Супрамолекулярная Химия (лекция 5) К.х.н. Вадим К. Хлесткин Циклодекстрины (ЦД, CD) OH HO O OH O O HO OH OHO OH O O CH2OH OH HO O HO ЦД Glu α 6 β 7 γ 8 OH O OH O HO OH O OH O HO O OH O 0.38 нм OH OH OH O OHO 0.79 нм OH O OH OH Chem. Rev., 1998, 5 – обзор по ЦД α 0.49 нм β 0.62 нм γ 0.79 нм OH OH Циклодекстрины: история 1891 Открытие, Villiers 1903 Описание свойств, Shardinger 1957 Широко принята способность давать комплексы включения; Cramer, French 1981 1-ый Международный симпозиум по ЦД, Szejtli 1987 Полный синтез, Ogawa 1994 Полный синтез cyclo[D-Glcp(1->4)]5 Циклодекстрины: параметры α β γ Число Glc 6 7 8 М.в. 972 1135 1297 Растворимость в H2O 14.5 1.85 23.2 pKa 12.33 12.2 12.08 + x H2 O 6, 7.57 11, 12 7-13 Внут. диаметр [нм] 0.45-0.57 0.62-0.78 0.79-0.95 Внеш. диаметр [нм] 1.37 1.53 1.69 Высота [нм] 0.79 0.79 0.79 Объем полости [нм3] 0.174 0.262 0.472 на 1 моль 104 157 256 на 1 г 0.1 0.14 0.2 Объем полости [мл]: Схема получения ЦД крахмал декстрины Образование ациклических и циклических декстринов из крахмала Циклодекстрины: получение Получение ЦД: Ферментативное превращение крахмала (CGTазы), селективное осаждение комплексов. Осадитель 1-деканол толуол циклогексадец-8-ен-1-ол α-CD β-CD γ-CD Цены 2003 г. Sigma-Aldrich/TCI (USD) 1g 1 kg α-CD 12.40 / 2.30 6000 / 1800 β-CD 1 / 0.35 1000 / 150 γ-CD 50 / 5 70000 / 3000 Выход % 40 50-60 40-50 Образование комплексов ЦД Стехиометрия (гость : CD): 1:1 > 1:2, 2:1, 2:2 Скорость обр. T1/2 ~ 0.001 - 1 ms К. устойчивости: 102 - 105 M-1 Ks[M-1] 50 200 500 1000 2000 10000 % гостя в комплексе 18 46 69 91 92 98 Образование комплексов ЦД + + энтальпийный вклад энтропийный вклад n Образование комплексов ЦД Влияние гидрофобности C6H13NH3 H O H O O H O H H H H O H H α-CD O H H H H H H N O H O H O O H O H O O O H H H H H H H H H O H O H H H O H H N H O H H H H H H H C7H15NH3 H O O H H H O O H H O H Количество воды в полости уменьшается ∆G изменяется одинаково при удлинении цепи на -CH2- H H H Образование комплексов ЦД Влияние формы гостя O O OH OH β-CD K = 94 – 95 M-1 При одинаковой гидрофобности разная геометрия гостя влияет на устойчивость комплекса K = 402 – 430 M-1 ЦД – плюсы и минусы OH O HO O OH OHO OH O HO HO O OH OH O O HO OH O OH OH O OH OH OH O O α- циклодекстрин Пригодность ограничена из за низкой способности к комплексообразованию с большинством лекарственных соединений. OH O HO OH HO O O O OHOHO OH O HO O OH O Очень хорошая способность к комплексообразованию с лекарственными веществами, однако сам циклодекстрин и его комплексы обладают очень ограниченной растворимостью в воде. OH O OH HO OH O OH O β- циклодекстрин OH HO OH OH OH O OH OOH HO O O OH OH HO O OH O O HO O γ- циклодекстрин OH O HO OH O OH HO O HO OH O OH O HO OH O OH OH OH O OH O HO OH OH O OHO OH O OH O Предпочтительные токсикологические свойства. Однако, значительно более низкая способность к комплексообразованию по сравнению с бетациклодекстрином. Комплексы ЦД β-CD α-CD Топология аддуктов с ЦД: а) полное включение; b) аксиальный; c) частичное и d) сэндвичевое включение; e) 1:2 и f) 2:2 соединение включения; g) ассоциат. Комплексы ЦД -2 S O O N N N N N O N O O N N N O The 3-rd International Conference on Nitroxide Radicals, Kaiserslautern, Germany, September, 23-29, 2001 Sigma – Aldrich Organic Chemistry Meeting, Spa, Belgium, October, 2003 Модификация ЦД ОН группы ЦД реагируют с : 1. алкилгалогенидами, эпоксидами 2. ацилгалогениды, изоцианатами 3. производными неорганических кислот (RSO3Cl, POxCly, RxSiCly, ...) 4. Br2, Ph3P 5. Мицунобу ROH + RHal ROR ROH + ROCH 2CH 2OH O ROH + R'COCl ROCOR' ROH + TsCl ROTs Региоселективная модификация ЦД OH O HO OH O n TsCl, pyridine 2-NsCl, NaOH H2O, CH3CN OTs A. m-nitrophenylbenzensulfonyl chloride, NaOH, H2O, DMF B. 1-NsCl, NaOH, H2O C. 1. Bu2SnO, 2. TsCl, DMF OH O OH O HO O RO2SO OH O HO OH O n OSO2R O n n OR3 O R1O OR2 O n R1=H R2=SO2R' R3=H H2O, Base OH H2O, Base OH O R1=SO2R' R2=H R3=H O O O O 2,3-manno- O n R1=H R2=H R3=SO2R' 2,3-allo- n O O OH 3,6-anhydro- O n Региоселективная модификация ЦД -2 N3 Hal O O HO OH O HO n N3- OH O Hal- n OSO2R O [H] HO OH O NHR1R2 Thiourea n HN NR1R2 O S O SR'- HO OH O NH2 HO OH O n SR' O HO OH O n n Модификация остова молекулы ЦД OR3 OR3 BF3*Et2O Et3SiH O OR3 O IO4- R1O R1O R1O OR2 O OR2 OH OR2 O n n R3=H N2O4 или Pt/O2 OR3 HO R1O O OR2 O COOH O R1O OR2 O n ЦД для моно- и мультислойных систем X HO O X OH HO OH O NH2 O O NH2 Катенаны на основе ЦД O O O O NH2 O Cl + O Cl O O O O HN O NaOH O O O O NH2 O O O O HN O O O O HN O O 3% HN O O O O O O O O HN O O O O HN O O O O O O HN O O O O HN O O O O HN O O O O O O O O HN O O O O HN O O O O O HN O O O O HN O O O O HN O O O O ~1% Ротаксаны на основе ЦД H2N NH2 H2 N Co Cl H2N NH2-(CH2)12-NH2 NH2 Co N Cl H2 H2N H2N 19% CH3 N CH3 O (CH2)9 CH3 N HN (CH2)9 CH3 Fe O HN Fe SO3 SO3 Ротаксаны на основе ЦД -2 O O O N + O N O N O N exo- O endo- O N O N O O N O N O Полиротаксаны на основе ЦД (CH2)3NH N (CH)10 ~60 O 0.67 N 0.3 NO2 O2N O2N NH O O O O O O O HN NO2 ~10 O O NH 1 (CH2)10 O O 4 O NH 1 (CH2)10 CH3 H3C O X O O + H2N H3C O CH3 HN N H CH3 H3C HN 4 O H3C CH3 Нанотрубки на основе ЦД NO2 O2N NH O O2N O O O O O O HN NO2 ~10 O Cl NaOH HO OH NO2 O2N NH O O2N O O O O O O HN NO2 ~10 HO OH OH OH OH HO HO OH Применение в фармации * Увеличение растворимости лекарственных веществ (ЛВ). * Увеличение химической стабильности ЛВ. * Увеличенная способность к доставке ЛВ до и через биологические мембраны. * Увеличение физической стабильности ЛВ. * Превращение жидких ЛВ в микрокристаллические порошки. * Предотвращение взаимодействия ЛВ между собой и с наполнителем. * Уменьшение раздражения при местном и оральном применении. * Предотвращение сорбции ЛВ кожей или при оральном применении. * И т.д. Применение в фармации - 2 Комплекс доксорубицина с γ-ЦД Комплекс аспирина с β -ЦД Применение в фармации - 3 Два раствора, оба содержат диазепама 5 мг/ мг/мл Valium: Diazepam 5.0 mg Benzylalcohol 15.7 mg Ethanol 85.3 mg Propylene glycol 414.0 mg Benzoic acid 47.5 mg Purified water ad 1.00 ml CD formulation: Diazepam 5.0 mg HPβCD 60.0 mg Sodium chloride 6.0 mg Purified water ad 1.00 ml Около 45% воды. Около 93% воды. Катализ ЦД OR O Fe O O HO N S Cu NO2 2+ N S Искусственные ферменты NH2 N N N N Отличная искусственная рибонуклеаза NH S Аминотрансфераза При катализе ею с высоким ее (90-96%) получены ароматические L-альфааминокислоты (фенилглицин, фенилаланин, триптофан). NH2 OH CH3 Циклодекстрины в ГЖХ Разделение оптически активных веществ на алкилированных циклодекстринах а) Разделение эпоксидов на фазе per-me-β-CD (10% в OV 1701) темп. 800 С (справа), 6-me-2,3-pe β-CD темп. 400 С (слева). б) Разделение пиненов на per-pe-γ-CD, темп. 500 С. Хроматограмма стереоизомеров 3-бутилгексагидрофталидов Фаза: 2,3-ac-6-TBDMS -β-CD 50% раствор в полисилоксане 268, 1100С-120 мин, затем программирование температуры: с 110 1800 С - 10о/мин. Каликсарены Q H C R X Z Y n Конформации каликсаренов Методы синтеза каликсаренов R1 R2 R4 R3 + BrH2C OH OH CH2Br OH OH R1 R2 R4 OH R3 CH2O, Base кипячение OH OH HO HO R1 R4 R2 R5 + BrH2C OH OH CH2Br OH OH 4 R Методы синтеза каликсаренов - 2 OH OH CH2 CH2O n HO HO OH RCHO, HCl EtOH, кип. HO HO O OH R R R R HO NaOH, Ph2O n = 4, 55% KOH, ксилол n = 6, 90% NaOH, ксилол n = 8, 62% OH OH O OH O O R R R R O O кавитанд O O Методы синтеза каликсаренов - 3 R R R R H OH- O H H CH2O O OH CH2OH O OH R R R CH2OH O CH2 O O R R R R H2O .......... O O OH OH Каликсарены образуются не циклизацией соответствующих линейных изомеров. Сначала образуюется линейный тетрамер, который дает связанный Н-связями димер с таким же тетрамером. Образуется ковалентные связи, дают октамер – продукт кинетического контроля. Октамер перегруппировывается в тетрамер (термодинамический контроль). Большое влияние KOH и RbOH на образование каликс[6]арена говорит о темплатном контроле. Модификация фенольных групп R R R OH OH HO OH Y R R R Y Y R Y = OCH3 OC2H5 OCH2CH=CH2 OCH2Bn OSi(CH3)3 OCOCH3 OSO2-C6H4-CH3 Y R Модификация ароматического кольца Br CH2 CH2 OH 4 OH CH2 CH2 OCH3 4 4 OCH3 4 O R OH CH2 CH2 CH2 4 O OCH3 4 CH2 4 OCH3 R R = CO2H CN CH2 OY 4 4 Комплексы с катионами Незамещенные каликс[4]арен и каликс[6]арен – селективность к Cs+ Незамещенный каликс[8]арен – к Cs+ и Rb+ При этом образуется ионная пара при отщеплении H+ Обычно для экстракции ионов металлов (включая лантаниды) алкилируют все гидроксигруппы. Для связывания катионов: 1.Жесткие или мягкие доноры электронов – для координации 2.Анионы – для электростатического связывания R2 R4 R1 R3 O O O O R R R R Модифицирующие группы: Кетон Сложный эфир Амид Краун-эфир Сульфонат Фосфонат Амин Молекулярные комплексы 1. В кристаллах. Каликс[4-6]арены связывают малые молекулы: хлороформ, бензол, ацетонитрил, спирты, толуол и тд. При нагревании в вакууме растворители легко улетают. Каликсарен при этом прекристаллизовывается. 2. В растворах. В неполярном тетрахлорметане: Образует комплекс с ацетонитрилом. Не образует – с тетрахлорметаном. В воде: Гидрофобное взаимодействие. Катализатор для «зеленой» химии. Модели важных биологических процессов. 3. В газовой фазе тоже образуются комплексы каликсаренов с молекулами растворителей. Каликсарен+краун эфир Применение каликсаренов Экстракция ионов металлов Применение каликсаренов Применение каликсаренов Применение каликсаренов Каликсарен – ковалентно с фуллереном Shape relationship of the football world cup (left) with the fullerene-calix[4]arene conjugate as a space-filling model (middle) and a schematic VB structure representation (right). The molecular world cup: synthesis of a fullerene-calix[4]arene conjugate containing two malonamide substituents within the upper rim. A. Soi, A. Hirsch, New. J. Chem. (1998) 1337 Каликсарен – не ковалентно с фуллереном Каликспирролы Применение каликспирролов