Органическая химия

Органическая химия
Курс лекций
для студентов фармацевтического факультета
Бауков Юрий Иванович
профессор кафедры химии
Белавин Иван Юрьевич
профессор кафедры химии
Российский национальный исследовательский
медицинский университет им. Н.И. Пирогова,
г. Москва
2012−
− 2013 учебный год, 4-й семестр
1
Лекция 21(06)
α-Аминокислоты, пептиды
Исходный уровень к лекции 21(06)
– α-аминокислоты (школьный курс)
Исходный уровень к лекции 22(07)
– углеводы (сахара)
(школьный курс)
2
α-Аминокислоты, пептиды
● α -Аминокислоты
○ Классификация
○ Синтез и химические свойства.
○ Биологически важные реакции α -аминокислот
● Пептиды
○ Строение пептидов и белков
○ Принцип пептидного синтеза
○ Нестандартные пептиды
3
α-Аминокислоты
α-аминокислоты
белки
источник энергии
биорегуляторы
α -Аминокислоты – гетерофункциональные соединения,
молекулы которых содержат одновременно аминогруппу и
карбоксильную группу у одного атома углерода.
Природных − около 100, наиболее важных − 20.
α
*
H2N—CH—COOH
R
O
O
H2N CH2 C
OH
C
N
H
OH
α -Аминокислоты – кристаллические, растворимые в воде
вещества, многие имеют сладкий вкус.
4
Классификация α-аминокислот
• По химической природе радикала
алифатические
O
СН3 CH C
OH
NH
ароматические
O
СН2 CH C
OH
NH2
2
гетероциклические
CH2 СН COOH
NH2
N
H
• По полярности радикала
с неполярным радикалом
СН3
O
СН CH C
СН3
NH2 OH
с полярным радикалом
неионогенные
O
СН2 CH C
OH
ОН NH
2
ионогенные
O
O
C СН2 CH C
НO
NH2 OH
5
• По кислотно-основным свойствам
нейтральные
кислые
O
СН3
O
О
СН СН2 CH C
СН3
NH2 OH
основные
С СН2 СН2 CH C
НО
NH2 OH
O
NН2 СН2 СН2 СН2 СН2 CH C
NH2 OH
• По возможности биосинтеза в организме человека
заменимые
O
СН2 CH C
SН NH2
OH
незаменимые
O
СН3 СН2
СН CH C
СН3
NH2 OH
6
Стереоизомерия α-аминокислот
O
R CH
O
CH2 C
OH
NH2
C
NH2
OH
COOH
H2N
H
R
Примеры α -аминокислот с двумя центрами хиральности
COOH
H2N
H
CH3
H
C2H5
COOH
H2N
H
H
OH
CH3
7
Получение L-α
α-аминокислот
• Выделение природных аминокислот из белковых гидролизатов.
(кислотный, щелочной, ферментативный гидролиз)
– Высокие концентрации отдельных аминокислот (глутаминовая
— из концентрированного гидролизата, насыщенного HCl;
цистин и тирозин — за счет их плохой растворимости в воде).
• Микробиологический метод (ферментация)
– Аэробное выращивание микроорганизмов в питательных растворах, содержащих усвояемые источники С и N — углеводороды, углеводы, органические и неорганические соединения азота.
O
HOOCCH2CH2CCOOH
corynebacterium
glutamicum
NH2
HOOCCH2CH2CHCOOH
– Ферментация глутаминовой кислоты
глюкоза или гидролизат corynebacterium
L-глутаминовая кислота
крахмала;
glutamicum
аммиак, мочевина
(50 кг кислоты на 100 кг глюкозы)
8
• Ферментативные методы
(использование изолированных ферментов)
– Ферментативный гидролиз
(CH3CO) 2O
Ацилаза
*
*
D,L-R–CH–COOH
D,L-R–CH–COOH
– CH3COOH
– CH3COOH
NH2
NHC(O)CH3
*
L-R–CH–COOH
NH2
*
L-R–CH–COOH
разделение
смеси
*
D-R–CH–COOH
NHC(O)CH3
NH2
*
D-R–CH–COOH
NHC(O)CH3
– Получение L-аспарагиновой кислоты
HOOC
H
H
C
C
COOH
+ NH3
L-аспартаза
NH2
HOOCCH2–CH–COOH
– Получение L-аланина из D,L-аспарагиновой кислоты
NH2
NH2
L-аспартат-β
β-декарбоксилаза
CH3–CH–COOH
HOOCCH2CHCOOH
– CO2
9
• Разделение рацематов
– Механический отбор зеркальных форм кристаллов
(Л.Пастер, 1848; виноградная кислота – D- и L-винные кислоты).
– Спонтанная (самопроизвольная) кристаллизация
(путем внесения "затравки").
– Хроматографические методы разделения
(хиральные сорбенты − крахмал, целлюлоза; синтетические
со специально введенными хиральными молекулам).
– Химическое расщепление рацематов
(хиральные реагенты – D-винная кислота, алкалоиды).
принципиальная схема
2
(+)-A
(–)-A
+ *X
1
(+)-A • * X
(–)-A • * X
(+)-A • * X
(–)-A • * X
3
(+)-A + * X
(–)-A + * X
10
Химический синтез
(D,L-Аминокислоты)
• Аммонолиз α -галогенокислот
(Э.Фишер, конец XIX в; 60–70%)
Br
R–CH–COOH + 3 NH3
NH2
R–CH–COONH4
40–50 °C
– NH4Br
(первый синтез глицина из хлороуксусной кислоты, 1858)
• Синтез Штреккера–Зелинского
(1950, выходы около 75%)
O
R–C
H
NH3, HCN
– H2O
NH2
R–CH–C N
2 H2O,
H+
NH2
R–CH–COOH
– 2 NH3
11
• Восстановительное аминирование α -оксокислот
H , Pd
R–C–COOH + NH3 2
– H2O
O
R–CH–COOH
NH2
R–C–COOH
NH
α-аминокислота
• Аминирование α -галогенокислот фталимидом калия
(модификация реакции Габриэля, выходы до 90%)
O
O
R
H2O, H+
N CH COOEt
t°
NK + R–CH–COOEt
– KCl
Cl
O
O
COOH
+ EtOH
R–CH–COOH +
NH2
COOH
α-аминокислота
12
• Алкилирование аминомалонового эфира
(выходы около 60%)
O
NK + BrCH(COOEt)2
– KBr
PhtN CH(COOEt)2
EtO
– EtOH
O
R–Hal
– Hal
R
PhtN C(COOEt) 2
+
H2O, H
COOH
R
H2 N
C
COOH
COOH
+
+ 2 EtOH
COOH
– CO2
R–CH–COOH
NH2
13
Химические свойства α-аминокислот
Реакции, затрагивающие обе функциональные группы
• Кислотно-основные свойства
– типичные амфотерные электролиты, амфолиты
O
R CH C
NH2
O
R CH C
+ NH
OH
3
катион
- H+
OH
O
+
-H
R CH C
K2
+
O
K1
NH3
диполярный ион
рКа1 + рКа2
pI = ИЭТ =
2
O
R CH C
NH2
анион
O
Изоэлектрическая точка (ИЭТ) – значение рН (pI), при
котором амфолит находится в изоэлектрическом состоянии.
Переход нейтральной молекулы в диполярный ион дает существенный выигрыш энергии (около 50 кДж/моль); для аланина в Н2О
соотношение форм − 1 : 260 000.
14
• Образование хелатных комплексов
(см. лекцию 16_01)
O
C
2R
CH
COOH
+
Cu(OH)2
HC
R
α-аминокислота
H2N
CH
R
Cu
– 2 H2O
NH2
O
NH2
O
C
O
внутрикомплексная соль
меди (II) с α- аминокислотой
• Образование дикетопиперазинов
(см. лекцию 16_01)
O
C
R
OH
HC
H
H
α-аминокислота
H
HO
O
N
CH
+
N
H
C
O
α-аминокислота
R
C
t
– 2 H2O
H
R
N
HC
CH
N
H
R
C
O
дикетопиперазин
Дикетопиперазины – шестичленные циклические диамиды,
состоящие из двух остатков аминоксикислот.
15
Реакции α -аминокислот по карбоксильной группе
• Образование сложных эфиров
++++
R CH COOH
CH3OH
HCl (сухой)
NH2
– H2O
NH3
R CH COOCH3
R CH COOH
– NH4Cl
NH2
NH3+Cl
• Образование смешанных ангидридов
(способ активации СООН-группы)
CH3
O
C NH
O
SOCl2 или PCl3
R CH COOH
O
R–CH–COOH + Cl C OC2H5
– HCl
NHX
CH3 C NH
O
R CH C
Cl
O
O
R–CH–C O C OC2H5
NHX
16
Реакции α-аминокислот по аминогруппе
++++
• Образование N-ацильных производных (защита NH2-группы)
R'C(O)Cl
R CH COOH
NH2
– HCl
R CH COOH
NHC(O)R'
++++
– Введение легко удаляемой (каталитическим гидрогенолизом)
бензилоксикарбонильной (Z) группы.
R CH COOH
NH2
PhCH2 O C Cl
– HCl
O
R CH COOH
NH C OCH2Ph
O
– Введение трет-бутоксикарбонильной группы (Boc)
++++
R CH COOH
NH2
(CH3)3C O C N3
O
OH
– N3
R CH COOH
NH C OC(CH3)3
O
17
++++
• Образование иминов (оснований Шиффа)
R CH COOH
R'
C
NH2
O
H
R CH COOH – H O R CH COOH
2
N CHR'
NHCH(OH)R'
– Количественное определение аминокислот титрованием их
щелочью после обработки формалином
(метод Сёренсена, формольное титрование).
++++
R CH COOH
NH2
O
H C
H
R CH COOH
NHCH2OH
HNO2
R CH COOH
N2
++++
R CH COOH
NH2
++++
++++
• Реакция с азотистой кислотой (гидролитическое дезаминирование)
H2O
OH
– Количественный анализ аминокислот по объему
выделившегося азота (метод Ван Слайка, 1910)
18
Биологически важные реакции α-аминокислот
Дезаминирование
(отщепление аминогруппы в виде NH3)
• Неокислительное (элиминирующее) дезаминирование
N
O
N
H
CH 2 CH C
NH2
гистидин
(His)
OH
N
O
фермент
- NH3
CH CH C
N
H
OH
уроканиновая
кислота
19
• Гидролитическое дезаминирование
(отщепление NH3 от амидной группы аспарагина и глутамина)
O
H2N
NH2
CCH2CHCOOH
+ H2O
O
фермент
HO
L-аспарагин
(Asn)
O
H2N
NH2
CCH2CH2CHCOOH + H2 O
L-глутамин
(Gln)
NH2
CCH2CHCOOH + NH3
L-аспарагиновая
кислота
(Asp)
фермент
O
HO
NH2
CCH2CH2CHCOOH + NH3
L-глутаминовая
кислота
(Glu)
реакции гидролитического дезаминирования обратимы;
обратная реакция – связывание токсичного аммиака
При физиологических значениях рН аммиак присутствует в
организме исключительно в виде иона NH4+.
20
• Окислительное дезаминирование
– с участием кофермента НАД+
O
R CH C
NH2 OH
α-аминокислота
O
НАД +
+
R C C
Н2О
NH3
НАДН, Н
O
R C C
OH
О
NH OH
α-оксокислота
α-иминокислота
(нестабильный интермедиат)
Окислительное дезаминирование α -аминокислот
– на примере L-глутаминовой кислоты
NH2
HOOCCH2CH2CHCOOH
L-глутаминовая
кислота
NH
НАД+
НАДН, Н
+
HOOCCH2CH2CCOOH
α-иминокислота
Н2О
NH3
O
HOOCCH2CH2CCOOH
α-оксоглутаровая
кислота
Восстановительное аминирование α -оксокислот
21
Декарбоксилирование
– с участием кофермента пиридоксальфосфата
++++
R
OOC CH NH3+
фермент
R CH2 NH2
CO2
O
CH2 CH C
OH
OH NH2
- СО2
коламин
серин
(Ser)
О
HO CH2 CH2 NH2
O
С СН2 CH C
NH2 OH
НО
L-аспарагиновая кислота
(Asp)
O
- СО2
СН2 СН2
NH2
C
OH
β-аланин
22
Декарбоксилирование
(продолжение)
O
О
С СН2 СН2 CH C
НО
NH2 OH
O
- СО2
CH2 CH C
NH2
OH
NH2
N
O
N
H
C
γ-аминомасляная кислота
(ГАМК)
L-глутаминовая кислота
(Glu)
N
СН2 СН2 СН2
OH
- СО2
CH2 CH2 NH2
N
H
гистамин
L-гистидин
O
CH2 CH C
N
H
NH2
L-триптофан
(Trp)
OH
CH2 CH2 NH2
- СО2
N
H
триптамин
23
Реакции элиминирования–гидратации
– с участием кофермента пиридоксальфосфата
енаминый фрагмент
R CH CH COOH
X
NH2
– HX
R CH C COOH
NH2
H2O
– NH3
R CH2 C COOH
O
Реакции характерны для α -аминокислот, у которых в боковом
радикале в β -положении к карбоксильной группе содержится
гидроксильная или тиольная группа
– серина, треонина и цистеина.
24
Схема механизма реакций элиминирования−
− гидратации
нннн
ииии
рррр
ееее
сссс
OOOO
2222
HHHH
----
""""
нннн
ииии
мммм
аааа
лллл
оооо
нннн
ииии
бббб
рррр
аааа
кккк
""""
OH
3333
HHHH
NNNN
----
нннн
ииии
мммм
ииии
OH
аааа
тттт
оооо
лллл
сссс
ииии
кккк
яяяя
аааа
нннн
дддд
аааа
рррр
гггг
оооо
нннн
ииии
вввв
оооо
рррр
ииии
пппп
OH
CH3 C C
O
O
OH
CH3 C C
CH3 C C
O
нннн
ииии
мммм
аааа
нннн
ееее
яяяя
ииии
рррр
ееее
мммм
оооо
тттт
уууу
аааа
тттт
NH2
O
Н2О
NH
OH
CH2 C C
O
NH2
OH
HO CH2 CH C
O
NH2
(Ser)
Н2О
25
Метилирование
– синтез бетаинов
H2NCH2COOH
3 CH3Cl
+
[(CH3)3NCH2COOH]Cl
BaCO3
+
(CH3) 3NCH2COO
– in vivo с использованием метионина
CH3
NH2
S CH2CH2CH COOH
АТФ
трифосфат
CH3 S
A
NH2
CH2 CH2CHCOOH
S-аденозилметионин
(SAM)
метионин
(Met)
NH2
SAM + H2NCH2CH2OH
2-аминоэтанол
(коламин)
CH3NH2CH2CH2OH + A S CH2CH2CHCOOH
2-метиламиноэтанол
S-аденозилгомоцистеин
26
Реакции, приводящие к образованию
модифицированных α-аминокислот
• Окисление тиольных групп
[O]
in vitro
2 RSH
R S S R
+
2 [H]
NH2
++++
in vivo
HS CH2 CH COOH
HS CH2 CH COOH
NH2
H 2O
NH2
окисление
востановление
S CH2 CH COOH
S CH2 CH COOH
NH2
o Цистеин (вследствие способности тиольной группы к легкому
окислению) выполняет защитную функцию при воздействии на
организм веществ с высокой окислительной способностью;
– первое лекарственное средство противолучевого действия;
– стабилизатор лекарственных препаратов в фармацевтике;
– ответствен за образование в белках дисульфидных связей.
27
Пептиды
Пептиды – соединения, в которых остатки аминокислот связаны друг с другом амидной (пептидной) связью за счет карбоксильной группы одной и аминогруппы другой аминокислоты.
R1 O
R
O
R2
H2N—CH—C—N—CH—C—N—CH—COOH
H
H
n
Пептиды и белки
— пептиды – до 100 аминокислотных остатков
(олигопептиды – до 10);
— белки – свыше 100 аминокислотных остатков
28
Строение пептидов и белков
— уровни структурной организации полипептидной цепи
• Первичная структура – число и последовательность аминокислотных остатков, связанных между собой пептидными связями.
• Вторичная структура – конформация полипептидной цепи,
возникающая за счет водородных связей (С)=О…
…Н—(N) между
близкими пептидными группами в составе скелета молекулы
(α
α -спираль и β -структура).
• Третичная структура – трехмерная укладка полипептидной
цепи за счет внутримолекулярного взаимодействия боковых цепей
(ионное и гидрофобное взаимодействие, дисульфидные связи).
• Четвертичная структура – встречается при образовании
единых белковых комплексов, включающих несколько
полипептидных цепей.
В сумме вторичная, третичная и (если она есть) четвертичная
структуры определяют конформацию белка.
29
Строение пептидной группы
O
C ..
N
H
или
O δ−
C δ+
N
H
O
O−
C ..
N
C
H
+
N
H
− выравнивание длин связей (удлиннение С=О и укорочение C−
− N);
− существование барьера вращения вокруг связи C−
− N;
жесткая плоская структура пептидной группы
R
H
H R
O
H
C
N
α
C
O
C
α
C
R' H
C
C
N
H
C
O
N
H
C
30
Строение полипептидной цепи
– вторичная структура
C
H R
C
N
C
O
ϕ
...
..
O
H
R' H
R
N
H
N
C
R
H
H
C
C ψ
..
..
..
O
.
C
C
N
O.
...
..
.
O
. H
...
..
.
H
N
C
H
0,54 нм
R H
H
R
C
C
O.
..
.
N
C
C
O.
H
...
O
H
O
H
-N-CH-C-N-CH-C-N-CH-C-N-CH-C-N-CH-C1
3
5
2
4
R
R
H R O
R
H
R
H
O
O
..
31
• β -Структура (складчатый лист)
0,72 нм
к C-концу
O
C
N
H
.
...
.
C
H
R
H
C N
H
H
O.
N
H
.
O
C
C N
C
O
H
к N-концу
...
.
...
.
H
C
O
C
R
C
C
R
O
к N-концу
H
N
к C-концу
N
H
R
Н-Связи между пептидными группами различных цепей
32
Состав и аминокислотная последовательность
• Аминокислотный состав пептидов и белков – природа и количественное соотношение входящих в их состав аминокислот.
– аминокислотные анализаторы;
– ферментативный гидролиз;
– химические методы селективного расщепления
пептидных связей.
• Аминокислотная последовательность (порядок чередования
α -аминокислотных остатков) – первичная структура
пептидов и белков.
– последовательное отщепление аминокислот с С- или N-конца
цепи и их идентификация;
– использование автоматических приборов (секвенаторов).
33
Строение и номенклатура пептидов
Трипептид
глицил
N-конец
аспартил
серин
O
O
H2N—CH2—C—NH—CH—C—NH—CH—COOH
CH2COOH
CH2OH
C-конец
34
Составление формулы пептида
HHHH
OOOO
CCCC
HHHH
CCCC
NNNN
HHHH
HHHH
HHHH
OOOO
HHHH
OOOO
OOOO
CCCC
2222
HHHH HHHH
CCCC CCCC
NNNN
HHHH
нннн
ииии
лллл
оооо
рррр
пппп
нннн
ииии
зззз
HHHH оооо
OOOO рррр
ииии
тттт
ОООО
2222
НННН
3333
----
OOOO
CCCC
HHHH
CCCC
NNNN
OOOO CCCC
HHHH
OOOO
2222 2222
HHHH HHHH HHHH
CCCC CCCC CCCC CCCC
NNNN HHHH
OOOO CCCC
HHHH
OOOO
OOOO
2222 2222 2222 2222 2222
HHHH
OOOO
HHHH HHHH HHHH HHHH HHHH HHHH
CCCC CCCC CCCC CCCC CCCC NNNN
2222
NNNN HHHH
NNNN
HHHH
HHHH HHHH
CCCC CCCC
OOOO CCCC
HHHH
35
тирозиллизилглутамилпролин
(Tyr-Lys-Glu-Pro)
С-конец
пептида
N-конец
пептида
HHHH
аааа
тттт
оооо
HHHH
лллл
сссс
ииии
OOOO
OOOO
кккк
яяяя
HHHH аааа
CCCC
OOOO вввв
2222 2222
HHHH HHHH HHHH
оооо
нннн
CCCC CCCC CCCC CCCC
ииии
мммм
NNNN
OOOO аааа
тттт
уууу
HHHH
HHHH
лллл
гггг
HHHH
OOOO
OOOO
CCCC
нннн
2222 2222 2222 2222 2222ииии
HHHH HHHH HHHH HHHH HHHH HHHH зззз
ииии
CCCC CCCC CCCC CCCC CCCC NNNN лллл
NNNN
– как продукта поликонденсации соответствующих аминокислот
– с использованием «заготовки» в виде пептидной цепи
Тетрапептид
O
O
O
H2N–CH–C–NH–CH–C–NH–CH–C–NH–CH–COOH
O
O
O
H2N–CH–C–N––CH–C–NH–CH–C–NH–CH–COOH
(CH2)4
(CH2)2C(O)NH2
CH3
NH2
36
Принцип пептидного синтеза
HHHH
OOOO OOOO
CCCC
2222
HHHH
CCCC
NNNN HHHH 3333
HHHH
CCCC
OOOO CCCC
SSSS
2222 2222
HHHH HHHH HHHH
CCCC CCCC CCCC
NNNN
2222
HHHH
HHHH
OOOO OOOO
CCCC
2222
HHHH
CCCC
NNNN
2222
HHHH
++++
HHHH
3333
OOOO OOOO
HHHH
CCCC
CCCC
SSSS
2222 2222
HHHH HHHH HHHH
CCCC CCCC CCCC
NNNN
2222
HHHH
Met-Gly + Gly-Met + Gly-Gly + Met-Met
Met + Gly
(не считая дикетопиперазинов)
37
Основные этапы пептидного синтеза
1. Защита «ненужных» функциональных групп
XXXX
HHHH
HHHH
3333
OOOO OOOO
HHHH
CCCC
CCCC
SSSS
2222 2222
HHHH HHHH HHHH
CCCC CCCC CCCC
NNNN HHHH
OOOO CCCC
HHHH
++++
HHHH
3333
OOOO OOOO
HHHH
CCCC
CCCC
SSSS
2222 2222
HHHH HHHH HHHH
CCCC CCCC CCCC
NNNN
2222
HHHH
OOOO2222
HHHH
NNNN
2222
HHHH
HHHH
CCCC
2222
CCCC
RRRR
OOOO OOOO
– защита СООН-группы
NNNN
2222
HHHH
HHHH
CCCC
2222
CCCC
HHHH
OOOO OOOO
HHHH
OOOO
RRRR
++++
этерификация
HHHH
XXXX
ацилирование
OOOO CCCC
– защита NH2-группы
38
2. Активация карбоксильной группы
AAAA
OOOO
HHHH
OOOO PPPP OOOO
3333
OOOO OOOO
HHHH
CCCC
CCCC
SSSS
2222 2222
HHHH HHHH HHHH
CCCC CCCC CCCC
NNNN HHHH
OOOO CCCC
HHHH
7777
OOOO
ФФФФ 2222
ТТТТ PPPP
АААА HHHH4444
HHHH
3333
OOOO OOOO
HHHH
CCCC
CCCC
SSSS
2222 2222
HHHH HHHH HHHH
CCCC CCCC CCCC
NNNN HHHH
OOOO CCCC
HHHH
– метод смешанных ангидридов
39
3. Образование пептидной связи
RRRR
OOOO OOOO
3333
AAAA
OOOO
HHHH
OOOO PPPP OOOO
OOOO
HHHH
HHHH
HHHH
3333
OOOO NNNN
HHHH
CCCC
CCCC
SSSS
2222 2222
HHHH HHHH HHHH
CCCC CCCC CCCC
NNNN HHHH
OOOO CCCC
HHHH
CCCC
2222
CCCC
RRRR
OOOO OOOO
+
CCCC
2222
HHHH
CCCC
NNNN
2222
HHHH
++++
AAAA
OOOO
HHHH
OOOO PPPP OOOO
OOOO
OOOO HHHH
CCCC
CCCC
SSSS
2222 2222
HHHH HHHH HHHH
CCCC CCCC CCCC
NNNN HHHH
OOOO CCCC
HHHH
Gly-OR
аминоациладенилат
40
4. Снятие защитных групп
RRRR
OOOO OOOO
CCCC
2222
HHHH
CCCC
HHHH
OOOO NNNN
3333
HHHH
CCCC
CCCC
SSSS
2222 2222
HHHH HHHH HHHH
CCCC CCCC CCCC
NNNN HHHH
OOOO CCCC
HHHH
защищенный с С- и
N-конца дипептид
HHHH
OOOO
RRRR
OOOO2222
HHHH
2222
OOOO
CCCC
]]]]
OOOO
[[[[
HHHH
OOOO OOOO
CCCC
2222
HHHH
CCCC
HHHH
OOOO NNNN
3333
HHHH
CCCC
CCCC
SSSS
2222 2222
HHHH HHHH HHHH
CCCC CCCC CCCC
NNNN
2222
HHHH
дипептид метионилглицин
(Met-Gly или H-Met-Gly-OH)
– первые примеры синтеза биологически активных пептидов
— синтез гормонов окситоцина и вазопрессина (1953–1955);
– синтез инсулина (1963–1965), 223 реакции, выход 0.02–0.07%;
– твердофазный синтез, Б.Мэррифилд, 1962, использование
«якорных» ClCH2-групп (фиксирование С-конца), синтезаторы.
41
Качественные реакции
• Биуретовая реакция
H2N
H2 N
C O
+ Cu(OH)2
HN
C O
H2N
- 2H2O
Cu
N
H2 N
:O C
C O
C O:
NH2
N
O C
NH2
Общая реакция для соединений, содержащих не менее двух
амидных группировок
(применяется для обнаружения пептидов и белков).
42
Нестандартные пептиды
Нестандартные дипептиды
• Аспартам
остаток метилового эфира
остаток
L-аспарагиновой кислоты
L-фенилаланина
O
HOOC-CH2CH-C-NHCH-COOCH3
NH2
CH2C6H5
43
Нестандартные дипептиды
• Карнозин и ансерин
остаток гистидина
H2NCH2CH2CO- NHCHCOOH
oстаток β-аланина CH2
N
остаток
1-метилгистидина
H2NCH2CH2CO- NHCHCOOH
CH2
oстаток β-аланина
N
NH
карнозин
N-CH3
ансерин
Карнозин (β
β -аланил-L-гистидин) и
ансерин (β
β -аланил-1-метил-L-гистидин)
содержатся в мышцах животных и человека;
в их состав входит остаток необычной аминокислоты –
β -аланина (структурный изомер α -аланина).
44
Нестандартные трипептиды
Глутатион – один из наиболее распространенных представителей трипептидов (содержится во всех животных, растениях
и бактериях).
O
O
α
β
γ
H2N-CH-CH2-CH2-C-NH-CH-C-NH-CH2-COOH
COOH
CH2SH
Глутатион выполняет функцию протектора белков – вещества,
предохраняющего белки со свободными тиольными группами
SH от окисления с образованием дисульфидных связей − S−
− S−
−.
γ-Glu-Cys-Gly
2 γ-Glu-Cys-Gly
– 2 [H]
+ 2 [H]
S
S
γ-Glu-Cys-Gly
45
Нейропептиды
– пептиды, содержащиеся в головном мозге и влияющие на функции ЦНС
• Энкефалины (пентапептиды, 1975)
Tyr–Gly–Gly–Phe–Met
Tyr–Gly–Gly–Phe–Leu
(обезболивающее действие, лекарственные средства)
• Эндорфины (эндогенные морфины, 1975–1976)
Tyr–Gly–Gly–Phe–Met–Thr–Ser–Glu–Lys–Ser–Gln–Thr–Pro–Leu–Val–Thr
– энкефалины и эндорфины — представители опиоидных пептидов,
действующих на опиатные рецепторы головного мозга;
– регуляция болевых ощущений, эмоционального поведения,
памяти, обучаемости;
– механизм действия, возможно, основан на их участии в секреции ряда
медиаторов мозга (дофамина, ацетилхолина, норадреналина и др.);
– минусы: привыкание, физическая зависимость, угнетение дыхания и
сердечной деятельности
46