- Рош Казахстан

УТВЕРЖДЕНА
Приказом председателя Комитета
Фармацевтического контроля
Министерства здравоохранения
Республики Казахстан
от 03 марта 2009 г.
№86
Инструкция по применению
лекарственного средства для специалистов
Весаноид
Торговое название
Весаноид
Международное непатентованное название
Третиноин
Лекарственная форма
Капсулы 10 мг
Состав
Одна капсула содержит
активное вещество - третиноин (полностью транс-ретиноевая кислота) 10 мг,
вспомогательные вещества: желтый пчелиный воск 7,68 мг,
гидрогенизированное соевое масло 7,68 мг, частично гидрогенизированное
соевое масло 30,72 мг, соевое масло 107,92 мг,
оболочка капсулы: желатин, глицерин, карион (сорбит, маннит, крахмал),
титана диоксид, желтая окись железа, красная окись железа).
Описание
Мягкие желатиновые капсулы овальной формы, одна половина капсулы желтооранжевого цвета, непрозрачная; другая половина - красновато-коричневого
цвета, непрозрачная.
Фармакотерапевтическая группа
Прочие противоопухолевые средства
Код АТС L01XX14
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Полностью транс-ретиноевая кислота - эндогенный метаболит витамина А, в
норме присутствующий в плазме крови. После перорального приема трансретиноевая кислота хорошо всасывается. Максимальные концентрации в
плазме крови достигаются через 3 часа. Всасывание транс-ретиноевой кислоты
1
сильно колеблется как у разных, так и у одного и того же больного. Трансретиноевая кислота связывается с белками плазмы крови. После достижения
пика плазменная концентрация снижается, средний период полувыведения
равняется 0,7 часа. После однократного приема 40 мг концентрация в плазме
крови возвращается к эндогенному уровню через 7-12 часов. При многократном
приеме кумуляции полностью транс-ретиноевой кислоты не происходит, в
тканях препарат не задерживается.
Основным путем элиминации (60%) является выведение через почки в виде
метаболитов, образующихся при окислении и глюкуронизации. Полностью
транс-ретиноевая кислота изомеризуется в 13-цис-ретиноевую кислоту и
окисляется до 4-оксиметаболитов. Они имеют больший период полувыведения,
чем транс-ретиноевая кислота, и могут в небольших количествах
кумулироваться.
При повторном приеме концентрация препарата в плазме может значительно
снижаться, возможно, вследствие индукции ферментной системы цитохрома Р
450, что увеличивает клиренс и уменьшает биодоступность препарата после
перорального приема.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Фармакокинетика у больных с почечной или печеночной недостаточностью не
изучалась в специальных исследованиях.
Фармакодинамика
Активное вещество Весаноида - третиноин является ретиноидом системного
действия, индуктор дифференциации клеток.
Полностью транс-ретиноевая кислота - природный метаболит ретинола,
принадлежащий к классу ретиноидов, который включает природные и синтетические аналоги. В исследованиях in vitro показано, что транс-ретиноевая кислота способствует дифференциации клеток и подавляет пролиферацию
трансформированных стволовых клеток гемопоэза, в том числе на культурах
клеток миелолейкоза человека. Механизм действия при остром
промиелоцитарном лейкозе (ОПМЛ) может заключаться в изменении
связывания транс-ретиноевой кислоты с ядерными рецепторами ретиноевой
кислоты (РРК).
Показания к применению
Индукция ремиссии при остром промиелоцитарном лейкозе (ОПМЛ;
классификация по FAB - AML-M3) у ранее нелеченных больных, а также у
больных с рецидивами после стандартной химиотерапии (включающей
антрациклин и цитозин-арабинозид или их аналоги) или при неэффективности
любой химиотерапии. Сочетание стандартной химиотерапии с трансретиноевой кислотой повышает показатели общей выживаемости, снижает
риск рецидива по сравнению с химиотерапией.
2
Способ применения и дозы
Суточная доза составляет 45 мг/м2 поверхности тела внутрь в два приема. Для
взрослых это равняется примерно 8 капсулам. Для детей до 18 лет
рекомендуется суточная доза 45 мг/м2 поверхности тела внутрь в два приема,
если только не возникают тяжелые токсические явления. Дозу необходимо
снизить, если у ребенка появляются невыносимые головные боли.
Лечение нужно продолжать от 30 до 90 дней, до достижения полной ремиссии.
После этого следует немедленно перейти на поддерживающую химиотерапию,
например, три курса антрациклина и цитозин-арабинозида, с интервалом 5-6
недель.
Если ремиссия наступила при монотерапии Весаноидом, изменять его дозу при
подключении химиотерапии не нужно.
Из-за отсутствия достаточной информации о больных с почечной и/или
печеночной недостаточностью необходимо уменьшить дозу до 25 мг/м2 у такой
категории пациентов.
Рекомендуется принимать препарат во время еды или сразу после приема
пищи, так как известно, что биодоступность ретиноидов повышается в
присутствии пищи.
Побочные действия
Решение о продолжении лечения или прерывании принимает лечащий врач,
оценивая соотношение преимуществ от терапии и тяжести побочных реакций.
При лечении рекомендованными дозами полностью транс-ретиноевой кислоты
самыми частыми побочными действиями являются симптомы гипервитаминоза
А, которые возникают при использовании всех других ретиноидов.
- кожа: нечасто - сухость, эритема, сыпь, зуд, усиленное потоотделение,
выпадение волос, редко – образование язв на слизистой оболочек половых
органов, синдром Свита, узловатая эритема
- слизистые оболочки: хейлит, сухость слизистых оболочек полости рта с
признаками воспаления или без
- центральная нервная система: головная боль, внутричерепная гипертензия
(главным образом, у детей), лихорадка, озноб, головокружение, спутанность
сознания, тревога, возбуждение, депрессия, парестезии, бессонница, слабость
- органы чувств: нарушения зрения и слуха
- костно-мышечная система: боль в костях, в грудной клетке, редко - миозит
- желудочно-кишечный тракт: тошнота, рвота, боль в животе, диарея, запоры,
снижение аппетита, панкреатит
- расстройства метаболизма, функции печени и почек: повышение концентрации триглицеридов, холестерина, креатинина в сыворотке, повышение
активности трансаминаз (АЛТ, АСТ), отдельные случаи гиперкальциемии
- дыхательная система: плевральный выпот, одышка, дыхательная
недостаточность, астмоподобный синдром
3
- сердечно-сосудистая система: нарушения ритма, приливы, отеки, тромбоз
(артериальный или венозный) любой локализации, приводящий к
ишемическому инсульту, инфаркту миокарда или почки - нечасто
- гематологические: редко - тромбоцитоз, выраженная базофилия с
клиническими симптомами гипергистаминемией или без них, главным образом,
у пациентов с редким вариантом ОПМЛ с базофильной дифференциацией
- другие: васкулит, главным образом, с вовлечением кожи, - редко
- "синдром ретиноевой кислоты" (лихорадка, отдышка, острый респираторный
дистресс-синдром,
легочные
инфильтраты,
артериальная
гипотония,
плевральный и перикардинальный выпот, отеки, увеличение массы тела,
печеночная, почечная и полиорганная недостаточность, гиперлейкоцитоз и
даже летальный исход) при ОПМЛ.
Противопоказания
- повышенная чувствительность к транс-ретиноевой кислоте и/или другим
компонентам препарата
- беременность и кормление грудью
- одновременный прием препаратов витамина А
Лекарственные взаимодействия
Поскольку полностью транс-ретиноевая кислота метаболизируется печеночной
системой цитохрома Р450, существует возможность изменения параметров
фармакокинетики препарат у пациентов, одновременно принимающих
препараты, являющихся индукторами или ингибиторами этой ферментной
системы.
К лекарственным средствам, стимулирующим активность печеночных
ферментов системы Р450, относятся рифампицин, глюкокортикостероиды,
фенобарбитал и пентобарбитал.
Лекарственные средства, подавляющие активность печеночных ферментов
системы Р450, включают кетоконазол, циметидин, эритромицин, верапамил,
дилтиазем и циклоспорин. Данных, которые бы свидетельствовали об
изменении эффективности или токсичности этих препаратов при
одновременном применении с полностью транс-ретиноевой кислотой, нет.
Сведения о возможных фармакокинетических взаимодействиях между
полностью транс-ретиноевой кислотоы и дауномицином и цитозинарабинозидом отсутствуют.
Антифибринолитики, такие как транексамовая кислота, аминокапроновая
кислота и апротинин: у больных, одновременно получающих полностью
транс-ретиноевую кислоту и антифибринолитические препараты, описаны
редкие случаи тромботических осложнений с летальным исходом. При
назначении полностью транс-ретиноевой кислоты вместе с этими препаратами
необходимо соблюдать осторожность.
Тетрациклины: системная терапия ретиноидами может привести к
внутричерепной гипертензии. Поскольку препараты тетрациклинового ряда
4
также могут повышать внутричерепное давление, их не следует назначать
одновременно с полностью транс-ретиноевой кислотой.
Витамин А: как и другие ретиноиды, полностью транс-ретиноевую кислоту
нельзя применять в сочетании с витамином А из-за усиления симптомов
гипервитаминоза А.
Особые указания
В клинических исследованиях часто наблюдался гиперлейкоцитоз (75%),
иногда сопутствующий так называемому «синдрому ретиноевой кислоты»
(СРК). Частота СРК у больных острым промиелоцитарным лейкозом в
клинических исследованиях при лечении транс-ретиноевой кислотой достигала
25 %. СРК характеризуется лихорадкой, одышкой, острой дыхательной
недостаточностью, инфильтратами в легких, гипотензией, выпотом в
плевральную полость и перикард, отеками, повышением массы тела, почечной,
печенончной и полиорганной недостаточностью. СРК часто сопровождается
гиперлейкоцитозом и может окончиться фатально.
У больных с гиперлейкоцитозом, возникающим на фоне монотерапии
третиноином, профилактика СРК заключается в подключении полнодозной
химиотерапии (антрациклинами) при контроле уровня лейкоцитов. В
настоящее время рекомендуется следующая схема терапии:
- немедленное начало лечения, если в момент диагноза или в любое время на
фоне комбинированной терапии полностью транс-ретиноевой кислотой и
химиотерапией число лейкоцитов превышает 5*109 /л
- подключение полнодозной химиотерапии к лечению Весаноидом у
больных с числом лейкоцитов менее 5*109 /л к началу терапии, если
лейкоцитоз возрастает до:
 6*109 /л - на 1-6 дни лечения
 10*109 /л - на 7-10 дни лечения
 15*109 /л - на 11 - 28 дни лечения.
- при возникновении самых ранних признаков СРК немедленно начать курс
лечения дексаметазоном (по 10 мг через каждые 12 часов в течение
максимум 3 дней или до купирования СРК)
- при умеренном и тяжелом течении СРК необходимо рассмотреть вопрос о
временном прерывании терапии полностью транс-ретиноевой кислотой.
В течение первого месяца лечения существует риск тромбоза (как
артериального, так и венозного) сосудов любой локализации. Поэтому надо
соблюдать осторожность при назначении Весаноида в комбинации с
антифибринолитическими препаратами, такими как транексамовая кислота,
аминокапроновая кислота или апротинин.
Полностью транс-ретиноевая кислота может стать причиной повышения
внутричерепного давления (псевдоопухоль головного мозга). Одновременный
прием других препаратов, с подобным побочным действием, таких как
тетрациклины, может повышать риск развития такого состояния.
5
Полностью транс-ретиноевая кислота должна назначаться только больным
острым промиелоцитарным лейкозом под тщательным наблюдением врача
гематолога или врача онколога.
В ходе лечения больных острым промиелоцитарным лейкозом третиноином
должны проводиться поддерживающие мероприятия, например, профилактика
кровотечения и противоинфекционная терапия. Необходимо часто контролировать картину крови, показатели свертывания, функцию печени и концентрации
триглицеридов и холестерина.
Необходимость коррекции дозы у больных с нарушением функции почек или
печени не исследовалась.
Информация о применении третиноина у детей ограничена. Есть сообщения об
учащении токсических явлений у детей, получающих третиноин, в частности,
внутричерепной гипертензии.
Микродозированные оральные контрацептивы на основе прогестагенов (минипилли) могут быть недостаточно эффективны в период лечения Весаноидом.
Беременность и кормление грудью
Все нижеперечисленные меры должны рассматриваться во взаимосвязи с
тяжестью заболевания и неотложностью терапии.
Полностью транс-ретиноевая кислота оказывает тератогенный эффект. Она
противопоказана женщинам, которые уже беременны и тем, которые могут
оказаться беременными в течение первого месяца лечения или в течение одного
месяца после окончания, если только ожидаемая польза от лечения не
превышает риск возможных врожденных аномалий по причине тяжести
больной и неотложности лечения. Если беременность возникает в тот период,
когда женщина принимает полностью транс-ретиноевую кислоту, независимо
от дозы и продолжительности лечения, существует очень высокий риск
рождения ребенка с пороками развития. Лечение полностью транс-ретиноевой
кислотой назначают пациенткам детородного возраста только в том случае,
если удовлетворется каждое из следующих условий:
- больная информирована врачами об опасности возникновения
беременности в ходе и в течение 1 месяца после лечения полностью трансретиноевой кислотой
- больная желает применять обязательные меры контрацепции
- абсолютно необходимо, чтобы каждая пациентка детородного возраста,
получающая третиноин, использовала эффективные противозачаточные
меры в процессе лечения и в течение 1 месяца после завершения лечения
полностью транс-ретиноевой кислотой
- во время лечения следует проводить обследования на беременность не
реже 1 раза в месяц.
Если, несмотря на эти меры предосторожности, в ходе лечения третиноином
или в пределах одного месяца после отмены препарата возникла беременность,
риск рождения ребенка с пороками развития очень высок, особенно если
полностью транс-ретиноевая кислота была назначена в первом триместре
беременности.
6
Кормление грудью следует прекратить, как только начато лечение.
Влияние на способность к вождению транспорта и работу с машинами и
механизмами
При лечении полностью транс-ретиноевой кислотой эта способность может
быть нарушена, особенно если у больных появляются головокружение или
сильные головные боли.
Передозировка
Доза, рекомендованная для больных острым промиелоцитарным лейкозом,
составляет 1/4 от дозы, максимально переносимой пациентами с солидными
опухолями, и является меньшей, чем максимально переносимая доза для детей.
Симптомы: клиническая картина, характерная для гипервитаминоза А
(головная боль, тошнота, рвота, симптомы со стороны кожи и слизистых).
Лечение: неспецифическое, однако важно, чтобы больной был помещен в
гематологическое отделение.
Форма выпуска и упаковка
Капсулы 10 мг по 100 капсул во флаконе. По 1 флакону в картонной пачке
вместе с инструкцией по применению.
По 10 капсул в блистере из поливинилхлорида и полиэтилена/поливинилдихлорида. По 10 блистеров в картонной пачке вместе с инструкцией по
применению.
Условия хранения
Флаконы следует хранить плотно закрытыми, в защищенном от света месте,
при температуре до +30оС. Блистеры следует хранить в защищенном от света и
влаги месте, при температуре до +25оС.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок годности
3 года
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Производитель
«Р.П. Шерер ГмбХ & Ко.КГ», Германия, для «Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд»
Юридический адрес производителя:
P.П. Шерер ГмбХ & Кo.КГ, Гаммелсбахерштрассе 2,
Д-69412 Эбербах/Баден, Германия
R.P. Scherer GmbH & Co.KG, Gammelsbacherstrasse 2,
D-69412 Eberbach/Baden, Germany
7
Представительство «Хоффманн-Ля Рош Лтд» в Казахстане
050000, г.Алматы, ул Казыбек би, 89
Тел.: +7 (727) 279 99 72
8