Фармакогенетика: индивидуальные особенности метаболизма
advertisement
ПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯ Фармакогенетика: индивидуальные особенности метаболизма лекарственных веществ О.А. Майорова ГУ НИИ Детской гематологии, г. Москва Рассмотрены генетические особенности метаболизма лекарственных веществ. Приведены данные по частоте встречаемости мутаций, определяющих особенности метаболизма. Обсуждаются побочные эффекты терапии у лиц с мутациями, а также возможности их диагностики. В результате многочисленных исследований было обнаружено, что фармакодинамика и фармакокинети% ка лекарственных веществ (ЛВ) в организме человека имеет возрастные, половые и другие особенности [15]. При этом переносимость ЛВ у разных больных отлича% ется, причем, как правило, определяющим фактором в индивидуальной чувствительности к фармакологичес% ким воздействиям является наследственность [2]. Фар макогенетика (термин впервые предложен в 1959 г. Фогелем) изучает индивидуальные особенности метабо8 лизма и распределения ЛВ в организме, определяемые на генетическом уровне, которые задают биологический ба8 зис индивидуальной чувствительности к фармакологиче8 ской терапии. Основная задача фармакогенетики – изучение индивидуальной вариабельности ответа на введение ЛВ и предсказание особенностей индивиду% ального ответа. Как правило, особенности распределения и выве% дения ЛВ связаны с мутациями генов, кодирующих ферменты, метаболизирующие эти ЛВ. При этом сни% жается или содержание фермента или его активность. Гены, ответственные за проявления тех или иных осо% бенностей, могут быть рецессивными и доминантны% ми. Если ген является доминантным, то фенотипичес% кие особенности проявляются как у гомозигот, так и у гетерозигот; если ген является рецессивным, то эти особенности проявляются только у гомозигот. Причем большинство генов отличаются полиморфизмом; не% которые особенности фармакокинетики и фармакоди% намики ЛВ определяются не одним, а несколькими ге% нами. В табл. 1 приведены примеры индивидуальных особенностей метаболизма и распределения ЛВ в орга% низме человека, которые выявляются на генетическом уровне. 2 №4, 2002 Наиболее часто в клинической практике встреча% ются индивидуальные особенности всасывания и вы% ведения ЛВ. Они определяются не только на генетиче% ском уровне, но и зависят от наличия заболеваний же% лудочно%кишечного тракта, почек и печени. Генетиче% ские особенности наиболее часто связаны с нарушени% ем процессов окисления, S%метилирования и ацелиро% вания (табл. 1), что приводит к замедлению выведения ЛВ из организма и повышению вероятности возникно% вения токсических осложнений при применении соот% ветствующих ЛВ. Окислению подвергается большинство липофиль% ных соединений, при этом основным ферментом, ме% таболизирующим ЛВ и другие ксенобиотики, является цитохром Р450. Схематично реакция может быть запи% сана следующим образом: + H , 2e RH + O2 2 → ROH + 2 H 2O . P 450 Цитохром Р450 представлен преимущественно в печени, он является гетерогенным ферментом, его су% персемейства обозначают как CYP (CYtochrome P), по% мечая буквами и цифрами, например CYP3A3%5. Для генов, кодирующих цитохром Р450, характерен боль% шой полиморфизм (табл. 2) [8, 18]. Дебризохвин % ги% потензивное средство, которое в настоящее время практически не применяется, был первым препаратом, для которого было доказано наличие индивидуальных генетических особенностей метаболизма, протекаю% щего с участием цитохрома Р450: показано, что у 10% кавказцев скорость метаболизма препарата снижена. Обнаружено, что такая особенность метаболизма свя% зана с рецессивной мутацией, приводящей к сниже% нию активности дебризохинолин гидроксилазы КАЧЕСТВЕННАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ПРАКТИКА ПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯ Таблица 1 Некоторые генетические особенности, определяющие фармакокинетику и фармакодинамику ЛВ Биохимическая особенность Клинические проявления Медленное гидрокисли% рование дебризохвинов При замедлении метаболизма воз% можно развитие токсических эффектов При замедлении мета% болизма возможно возрастание седатив% ного эффекта При медленном ацели% ровании возможно развитие токсических эффектов Медленное гидрокси% лирование S%мефени% тоина Быстрое или медленное ацелирование изоцианида Ключевой фермент, рецептор и другие клеточные структуры CYP2D6 СYP2С N%ацетилтранс% фераза Медленный гидролиз сукцинилхолина Нарушения дыхания Холинэстераза плазмы крови (псевдохолин% эстераза) Резистентность к варфарину Резистентность к антикоагулянтам Лекарственная гемолитическая анемия Гемолиз в ответ на введение ряда ЛВ Нарушение рецеп% тора или фермента печени, сопровож% дающееся умень% шением чувстви% тельности к витамину К Глюкозо%6%фосфат дегидрогеназа Глаукома Апитипичный ответ сердечно%сосудистой системы на эстро% гены, проявляющий повышением внутри% глазного давления Неконтролируемое повышение темпера% туры тела, мышечная дрожь Изъязвление десен, альвеолярная гангрена, атрофия десен, выпадение зубов Чрезмерное удлинение интервала QT Злокачественная гипертермия Снижение скорости метаболизма перекисей и гидроперекисей Замедление скорости возбуждения К+%каналов ? Са++%связываю% щий белок Каталаза К+%каналы сердца КАЧЕСТВЕННАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ПРАКТИКА Частота встречаемости Лекарственное вещество Литература 5%10% кавказцы, 3,8% негры, 1% арабы, 0,9% азиаты 16% азиаты, 3%5% кавказцы Буфуронол, кодеин, метопролол, декстрометопран, дебризоквин Диазепам [9] 59% жители южных районов Индии, 58,6% кавказцы, 54,6% негры, 22% китайцы, 12%* японцы, 10,5% эскимосы 1 на 2500 чел. в мире, 10% евреи, 7% словаки, 2,5% Южная Индия ? Клоназепам, гидралазин, фенелзин, промизол, сульфаметазин, сульфасалазин [16] Сукницилхолин [2] Варфарин [15] Примерно 100 млн. чел. в мире, чаще встречается в районе эпидеми% ческого распростра% нения малярий% ного плазмодия Примерно 5% жи% телей США, об остальных странах сведения отсутствуют Ацетанилид, нитро% фунганы, хлор% амфениколы и др. [19] Кортикостероиды [15] Примерно 1 на 15 000 человек, которым прово% дится анестезия Описано более 100 больных в мире Большинство анестетиков, осо% бенно мышечные миорелаксанты Перекись водорода, спирты [15] ? Цизаприд, десипра% [4] мин, эритромицин, галофандрин, гало% перидол, пентами% дин, пимозид, рисперидон, тамокси% фен, спарфлоксацин, терфенадин №4, 2002 [3] [11] [11] 3 ПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯ Резистентность к витамину D Медленное S% метилирование 6%меркаптопуринов Снижение минерали% зации костей При нарушении метаболизма возможно развитие тяжелых токсических ослож% нений, в том числе сердечной недоста% точности Рецепторы к витамину D Тиопурин S% метилтрансфераза Медленный или быстрый метаболизм пиримидинов При снижении скорости метаболизма % развитие токсичес% ких осложнений, при повышении % резистентность к терапии Дигидропиримидин дегидрогеназа ? Витамин D [20] 1 из 300 чел. в мире имеет чрезвычайно низкую активность фермента или активность фер% мента отсутствует 50% корейцы, японцы, 17% негры, 14% кавказцы 3% человек в мире имеют сниженную активность фермента <1 из 1000 человек в мире имеют повышенную активность фермента Азатиоприн [6] 5%флуорацил [6] Примечание. * % 90%95% по данным [2]. Таблица 2 Частота встречаемости различных изоформ цитохрома Р450 [18] Фермент CYP2A6 CYP2C9 CYPC19 Основные аллели, CYP2A6*2 CYP2A6del Мутации CYP2C9*2 Arg144 на Cys CYP2C9*3 Il359 на Leu CYPC19*2 Хромосомная аберрация Дополнительный стоп%кодон Дупликация или мультидупликация гена Нарушение спайсинга Делеция гена CYPC19*3 CYP2D6 CYP2D6*2xN CYP2D6*4 CYP2D6*5 CYP2D6*10 CYP2D6*17 Leu160 на His Делеция гена Pro34 на Ser, Ser486 на Thr Thr107 на Ile, Arg296 на Cys, Ser486 на Thr Изменение Частота встречаемости аллели, % функции Кавказцы Азиаты Негры Неактивный фермент 1%3 0 НО Фермент не 1 15 НО вырабатывается Снижение сродства 8%13 0 НО к Р450 оксидоредуктазе Нарушение субстратной 6%9 2%3 НО специфичности Неактивный фермент 13 23%32 13 Эфиопы НО НО НО НО 14%15 Неактивный фермент 0 6%10 НО 0%2 Снижение активности фермента 1%5 0%2 2 10%16 12%21 2%7 1 6 2 4 1%4 1%3 1%2 51 6 3%9 0 НО 34 3%9 Неактивный фермент Фермент не вырабатывается Нестабильный фермент Снижение сродства к субстратам Примечание. НО 8 не определяется. (CYP2D6). Частоты встречаемости низкой скорости метаболизма ЛВ этих ферментов в разных популяциях приведены на рис. 1 [7]. Множество ЛВ метаболизиру% ется с участием этого фермента, кроме того, ряд ЛВ может повлиять на данный метаболизм (рис. 2). Ана% логичные сведения для другого фермента, относящего% 4 №4, 2002 ся к суперсемейству цитохрома Р450, CYP3A4, приве% дены в табл. 3. При низкой скорости метаболизма ЛВ основным ферментом может наблюдаться его перекре% стная (альтернативная) утилизация другим ферментом (рис. 3), что в ряде случаев приводит к появлению ток% сических соединений [10]. КАЧЕСТВЕННАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ПРАКТИКА ПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯ Таблица 3 Лекарственные средства, взаимодействующие с ферментом CYP3A4 Группа лекарственных средств Антибиотики Субстраты Эритромицин Кларитромицин Рифампицин Индукторы Рифампицин Антиретровирусные средства Индинавир Нелфинавир Ритонавир Саквинавир Ифавиренц Невирапин Противогрибковые средства Кетоконазол Интраконазол Антиаритмические средства Хинидин Лидокаин Амлодипин Дилтиазем Фелодипин Лерканидипин Нифедипин Нисолдипин Нитрендипин Верапамил Эналаприл Аторвастатин Церивастатин Ловастатин Симвастатин Варфарин Алпрозалам Диазепам Мидазолам Триазолам Золпидем Антагонисты кальция Ингибиторы АПФ Ингибиторы ГМГ%КоА%редуктазы Антикоагулянты Бензодиазепины Противосудорожные и снотворные средства Нейролептики и антидепрессанты Н1%гистаминоблокаторы Амиодарон Дилтиазем Мибефрадил Верапамил Карбамазепин Фенитоин Барбитураты Галоперидол (частично) Пимозид Тразодон Астамизол Терфенадин Н2%гистаминоблокаторы Противодиабетические средства Стероиды Иммуномодуляторы Прокинетические средства Опиоидные анальгетики Противоопухолевые средства Ингибиторы Эритромицин Кларитромицин Ципрофлоксацин Норфлоксацин Делавиридин Индинавир Нелфинавир Ритонавир Саквинавир Кетоконазол Интраконазол Флуконазол Флувоксамин Циметидин Пиоглитазон Троглитазон Гидрокортизон Прогестерон Эстрадиол Тестостерон Финастерид Циклоспорин Такролимус Цизаприд Кодеин Метадон Фентанил Тамоксифен Паклитексел (частично) Винкристин КАЧЕСТВЕННАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ПРАКТИКА Глюкокортикоиды №4, 2002 5 ПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯ Другие Пропранолол Салметерол Декстраметорфан Кофеин Теофиллин Силденафил Дапсон (частично) Хинин Кокаин Зверобой Грейпфрутовый сок Таблица 4 Клинически значимые взаимодействия антипсихотических препаратов [5] Препарат β−адреноблокаторы Антипсихотический препарат Фенотиазин Вальпроевая кислота Изониацид Наркотические анальгетики Трициклические антидепрессанты Циметидин Фенотиазин Галоперидол Фенотиазин Фенотиазин Галоперидол Фенотиазин Клозапин Результат взаимодействия Повышение вероятности развития токсических эффектов препаратов Токсические эффекты вальпроевой кислоты Токсические эффекты галоперидола Снижение порога токсичности наркотических анальгетиков Повышение вероятности развития токсических эффектов Токсические эффекты, судороги Выраженная седация Токсические эффекты хлозапина В результате изменения скорости и/или направле% ния метаболизма наблюдается изменение клиренса ЛВ, повышается его концентрация в плазме крови, увеличивается время полувыведения, возрастает риск развития токсических осложнений при лекарствен% ной терапии [15]. Если больному одновременно на% значается несколько ЛВ, метаболизирующихся с уча% стием цитохрома Р450, то вероятность развития ток% сических осложнений лекарственной терапии возрас% тает в несколько раз. Наиболее опасные осложнения могут возникать при назначении антипсихотических препаратов (табл. 4) [5] и макролидных антибиотиков (табл. 5) [1]. Другим ферментом, активность метаболизма ЛВ которым определяется на генетическом уровне, явля% ется N%ацетилтрансфераза. Впервые вариабельность ацелирования была показана для противотуберкулез% ного препарата изониацида в 1960 г. Обнаружено, что через 6 ч после введения препарата per os, распределе% ние его концентраций в плазме крови является поли% модальным. При этом если взять кровь через 2 ч после перорального введения препарата, то распределение его концентраций будет мономодальным, т.е. имеются индивидуальные особенности метаболизма, а не вса% сывания изониацида. Выявлено, что особенности ме% таболизма данного ЛВ связаны с N%ацетилтрасфера% зой%2 (NAT2). При этом как у кавказцев, так и у негров встречаются лица как с более быстрым, так и с более медленным метаболизмом изониацида. Быстрый и медленный метаболизм наследуется аутосомно рецес% 6 №4, 2002 сивно, частота встречаемости гена, кодирующего NAT2 с высокой активностью, составляет примерно 5,5%, с низкой % 76,7% [15]. После внедрения в широкую практику гидразида изоникотиновой кислоты было показано, что перено% симость препарата разная: у ряда больных наблюда% лось развитие токсических эффектов (головная боль, головокружение, тошнота, рвота, боли за грудиной, раздражительность, бессонница, тахикардия, полинев% рит и т.д.). Обнаружено, что основной путь метаболиз% ма препарата – расщепление N%ацетилтрансферазой печени, при этом у одних больных скорость выведения этого ЛВ в 2%3 раза ниже, чем у других. Доказано, что скорость метаболизма не влияет на эффективность те% рапии туберкулеза, но резко повышает вероятность развития токсических эффектов при терапии [16]. Псевдохолинэстераза, гидролизующая эфиры хо% лина и ароматических и алифатических аминокислот, синтезируется в печени. Фермент метаболизирует де% поляризующий миорелаксант сукцинилхолин. У боль% шинства людей он вызывает кратковременное (2%3 мин.) расслабление поперечно%полосатых мышц, что связано с быстрым гидролизом сукцинилхолина. У лиц с мутантной формой фермента время выведения сук% ницила может составлять 2%3 ч и более, что приводит к параличу дыхания [2]. При недостаточности глюкозо%6%фосфатдегидроге% назы прием ряда ЛВ может вызывать гемолиз эритро% цитов, что связано со снижением содержания в них восстановленного глутатиона и дестабилизации мемб% КАЧЕСТВЕННАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ПРАКТИКА ПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯ Таблица 5 Клинически значимые взаимодействия макролидов [1] Препарат Алкалоиды спорыньи АнтибиотикHмакролид Эритромицин Астемизол Эритромицин Кларитромицин Эритромицин Рокситромицин Эритромицин Эритромицин Бензодиазепины Вальпроевая кислота Виагра Дигоксин Заместительная гормонотерапия Карбамазепин Метилпреднизолон Пимозид Теофиллин Терфенадин Цизаприд Циклоспорины Эритромицин Джозамицин Эритромицин Эритромицин Кларитромицин Мидекамицин Эритромицин Эритромицин Кларитромицин Эритромицин Рокситромицин Кларитромицин Джозамицин Эритромицин Кларитромицин Джозамицин Эритромицин Кларитромицин Эритромицин Результат взаимодействия Увеличение концентрации алкалоидов спорыньи в крови, выраженный спазм периферических сосудов с развитием ишемии конечностей и возможностью развития гангрены Хининоподобный эффект, повышение риска развития желудочковых аритмий Увеличение концентрации бензодиазепинов в крови, усиление их седативного эффекта Увеличение концентрации вальпроевой кислоты в крови, появление сонливости Повышение концентрации эритромицина и виагры в крови, увеличение времени их полувыведения, вероятность развития токсических эффектов. Существенное повышение риска развития побочных эффектов виагры Увеличение концентрации дигоксина в крови, повышение риска достижения токсических концентраций дигоксина Снижение клиренса эритромицина и гормонов, повышение концентрации гормонов в крови Повышение концентрации карбамазепина в крови в 2%4 раза, снижение порога токсичности препарата, нарушение метаболизма препарата в печени Увеличение времени полувыведения карбамазепина Увеличение площади под фармакокинетической кривой метилпреднизолона, увеличение времени полувыведения препарата и пролонгирование его действия, нарушение метаболизма препарата в печени Увеличение концентрации пимозида в крови за счет ингибирования метаболизма препарата в печени Увеличение концентрации теофиллина в крови на 20%, усиление токсического действия препарата на центральную нервную систему и желудочно%кишечный тракт Замедление выведения теофиллина и незначительно джозамицина Увеличение концентрации терфенадина в крови, повышение риска развития желудочковых аритмий Риск развития серьезных нарушений сердечного ритма, желудочковых аритмий Нарушение метаболизма циклоспоринов в печени, снижение клиренса препаратов на 50% и более Таблица 6 Наиболее часто встречаемые фармакогенетические заболевания [по 18] Заболевание Ключевой фермент, рецептор, канал Снижение активности ферментов или нарушение биосинтеза белка Полиморфизм N%ацелирования N%ацетиламинотрансфераза Лекарственная гемолитическая анемия Глюкозо%6%фосфат дегидрогеназа Дефицит тиопуринметилтрансферазы Тиопуринметилтрансфераза Болезнь Гильберта Глюкуронозилтрансфераза Непереносимость алкоголя Алкогольдегидрогеназа Акаталазия Каталаза Чувствительность к сукницилхолину Холинэстераза плазмы крови Синдром Дубина%Джонсона Мультисферический транспортер для органических анионов Нейропсихические заболевания Серотониновые и дофаминовые рецепторы, транспортеры серотонина и дофамина Снижение минерализации костей Рецепторы к витамину D Мигрень Са++%каналы Нарушение чувствительности к лекарственной терапии Резистентность к андрогенам Андрогеновые рецепторы Резистентность к эстрогенам Эстрогеновые рецепторы Резистентность к инсулину Инсулиновые рецепторы КАЧЕСТВЕННАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ПРАКТИКА №4, 2002 7 ПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯ Гиперпигментация ретины Резистентность к вазопрессину Злокачественная гипертермия Нарушение обмена микроэлементов Болезнь Менкеса Болезнь Вильсона%Коновалова Анемия Родопсин Вазопрессиновые рецепторы Са++%связывающий белок Белок % транспортер меди Белок % транспортер меди Ферритин, трансферин Другие заболевания неизвестной этиологии Кортикостероид%индуцированная глаукома Галотан%индуцированный гепатит Хлорамфеникол%индуцированная апластическая анемия Индуцированные бериллием заболевания легких Синдром удлинения QT Нарушение толерантности к лактозе и фруктозе 15 30 Африка 10 Китай 20 Частота встречаемости, % 10 5 0 0,1 0,3 1 3 10 30 0 0,1 1 10 100 50 80 40 60 Швеция Испания 30 40 20 20 10 0 0 0,01 0,1 1 10 100 1000 0,01 0,1 1 10 100 Скорость метаболизма Рис. 1. Частота встречаемости разных изоформ CYP2D6: закрашенная область соответствует чрезвычайно низким скоростям метаболизма ЛВ этим ферментом (мутантный фермент) [7] ран. Следует иметь в виду, что гемолиз могут вызывать не только ЛВ, но и конские бобы, красная смородина и крыжовник. У ряда больных гемолиз развивается только при наличии предрасполагающих факторов: недостаточность печени или почек, метаболический ацидоз и т.д. [19]. Каталаза является ферментом, осуществляющим расщепление перекисей и гидроперекисей. Акаталазия — редкое аутосомное рецессивное заболевание, определя8 емое несколькими генами, при котором полностью от8 сутствует каталаза во всех тканях. Впервые на это за% 8 №4, 2002 болевание обратили внимание японские врачи, кото% рые обнаружили, что у девочки, прооперированной по поводу гангренозной гранулемы, обработка перекисью водорода не вызывала образования пузырьков, а цвет крови становился коричнево%желтым [2, 11]. Выяснилось, что существует несколько генов, ко% дирующих К+%каналы сердца, причем эти гены лока% лизованы на разных хромосомах. Несколько аутосом% ных рецессивных мутаций определяют варианты К+% каналов, часть из которых характеризуется замедлен% ным возбуждением. У лиц с такими каналами может КАЧЕСТВЕННАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ПРАКТИКА ПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯ Субстраты Нифедипин Эритромицин Циклоспорин S%мефенитоин диазепам Дезипрамин Дексометорфан Дебризохвин Толбутамин S%варфарин Фенитоин Каффеин Теофилин 1A%2 2C%8/9 3A%3%5 2C%Meph Этанол Хлорзоксазон 2E%1 2D%10 Фурафиллин Сульфафеназол Ингибиторы Кетокозанол Квинидин Рис. 2. Графическое представление различных изоформ цитохрома Р450 у человека (кружки): пересечения кружков означают перекрестную субстратную специфичность; стрелки показывают метаболические пути [15] отмечаться синдром удлинения интервала QT. Однако более часто у лиц с мутантными генами, кодирующи% ми К+%каналы в интактном состоянии, длительность интервала QT не отличается от нормативных вели% чин, при этом ряд ЛВ (см. табл. 1) может его резко увеличивать [4]. Относительно недавно выяснилось, что фармакоге% нетические особенности могут определять не только токсические эффекты противораковой терапии, но и резистентность к ней. Первым ключевым ферментом, с изменением активности которого могут быть связа% ны токсические эффекты применения цитостатичес% Алкогольредуктаза R%OH ← → R=O Алкоголь дегидрогеназа N%ацетилтрансфераза %NH2 ← → %HN%OAc N%деацитилаза Метилтрансфераза %NH2 ← → %HN%CH3 N%деметилаза Рис. 3. Схема альтернативных путей метаболизма ЛВ [10] ких препаратов, является тиопурин S%метилтрасфера% за. Он катализирует S%метилирование 6%меркаптопу% ринов с образованием неактивных продуктов. У лиц с низкой активностью фермента развиваются тяжелые апластические анемии, что связано с подавлением ге% мопоэза. Другой фермент, дигидропиримидин дегид% рогеназа, катализирует начальное превращение пири% мидинов (тимидина, урацила, 5%флуорацила и др.) в соединения, не обладающие биологической активнос% тью. 5%флуорацил широко используется для лечения рака молочных желез и некоторых других видов опухо% лей. При сниженной скорости метаболизма отмечает% ся развитие токсических эффектов терапии, при повы% шенной — резистентность к ней [6]. Как следует из приведенных данных, индивиду% альные особенности активности ферментных систем могут иметь существенное значение для появления побочных эффектов лекарственной терапии. Возни% кает естественный вопрос: в какой мере можно пред% видеть индивидуальные особенности метаболизма ЛВ до назначения соответствующей терапии? До начала 1990%х гг. ответ на этот вопрос был статистическим: были определены вероятности встречаемости мутант% ных вариантов генов ферментов в различных популя% циях, в соответствии с ними выявляли вероятность развития осложнения при назначении лекарственной КАЧЕСТВЕННАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ПРАКТИКА №4, 2002 9 ПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯ терапии, исходя из данных о наследственности [20]. Также предлагалось использовать провокационные тесты: назначать больному небольшую дозу ЛВ, опре% деляя скорость его элиминации. Однако такие иссле% дования оказались достаточно дорогими, кроме того, они не учитывают кумулятивных эффектов ЛВ [13]. В настоящее время интенсивно разрабатываются методы ДНК%диагностики мутантных форм фермен% тов. В частности, в США с 1990 г. широко использует% ся диагностика аллельных форм CYP2D6 [9]. Наиболь% шее распространение получило определение полимор% физма отдельных нуклеотидов (SNP single nucleotide polymorphisms). Эта методика позволяет не проводить трудоемкую процедуру полного анализа ДНК, а уста% новить лишь те участки, в которых могут быть мута% ции, определяющие активность соответствующих фер% ментов. Однако для ее успешного применения необхо% димы предварительные популяционные исследования, которые позволили бы выявить все мутации и их зна% чение с точки зрения фармакогенетики [14]. В заключение отметим, что в последние годы на% мечается тенденция к расширению понятия фарма% когенетика к понятию фармакогеномика. При этом под фармакогеномикой понимаются не только ин% дивидуальные реакции на введение ЛВ, но и свя% занные с ними заболевания человека. Так, обсужда% ется роль мутаций генов, кодирующих Са ++%каналы как этиологический фактор мигрени [12], серото% ниновых рецепторов как причины нейропсихичес% ких заболеваний [17] и др. (табл. 6), при этом гене% тически обусловленные заболевания также могут определять особенности метаболизма и распределе% ния ряда ЛВ. Abstract Genetic variants of drug metabolism are discussed. Frequencies of genetic mutations, which determinate individ6 ual metabolism, are given. Side effects of drug therapy in people with genetics mutations and methods of its diagnos6 tics are proved. ЛИТЕРАТУРА 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 10 Алексанян Л.А., Верткин А.Л., Гуревич К.Г., Ищенко А.Л., Колобов С.В., Лобанова Е.Г., Пашков К.А., Попков С.А., Попкова А.М., Солдатенко И.В. Макролиды.— М.: Диалог%МГУ, 2000. — 108 с. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. — М., 1997. — 532 с. Caraco Y. Genetic determinants of drug responsiveness and drug interaction. — Ther. Drug. Monit., 1998. V. 20. N. 5. P. 517%524. Escande D. Pharmacogenetics of cardiac K+ channels. — Eur. J. Pharacol., 2000. V. 410. P. 281%287. Fang J., Gorrod J.W. Metabolism, pharmacogenetics and metabolic drug%drug interactions of antipsychotic drugs. — Cellular Molecular Neurobiol., 1999. V. 19. N. 4. P. 491%510. Iyer L., Ratain M.J. Pharmacogenetics and cancer chemotherapy. — Eur. J. Cancer, 1998. V. 34. N. 10. P. 1493% 1499. Kalow W. Pharmacogenetics in biological perspective. — Pharmacol. Rev., 1997. V. 49. N. 6. P. 369%379. Lewis D.F.V., Watson E., Lake B.G. Evolution of the cytochrome P450 superfamily: sequence alignment and pharmacogenetics. — Muation Res., 1998. V. 410. P. 245%270. Meyer U.A. Pharmacogenetics: the slow, the rapid, the ultrarapid. — Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994. V. 91. P. 1983%1984. Nebert D.W. Extreme discordant phenotype methodology: an intuitive approach to clinical pharmacokinetics. — Eur. J. Pharmacol., 2000. V. 410. P. 107%120. Ogata M. Acatalasemia. — Hum. Gen., 1991. V. 86. N. 4. P. 331%340. Orphoff R.A., van den Maagdenberg A.M.J.M., Roon K.I., Ferrari M.D., Frants R.R. The impact of pharmacogenetics for migrane. — Eur. J. Pharmacol., 2001. V. 413. P. 1%10. Ozawa S. Diagnosis of hepatic enzyme activities of drug metabolizing enzymes%phenotiping and genotyping. — Kokuritsu Iyakuhin Shokulin Eisei Kenkyusho Hokoku, 1999. V. 199. P. 63%76. Pfost D.R., Boyce8Jacino M.T., Grant D.M. A SNPshort: pharmacogenetics and the future of drug therapy. — Feature, 2000. V. 18. P. 334%338. Rowland M., Tozer T. N. Clinical pharmacokinetics. Concepts and applications. — Baltimore, Philadelphia, Hong Kong, London, Munich, Sydney, Tokyo: A Walerly Company, 1995. P. 220% 229. Upton A., Johnson N., Sandy J., Sim E. N%acetyltrasferases – of mice, men and microorganisms. — Trends Pharmacol. Sci., 2001. V. 22. N. 3. P. 140%146. Veenstra8VanderWeele J., Anderson G.M., Cook E.H. Jr. Pharmacogenetics and the serotonin system: initial studies and future directions. — Eur. J. Pharmacol., 2000. V. 410. P. 165%181. Vesell E.S. Advances in Pharmacogenetics and pharmacogenomics. — J. Clin. Pharmacol., 2000. V. 40. P. 930%938. Weber W.W. Population and genetic polymorphism. — Mol. Diagn., 1999. V. 4. N. 4. P. 229%307. van der Zee A.H.M., de Boer A., Leufkens H.G.M. The interface between pharmacoepidemilogy and pharmacogenetics. — Eur. J. Pharmacol., 2000. V. 410. P. 131%130. №4, 2002 КАЧЕСТВЕННАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ПРАКТИКА
