайского и тибетского происхождения. Особое внимание следует обратить на побочное токсическое действие растений на печень. Использование валерианы,
дубровника, комбучи, карликового дуба, чистотела,
александрийского листа при определенных условиях
может спровоцировать развитие гепатита. Применение
мелиссы болотной, шлемника и стеблелиста может обусловить некроз гепатоцитов. Назначение препаратов на
основе экстрактов растений категорически противопоказано при активных гепатитах и других заболеваниях, сопровождающихся печеночной недостаточностью.
При назначении желчегонных препаратов необходимо
удостовериться в отсутствии блокады тока желчи на
этапах «печеночная клетка – внутри- и внепеченочная
билиарная система».
Актуальным является использование желчегонных
препаратов вместе с гепатопротекторами, в частности
силимарином (Карсилом). Одновременное назначение
силимарина (Карсила) и желчегонных средств может
нивелировать отрицательный эффект последних на
гепатоциты и открывает возможность для их использования при токсикометаболических и других поражениях печени, а также при аллергических заболеваниях и нарушениях иммунологической реактивности
организма.
Силимарин входит в группу флавоноидов. Многочисленные экспериментальные и клинические исследования позволили у точнить основные механизмы
действия данного препарата. Развитие нару шений
моторики желчных путей нередко диктует необходимость назначения пациенту препаратов, обладающих
мягким спазмолитическим действием на гладкомышечные клетки билиарной системы. Силимарин непосредственно обладает желчегонными свойствами благодаря наличию у него одновременно холеретического
и холекинетического действия. Холерез развивается
благодаря повышению секреции желчных кислот и
электролитов гепатоцитами. Холекинетический эффект связан со снижением тонуса сфинктеров желчевыводящих путей.
Силимарин представляет собой смесь флавоноидных
соединений: силибинин, силидианин, силихристин.
Одна таблетка Карсила содержит 22,5 мг силимарина,
Карсил® Форте – 90 мг силимарина. Преобладающим
в составе силимарина является силибинин.
Всасывание препарата осуществляется в желудочно-кишечном тракте, достигая пиковой концентрации
в плазме крови через 0,5–1,0 часа, период его полувыведения из плазмы составляет 6 часов. Силимарин
обладает гепатопротективными свойствами, которые
складываются из его антитоксического, мембраностабилизирующего, противовоспалительного, иммуномодулирующего и антифибротического эффектов.
www.health-medix.com
47
ДИСТАНЦІЙНЕ НАВЧАННЯ
МЛ №8 (74) 2010 р.
P
Антиоксидантный эффект подтверждается исследованиями L. Mira (1994 г.); E. Kaksal и соавторов (2009),
в ходе которых было продемонстрировано, что силибин действует в качестве антиоксиданта, быстро
реагирующего со свободными радикалами, и прерывает цикл перекисного окисления липидов, что ведет к
предотвращению дальнейшего разрушения клеточных
структур. Важным эффектом Карсила является подавление липидной пероксидации мембран гепатоцитов,
эритроцитов и микросом (Carini R., 1992). Посредством
подавления пероксида водорода, супероксидных анионов и липоксигеназы достигается геномная протекция
(Takahara E., 1986).
Кроме того, Карсил® оказывает метаболическое действие, которое заключается в стимуляции биосинтеза
структурных и функциональных белков и фосфолипидов, стабилизaции мембран и функций клеточных
органелл, ускорении регенерации поврежденных гепатоцитов. Силимарин стимулирует РНК-полимеразу
и активирует транскрипцию и скорость синтеза РНК в
клетке печени, что приводит к увеличению количества
рибосом и повышенному синтезу структурных функциональных белков (Hiro-be M., 1987). Вторичным эффектом
усиленного синтеза рибосомальной РНК и белка является повышение синтеза ДНК и скорости регенерации.
Карсил® (силимарин) обладает иммуномодулирующей
активностью. Рандомизированное шестимесячное плацебо-контролируемое исследование показало снижение
исходно повышенного числа CD8 и повышение бластной
трансформации лимфоцитов у больных с алкогольным
циррозом печени. В другом плацебо-контролируемом
двойном слепом рандомизированном исследовании была
показана возможность замедления прогрессирования
цирроза печени под влиянием терапии силимарином, что
указывает на его антифибротический эффект.
Обладая противовоспалительным действием, посредством подавления продукции цитокинов из клеток Купфера Карсил® оказывает антифибротический
эффект, что является особенно важным при лечении
хронических гепатитов.
В последние годы отмечена тенденция к увеличению
суточных профилактических и лечебных доз препарата
с рекомендуемой дозировкой от 200 до 800 мг в сутки, в
зависимости от состояния пациента. Средняя применяемая доза – 210 мг в сутки. Препарат Карсил® хорошо
переносится, практически не оказывает побочного действия. Необходимо отметить, что продолжительность
курса лечения Карсилом (силимарином) в зависимости
от тяжести нарушения функции печени может составлять от 1 до 3 месяцев.
Следует подчеркнуть, что применение силимарина
(Карсила) показано как у пациентов с рецидивирующими вирусно-бактериальными процессами (особенно
на фоне нарушения иммунологической реактивности
48
организма), так и при ал лергических заболеваниях
(в последнем случае – с желчегонными препаратами).
Литература
1. Белоусова Е.А. Причины и механизмы нарушении пищеварения при
билиарной патологи. Симпозиум «Современные принципы коррекции
нарушений пищеварения при патологии билиарного тракта, Москва,
21.10.2003. – М., 2003. – С. 3–8.
2. Боровик Т.Э., Сирота А.Б., Ревякина В.А., Митина Н.В. Функциональное
состояние поджелудочной железы и кишечника у детей с пищевой аллергией // Педиатрия. – 1988. – №2. – С. 77–79.
3. Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей / Под
ред. В.Т. Ивашкина. – М.: М-Вести, 2005. – С. 476–478.
4. Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей / Под
ред. В. Т. Ивашкина. – М.: М-Вести, 2002. – С. 416.
5. Григорьев П.Я., Яковенко А.В. Клиническая гастроэнтерология. – М.: МИА,
2001. – С. 693.
6. Губергриц Н.Б., Лукашевич Г.М., Загоренко Ю.А. Внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы при нарушениях желчеотделения:
патогенез и лечение // Therapia. – 2007. – №7–8. – С. 11–18.
7. Ивашкин В.Т. Основные понятия и положения фундаментальной иммунологии // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 2008. – Т. 18,
№4. – С. 4–13.
8. Ильченко А.А. Дисфункции билиарного тракта и их медикаментозная
коррекция // Клин. перспективы гастроэнтерол., гепатол. – 2002. – №5. –
С. 25–29.
9. Клиническая иммунология и аллергология / Под ред. Г. Лолора-мл.,
Т. Фишера, Д. Адельмана, серия «Зарубежные практические руководства
по медицине». – М.: Практика, 2000. – С. 168–202.
10. Клиническая аллергология: Рук-во для практ. врачей / Под ред. Р.М. Хаитова. – М.: МЕДекспресс-информ, 2002. – С. 208–230.
11. Кубергер М.Б., Чистяков Г.М., Соболева Е.А. и др. Сочетанные аллергические кожные и гастроинтестиналъные поражения у детей //
Педиатрия. – 1999. – №9. – С. 64–67.
12. Коротько Г.Ф. Секреция поджелудочной железы. – М.; Триада X, 2002. –
224 с.
13. Лейншер У. Практическое руководство по заболеваниям желчных путей. –
М.: ГЭОТАР МВД, 2001. – С. 11–21, 107–108.
14. Охлобыстин Д.В., Баярмаа И. Применение пищеварительных ферментов
в гастроэнтерологической практике // Рус. мед. журн. – 2001. – №13–14. –
С. 598–601.
15. Патерсон Р., Грэммер Л.К., Гринбергер П.А. Аллергические болезни: диагностика и лечение: Пер. с англ. / Под ред. А.Г. Чучалина. – М.: Медицина,
2000. – С. 454–483.
16. 16. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей. –
М.: Гэотар Медицина, 1999. – 864 с.
17. 17. Яковенко Э.П. Внутрипеченочный холестаз – от патогенеза к лечению
// Практ. врач. – 1998. – Т. 2, №13. – С. 20–24.
18. 18. Яковенко Э.П., Агафонова Н.А., Григорьева В.П., Волошейникова Т.В.
Метаболические заболевания печени: неалкогольный стеатоз и стеатогепатит. Диагностика и лечение // Качество жизни. Медицина. – 2004. – №2
(5). – С. 53–59.
19. Hofmann A.F. Biliary secretion and excretion; The nepatobiliary component
of the enteronepatic circulation of bile acids. In: Johnson L., Alpers D.,
Christensen I. et al. (eds).
20. Monothematic conference: immune mediated liver injury. – Hamburg, Germany,
December 4–6, 2008.
21. Schildberg F.A., Hegenbarth S.I., Schumak B. et al. Liver sinusoidal endothelial
cells veto CD8 T cell activation by antigen-presenting dendritic cells // Eur. J.
Immunol. – 2008. – Vol. 38. – P. 957–967.
22. Physiology of the Gastrointestinal tract. – NY: Raven Press, 1994. – P. 1556–1865.
23. Johnson L.R. (ed) Gastrointestinal Physiology, 5th ed. – NY: Plenum Press,
1996. – 720 p.
24. Kuntz E., Kuntz H.-D. Hepatology, Principles and practice: history, morphology,
biochemistry, diagnostics, clinic, therapy. – Berlin: Heidelberg; NY: Springer –
Verlag, 2000. – 825 p.
25. Rose S. (ed) Gastrointestinal and Hepatobiliary pathophysiology. – Madison,
Connecticut: Fence Greek Publishing, 1998. – 475 p.
26. Wiegard C., Wolint P., Frenzel C. et al. Defective T helper response of
hepatocyte-stimulated CD4 T cells impairs antiviral CD8 response and viral
clearance // Gastroenterology. – 2007. – Vol. 133. – P. 2010–2018.