Органическая химия

Органическая химия
Курс лекций
для студентов фармацевтического факультета
Бауков Юрий Иванович
профессор кафедры химии
Белавин Иван Юрьевич
профессор кафедры химии
Российский национальный исследовательский
медицинский университет им. Н.И. Пирогова,
г. Москва
1
Лекция 11
Тиолы и их производные. Амины (1).
Обобщение свойств соединений с σ-связью углеродгетероатом
Исходный уровень к лекции 11
– Амины (школьный курс)
Исходный уровень к лекции 12
– Альдегиды и кетоны (школьный курс)
2
Тиолы и их производные. Амины (1).
Обобщение свойств соединений с σ-связью
углерод-гетероатом
● Тиолы и их производные
○ Общая характеристика тиолов и сульфидов
○ Химические свойства тиолов и сульфидов
○ Кислотно-основные свойства тиолов и сульфидов
○ Тиолы и сульфиды как нуклеофилы
○ Сульфониевые соли
○ Окисление и восстановление сероорганических соединений
• Амины
○ Химические свойства аминов
• Общие закономерности реакционной способности монофункциональных производных углеводородов
● Приложение: справочный и дополнительный материал
3
Тиолы и их производные
Сероорганические соединения − соединения, содержащие
атом серы, связанный с атомом углерода органической части
молекулы.
Тиолы (меркаптаны) – серосодержащие аналоги спиртов;
тиофенолы – серосодержащие аналоги фенолов.
– тиолы и тиофенолы можно рассматривать также как производные H2S,
у которого один атом водорода замещен на органический радикал.
устаревшее название тиолов − «меркаптаны»
Alk—SH
Ar—SH
R—S—R'
R—S—S—R
Серосодержащие аналоги простых эфиров – сульфиды;
органических пероксидов – дисульфиды.
CH3 S
R
X–
R
4
Общая характеристика тиолов и сульфидов
•
•
•
•
•
Тиолы отличаются неприятным запахом; низшие тиолы (С1− С4)
применяются как добавки к бытовому газу для обнаружения его утечки.
Тиолы и сульфиды плохо растворимы в воде; хорошо в органических
растворителях.
В отличие от спиртов тиолы менее склонны к образованию Н-связей и
имеют более низкие температуры кипения.
Тиолы ядовиты (ПДК в воздухе 0.8−
− 5.0 мг/л).
Бис(2-хлороэтил)сульфид (ClCH2CH2)2S (иприт) − применялся в первую
мировую войну как кожно-нарывное отравляющее вещество.
o Тиолы — антидоты при отравлении солями тяжелых металлов.
o Кофермент А CoASH — кофермент ацилирования in vivo.
Основные способы получения тиолов и сульфидов
− присоединение к алкенам H2S и соответственно тиолов;
− взаимодействие галогенопроизводных R─Hal c гидросульфидами и
сульфидами щелочных металлов MSH и M 2S (лекция 09).
5
Синтез тиолов и сульфидов присоединением к алкенам
H2S и тиолов
CH3CH2 CH CH2
+ H2S
hυ
0 °С
бутен-1
бутантиол-1, 70%
CH3(CH2)5CH CH2 + C6H5SH
октен-1
тиофенол
hυ
октилфенилсульфид-1,
96%
6
Химические свойства тиолов и сульфидов
Реакционные центры в молекулах тиолов
4 электрофильный
центр
H
β δδ+
δ+
C
5
СН-кислотный центр
2 основный центр
3 нуклеофильный
центр
α δ+
C
H δ+
S
1
кислотный центр
1. Кислотные свойства (а также способность образовывать
тиильные радикалы RS• за счет гомолиза связи S−
− H).
2. Основные свойства.
3. Реагенты в SN реакциях.
4. Потенциальные субстраты в SN реакциях.
5. Реакции элиминирования (Е).
7
Кислотно-основные свойства тиолов и сульфидов
Тиолы кислее спиртов (но менее склонны к самоассоциации
за счет водородных связей).
pKa
ROH
ArOH
RSH
ArSH
CH3COOH
∼ 16.0
∼ 10.0
10−
− 11
6−
−8
4.76
Причины:
1) RS– стабильнее RO–;
2) связь
δ–
O
δ+
H – полярна; связь
C2H5SH
этантиол
+ NaOH
S
H – неполярна
C2H5S Na
+ H2O
этантиолят натрия
• Причина более высокой кислотности тиолов по сравнению со спиртами
– большая стабильность соответствующего сопряженного основания (RS− )
вследствие большей поляризуемости серы по сравнению с кислородом
(хотя связь S−
− H менее полярна, чем O−
− H).
8
Тиолы практически не проявляют основных свойств
(по отношению к Н+).
Однако, в соответствии с принципом ЖМКО (Пирсон), тиолят-ионы
– мягкие основания RS− и при действии солей тяжелых металлов,
в частности, ртути или свинца (мягких кислот) образуют труднорастворимые ковалентные соли алкилтиолов.
2 CH3CH2SH
мягкое
основание
+
HgO
(CH3CH2S)2Hg
мягкая
кислота
этантиолят
ртути(II)
+
H2O
Тиоловые антидоты
H2C
SH
HC
SH
H2C
OH
H2C
S
AsCH
+
британский
антилюизит (БАЛ)
Cl2AsCH
CHCl
HC
H2C
люизит
CHCl
S
OH
нетоксичное производное
Сульфиды – слабые основания Бренстеда; как мягкие основания по
Пирсону они дают прочные кристаллические комплексы с солями
тяжелых металлов (Hg, Ag, Pt, Pd).
9
Тиолы и сульфиды как нуклеофилы
Как мягкие основания Пирсона легко атакуют электрофильный атом С.
Алкилирование и арилирование тиолов
– в реакциях с галогеналканами, активными галогенаренами, диалкилсульфатами (RO)2SO2, аренсульфонатами ArSO2OR;
– тиолы используют в виде тиолят-ионов.
RSNa
+
R
S R' + NaBr
диалкилсульфиды
R' Br
CH3(CH2)2CH2SNa +
CH3I
C2H5OH, 78 oC
бутантиолят натрия
(SN2)
CH3(CH2)2CH2SCH3 +
NaI
бутилметилсульфид, 71%
– применение межфазного катализа.
Cl
C6H5SNa
+ CH3CH(CH2)5CH3
тиофенолят
натрия
2-хлорооктан
[(C2H5) 3NCH2C6H5]Cl
H2O, C6H6; 70 oC
SC6H5
CH3CH(CH2)5CH3 +
NaCl
2-октилфенилсульфид, 86%
10
Синтез сульфидов
2 CH3(CH2) 4CH 2Cl + Na2S
1-хлорогексан
[(C4H9) 4N]Cl
H2O, C6H6; 20
oC
CH3(CH2)4CH 2SCH2(CH2)4CH3 + NaCl
дигексилсульфид, 90%
о
Cl(CH2)4Cl +
1,4-дихлоробутан
Na2S
ДМФА, Н2О; 100 С
2 NaCl
S
тетрагидротиофен, 75%
Диалкилсульфиды фактически не обладают основными свойствами
и не реагируют с кислотами, но легко образуют сульфониевые соли.
11
Сульфониевые соли
NaI
CH3
IIII
3333
HHHH
CCCC
диметилсульфид
CH3I
IIII
+
3333
HHHH
CCCC
++++
RRRR
SSSS
RRRR
CH3SCH3
ацетон, 20 oC
RRRR RRRR
SSSS
Синтез сульфониевых солей на основе сульфидов
S
CH3
CH3
I
триметилсульфонийиодид
В отличие от оксониевых солей соли сульфония устойчивые
кристаллические вещества.
12
Особенности строения и реакционной способности
сульфониевых солей
Атом серы в сульфониеых ионах имеет по данным РСА пирамидальную конфигурацию (например, в соли 2[Me3S]+SnCl62−− угол
C─S─C 101.5о).
При наличии трех различных радикалов у серы сульфониевые
соли существуют в виде пары энантиомеров.
R"
R'
..
+
..
+
S
X
S
X
R
R
R"
R'
энантиомеры сульфониевых солей
13
Сульфониевые соли как алкилирующие агенты *
R'
R
S
Y–
+
R'
триалкилсульфоний
(субстрат)
R
нуклеофил
Y
R'
+
S
(SN2)
R'
диалкилсульфид
продукт
нуклеофильного (уходящая группа)
замещения
Алкилирование гидроксид-иона
HO
+
δ
CH 3
S(CH3)2
CH3OH
+
CH 3SCH3
Алкилирование аминов
R3N
+
CH3 S
R'
R
I–
R'
диалкилметилсульфонийиодид
R
I– +
R
триалкилметиламмонийиодид
CH3 N
R' 2S
* примеры реакций биологического алкилирования см. в Приложении
14
Ацилирование тиолов
Реакция с хлорангидридами и ангидридами карбоновых кислот
(но не с самими кислотами).
CH3CH2SH
+
C6H5C(O)Cl
+
NaOH
(CH3CO)2O
уксусный ангидрид
этантиол
O
C6H5C
SC2H5
S-этилтиобензоат
бензоилхлорид
этантиол
CH3CH2SH
NaOH
O
CH3C
SC2H5
S-этилтиоацетат
Присоединение тиолов к кратной связи
Присоединение к алкенам с электроноакцепторными заместителями.
CH3SH
метантиол
+
CH2 CH
CH
акролеин
O
35 40 oC
CH3SCH2CH2CH
O
3-метилтиопропан, 60%
15
Окисление и восстановление
сероорганических соединений
Окисление
Особенность тиолов и сульфидов − окисление по атому серы
(в отличие от спиртов и простых эфиров, у которых окислению
подвергается атом углерода) .
– превращение тиолов в дисульфиды (мягкое окисление)
[O]
2 R SH
[H]
2 C6H5SH
R S S R
+
25 oC
I2
тиофенол
S
C6H5 + 2 HI
дифенилдисульфид, 85%
S
(C2H 5)2N
C6H5 S
C
S
S
S
C
N(C 2H5)2
тетурам
16
– жесткое окисление тиолов
[O]
R
SH
[O]
R
тиол
O
S
OH
R
сульфеновая
кислота
S
O
[O]
OH
R
S
OH
сульфиновая
кислота
O
сульфоновая
кислота
O
O
– окисление сульфидов
[O]
R
S
R
R'
сульфид
S
[O]
R'
сульфоксид
R
S
R'
O
сульфон
O
H2O2
C6H5CH2SCH3
бензилметилсульфид
C6H5CH2 S CH3
бензилметилсульфоксид
17
Примеры наиболее важных тиолов, сульфоксидов и сульфонов
Кофермент А
(CoA–SH)
амидная связь
O
сложноэфирная связь
O
CH3
NH2
O
O
N
HS−CH2CH2NH−C−CH2CH2NH−C− CH− C−CH2O−P−O −P− OCH2
N
O
OH CH3
OH OH
фрагмент
2-аминоэтантиола
N
N
фрагмент рибозы
фрагмент
пантотеновой кислоты
HO
P− O
HO
O
OH
фрагмент фосфата аденозина
O
CH3 S CH3
диметилсульфоксид
(ДМСО)
диполярный апротонный растворитель;
легко проходит через кожные покровы,
используется как компонент лекарственных
и косметических средств
O
H2N
S
NH2
O
4,4'-диаминодифенилсульфон
(ДДС)
противолепрозное средство
18
Пример биохимической реакции
с участием системы дисульфид – тиол
– восстановление гидропероксидов до спиртов
R O O H +
R O H + R S S R
2 R SH
гидропероксид
глутатион
спирт
+ H2O
дисульфид
Восстановление тиолов
– каталитическое гидрирование тиолов («обессеривание»)
RSH
H2, Ni, 300 oC
RH
+
H 2S
– восстановление дисульфидов в биологических условиях
2 [H]
R
S
S
R
диалкилдисульфид
2 RSH
тиол
19
Амины
Амины – производные аммиака, в которых один, два или три
атома водорода замещены органическими радикалами.
3333
HHHH
CCCC 3333
HHHH
NNNN CCCC
3333
HHHH
CCCC
5555
HHHH
2222
CCCC
HHHH
NNNN
3333
HHHH
CCCC
2222
HHHH
3333 NNNN
3333
HHHH
HHHH
CCCC CCCC CCCC
3333
HHHH
CCCC
3333
3333
3333
HHHH HHHH
CCCC CCCC
2222
HHHH
CCCC
HHHH
NNNN
2222
HHHH
NNNN
HHHH HHHH
CCCC CCCC
NNNN
Смешанный
жирно-ароматический
Ароматический
Алифатический
Третичный амин
Вторичный амин
Первичный амин
20
Производные четырехзамещенного аммония
R'
R'
R
N
R"
R
Cl
N
R"
OH
R'"
R'"
гидроксид четырехзамещенного аммония
(сильное основание)
четвертичная
аммониевая соль
Токсические свойства аминов
o Анилин и другие ароматические амины – кровяные и нервные яды.
NH2
NH2
2-нафтиламин
H2N
4-аминобифенил
канцерогенность
NH2
бензидин
Биогенные амины – образуются in vivo путем декарбоксилирования α -аминокислот.
+
R NH3
рецептор
21
Химические свойства аминов
Реакционные центры в молекулах аминов
4
H
электрофильный
центр
β δδ+
δ+
C
5
СН-кислотный центр
1.
2.
3.
4.
5.
2 основный центр
3
α δ+
C
нуклеофильный
центр
Hδ+
N
1
кислотный центр
Кислотные свойства (фактически отсутствуют).
Основные свойства.
Реагенты в SN реакциях.
Потенциальные субстраты в SN реакциях.
Реакции элиминирования (Е).
22
Особенности строения аминов
В алифатических аминах атом азота sp3-гибридизован и имеет пирамидальную конфигурацию (угол C─N─C 108о).
sp3- Гибридизация
..
R'
R
N
R
N
R"
R'
пирамидальная инверсия азота
(100−
− 1000 циклов
инверсии в секунду)
R"
..
В ароматических аминах атом азота близок к sp2-гибридизованному
(т.е. плоскому).
. .
.
.
.
.
..
H
H
23
Основные свойства аминов*
Амины – типичные слабые органические основания.
RNH3 + OH
RNH2 + H2 O
Большинство аминов образует соли с минеральными
кислотами и окрашивает лакмус в синий цвет.
NH3 Cl
NH2
+ HCl
анилин
(фениламин)
o
Лекарственные средства, относящиеся к аминам, часто применяют
в виде солей.
* О способности аминов к межмолекулярной ассоциации и конфигурации
атома азота в алифатических и ароматических аминах см. Приложение.
24
Кислотные свойства аминов
(CH3)2CH
(CH3)2CH
N
H
C4H9Li
+
N
(CH3)2CH
Li
+
C4H10
(CH3)2CH
диизопропиламин
бутиллитий
бутан
диизопропиламид
лития
Введение акцепторных заместителей к азоту увеличивает кислотность.
N
(CH3)2CH
O
O
(CH3)2CH
H
<
CH3C
H
N
H
CH3C
<
N
H
CH 3C
O
25
Амины и аммиак как реагенты-нуклеофилы
в реакциях нуклеофильного замещения
Реакции с алкилгалогенидами
2 NH3 + R Br
R NH2 + NH4Br
Основные стадии реакции
NH3 +
R NH3 Br
R Br
+
NH3
R NH3 Br
R NH2 + NH4Br
(1)
(2)
26
Последующее взаимодействие первичного амина
с избытком алкилгалогенида
RNH2
RBr
основание
R2NH2 Br
R3NH Br
HBr
основание
HBr
R3N
RBr
R2NH
RBr
R4N Br
Взаимодействие с карбонильными соединениями
RNH2
+
R'
R'
C
O
C
R"
N
R +
R"
H2O
Ацилирование производных карбоновых кислот
RNH2
+
O
R'
C
O
R'
+
C
X
HX
NHR
(X = Hal, OC(O)R' и другие)
27
IIII
NNNN
3333
HHHH
CCCC
IIII
'''' ''''
RRRR RRRR
SSSS
3333
HHHH
CCCC
++++
R3N
RRRR RRRR
Реакции с солями сульфония
+
R'2 S
R
диалкилсульфид
алкилирование аминов
Взаимодействие аминов с азотистой кислотой
– реакция с первичными аминами (дезаминирование)*
RNH2 + HNO2
H
ROH
+ N2
+ H2O
– реакция с вторичными аминами
R
N H + HO N O
R'
H
R
R'
N N O + H2O
* схему механизма этой реакции см. в Приложении.
28
Реакции элиминирования с участием аминов
Расщепление при нагревании четвертичных аммониевых оснований
(гофмановский распад).
HO– +
H
C
C
t°
N(CH3)3
HOH
+
C
C
+
N(CH 3)3
Особенность реакции − преимущественное отщепление водорода
от наиболее гидрогенизированного атома углерода.
CH3
+
[CH3CH2 CH N(CH3)3] OH
гидроксид
втор-бутилтриметиламмония
t
(CH3)3N,
CH3CH2 CH
H 2O
CH2
бутен-1, 95%
+ CH3CH CH
CH3
бутен-2, 5%
29
Реакции нуклеофильного замещения
у насыщенного атома углерода
sp3-гибридизация
δ+
C
X
δ–
X = Hal, OH, SH, NH2
Функциональная группа – атом или группа атомов, определяющая принадлежность органического соединения к определенному классу и одновременно его химические свойства.
─ галогены, группы –ОН, –SН, –ООН, –C(О)Н, –СООН (C=C, C≡
≡ C)
30
Общие закономерности реакционной способности
монофункциональных производных углеводородов
Распределение электронной плотности
в монофункциональных производных углеводородов
1
3 электрофильный центр
основный центр
4
δ+
H
слабый
СН-кислотный
центр
δδ+
C
δ+
C
δ+
H
2
5
5. Реакции отщепления
(элиминирования, Е)
X
нуклеофильный
центр
1.
2.
3.
4.
кислотный
центр
Основные свойства
Кислотные свойства
Субстраты в SN реакциях
Реагенты в SN реакциях
31
Общая схема реакций нуклеофильного замещения
( )
Y
+
реагент
(нуклеофил)
C
δ
( )
X δ–
C Y
субстрат
продукт
+
X
уходящая группа
(нуклеофуг)
Концепция хороших и плохих уходящих групп
Промежуточные
Плохие
уходящие
группы
HO , RO , RS
H , R
Хорошие
уходящие
группы
RC(O)O
Hal , H2O, ROH
R3N
RSR, (HO)2P(O)O
Сильные
нуклеофилы
Слабые
нуклеофилы
Как отличить? Протонируйте.
H Y
H +
Y
H X
H
+
X
32
В реакциях нуклеофильного замещения плохие уходящие
группы (сильные нуклеофилы) замещают хорошие уходящие
группы (более слабые нуклеофилы).
Необходимо, чтобы уходящая группа (нуклеофуг) была более
стабильной и имела меньшую энергию по сравнению с
атакующим нуклеофилом.
Нуклеофил, несущий отрицательный заряд, как нуклеофил
сильнее своей сопряженной кислоты (нейтральной молекулы).
HO
> H2O
F > HF
HS
Увеличение нуклеофильности
Увеличение основности и нуклеофильности
F < HO < NH2
> H2S
HF < H2O < NH3
F
<
Cl < Br
<
I
Замена галогена на группу ОН
NaOH + R Cl
H2O
R OH + NaCl
SN
R OH + Cl
HO + R Cl
ассоциативный
механизм SN2
33
Замена группы ОН на галоген
HCl + R OH
H
R OH
Cl
H
+ R O
H
H
SN
R Cl + H2O
H
R O
H
R Cl + H2O
субстрат
Превращение плохой уходящей группы в хорошую уходящую
группу достигается ее преобразованием в ониевую (оксониевую)
группу, чтобы далее она отщепилась в виде нейтральной молекулы.
В сучае третичных алкилгалогенидов имеет место диссоциативный
механизм SN1, включающий промежуточное образование карбокатиона.
CH3
CH3
CH3
Cl
H
CH3 C
CH3 C Cl
CH3 C O
H
O
2
H
CH3
CH3
CH3
34
Нуклеофильное замещение серы в солях сульфония
В сульфониевых солях ониевая группировка уже присутствует
+
Y
'''' ''''
RRRR RRRR
SSSS
в соответствующей соли (исходном субстрате).
R
SN
нуклеофил
R Y
R' S R'
+
IIII
NNNN
3333
HHHH
CCCC
IIII
'''' ''''
RRRR RRRR
SSSS
3333
HHHH
CCCC
++++
R3N
RRRR RRRR
продукт
нуклеофильного
замещения
+
R'2 S
R
диалкилсульфид
Понижение способности к замещению в реакциях SN
R N N
R I
R Br
R OH2
R Cl
R SR'2 R NR'3
35
Реакции алкилирования *
как реакции нуклеофильного замещения SN
Субстрат
(алкилирующее
средство)
Реагент
(нуклеофил)
HO
+
Cl
+
H3N
+
R Cl
H
R O
H
R
Br
Продукт
Уходящая группа
алкилирования
(нуклеофуг)
R OH
+
Cl
R Cl
+
H2O
R NH3
+
Br
R'
R3N
+
CH3
S
R'
CH3
R
N R
R
+
R' S R'
Алкилирование – введение алкильной группы (алкила)
в молекулу или частицу (часто вместо атома водорода).
* дополнительные примеры реакций алкилирования см. в Приложении
36
Приложение
(справочный и дополнительный материал)
Основные свойства аминов
Способность к межмолекулярной ассоциации аминов выражена в
гораздо меньшей степени, чем у более полярных спиртов.
δ–
δ+
N H
δ – δ+
N H
…
… δN
–
H O
O
H
Амины − типичные слабые органические основания.
RNH2
+
H2O
RNH3
+
OH
(интервал pKBH+ для алифатических 10−
− 11, ароматических 4−
− 5)
37
Схема механизма реакции первичных аминов с HNO2
HO
N
O
H+
+N
H
RNH2
O
R
– H+
– H2O
нитрозил-катион
R
N
N
R
H+
OH
N
N
R
+
субстрат
N
N
O
R
H2O
O
O
H
R
H
– H2O
O
H
H
+
–H
R
O
R
N
N
OH
диазогидроксид
N
N
ион диазония
+
протонированный
спирт
H
H
N
нитрозамин
нуклеофил
R
N
миграция H +
N
N
уходящая
группа
H
спирт
цветом выделена собственно стадия
нуклеофильного замещения
38
Реакции алкилирования как реакции нуклеофильного
замещения SN
( )
( )
Y
+
реагент
(нуклеофил)
X
C
субстрат
(алкилирующее средство)
Нуклеофил
C
Y
продукт
алкилирования
X
+
уходящая группа
(нуклеофуг)
Субстрат
Продукт
R Cl
R OH
+
Cl
R'
+
Cl
R SH
+
Br
+
Br
+
I
+
H2O
Br
+
C6H5OH
R NH3
+
Br
OH
+
OR
+
R'
SH
+
R Br
SR
+
R'
Br
R'
R S R
+
CH3
I
CH3
Cl
+
R OH2
Br
+
CH3
Cl
O
H
OR
SR
SR2
R Cl
CH3
Нуклеофуг
C6 H5
H3N
R3N
+
+
R Br
CH3
S
R'
R'
CH3
R
N R
R
реакции алкилирования
+
R'
S R'
39
Биологическое алкилирование
Синтез S-аденозилметионина
нуклеофильная атака
O
–O
P
O–
O
O
P
O–
NH2
O
O
P
O
δ+
CH2
N
N
O
O–
N
N
+
CH3
S
CH2CH2CHCOO–
NH3
OH
АТФ
(субстрат)
OH
метионин
(нуклеофил)
NH2
CH3
–OOCCHCH
2CH2 S
N
CH2
O
N
NH3
N
N
O
+
–O
P
O–
OH
O
O
P
O–
O
O
P
O–
O–
OH
S-аденозилметионин (SAM)
(продукт нуклеофильного замещения)
трифосфат-ион
(уходящая группа)
40
Алкилирование S-аденозилметионином биологического субстрата
нуклеофильная атака
HOCH2CH2NH2
+
δ
CH3
S
N-метилирование
CH2CH2
Ado
коламин
(нуклеофил)
CHCOO–
HOCH2CH2NH
NH3
продукт
метилирования
S-аденозилметионин
(SAM)
дополнительные две стадии
N-метилирования
CH3
CH3
HOCH2CH2N
CH3
+
Ado
S
CH3
холин
CH2CH2CHCOOH
NH2
уходящая группа
Ado — фрагмент аденозина;
нуклеофильное замещение серы на азот
41