Gastro 4_2005.qxd
advertisement
ОГЛЯДИ УДК 547.495.9:615.244 АРГИНИН В МЕДИЦИНСКОЙ ПРАКТИКЕ (Обзор литературы)* Ю.М. Степанов, И.Н. Кононов, А.И. Журбина, А.Ю. Филиппова Днепропетровская государственная медицинская академия МЗ Украины Днепропетровский национальный университет Ключевые слова: аминокислоты, аргинин, оксид азота. мидин, αкетоглутарат) осуществляется в трех орга нах — кишечнике, печени и почках [27]. Являясь условно незаменимой для взрослых и не заменимой для детей аминокислотой, аргинин сти мулирует продукцию соматотропного гормона [3, 4]. Дефицит аргинина в питании замедляет рост орга низма. Кроме того, увеличивая до верхних границ уровень соматотропного гормона, он обладает пози тивным психотропным эффектом, улучшая настрое ние, увеличивая бодрость, значительно редуцирует симптомы депрессии, улучшает активность и внима ние, память [10, 12, 14, 15, 18, 20]. Учитывая общ ность нервной и иммунной систем, он укрепляет им мунную систему, увеличивая активность Tклеточного иммунитета (усиливает продукцию интерлейкина2, лимфоцитов и рецепторную активность), устраняя иммунодефицитные состояния [8]. Аргинин вызывает замедление развития опухолей [27, 34, 49]. Введение аргинина существенно снижает потери азота и массы тела в посттравматический и послеоперационный пе риоды [30]. Аргинин усиливает пролиферацию Tлимфоцитов, улучшает функции и морфологичес кие характеристики энтероцитов [4, 40]. Длительное применение аргинина вызывает стойкую вазодилата цию. Аргинин повышает концентрацию инсулина и инсулиноподобного фактора роста в плазме крови, улучшает азотистый баланс у раковых больных [42, 49], активирует процессы митогенеза лимфоцитов [31]. Дефицит аргинина повышает риск развития ди абета второго типа (невосприимчивость тканей к ин сулину). Lаргинин потенцирует защитную роль физической нагрузки при острой гипоксии [26]. Кроме того, Lаргинин повышает адаптивные возможности орга низма при хроническом действии малых доз ионизи рующего излучения [26]. Образующийся из аргинина глутамин является ус ловно незаменимой аминокислотой и также играет важнейшую роль в метаболизме [27]. Он использует ся преимущественно энтероцитами тонкого кишеч ника (являясь «топливом» для органов пищеваре ния), лимфоидными клетками, макрофагами, миоци тами [27, 43]. Глутамин предотвращает атрофичес кие процессы в слизистой оболочке тонкой кишки, улучшает функциональное состояние энтероцитов, снижает выброс провоспалительных цитокинов [48, *Журн. АМН України.— 2004.— Т. 10, № 2.— С. 339—351. 50], улучшает обмен протеинов и предотвращает де В настоящее время большое внимание в медицин ской практике уделяется аминокислотам, обла дающим лечебным действием [27, 41, 43]. Одной из важнейших является аминокислота аргинин (пред шественник орнитина, цитрулина, глутамата, глута мина, глутатиона, γаминомасляной кислоты, спер митина и других соединений. Он является условно незаменимой аминокислотой, но ее недостаток ве дет к быстрому развитию патологических процессов. Аргинин (αаминоδгуанидиновалериановая кис лота) (одна из самых поляризованных, положительно заряженных аминокислот. Метаболизм Lаргинина идет как минимум двумя альтернативными путями: 1) окисным (NOсинтазным) с образованием Lцит рулина и NO; 2) неокисным (аргиназным) с образо ванием Lорнитина и мочевины. Возможно одновре менное протекание этих двух процессов [4]. При гидролизе бактериями из аргинина образуется агма тин — сильно щелочной амин [5]. Полярность боковой цепи аргинина +20,0. Этим объясняется ее противомикробное действие. Извест но, что внешние стенки бактерий заряжены отрица тельно, мембраны теплокровных практически нейт ральны. Поэтому аргинин, взаимодействуя с мемб ранами бактерий, является нетоксичным для эукари от. Антимикробные пептиды, содержащие аргинин, взаимодействуя с мембраной бактерий, изменяют ее структуру и проницаемость. Механизм действия антимикробных пептидов универсален, вследствие чего они губительны даже для тех микроорганизмов, которые выработали устойчивость к различным ан тибиотикам в процессе эволюции. Поэтому аргинин снижает рост патогенной микрофлоры, способствует заживлению гнойных ран. При циклизации производ ного аргинина — глутамата — образуется пролин, важный компонент соединительной ткани, из которо го, в свою очередь, образуется гидроксипролин [5]. За счет увеличения гидроксипролина в тканевом со держимом применение аргинина улучшает течение раневого процесса, что особенно важно в раннем послеоперационном периоде [11, 21]. В биосистемах аргинин играет важную роль в син тезе ряда анаболических гормонов, полиаминов и окиси азота. Практически вся цепочка превращений аргинина в производные (орнитин, путресцин, спер Сучасна гастроентерологія, № 4 (24), 2005 р. 121 ОГЛЯДИ фицит глутатиона в мышечной ткани. Кроме того, он улучшает азотистый баланс и снижает потери азота. Назначение глутамина из расчета 0,23 г/кг массы те ла предотвращает развитие синдрома повышенной кишечной проницаемости. Он оказывает защитное действие на фоне применения химиотерапевтичес ких препаратов [37], повышает синтез ДНК в Tлим фоцитах (0,18 г/кг) и снижает выброс провоспали тельного цитокина IL8 [32]. Глутамин (0,57 г/кг) сни жает частоту развития инфекционных осложнений и микробной колонизации. Важными свойствами глу тамина является положительное трофическое дейст вие на ткани поджелудочной железы. Глутамин пред отвращает развитие жировой дистрофии печени, снижает выраженность портальной эндотоксемии. Он повышает активность глутаминазы слизистой тонкой кишки, а также снижает длительность и выра женность диареи на фоне химиотерапии [39, 44]. Глутамин снижает уровень растворимых рецепторов ФНОα, а также частоту развития пневмоний, бакте риемии и сепсиса у больных с политравмой. Аргинин увеличивает скорость заживления ран, пе реломов костей, травм сухожилий, положительно влияет на редукцию артритов и другой патологии со единительной ткани. Стимулируя выделение гормо на роста, аргинин способствует увеличению мышеч ной массы (являясь донором азотных групп, необхо димых для синтеза белка), уменьшению жировых от ложений; предупреждает старение кожи и волос. Ар гинин участвует в сперматогенезе, улучшает эрек тильную функцию [1, 26]. В клетках животных содержатся полиамины — спермин и спермидин. Предшественником этих по лиаминов является образующийся из аргинина ор нитин. Орнитин при участии орнитиндекарбоксилазы превращается в путресцин, на основе которого за тем образуются спермидин и спермин, содержащие ся в клетках всех органов и локализованные главным образом в ядре. Они входят в состав хроматина и участвуют в репликации ДНК, их концентрация зна чительно увеличивается в период активного деления клеток и роста тканей [5]. Источники аргинина — это семена различных рас тений, орехи (грецкие, кокосовые, фундук, фисташ ки, арахис), пшеничные зародыши, бобовые (соя, го рох, фасоль), овес, мясные (мясо кита, утки, гуся, барана), рыбные и молочные продукты, желатин. Кроме того, его много в семенной жидкости различ ных животных и рыб (до 80% общей массы). Многие эффекты аргинина объясняются тем, что он является предшественником NO (оксида азота), вырабатываемого эндотелиальными клетками сосу дов, макрофагами и нейтрофилами [2, 3, 4,19]. Молекула NO может существовать в разных элект ронных состояниях: 1) относительно стабильный (NO•) нейтрально за ряженный радикал; 2) при присоединении одного электрона он вос станавливается до (NO–) нитроксиланиона; 3) при потере одного электрона он может транс формироваться в ион нитрозония (NO+) [29]. Каждая из описанных форм NO имеет свои клеточ ные мишени и, соответственно, играет различные роли в клеточных процессах [29]. Главная мишень 122 окиси азота (растворимая гуанилатциклаза, содер жащая 4 гема, которые являются рецепторами для NO. NO– имеет лишний электрон, с чем связана его высокая (в три раза выше, чем у кислорода) хими ческая активность [3, 4]. Связывание NO с группой гема индуцирует растворимую гуанилатциклазу, что сопровождается усилением синтеза циклической ГМФ. В клетках гладкой мускулатуры это цикличес кое соединение снижает концентрацию внутрикле точного кальция, что приводит к расслаблению клет ки и вазодилатации. Кроме того, цГМФ в крови сов местно с предсердным натрийуретическим гормо ном, вырабатываемым в эндокринных клетках пред сердия, взаимодействует со специфическими ре цепторами почечного эпителия, гладкой мускулатуры артерий, коры надпочечников и гипофиза, легких, печени, тонкого кишечника, вызывая разнообразные биологические эффекты [28]. Кроме того, точкой приложения NO является мат ричная РНК. В этой связи представляет особый инте рес способность NO и его производных экспрессиро вать ряд важнейших белков и ферментов, причем как на уровне транскрипции, так и трансляции (стресс белков, ферритина, белков антиоксидантной защиты, белковрецепторов трансферритина, ядерного белка р53, ответственного за блокаду злокачественных но вообразований и других белков). В разных электрон ных состояниях молекула NO может активировать или подавлять активность многих ферментов и белков (гуанилатциклазы, РНКредуктазы, компонентов ды хательной цепи и гликолиза, ядерных факторов транскрипции, белков ионных каналов) [2, 3, 6, 7]. NO, будучи высокореактивным и нестабильным со единением, является универсальным регулятором физиологических функций и мощным вазодилатато ром. Он обладает аутокринным и паракринным дейс твием; способен оказывать влияние на биохимичес кие и физиологические процессы не только в клетке, в которой он синтезирован, но и в соседних клетках. В условиях организма NO может связываться в от носительно стабильные соединения и депонировать ся в клетках или транспортироваться на расстояния, во много раз превышающие размеры клетки. В ка честве депо NO выступают динитрозильные ком плексы железа с серусодержащими лигандами и Sнитротиолы (RSNO) [2—4]. NO в организме животных и человека синтезирует ся из Lаргинина с помощью цитохром Р450подоб ных гемопротеинов — NOсинтаз. Молекулы синтаз содержат домены с оксигеназной и редуктазной ак тивностью. По характеру индукции и действию они подразделяются на ряд типов: Са2+независимая (ин дуцибельная, iNOS) NOсинтаза (2 тип) и менее мощ ные конститутивные Са2+зависимые и кальмодулин зависимые NOсинтазы — нейрональная (1 тип, nNOS) и эндотелиальная (3 тип, eNOS) изоформы. Конститутивные синтазы находят в нейронах, эндоте лиоцитах, тромбоцитах, нейтрофилах и других клет ках. nNOS является цитозольным белком, а еNOS — мембраносвязанным белком [22, 23]. В условиях де фицита Lаргинина nNOS может генерировать супе роксиданион и перекись водорода, которые способ ны оказывать нейротоксическое действие при ише мии. Вероятно, еще более важная роль в патофизио Сучасна гастроентерологія, № 4 (24), 2005 р. ОГЛЯДИ логических механизмах ишемии, а затем и формиро вании инсульта и других сосудистых катастроф (шок, синдром длительного раздавливания), принадлежит iNOS, которая при стимуляции цитокинами или поли сахаридами (микробными токсинами) способна пе реходить в активное состояние, генерируя токсичное для клеток избыточное количество NO [2, 3]. Физиологическая активность оксида азота играет важную роль в функционировании различных систем организма (таблица). NO обладает эффектом реактиватора холинэсте разы, сущность которого состоит в дефосфорилиро вании ингибированной различными ядами холинэс теразы и восстановлении активности фермента. В основе этого эффекта лежит стимуляция раствори мой гуанилатциклазы и восстановление цГМФ, кото рая активирует соответствующие протеинкиназы. Та ким образом, нормализуется передача нервного им пульса, нарушенная действием фосфорорганических соединений, инсектицидов и других ядовитых ве ществ. NO стимулирует синтез цитопротекторных прос тагландинов групп E и I2 за счет активации циклоге наз. Гиперпродукция NO в иммунокомпетентных клетках — макрофагах и нейтрофилах — может иметь положительное значение для организма. Именно в них NO действует как один из основных эффекторов системы клеточного иммунитета, унич тожающих патогенные микробы и злокачественные клетки. При стрессовых язвенных поражениях же лудка уменьшение продукции NO является важной причиной адренергических, ишемических поврежде ний слизистой оболочки [46]. Рост продукции NO путем активации NOсинтазы (ключевого фермента, приводящего к гиперпродук ции NO) наблюдается при увеличении концентраций свободных жирных кислот и внутриклеточного Са2+, а также появлении свободных радикалов [35, 36]. При этом активируются конститутивная и индуцибельная NOсинтазы, что может привести к гипотензии, не достаточности кровообращения и кардиогенному шоку. NO ингибирует пролиферацию гладкомышечных клеток, предотвращает хемотаксис моноцитов, по давляет адгезию лейкоцитов на эндотелиальных клетках [24]. Он обладает цитопротективным эффек том. Его недостаточный синтез приводит к свобод норадикальному повреждению мембран клеток и развитию атеросклероза. В то же время избыточный синтез NO обусловливает апоптотическую гибель клеток. Лишь концентрация NO порядка нескольких наномолей оказывается оптимальной для процесса жизнедеятельности клеток. С возрастом активность NOS снижается. У лиц старше 75 лет уровень NO в крови в 3—4 раза ниже, чем у лиц 25—30летнего возраста. Предполагают, что снижение активности синтеза NO является од ним из физиологических механизмов старения орга низма [19]. Снижение синтеза NO приводит к таким явлениям: 1) вазоконстрикции (риск развития артериальной ги пертензии); 2) свободнорадикальному повреждению мембран клеток (в том числе развитию атеросклеро за); 3) снижению противоопухолевой и противоин фекционной активности иммунной системы; 4) угне тению сексуальной функции. Таблица. Роль оксида азота в функционировании различных систем организма Функциональные системы организма Физиологические реакции Сердечнососудистая система Релаксация кровеносных сосудов мозга, сетчатки глаза, сердца, легких, почек, кишечника, кавернозной ткани, мышцы сердца Дыхательная система, пищеварительный и урогенитальный тракты Релаксация гладкомышечной ткани трахеи, желудка, кишечника, мочевого пузыря, матки Центральная и периферическая нервные системы Нейромодулирующая активность, определяющая долговременное потенцирование, формирование памяти, восприятие боли, зрительный анализ Эндокринная система Регуляция синтеза и секреции гормонов: инсулина, пролактина, тиреоидного гормона, паратиреоидного гормона, гормонов надпочечников, гормонов репродуктивного цикла Система гемостаза Регуляция взаимодействия лейкоцитов со стенками сосудов, регуляция активности тромбоцитов Иммунная система Антипатогенные реакции, неспецифическая циготоксичностъ, противоопухолевая защита, патогенез токсемий, отторжение трансплантата Сучасна гастроентерологія, № 4 (24), 2005 р. 123 ОГЛЯДИ NO ограничивает деструктивное действие стресс реакций путем прямого уменьшения стресорной акти вации свободнорадикального окисления за счет по вышения активности антиоксидантных ферментов [45]. Кроме того, NO обладает самостоятельными ан тиоксидантными свойствами [2]. Он активирует синтез цитопротекторных белков теплового шока семейства HSP70, или стрессбелков которые, как известно, яв ляются важной системой защиты клеток от стрессовых повреждений [16, 17]. Наряду с простагландинами группы Е и простациклином NO играет ключевую роль в предупреждении адгезии и агрегации тромбоцитов, что может определять его защитное действие при стрессорной активации тромбообразования. При хроническом неязвенном колите выявлены на рушения функции эндотелия, которые проявляются снижением уровня NO, повышением интенсивности процессов перекисного окисления липидов (повыше ние содержания малонового диальдегида), снижением активности каталазы, супероксиддисмутазы, что сви детельствует об инактивации NO вследствие повы шенного формирования активных форм кислорода [9]. Высокие концентрации NO не реализуют свой эф фект через цГМФ. Напротив, они оказывают прямое цитотоксическое и иммуногенное действие, связыва ясь супероксидным радикалом, и образуют перокси нитрит, который индуцирует повреждения ДНК и му тации, ингибирует функцию ферментов. Таким обра зом, в высоких концентрациях NO является фактором эндогенной интоксикации, играющим важную роль в течении и исходе критических состояний [2, 3]. При терминальных состояниях (септический шок, синдром длительного раздавливания, уремическое кровотечение) наблюдается резкое повышение уров ня в крови NO. При этом активированные в гепато цитах и макрофагах NOS увеличивают продукцию NO более чем в 1000 раз. В настоящее время большинство исследователей полагают, что цитотоксическое/цитостатическое действие NO обусловлено его способностью в реак ции с супероксидным радикалом продуцировать пе роксинитрит. Этот анион сравнительно стабилен при физиологических значениях рН, но при патологичес ких состояниях в течение секунд распадается, ока зывая окислительное действие на различные внут риклеточные мишени. Оно и определяет цитотокси ческое действие, вызывающее гибель клеток и тка ней по механизмам апоптоза и некроза [4, 19]. Одним из важных для медицины свойств NO явля ется его способность инициировать в клетках и тка нях синтез белков теплового шока, усиливающих восстановление тканей и структур, поврежденных в результате апоптоза [19, 29]. Синтез белков тепло вого шока может инициироваться как эндогенным NO, так и введением в организм животных различ ных доноров NO. Подобный результат достигается при разных типах адаптации к факторам среды, как правило, приводящей к усилению продукции NO: например, токсический шок, синдром длительного раздавливания, ишемический инсульт, инфаркт мио карда, эпилепсия, болезни Паркинсона, Альцгейме ра и др. [4, 29]. В последние годы продемонстрирована ведущая роль высоких концентраций NO в патогенезе нейро 124 дегенеративных заболеваний центральной нервной системы, связанных с нейротоксическим действием глутамата, в который может превращаться аргинин [5, 25]. Глутамат является главным возбуждающим нейротрансмиттером в головном (в пределах коры) и спинном мозге. В то же время глутамат является са мым мощным стимулятором синапсогенеза, регуля ции роста и развития аксона нервной клетки. Клетки мозговой нейроглии и пресинаптические нейроны поглощают глутамат при помощи трех транс портеров [5]. Существуют два типа глутаматных ре цепторов: метаболотропные и ионотропные. Первые — это связанные с Gбелками серпантино вые рецепторы, которые обусловливают изменение количества цАМФ. Они принимают участие в обеспе чении синаптической пластичности в гиппокампе и мозжечке. Расстройство этих рецепторов приводит к нарушению пространственного обучения и коорди нации движений [5]. Ионотропные рецепторы — это лигандзависимые ионные каналы, аналогичные никотиноподобным хо линорецепторам, γаминомасляной кислоте (ГАМК) и глициновым рецепторам. Существуют три главных типа ионотропных рецепторов: каинатные, AMPAре цепторы и NMDAрецепторы. Каинатные и AMPAрецепторы — это ионные кана лы, которые обеспечивают вход ионов Na и высво бождение ионов К из клетки. NMDAрецепторы — это тоже катионные каналы, которые обеспечивают прохождение сравнительно больших количеств Са2+ в клетку. Они имеют свои особенности: 1) их функ цию усиливает глицин, который связывается с этими рецепторами и необходим для их нормальной реак ции на глутамат; 2) ионы Mg блокируют эти каналы в случае нормального мембранного потенциала [5]. Каинатные и АМРАрецепторы локализованы в нейроглии, a NMDAрецепторы — только в нейронах. Они играют важную роль в процессах внимания, па мяти и обучения. В определенных рецепторах глутамат и его струк турные аналоги способны связываться с глутаматны ми рецепторами и проявлять нейротоксическое действие путем гиперреактивации рецепторнока нальных комплексов, что приводит к повреждению, дегенерации и гибели нейронов. Это явление извест но как «глутаматный каскад», или глутаматная нейро токсичность, которая в итоге приводит к поврежде нию нейронов с развитием устойчивых расстройств мозговой деятельности: длительное открытие ион ных кальциевых каналов приводит к перегрузке кле точного матрикса кальцием. Это явление лежит в ос нове ряда патологических состояний центральной нервной системы (ЦНС) — болезней Паркинсона, Альцгеймера, эпилепсии, ишемическом инсульте и др. Это следует учитывать при назначении аргинина, глутамата, орнитина, цитрулина [3, 4, 33]. При декарбоксилировании глутамата образуется ГАМК — аминокислота, которая является главным тормозным нейротрансмиттером головного мозга (20% синапсов ЦНС) [31, 47, 50]. Кроме того, ГАМК содержится в сетчатке глаза [5]. Оксид азота подавляет действие вазоконстрикто ров (тромбоксана А2 и серотонина), выделяемых из тромбоцитов. Поскольку NO является мощным эндо Сучасна гастроентерологія, № 4 (24), 2005 р. ОГЛЯДИ генным вазодилататором и играет важную роль в предупреждении избыточной вазоконстрикции, не достаточный синтез этого соединения может явить ся индуцирующим фактором в патогенезе гипертен зии и атеросклероза [1, 28, 38]. Недостаточная продукция или ускоренный распад NO приводят к развитию тяжелых сердечнососудис тых заболеваний, связанных с нарушением функции эндотелия, патологическим повышением сосудисто го тонуса и артериального давления. К их числу отно сятся артериальная гипертензия, стенокардия, ате росклероз, диабетическая ангиопатия и др. [13, 15]. При стабильной форме стенокардии, которая со провождается повышенной вазоконстрикцией, отме чается массированное высвобождение катехолами нов, а при нестабильной форме стенокардии эта ре акция опосредована действием серотонина и тромби на [13]. Лечение этих состояний требует компенсации недостаточной продукции эндотелиального NO. В клинике чаще всего это осуществляется с помощью нитровазодилататоров типа нитроглицерина или нит ропруссида натрия, которые применяют при стабиль ной и нестабильной стенокардии, инфаркте миокар да, застойной сердечной недостаточности [13, 15]. При диабете, когда накапливающиеся продукты гликозирования усиленно разрушают NO, дефект ва зодилатации можно (по крайней мере частично) скорригировать ингибированием гликозилирования аминогуанидином. При эссенциальной и вторичной гипертензии, гиперхолестеринемии и посттранс плантационном состоянии достаточно успешно при меняют Lаргинин, который вводят внутривенно или перорально. При легких формах ишемической болезни сердца Lаргинин вводят внутрикоронарно. При легочной гипертензии и обструктивных заболеваниях легких применяют ингаляцию NO [13]. Вместе с тем фармакологические средства коррек ции дефицита NO имеют свои отрицательные сторо ны. Так, эффект нитровазодилататоров оказывается непродолжительным, а их хроническое применение может способствовать ускоренному атерогенезу и развитию гипертензии. К нитроглицерину достаточно быстро развивается толерантность, обусловленная нарушением метаболизма органических нитратов и десенситенцией гуанилатциклазы [13, 15]. Длительное применение доноров NO может при вести к ингибированию его эндогенного синтеза в эндотелии по механизму отрицательной обратной связи. Эта же проблема возникает и при длительной ингаляции NO [13]. При курении угнетается его син тез. Активность NOсинтаз снижается даже после одной сигареты. Уменьшение интенсивности синте за NO может быть одним из механизмов развития бронхоконстрикции у хронических курильщиков. По всей видимости, снижение активности NOS сопря жено с активацией никотином холинергической нерв ной системы. Наступает эффект, который наблюда ется у курильщиков, вдыхающих большое количество NO с табачным дымом. Количество эндогенного NO, который обнаруживается в выдыхаемом воздухе, у них заметно снижено [13]. Синтез NO снижен при бронхиальной астме и хро ническом обструктивном бронхите. Недостаток NO Сучасна гастроентерологія, № 4 (24), 2005 р. обусловливает спазм гладкой мускулатуры бронхов, опосредует развитие бронхоспазма [19]. При ряде воздействий на печень, включая септи ческий и геморрагический шок, в гепатоцитах экс прессируется ген iNOS [13, 15]. Синтез и экспрессия самой іNOS обеспечиваются сложной многоуровне вой регуляторной системой. Экспрессия iNOS тормозится стероидами, белком р53, тепловым шоком и самим оксидом азота, оче видно, за счет их воздействия на рецепторнока нальные структуры, связанные с обменом количес тва Са2+ в клетке. Стрессовые воздействия поразно му влияют на индукцию синтеза iNOS, однако иногда эта экспрессия не обнаруживается. Таким образом, повреждение печени инициирует синтез iNOS по разным механизмам. Индоламин5гидроксигеназа — продукт обмена серотонина — активирует трансляцию iNOS, что при водит к значительному увеличению синтеза NO им мунными клетками. В свою очередь NO является од ним из главных факторов свободнорадикального повреждения мембран бактериальных клеток, т. е. неспецифическим фактором иммунной защиты [30]. Индуцированный в печени синтез NO определен ным образом влияет на функции гепатоцитов, повы шая устойчивость этих клеток к сепсису и процедуре ишемииреперфузии. Наилучшим образом цитопро текторное действие NO обусловлено его способнос тью предотвращать агрегацию и адгезию тромбоци тов, а также нейтрализовать токсичные радикалы кислорода, которые продемонстрированы на эндо токсемической модели. Блокирование iNOS неселек тивными ингибиторами резко усиливает поврежде ние печени. Защитное влияние NO проявляется и в его способности предотвращать апоптоз и ослаб лять токсикоз печени, вызываемые различными фак торами. В определенной мере эти эффекты обуслов лены ингибирующим влиянием NO на активность протеаз типа каспаз3, осуществляемым по тиолоза висимому механизму [29]. Таким образом, экспрессию iNOS в печени можно рассматривать как адаптивный ответ ткани, обеспе чивающий снижение степени ее повреждения при воспалительной реакции. Для NO— характерна как ан тиканцерогенная активность, так и мутагенное и ан тимикробное действие. Кроме того, этот агент имеет отношение к развитию системной вазодилатации при циррозе. Высокореакционноспособный радикал NO связывается, например, с гемом или железосерными кластерами, что приводит к активации или (чаще все го) ингибированию железосодержащих белков. Из вестно, что NO— также связывается с высоким сродс твом с гемом цитохрома Р450. Однако только недав но было установлено, что связывание NO с цитохро мом Р450 ингибирует его ферментативную актив ность. Это происходит как в случае экзогенного вве дения NO , так и при его эндогенном синтезе [29]. Одним из препаратов аргинина на фармакологи ческом рынке является препарат «Цитраргинин» про изводства лаборатории Лафаль (Франция), который представляет собой комбинацию двух природных аминокислот аргинина (1 г) и бетаина (1 г) в виде раствора для приема внутрь в ампулах по 10 мл. Главными свойствами цитраргинина являются кор — — — — 125 ОГЛЯДИ рекция белкового и жирового обмена в печени, а также восстановление в ней процессов микроцирку ляции. Клиническое применение препаратов, содержащих аргинин, затрагивает широкий круг проблем совре СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Белоус А.М., Малахов В.А. Клеточные механизмы сосу дистой патологии (обзор литературы) // Журн. АМН Украї ни.— 1998.— 4, № 4.— С. 581—596. 2. Ванин А.Ф. Динитрозильные комплексы железа и Sнитрозотиолы — две возможные формы стабилизации и транспорта оксида азота в биосистемах // Биохимия.— 1998.— № 7.— С. 924—930. 3. Ванин А.Ф. Оксид азота в биологии: история, состоя ние и перспективы исследований // Биохимия.— 1998.— № 7.— С. 867—869. 4. Ванин А.Ф. Оксид азота в биомедицинских исследова ниях // Вести. РАМН.— 2000.—№ 4.— С. 3—5. 5. Ганонг В.Ф. Фізіологія людини: Підручник.— Львів: БаК, 2002.— 784 с. 6. Гоженко А.И., Котюжинская С.Г., Котюжинский А.И. Роль оксида азота в регуляции микроциркуляции и агрегат ного состояния крови // Укр. мед. альманах.— 2000.— № 1.— С. 13—17. 7. Гоженко А.И., Бабий В.П., Котюжинская С.Г., Николаев ская И.В. Роль оксида азота в механизмах воспаления // Эксперим. и клин. мед.— 2001.— № 3.— С. 13—17. 8. Гоженко А.И., Николаевская И.В., Котюжинская С.Т., Бабий В.П. Оксид азота и иммунная система организма // Мед. хімія.— 2001.— С. 5—9. 9. Гріднева С.В. Роль окису азоту і процесів ліпоперокси дації у розвитку хронічного невиразкового коліту // Сучасна гастроентерологія. 2003.— № 2.— С. 43—46. 10. Данилова Е.Й., Графова В.Н., Кукушкин М.Л., Зинке вич В.А. Эффекты Lаргинина при церебральноспинальном болевом синдроме // Бюл. эксперим. биол. и мед.— 1999.— № 2.— С. 160—163. 11. Джозеф Ней. Глутамин плода и у находящихся в крити ческом состоянии новорожденных с очень низким ЕЄСОМ при рождении: метаболизм и механизм действия // Вести, интенсивн. терапии.— 2003.— № 2.— С. 81—86. 12. Дубинин В.А., Федюшина С.С., Стрюков С.Н. и др. Эф фекты Lаргинина и его функционального антагониста NнитроLаргинина на поведение // Бюл. эксперим. биол. и мед.— 1995.— № 11.— С. 465—468. 13. Журавлёва И.А., Мелентьев И.А., Виноградов Н.А. Роль окиси азота в кардиологии и гастроэнтерологии // Клин. мед.— 1997.— № 4.— С. 18—21. 14. Зефиров А.Л., Халиуллина Р.Р., Анучин А.А. Эффекты экзогенного оксида азота на секрецию медиатора и ионные токи двигательного нервного окончания // Бюл. эксперим. биол. и мед.— 1999.— № 8.— С. 144—147. 15. Зефиров А.Л., Халиуллина Р.Р., Анучин А.А., Яков лев А.В. Влияние эндогенного оксида азота на функцию нерв номышечного синапса // Росс. физиол. журн. им. И.М. Се ченова.— 2001.— № 4.— С. 499—506. 16. Зинчук В.В. Роль кислородсвязывающих свойств крови в формировании прооксидантноантиоксидантного состоя ния организма при перегревании и пирогеналовой лихорад ке: Автореф. дис. ...дра мед. наук.— Минск, 1990.— 43 с. 17. Зинчук В.В., Борисюк Л.В. Эндотелийзависимые меха низмы формирования кислородтранспортной функции крови при окислительном стрессе // Дисфункция эндотелия.— Ви тебск: Витеб. гос. мед. унт, 2000.— С. 69—72. 18. Зуга М.В., Мотавкин П.А. Нитрооксидсинтетаза нейро нов блуждающего нерва животных и человека // Морфоло гия.— 1998.— № 3.— С. 51. 126 менной теоретической и прикладной науки. Многие аспекты применения аргинина еще до конца не изу чены и зачастую противоречивы. Тем не менее эта тема заслуживает пристального внимания и даль нейшей разработки. 19. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М. Оксид азота в регуляции функциональной активности физиологических систем // Росс. журн. гастроэнтерологии, гепатологии и колопрокто логии.— 2000.— № 4.— С. 16—21. 20. Каменский А.А., Савельева К.В. Оксид азота и поведе ние.— М.: Издво НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, 2002.— 156 с. 21. Кащенко В.А. Новый взгляд на автогенез и эффект де артериализации печени в хирургии портальной гипертензии и онкопатологии // Вестн. хирургии.— 2003.— № 2.— С. 114—116. 22. Коржевский Д.Е. Определение активности НАДФНди афоразы в головном мозге крыс после фиксации разной длительности // Морфология.— 1996.— № 3.— С. 76—77. 23. Коржевский Д.Е. Синтаза окиси азота в формирую щейся коре большого мозга человека // Морфология.— 1996.— № 5.— С. 20—22. 24. Котюжинская С.Г., Котюжинский А.И. Влияние оксида азота на фибринолитическую систему // Фізіол. журн.— 2000.— № 2.— С. 8—9. 25. Кудряшова И.В. Синтетическая пластичность на разных стадиях обучения: зависимость от величины и локализации кальцевого сигнала // Нейрохимия.— 2002.— № 2.— С. 85—92. 26. Кургалюк Н.М., Ткаченко Г.М., Іккерт О.В. Функціону вання мітохондрій за умов іонізуючого опромінювання: ефект інтервальної гіпоксії та Lаргініну // Мед. хімія.— 2003.— № 1.— С. 18—21. 27. Лейдерман Н.Н. Иммунное питание (immunonutrition) // Вестн. интенсивной терапии.— 2002.— № 1.— С. 57—61. 28. Малая Л.Т., Корж А.Н., Балкова Л.Б. Эндотелиальная дисфункция при патологии сердечнососудистой системы.— Харьков: Торсинг, 2000.—432 с. 29. Малышев И.Ю., Манухина Е.Б. Стресс, адаптация и ок сид азота // Биохимия.— 1998.— № 7.— С. 992—1006. 30. Barbul A. Arginineand immune function // Nutrition.— 1990.— Vol. 6, N 1.— P. 53—62. 31. Barbul A., Lazarou S.A., Efron D.T. et al. Arginine enhan ces wound healing and lymphocyte immune responses in hu mans // Surgery.— 1994.— Vol. 108.— P. 331—337. 32. Beaux de A.C., O'Riordain M.G., Ross J. A. et al. Glutami nesupplemented total parenteral nutrition reduces blood mono nuclear cell interleukin8 release in severe acute pancreatitis // Nutrition.— 1998.— Vol. 14, N 3.— P. 261—265. 33. Bozzetti F., Biganzoli L., Gavazzi C. et al. Glutamine sup plementation in cancer patients receiving chemotherapy: a doub leblind randomized study // Nutrition.— 1997.— Vol. 13, N 7— 8.— P. 748—751. 34. Brittenden J., Park K.C., Heys S.D. et al. Larginine stimu lates host defenses in patients with breast cancer // Surgery.— 1994.— Vol. 115, N 2.— P. 205—212. 35. Busse R., Fleming I. Regulation and functional consequen ces of endothelial nitric oxide formation // Ann. Med.— 1995.— Vol. 27.— P. 331—340. 36. Busse R., Mulsch A., Fleming I., Hecker M. Mechanisms of nitric oxide releasefrom the vascular endothelium // Circulati on.— 1993.— Vol. 87, Suppl.— P. 18—25. 37. Caso G., Matar S., McNurlan M.A. et al. Metabolic effect of arginine on malignant tissues // Clin Nutr.— 1996.— Vol. 15.— P. 89—90. 38. Clarkson P., Adams M.R., Powe A.J. et al. Oral Larginine improves endotheliumdependent dilation in hyperchoteslerole mic young adults // J. Clin. Invest.— 1996.— Vol. 97, N 8.— P. 1989—1994. Сучасна гастроентерологія, № 4 (24), 2005 р. ОГЛЯДИ 39. Conversano L., Muscaritoli M., Petti M.C. Effects of the oral glutamine on highdose chemotherapyinduced gastroin testinal toxicity in acute leucaemia patients: a pilot study // Clin. Nutrition.— 1995.— Vol. 14, Suppl 2.— P. 6—7. 40. Cynober L. Can arginine and omithine support gut functi ons? // Gut.— 1994.— Vol. 35, Suppl.— P. S42—S45. 41. Daly J.M., Lieberman M.D., Goldfine J. et. al. Enleral nutri tion with supplemental argi nine, RNA, and omega3 fatty acids in patients after operation: immunologic, metabolic and clinical outcome // Surgery.— 1992.— Vol. 112.— P. 56—67. 42. Daly J. M., Reynolds J., Thorn A. et al. Immune and meta bolic effects of arginine in the surgical patient // Ann. Surgery.— 1988.— Vol. 206, N 4.— P. 512—523. АРГІНІН У МЕДИЧНІЙ ПРАКТИЦІ (Огляд літератури) Ю.М. Степанов, І.М. Кононов, А.І. Журбіна, О.Ю. Філіппова Проаналізовано дані літератури про використання амінокислоти аргініну в різних галузях медицини. Розглянуто фізіологічну роль азоту оксиду в різних системах організму та деякі аспекти клінічного використання препаратів, що містять аргінін. ARGININE IN MEDICAL PRACTICE (Literature overview) Yu.M. Stepanov, I.N. Kononov, A.I. Zhurbina, A.Yu. Filippova The literature data have been analyzed for the use of arginine amino acid in various areas of medicine. Physiological role of nitric oxide has been examined in different body systems as well as some aspects of clinical using of argi ninecontaining agents. Сучасна гастроентерологія, № 4 (24), 2005 р. 127
