новые математические модели простейших биохимических

НОВЫЕ МАТЕМАТИЧЕСКИЕ МОДЕЛИ ПРОСТЕЙШИХ
БИОХИМИЧЕСКИХ ОСЦИЛЛЯТОРОВ
Ш.К.Байрамов, Г.Г.Гаджиева
Азербайджанский Медицинский Университет,
АЗ1022, Баку ул.Бакиханова,23, Азербайджан;
e-mail: [email protected]
На основе достаточного условия существования концентрационных колебаний
компонентов двухкомпонентных реакций, рассмотрены математические модели
химических реакций с двумя и тремя промежуточными стадиями, протекающими
по
закону
действующих
масс.
Получены
новые
схемы
химического/биохимического осциллятора.
Ключевые слова: химические/биохимические колебания, осциллятор.
САДЯ КИМЙЯВИ ОССИЛЛЙАТОРЛАРЫН
ЙЕНИ РИЙАЗИ МОДЕЛЛЯРИ
Ш.Г.Байрамов, Э.Щ.Щажыйева
Азярбайжан Тибб Университети, Бакы
Щяр бир мярщяляси тясирли кцтляляр ганунуна эюря баш верян, икикомпонентли, ики вя
цч мярщяляли бцтцн мцмкцн реаксийа системляриндя консентрасийа рягсляринин варлыьы
мясялясиня бахылмышдыр. Консентрасийа рягсляринин варлыьы щаггында кафи шяртляр ясясында
садя кимйяви/биокимйяви оссиллйаторларын йени схемляри алынмышдыр.
NEW MATHEMATICAL MODELS OF SIMPLE CHEMICAL
OSCILLATORS
Sh.K.Bayramov, G.H.Hajiyeva
Azerbaijan Medical University,
АЗ1022, Baku, Bakikhanov str.23,Azerbaijan
On the base of sufficient prerequisites to the existence concentration oscillations in
two-component chemical reactions, mathematical models of chemical reactions with
two and three intermediate stages, proceeding on the mass-action low have been
considered. A new chemical reaction schemes-chemical/biochemical "oscillators"
have been obtained.
Key words: chemical/biochemical oscillations, oscillators.
БАСИТ КИМЙАСАЛ ОССИЛЛАТЮРЛЕРИН
ЙЕНИ МАТЕМАТИК МОДЕЛЛЕРИ
Ш.K.Bayramov, G.H.Haсыyeva
2
Azerbaйжan Тып Цniversitеси,
АЗ1022, Bakц, Bakihanov sок.23,Azerbaйжan
Щер бир мерщелеси еткили кцтлелер йасасына уйэун оларак эерчеклешен,
икикомпонентли, ики вя
цч мерщелели тцм мцмкцн реаксийон системлеринде
консентрасион титрешимлерин варлык сорунуна бакылмыштыр. Консентрасион титрешимлерин
варлыьы щакда "кафи" кошуллар есасында басит кимйасал/биокимйасал титрешимлерин йени
шемалари алынмышдыр.
Множественность стационарного состояния и автоколебательные режимы
в биохимических реакционных системах играют важную роль в
биологических процессах. В настоящее время мнение многих исследователей
сходится в том, что источником подобных режимов является особая схема
биохимических реакций, локализованная внутри клетки. Исследование
подобного типа поведения ферментативного катализа позволяет
приблизиться к пониманию молекулярных механизмов ряда важных
биологических процессов, связанных с бистабильностью и автоколебаниями.
Существование колебательного режима и /или множественность
стационарного состояния в биохимической системе реакций будем называть
критическими кинетическими явлениями.
В живой клетке могут существовать еще не изученные типы
осцилляторов, поэтому существует потребность в выявлении простых
теоретических схем реакций в сложных сетях различных биологических
процессов, способных генерировать колебания концентрации реагентов, и
оценки условий возникновения и поддержания колебаний.
Математическое моделирование биохимических осцилляторов обычно
использует понятия (регуляция, положительная/отрицательная обратная
связь), заимствованные из технических дисциплин. Понятия обратной и
прямой связи предполагают участие ингибитора или активатора в регуляции
некоторого фермента. Однако колебания могут быть вызваны другими
механизмами. Часто при моделировании ферментативных реакций
используются эмпирические зависимости стационарной активности
ферментов от различных лигандов (активаторы/ингибиторы). Кроме того,
применение стандартных формул и аналогий с техническими дисциплинами
часто не позволяет обнаружить правильный механизм возникновения и
поддержания колебаний.
Данная работа посвящена описанию простейших кинетических схем
(критических фрагментов), которые могут быть ответственны за критические
явления в сети биохимических реакций, и анализу условий, при которых эти
критические фрагменты индицируют колебания концентрации участников
системы.
Методы исследования
3
Для изучения критических явлений в химических/биохимических
системах, в данной работе используется теория устойчивости Ляпунова.
Применение метода теории устойчивости стационарного состояния в
динамических химических системах требует рассмотрения основных
определений химической кинетики.
1. Основные определения. Уравнения химической кинетики.
Пусть X1, X2,...,Xn - список веществ (исходные, промежуточные вещества и
продукты), участников сложной химической/биохимической реакции,
состоящей из R элементарных реакций. Далее обратимые стадии сложной
реакции будем рассматривать как две элементарные реакции: прямая νi,
обратная ν-i. В этом случае стехиометрическое уравнение сложной реакций
запишется в виде:
n
n
∑α
i =1
ri
νr
xi ⎯⎯→
∑ β rj x j
( r = 1,2 ,..., R )
(1)
j =1
где νr - скорость r-ой элементарной стадии; αri и βrj - стехиометрические
коэффициенты, неотрицательные целые числа, показывающие, сколько
молекул соответственно исходного вещества Xi и продукта Xj расходуется и
образуется в результате одного акта реакции νn. Скорость r-ой реакции
механизма (1) в соответствии с законом действующих масс записывается в
виде:
(2)
ν r = k r x1α ⋅ x 2α ⋅ ... ⋅ xiα ,
r1
r2
ri
где kr, xi и αri - соответственно константа скорости реакции, концентрации и
стехиометрической коэффициент вещества Xi.
По определению, ν ( X ) скорость реакции по компоненту Xi является
алгебраической суммой скоростей расходования (l реакций) и образования (p
реакций) вещества Xi во всех элементарных реакциях νr (r=1,2,...,S, где
S=l+p) с участием Xi, умноженных на соответствующий стехиометрический
коэффициент:
i
νr ≡
S
dxi •
≡ x i = ∑ ( β ir − α ir ) ⋅ν r
dt
r =1
( i = 1,2 ,..., m ).
(3)
Таким образом, при выполнении ряда физико-химических условий
(гомогенность среды, отсутствие потоков и др.) любой сложной
химической/биохимической реакции с участием Xi (i=1,2,...,n) веществ
однозначно соответствует система обыкновенных дифференциальных
уравнений m-го порядка (m<n) при условии, что не все n переменные
взаимно независимые и существует (n-m) балансных соотношений.
4
Известно, что поведение системы (3) во времени при малом ее
возмущении около
стационарного состояния x 1 , x 2 ,..., x n определяется
значением корней λ1,λ2,...,λm характеристического многочлена
p( λ ) = λm + λm −1 a1 + ... + λm − k a k + ... + a m = 0 ,
(4)
матрицы B (Якобина), элементы которой, согласно определению, задаются
уравнением
.
∂ хi
bij =
∂x j
( i , j = 1,2 ,..., m ) .
(5)
x ... xn
Подставляя в уравнение (5) выражение (3) для производной xi, в котором
скорость νr записана согласно определению (2), получим в явном виде
уравнение для вычисления значений матричных элементов Якобиана:
S
νr
r =1
xj
bij = ∑ ( β ir − α ir )α jr
S
νr
r =1
xj
= ∑ γ ir α jr
, ггд γ ir = β ir − α ir , ( i , j = 1,2 ,..., m ) .
(6)
Из линейной алгебры известно, что коэффициент a1 характеристического
многочлена (4) равен со знаком минус сумме всех диагональных элементов
матрицы B:
m
a1 = ( −1 )1 ∑ bii .
(7)
i =1
Коэффициенты a2,a3,...,am-1 с соответствующим знаком соответственно
равны суммам всех диагональных миноров 2-го порядка ( Mi = Mii ,,ii ), 3-го
1 2
1 2
порядка ( Mi = Mii ,,ii ,,ii ),...,(m-1)-порядка матрицы Якобиана ( m × m ) :
1 2 3
1 2 3
l
a k = ( −1 ) k ∑ M i
( k = 2 ,3,.., m − 1 ),
(8)
i =1
где l число всех диагональных миноров k-го порядка в матрице. Якобиана и
равно числу сочетаний из m по k. Коэффициент am равен с соответствующим
знаком детерминанты матрицы B:
a m = ( −1 ) m det B .
(9)
Уравнения (6)-(9) являются основными соотношениями для поиска
необходимых и достаточных условий существования критических явлений в
сложных химических или биохимических системах.
2. Критерии существования периодических решений (колебаний) в
математических моделях биохимических систем. В рамках качественной
теории дифференциальных уравнений получен ряд критериев и признаков
отсутствия или существования периодических решений системы
5
дифференциальных
уравнений. Критерии основаны либо на изучении
свойств коэффициентов ai (i=1,2,...,m) характеристического многочлена
(критерий Раусса-Гурвица, метод Кларка [1]), либо свойств матричных
элементов Якобиана [2,3]), либо свойств и топологии фазового пространства
(критерии Пуанкаре-Бендиксона-Дюлака [4] и др.) В работах [5,6] показано,
что положительное значение старшего коэффициента am и отрицательное
значение любого из ak (k=1,2,...,m-1) коэффициентов характеристического
многочлена m-го порядка, т.е. условие
a k < 0 и a m > 0,
являются достаточным условием существования периодического решения
соответствующей системы дифференциальных уравнений. И напротив, если
все коэффициенты ai (i=1,2,...,m) строго положительны при любых значениях
параметров и переменных системы, т.е. являются знакоопределенной
функцией, то стационарная точка единственная и устойчивая, что исключает
наличие периодических решений.
В работе [7] доказано, что если система неравенств
m
Li ( s ) = ∑ γ ik s k ≤ 0
( i = 1,2 ,..., n )
(10)
k =1
имеет неотрицательные решения s ≥ 0 ( i = 1,2,..., n ) , то решения системы (3)
ограничены при t→∞. Требование существования положительного решения
системы (10) имеет простой физический смысл. В химической кинетике это
означает наличие материального баланса в системе реакций (1).
В корректных математических моделях реальных химических реакций
устойчивые стационарные решения должны быть ограниченными, т.е.
система неравенств (10) должна иметь неотрицательное решение.
Невыполнение этого условия означает, что модель является некорректной и
требует дальнейшего усовершенствования.
Результаты и их обсуждение
В связи со значительным ростом интересов к простейшим схемам
химических/биохимических осцилляторов, в настоящей работе рассмотрена
возможность возникновения колебаний в двухкомпонентных системах.
В строгом смысле, под словом "осциллятор" подразумевается система
реакций, порождающая колебания независимо от внутренних параметров
(констант скоростей). Ниже такие системы называются непараметрические
осцилляторы.
Существуют и системы реакций, порождающие колебания в
определенном интервале внутренних параметров. Такие системы будем
называть параметрическими осцилляторами.
В современной литературе известно достаточно малое количество схем
простейших
двухкомпонентных осцилляторов. Исследование всех
6
возможных двухкомпонентных схем реакций выявило еще несколько ранее
не полученных схем химических осцилляторов.
Поиск простых схем химических осцилляторов проводился в рамках
следующих требований:
1.Для каждой схемы выполняется неравенство ( 10 );
2. число реагирующих веществ равно двум;
3. в каждом элементарном акте реакций стехиометрические
коэффициенты реагентов не могут быть больше трех, т.е. может участвовать
максимум три молекул реагентов, другими словами, максимальный порядок
элементарных стадий-тримолекулярный;
4. каждая элементарная стадия подчиняется закону действующих масс (2).
Поиск проводила разработанная нами вычислительная программа
"ГЕНЕРАТОР",
которая
генерируя
всевозможные
матрицы
стехиометрических коэффициентов, подбирает схемы соответствующие
химическим осцилляторам.
Полученные результаты удобно разделить и рассмотреть по числу
элементарных стадий:
А) Двух стадийные схемы реакций.
В рамках вышеперечисленных требований были рассмотрены
всевозможные 600 схемы реакций. В результате получилась только одна
схема, которая является параметрическим осциллятором. Найденная схема
реакций состоит из следующих стадий:
X1+2X2→3X2
(11)
X2→
Этой системе соответствует система дифференциальных уравнений:
x1′ = υ 01 − k1 x1 x 22
(12)
x 2′ = k1 x1 x 22 − k 2 x 2
где x1 и x2 - переменные концентрации, υ01-скорость притока компонента Х1.
В данной системе имеется одна стационарная точка с координатами:
x1 = k 22 /( k1 υ 01 ), x 2 = υ 01 / k 2
Характеристическое
уравнение:
уравнение
системы
(12)
является
квадратное
λ2+a1λ+a2=0.
(13)
В стационарном состоянии коэффициенты a1 и a2 для данной схемы
имеют вид:
a1 =
k1υ 02
− k2 ;
k 22
a2 =
k1υ 02
.
k2
Отсюда видно, что для существования химических колебаний в системе
(11) достаточно, чтобы a1≤0. Причем, если a1=0, то будут наблюдаться
гармонические колебания с циклической частотой ω = υ 0
k1
. Из выражения
k2
коэффициента a1 видно, что этот случай имеет место, если параметры k1 и k2
будут связаны соотношением:
7
k = k1υ .
3
2
2
0
Если же k > k1υ 20 , то единственное стационарное состояние будет
неустойчивым, значения концентраций не могут уходить в бесконечность
(удовлетворяется неравенство (10)) в системе установится устойчивый
предельный цикл, т.е. возникнуть автоколебания. На рис.1 представлены
результаты численного решения системы (12) при значениях параметров,
удовлетворяющих условиям возникновения колебаний в данной системе. Из
вышеизложенного очевидно, что химический осциллятор (11) является
параметрическим, так как существование колебаний зависит от выбора
внутренних параметров k1 и k2.
Таким образом, в двухстадийной двухкомпонентной химической
системе имеется только один параметрический осциллятор (11).
3
2
В) Трехстадийные системы.
В рамках вышеизложенных общих требованиях, в
трехстадийной
двухкомпонентной системе число всевозможных реакционных схем равно
20529. Бифуркационный анализ устойчивости стационарного состояния
всех полученных схем выявил несколько новых теоретических схем
химического осциллятора. Здесь имеются как параметрические, так и
непараметрические осцилляторы. Теоретические схемы параметрических
осцилляторов в этих системах рассмотрены в [8]. В этой работе
рассматриваются
математические
модели
непараметрических
химических/биохимических осцилляторов.
Первый химический осциллятор этого типа был предложен Лотка [9]. Эта
схема известная как самый простой химический непараметрический
осциллятор, широко применяется в колебательной кинетике многих
химических и биологических процессов. Поиск других непараметрических
осцилляторов выявил следующие ранее не полученные схемы химических
осцилляторов.
Таблица 1. Непараметрические осцилляторы
Схемы реакций
Коэффициенты
Циклическая
характеристического частота колебаний*
многочлена (13).
x2 →
1. x1 + 2 x 2 → 2 x 2
x1 + x 2 → 2 x1 + 2 x 2
2.
x1 →
2 x1 → 3 x 2
a1 = 0
a2 =
kk
k2
a1 = 0
2 x 2 + x1 → 2 x1 + 2 x 2
a 2 = 2 k1 k 2
2 x2 → x2
a1 = 0
3. x1 + 2 x2 → 3x 2
x1 + x 2 → 2 x1 + x 2
k3
2
1 3
a2 =
2k1 k 33
k 22
k1
k3
k1
k2
2 k1 k 2
1
k2
k
k3
2k1 k 33
8
2 x 2 + x1 → 2 x 2
4. x1 + x 2 → 2 x1
2 x1 + x 2 → 2 x1 + 2 x 2
a1 = 0
a2 =
k 22
4
2
k
k1 k 3
1
k1 k 3
• Нумерация параметров соответствуют последовательности стадий.
В этой таблице приведены те схемы, которые не получились ранее. Эти
модели имеют много общего. Они являются простейшими моделями,
описывающими поведение нелинейных систем, и в то же время существенны
для ряда химических и биологических проблем. Все эти схемы
характеризуются особой точкой типа центра и имеют бесконечное число
возможных периодических движений, переходы между которыми
осуществляются посредством изменений начальных условий и параметров. В
качестве примера рассмотрим поведение одной, например второй из схем,
вдали от точки равновесия.
Этой системе соответствует система дифференциальных уравнений:
x1′ = − k1 x1 + k 3 x1 x 22
x 2′ = − k 3 x1 x 22 + k 2 x 22
(14)
где x1 и x2 - переменные концентрации. В данной системе имеется одна
стационарная точка с координатами: x1 = k 2 / k 3 , x 2 = ( k1 / k 3 )1 / 2
В стационарном состоянии коэффициенты a1 и a2 для данной схемы
имеют вид:
a1 = 0;
a 2 = 2 k1 k 2
k1
k3
Отсюда видно, характеристическое уравнение системы имеет простой
вид:
λ 2 + 2 k1 k 2
k1
=0
k3
Решения характеристического уравнения являются чисто мнимые, корни
которых определяют циклическую частоту возникающих гармонических
колебаний. На рис.2 приведен результат численного решения
дифференциальных уравнений рассмотренной схемы реакций.
Заключение
Анализ возможности возникновения периодического поведения в
двухкомпонентных системах показывает, что существуют десятки
многостадийных химических реакций, претендующие на роль "химических"
часов. Механизмы этих реакций имеют много общего. Прежде всего, все эти
механизмы содержат автокаталитические стадии. Невозможность иных
колебательных механизмов в двухкомпонентных системах очевидна. Так как
для существования колебаний в двухкомпонентной системе, необходимо,
чтобы первый коэффициент характеристического многочлена (13) (a1)
содержал отрицательное слагаемое. В то же время коэффициент a1 может
иметь отрицательное слагаемое в том и только в том случае, если хотя бы
9
одна из стадий автокаталитическая. Во
всех
остальных
случаях
коэффициент a1 положителен.
Второй общей чертой этих реакций является то, что практически всех
реакциях встречается так называемая "0" петля. Петлей называют
кинетическую схему реакций, в которых одно и то же вещество участвует и
как исходное вещество и как продукт:
α ir xi + α jr x j → β ir xi
где, α ir ≠ 0, β ir ≠ 0. При этом, если β ir > α ir , то γ ir > 0 и петля называется
положительной. Положительная петля возникает автокаталитических
стадиях. Если γ ir = 0 , то реагент не расходуется в данной стадии, хотя
участвует в данной стадии. Очевидно, что все ферментативные реакции
содержат "0" петлю. Если же γ ir < 0, то в этом случае петля называется " - "
петлей, смысл которой заключается в том, что расходуется i-ый реагент.
Таким образом, все полученные схемы реакций содержат кинетический
элемент петля, схемы не содержащие петля, ни при каких значениях
параметров не будут иметь периодическое поведение.
Найденные схемы являются гипотетическими моделями реакций с
несколькими промежуточными стадиями. Существование реальных
химических систем, соответствующих этим схемам, доказаны теоремой
Корзухина [10], согласно которой всегда можно построить химическую
систему кинетических уравнений, поведение которого сколь угодно точно
совпадает с поведением заданной системы кинетических уравнений:
dψ i / dt = ψ i ( x1 x 2 ...x n ),
где ψ i ( x1 x 2 ...x n ) - любые полиномы с целыми неотрицательными степенями.
Предложенные схемы позволяют расширить теоретическую базу при
моделировании колебательных явления в химии,
биологии, экологии
социологии и т.д. Хорошо известно, что автокаталитические стадии
описывают авторепродукцию биологических систем в популяционной
кинетике. С этой точки зрения, рассмотренные выше схемы представляют
широкую возможность для теоретического обоснования колебательной
авторепродукции живых систем.
Список литературы
1. Clark B.L. // J.Chem.Phys. 1974. V.60. P.1481.
2. Quik J., Ruppert R. // Rev. Econ. Studies, 1965. V. 32. P.311.
3. Tyson, J.J. // J.Chem.Phys. 1975. V.62. P.1010.
4. Андронов А.А. Витт А.А., Хайкин С.Э. М.: Теория колебаний, Физматгиз,
1959. 420 с.
5. Иванова А.Н. // Кинетика и катализ. 1979. Т. 20. С.1019.
6. Иванова А.Н. // Кинетика и катализ. 1979. Т.20. С.1024.
7. Вольперт А.И.// Матем. Сборник. 1972. Т.88. С.578.
10
8. Байрамов Ш.К. //Биохимия, 2005. Т.70. 1673-1681.
9. Lotka A.J. // J.Amer.Chem.Soc., 1920. V. 42. P. 1595.
10. Корзухин М.Д. Жаботинский А.М. // В сб. Молекулярная биофизика /под
ред. Г.М.Франка/ М.: Наука.1965 . с.52.
Рисунок 1. Концентрационные колебания компонентов реакционной
системы (11). Результаты получены при значениях параметров: k1=100,
k2=1, υ01=0.1.
Рисунок 2. Концентрационные колебания компонентов реакционной системы
(14). Результаты получены при значениях параметров: k1=30, k2=50,
k3=100.