Методы синтеза гетероциклических соединений

1
Методы синтеза гетероциклических соединений
1. ВВЕДЕНИЕ
1.1.Определение. Ароматичность.
Гетероциклическими называются соединения, циклы которых построены из атомов разных элементов. Гетероатомами называются атомы, входящие в состав цикла помимо атомов углерода. Чаще всего ими являются
атомы азота, серы, кислорода (N, S, O). Например:
O
S
O
ôóðàí
N
N
H
òè àçî ë
O
-ï è ðî í
CH2OH
O
N
N
ï óðè í
N
H
HO
H,OH
OH
OH
D-ãëþ êî ï è ðàí î çà
Гетероциклические соединения делятся на ароматические и
алифатические, химические свойства которых сильно отличаются. В связи
с тем, что структурные формулы ароматических гетероциклов часто пишут с
использованием кратных связей, необходимо уметь отличать их от алифатических. Например, пятичленные гетероциклы с одним гетероатомом изображают в виде циклов с двойными связями.
O
N
S
Z
Z
Однако известно, что соединения с двойными связями легко окисляются, восстанавливаются, присоединяют электрофильные, радикальные и
нуклеофильные частицы, полимеризуются, а рассматриваемым гетероциклам, наоборот, не смотря на их ненасыщенность, в большей степени характерны реакции замещения, чем присоединения. Они значительно устойчивее
к окислению и восстановлению, чем непредельные соединения, и по свойствам больше похожи на бензол, чем на алкены. В связи с этим фуран, пиррол и тиофен относят к ароматическим соединениям и их более правильно
изображать в виде цикла с кружком внутри, который является символом
ароматичности.
Для отнесения малознакомых гетероциклов к ароматическим или алифатическим соединениям по «классическим» структурным формулам, необходимо знать признаки «ароматичности»: арены – циклические соединения, плоские, имеют циклическую систему перекрывающихся p-орбиталей, в
которой имеется определенное число электронов (4n+2) – 2, 6, 10, 14 и т.д.
Действительно, приведенные гетероциклы имеют все признаки ароматичности, если учесть, что гетероатом имеет sp2-валентное состояние.
Азолы, формулы которых приведены ниже, где Z – атом серы, кислорода или группа NH, также являются ароматическими системами.
2
N
N
Z
N
N
Z
Z
Z
N
Z
Принято считать, что в азолах атом азота пиридиновый. Второй гетероатом (N,O,S) имеет электронную пару на p-орбитали, расположенной
перпендикулярно к плоскости кольца. Тогда азолы имеют все признаки ароматичности:
- плоскую циклическую структуру, в которой циклическая система перекрывающихся p-орбиталей содержит 6 p-электронов.
- пиррольный азот - sp2-валентное состояние:
2p
2(sp2)
2
2 3
2
N* - 1s 2(sp ) 2p , по ячейкам :
1s
- пиридиновый азот - sp2-валентное состояние:
2p
2(sp2)
N* - 1s22(sp2)42p1 , по ячейкам :
1s
Аналогичным образом доказывается ароматичность других гетероциклических структур.
Важно уметь сравнивать ароматичность гетероциклов с ароматичностью бензола, что позволяет определить, насколько химические свойства гетероциклов сходны со свойствами бензола.
Чем равномернее распределены электроны по системе, тем в большей степени связи в гетероцикле приближаются к бензольным (полуторным),
тем выше ароматичность и тем ярче выражена устойчивость соединения к
окислителям и восстановителям, тем в меньшей степени идут реакции присоединения и полимеризации и в большей - реакции замещения. Распределение
электронного облака гетероцикла зависит от гетероатома: чем выше его
электроотрицательность, тем больше требуется усилий на обобществление его электронной пары, тем менее равномерно распределено электронное
облако по молекуле. Электроотрицательность гетероатомов уменьшается в ряду: O>N>S>C. При этом атом серы имеет валентные электроны на 3pорбиталях и свободные 3d-орбитали, которых нет у кислорода, азота и углерода. Это позволяет атому серы компенсировать свою электроотрицательность за счет индукционного эффекта и, в то же время, достаточно легко отдавать свои 3p-электроны на создание общего электронного облака. Следовательно, наиболее легко обобществляются электроны атомов углерода и серы,
затем азота и хуже всего у атома кислорода, и ароматичность гетероциклов уменьшается в ряду: бензол (150) > тиофен (130) > пиррол (110) > фуран (80)
Азолы более ароматичны, чем пиррол и фуран. Объясняется это
большей делокализацией электронной пары атомов серы, пиррольного азота
или кислорода под влиянием пиридинового азота, электроотрицательность у
которого выше, чем у атома углерода.
3
1.2. ОСНОВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ СИНТЕЗА ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ
СОЕДИНЕНИЙ.
Гетероциклические соединения входят в состав белков, нуклеиновых
кислот, витаминов и других жизненно важных веществ, и являются основой
многих лекарственных препаратов. В этом курсе мы рассмотрим методы синтеза только тех гетероциклов, которые наиболее часто встречаются в лекарственных субстанциях.
Синтезы соединений бензольного ряда, как правило, основаны на превращениях легко доступных производных бензола. Только в очень редких
случаях осуществляется синтез самого бензольного кольца из алифатических
соединений.
Синтез гетероциклических соединений, наоборот, чаще всего включает построение кольца. При этом возможны самые различные комбинации реагентов, но наиболее часто встречаются две-три схемы, которые позволяют
конструировать пяти и шестичленные циклы, с одним и двумя гетероатомами:
Схема А
(образование связи С....Х)
N
X
Б1,2
Схема Б
(образование связей
Z
С....Х и С....Z)
X
B1,2
Схема B
(образование связей
С....Х и С....C)
X
X
Б1,3
X
Z
X
Б1,5
N Б1,4
N
X
X
С
Z
X
C
Z
B1,3
X
X
X
По «схеме А» образуются две С – X связи, по «схеме Б» - C – X и C –
Z связи, а по «схеме В» - одна C – X и одна С – С. Первая схема синтеза более универсальная, позволяет получать пяти- и шестичленные циклы с одним
и двумя гетероатомами, вторая – гетероциклы только с двумя, а третья –
только с одним гетероатомом
Реагентами синтезов по всем схемам являются 1,2-, 1,3- 1,4- и 1,5дикарбонильные соединения либо соединения, содержащие в этих положениях другие активные функции (карбоксильную, сложноэфирную, амидную,
циано, амино, галогены и др.). Один из реагентов в «схеме В» должен содержать нуклеофильный атом углерода (МЭ, АУЭ и др.) или быть енамином.
Для синтеза азот- и серу-содержащих циклов дикарбонильные соединения обрабатывают аммиаком (аминами) или сульфидами фосфора или соединениями, содержащие два гетероатома (гидразин, гидроксиламин, тиоамиды и др.) («схема Б»). В синтезах конденсированных систем используют
фенолы или ароматические амина. В одних случаях сразу получаются ароматические соединения, а в других – необходима ароматизация.
Возможны и другие сочетания реагентов, но они применяются редко.
4
2. РЕАКЦИИ, НАИБОЛЕЕ ЧАСТО ПРИМЕНЯЕМЫЕ В СИНТЕЗАХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ
В синтезах гетероциклов наиболее часто встречается взаимодействие
нуклеофилов с карбонильным атомом углерода. Атака альдегидов и кетонов нуклеофилом завершается присоединением его по С=О – группе
(можно рассматривать как частный случай реакции алкилирования), а взаимодействие нуклеофила с ацильными соединениями приводит к замещению
уходящей группы (реакция ацилирования).
1. Общая схема взаимодействия нуклеофила с альдегидами и кетонами. Кислотный и основной катализ. Особенности взаимодействия нуклеофила с 2,3-непредельными карбонильными соединениями.

O



O
O-
-
Nu
OH
HNu
Nu -Nu


Nu
спирты,
циангидрины,
полуацетали,
Nu тиоацетали
и др. произв.
Присоединение нуклеофила по -связи карбонильной группы объясняется способностью атома кислорода принимать электроны. Реакционная
способность карбонильных соединений зависит от величины положительного заряда на атоме углерода С=О группы и пространственных препятствий.
В связи с этим альдегиды реагируют с нуклеофилами значительно активнее,
чем кетоны.
OH
Если Nu = NH2R, то
-H2O
NHR
Кислотный катализ:
N-R

 OH



O
+
H


OH
-
Nu
имины, оксимы, гидразоны
семикарбазоны и др. производные альдегидов и кетонов
OH


Nu
Nu
Протонирование атома кислорода С=О группы («кислотный катализ») приводит к увеличению положительного заряда на атоме углерода и
увеличению способности атома кислорода принимать электроны. Катализ
осуществляют, как правило, органическими кислотами, т.к. нуклеофилы являются основаниями и с минеральными кислотами образуют соли, которые
нуклеофилами не являются. Поэтому при понижении рН скорость реакции
сначала повышается, а затем уменьшается.
Катализ реакции основаниями («основной катализ») связан с активацией нуклеофилов (например, конденсация альдольная, Кляйзена и др.).
5
В случае взаимодействия нуклеофила с 2,3-непредельными карбонильными соединениями реакция может идти как по 1,2- (см. выше), так и
по 1,4-механизму (для кетонов в основном по 1,4-механизму):
C C C O
Nu-
Nu
Nu
Nu H
C C C O HNu
-Nu-
C C C OH
C C C O
2. Альдольная и кротоновая конденсации (конденсации Бородина,
Кляйзена, Кновенагеля и др.). Кислотный и основной катализ.
Эти реакции являются разновидностью реакции нуклеофильного присоединения по карбонильной группе альдегидов и кетонов. При этом образуется связь С-С.
Карбонильные соединения, имеющие -водородный атом, являются
амфотерными соединениями (основания – за счет электронных пар кислорода С=О группы; С-Н кислоты – за счет диссоциации -С – Н связи). Они образуют соли как с кислотами, так и основаниями. Это позволяет им даже в
нейтральной среде за счет межмолекулярного взаимодействия образовывать
ЕН-ОЛы:

O
H

H
O



OH


HO 
В присутствии кислот и оснований равновесие смещается в сторону енола:
H+
H
O
H
OH


H
O
-H2O


-H
OH


H2O


-
O
O


+
-HO


OH
OH-
Енолы выступают как в роли нуклеофила (за счет повышенной электронной плотности у -углеродного атома), так и в роли электрофила (за
счет дефицита электронов у карбонильного атома углерода).
Альдольная конденсация идет в слабо щелочной среде. Если реакцию
вести при нагревании, альдоль отщепляет воду (кротоновая конденсация):
H
C C O
HO- HOH
C C O
C C O
C C C C O
O
C C C C O
OH H
t
- HOH
C C C C O
H2O
- OH
6
Кротоновая конденсация может идти и в кислой среде:
H
H+
C C O
H
+
C C OH
C C OH
-H+
H
t
C C C C OH - H O+
3
OH H
C C C C O
Кротоновую конденсацию между ароматическими альдегидами и кетонами
и алифатическими альдегидами, кетонами, сложными эфирами и ангидридами алифатических карбоновых кислот называют конденсациями Кляйзена,
Перкина и др.
R
RCH2CHO /OH-
PhCH=C-CHO
O
R
Ph-C
RCH2COOR / CH3COONa
H
PhCH=C-COOR
R
(RCH2CO)2O / CH3COONa
PhCH=C-COOH + RCH2COOH
3. Общая схема взаимодействия нуклеофила с ацильными соединениями. Кислотный и основной катализ.
Ацильные соединения (карбоновые кислоты и их производные за исключением нитрилов) представляют собой карбонильную группу, соединенную с уходящей группой – Hlg, RCOO, OH, OR, NH2, NHR, NR2 и др., поэтому первый этап взаимодействия их с нуклеофилами такой же, как с альдегидами и кетонами:
присоединение нуклеофила (AN)

O
Y



O
Nu-


Nu
O-
Nu -Y
Y
Nu



O
Y
отщепление уходящей группы (E)
Y= Hlg, RCOO, OH, OR, NH2, NHR, NR2 и др.
После присоединения нуклеофила по С=О группе, оказывается энергетически более выгодно отщепить уходящую группу, чем завершать присоединение по двойной связи. Реакционная способность ацильных соединений зависит от величины положительного заряда и пространственных факторов (как и у альдегидов и кетонов, т.к. реакция одна и та же), а также от способности уходящей группы «уходить», т.к. весь процесс состоит из двух стадий: присоединение и отщепление.



индукционный эфект - увеличивает 

O

Y
эфект сопряжения - уменьшает 
7
4. Сложноэфирная конденсация Кляйзена.
Сложноэфирная конденсация Кляйзена идет между эфирами карбоновых кислот, имеющими -водородные атомы в среде спирта в присутствии
алкоголятов:
H OEt
C C O
OEt
OEt
RO- ROH
OEt
C C O
C C O
C C C C O
-RO-
O
OEt
OEt
RO-ROH
C C C C O
C C C C O
O
O H
Реакция идет аналогично альдольной конденсации, но после присоединения нуклеофила к атому углерода С=О группы ацильная группа отщепляет
уходящую группу.
При конструировании гетероциклов необходимо также помнить, что 5и 6-членные циклы очень устойчивы, и молекулы, стремясь перейти в более
устойчивое соединение, часто самопроизвольно образуют циклическую форму. При этом протекают такие реакции, которые обычно возможны только в
очень жестких условиях. Например, образование циклического имида из
амида дикарбоновой кислоты (сукцинимид, фталимид, сахарин и др.)
CH2OH
OH
HO
CH2OH
O
CH=O
OH
HO
OH
O
OH
O
-  -âàëåðî ëàêòàì
NH
O
O
OH
OH
O - àí ãè äðè ä ãëóòàðî âî é êè ñëî òû
O
O
O
O
O
NH
NH2 NH2
COOH
áóòè ðî ëàêòî í
O
COOH
NH2
SO2NH2
D-ãëþ êî ï è ðàí î çà
OH
COOH
O
H,OH
OH
O
S O
NH
O
ñóêöè í è ì è ä
è ì è ä î -ñóëüôî áåí çî é í î é
êè ñëî òû
8
3. СИНТЕЗ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ ПО «СХЕМЕ А»
В синтезе гетероциклических соединений по схеме «А» могут использоваться самые различные субстраты от алканов до карбоновых кислот, но
чаще всего применяют дикарбонильные соединения.
1. Циклизация 1,4-дикарбонильных соединений (Синтезы ПааляКнорра) является общим методом синтеза фурана, пиррола (в присутствии
аммиака) и тиофена (в присутствии соединений серы):
R
RC
O
R
+
R
H
O
R
NH3
R
RC
HO
C R
OH
R
PhH, t
90%
R
CHO
P2X5(NH3)
CHO
P2S5
o
170-180 C
40-50%
R
OCH
+
X
O
CH
R
R
PhH, t
80%
C R
O
R
R
R
N
H
R
R
S
OH
CH
X
-H2O
H
CH=X
R
X
Выходы целевых продуктов высокие (80-90%), за исключением тиофена.
Считают, что P2S5 и P2S3 восстанавливают карбонильные соединения, поэтому выход составляет 40-50%.
- 1.1. Синтезы производных фурана из слизевой кислоты, пентоз и
пентозанов являются разновидностью циклизации 1,4-дикарбонильных соединений, которые образуются по ходу реакции.
HO
HO
COOH
OH
OH
COOH
H+,t
-H2O
Слизевая к-та
O
COOH
OH
OH
COOH
H2O/H+
H,O-...
HO
COOH
O
O
COOH
CO2,H2O
O
H,OH
COOH
O
CO2
O
Пирослизевая к-та
H2SO4
H2O,k
CHO
O
CO2,H2
O
OH
OH
OH OH
фурфурол
пентозан
пентоза
Фурфурол используется в промышленности как растворитель и как сырье для синтеза различных веществ, в том числе и лекарственных, например, фурацилин. Пентозаны
(полисахариды, состоящие из пентоз) составляют существенную часть соломы.
Фурацилин (семикарбазон 5-нитро-2-фуранкарбальдегида
O
CH=N-NH-C-NH2
O2N
или -нитрофурфурола) - представитель группы бактерицидных
O
препаратов, производных -нитрофурана.
... - О
9
- 1.2. Синтезы пиррола и его производных из 1,4-бутиндиола и бутандиовых кислот так же разновидность циклизации 1,4-дикарбонильных
соединений, которые образуются по ходу реакции:
HOCH2C CCH2OH
COOH
NH3,t
NH3,k
HOCH=CH-CH=CHOH
(OCHCH2-CH2CHO)
N
H
Zn,t
O
O
HO
N
H
COOH
OH
N
H
N
H
- 1.3. В синтезах производных тиофена вместо 1,4-дикарбонильных
соединений, которые восстанавливаются сульфидами, лучше использовать
алканы, алкены, производные 1,3-бутадиина. Нуклеофильное присоединение по активированным -связям приводит к образованию 1,4тиокарбонильного соединения:
CH3CH2CH2CH3 4S
4H2S
HC C-C CH
NaSH, EtOH
o
24 ч, 20 C, 65%
CH=CH-CH=CH
SH
SH
S
2. Взаимное превращение пятичленных гетероциклов с одним гетероатомом (реакция Юрьева) также можно отнести к схеме А, т.к. при
этом образуются две новые связи С - Х:
NH3
O
H2O
H2S
N
H
H2O
S
H2S
H2O
3. Пирролидиновый цикл, который широко применяется в синтезах
лекарств (например, пиромекаина, гигрония и др.), можно получить алкилированием первичного амина соответствующим дигалогенидом:
BuNH2, EtOH
Ar-NH-C
O
BuNH3Br,BuNH3Cl
Br
Ar-NH-C
N
O
Cl
Bu
4. Синтез индола внутримолекулярной конденсацией
аминофенилуксусного альдегида включает образование С-Х связи.
о-
CH2C=O
NH2
H2O
N
более 80%
N
H
5. Циклизация -ациламинокарбонильных соединений – разновидность общего способа получения пятичленных циклов из 1,4дикарбонильных соединений – применяется для синтеза производных оксазола, тиазола и имидазола. Таким образом синтезируют оксазол в производстве витамина В6:
10
CH3
R1 C N
R1 HC NH
R2 C C R3
O O
PCl5или P2X5
R1
N
R2 C C R3
H2O
R2
HO OH
X = O или S
NH
P2O5
CH
C OPr
O
O
O
R3
X
CH3
CH3
NH
O
CH3
CH3
N
O-
H
OH
O
OPr
в производстве
витамина В6
OPr
N
N
-H2O
O
OPr
OPr
6. Синтез производных пиридина из 1,5-дикарбонильных соединений:
CH
O
NH3
CH 3H2O
O
H2
N
NH
Образующийся дигидропиридин легко дегидрируется (окисляется) до
пиридина. Если взять непредельное 1,5-дикарбонильное соединение, то сразу
образуется пиридин.
1,5-Дикарбонильных соединений доступны (легко синтезируются), поэтому данный метод получения производных пиридина широко используется. Чтобы аммиак не инициировал альдольную конденсацию, его лучше заменить гидроксиламином. При этом отпадает необходимость в окислении
продуктов реакции.
7. Синтез пиридина из пентаметилендиамина (кадаверина) можно
отнести к схеме А:
CH2 CH2
NH2 NH3Cl
t
NH4Cl
k
3H2
NH
N
Реакция использовалась для доказательства структуры пиридина.
8. Синтез производных фентиазина, которые относятся к нейролептикам и используются для лечения различных психических заболеваний,
осуществляют циклизацией 3-замещенных дифениламинов сплавлением
их с серой. В результате образуются две С – Х связи:
S8, J2
N
R
(170-180)°C
H
7
8
6
9
S
5
10
N
4 3
2
1
+ H2S
R
H
R = H, Cl, CF3, NHCOOC2H5 и др.
Циклизацию ведут при 170-180 о С в присутствии каталитических
количеств иода до прекращения выделения сероводорода. Считают, что
механизм реакции S E , что при температурах выше 160 о С циклическая
молекула (ромбической или моноклинной) серы S 8 раскрывается и образует
двухвалентные радикалы общего строения . S (х) . (х = 1…8), которые с
11
иодом - кислотой Льюиса - образуют устойчивые комплексы с высокой
электрофильностью:
S
S
S


I2
S
S
(. Sx.)
(. Sx.)...I2
(. S8.)
S
S
S
Целевой продукт извлекают экстракцией кипящим хлорбензолом с
последующей очисткой углем и кристаллизацией. Выделяющийся сер оводород улавливают в специальных ловушках растворами едкого натра
или окислителей (гипохлориты кальция, натрия). Выход с оборотом маточников достигает 80%.
4. СИНТЕЗ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ ПО «СХЕМЕ Б»
Схема применяется для синтеза гетероциклов с двумя гетероатомами.
Исходными соединениями чаще всего являются 1,3- и 1,4-дикарбонильные
соединения.
1. Синтезы пиразола и его производных:
а) Из 1,3-дикарбонильных соединений и гидразина:
R
+
C=O
H2N
R
R
H2N
C=O
H2O R
N
R
N
R
N
N
H
б) Из ацетоуксусного эфира и фенилгидразина. Синтез антипирина
по Кнорру можно вести в воде, сначала при 60оС и рН ~7 (образование фенилгидразона), затем увеличивают кислотность среды до 5,5-5,8 и температуру до 80-100оС. Выход продукта более 90%:
CH3
O
C
O C2H5
H
H2N N Ph
C
O
CH2
CH3
CH2
O
C
C
N
N
O C2H5
N
NH
Ph
C2H5OH
H2O
Ph
CH3
O
CH3
N
HO
N
Ph
в) Из бутилмалонового эфира и 1,2-дифенилгидразина (гидразобензола). В производстве бутадиона пиразолоновый цикл получают:
H
í -Bu
CO2Et
CO2Et
NHPh
NHPh
EtONa, EtOH
têèï
í -Bu
H
O
N
O
H2O, HCl
N
Ph
Ph
2. Синтезы изооксазола из 1,3-дикарбонильных соединений и гидроксиламина
H
H
O H2N
+
O
OH
N
-H2O
OH
H
O
HO
N
O
-H2O
N
O
12
3. Синтезы имидазола:
- а) Из 1,2-дикарбонильных соединений, которые часто получают в
процессе синтеза, и аммиака. Например, из фруктозы в результате ретроальдольного распада в щелочной среде образуется 3-гидрокси-2-оксопропаналь
(синтез гистидина)
R
R
O H2NH
C
+
C
+
O=C
O H2NH
R
Cu+2, 100oC
H2O
H
H
R
N
R
N
55%
R
N
N
H
- Вместо формальдегида и аммиака иногда используют мочевину:
Ph
O
Ph
H2N
ð-ð NaOH
Ph
-
Ph
N
OH H
O-
-
O
N
OH
-H2O
O-
Ph
N
Ph
O-
-
N
O
2H2O
-2OH-
-
Ph
N
ð-ð NaOH
o
105 C, -H2O
O
H2N
O
OH
Ph
O 90-95oC
+
Ph
OH H
N
N
Ph
N
O
NH
O
Ph
NH
Ph
Для получения 5,5-дифенилгидантоина конденсацию ведут при 103105°С. Выход продукта до 82% от теории. Причиной «пинаколиновой» перегруппировки является стремление молекулы образовать наиболее устойчивую структуру, в которой отрицательный заряд распределен на все атомы
азота и кислорода.
Дигидроксисоединение может взаимодействовать со второй молекулой
мочевины.
OH
NH
H2N
Ph
O
NH
H2N
O
NH
OH
Ph H
N
O
O
NH
Ph
N
Ph H
- б) Из 1,2-диаминов и карбоновых кислот:
R
CH
NH2
O
C R2
+
R1
CH
NH2
HO
R
o
H+, 170-190 C
H2O
R1
CH2
Åñëè R=R1=H
à R2
R
N
N
H
N
R2
H2
R1
N
N
H
R2
CH2
òî î áðàçóåòñÿ
N
H
í àôòè çè í î ñí î âàí è å
- Ароматические 1,2-диамины используются в синтезах бензимидазола, дибазола и др. лекарств. Вместо кислот часто используют их нитрилы:
13
NH
NH2
+
HCl, H2O
N C-R
o
(или PhCH2CO2H)
R
N
C
NH
190-200 C
R
NH4Cl
NH
NH2
NH2
о
Если R = Н, то при 100 С получается бензимидазол; R = CH2Ph - дибазол.
- В синтезах имидазолидиновых циклов используются N,N’-диалкил1,2-диамины, как, например, в производстве циклометиазида:
Ph
N
NHPh
AcOH, H2
+ N CCH2
CH2
-NH3
N
Ph
NHPh
- Для циклизации могут быть использованы 1,2-диамины, ацилированные соответствующими кислотами:
O
R
H
R1
H
R
NHCR2
O
N
N
o
CaO, 240-250 C
R1
NHCR2
N
H
R2
Åñëè R=R1=H
à R2
CH3
òî î áðàçóåòñÿ
ì åòðî í èäàçî ë
CH3
N
H
- Иногда соответствующие диамины образуются в ходе реакции,
а вместо кислоты используют их хлорангидриды. Так, 5,5-дифенилгидантоин (дифенин) можно получить из дифениламиноацетонитрила
и фосгена, однако дифениламиноацетонитрил труднодоступен:
C6H5
H2O (H )
N C C C6H5
C6H5
C6H5
+
CO
C C6H5
COCl2
O C
C6H5
NH
NH
NH2 NH2
NH2
O
Подобные схемы использовались в синтезе 5-фенил-5этилгидантоина (нирванола, одного из старых противосудорожных
средств).
- Необходимое для синтеза гидантоина соединение образуется и из
нитрила -гидроксикислоты и карбоната аммония при нагревании:
NH
Me
CN
(NH4)2CO3, t
Me
O
NH2
O
Me
C
Me
OH
Me
NH2
O
Me
NH
NH
O
4.Синтез тиазола
а) Из тиоамидов и -галогенкарбонильных соединений (метод Ганча). Реакцию ведут в органическом растворителе в присутствии основания
или при нагревании. Считается, что в первую очередь алкилируется тиольная
группа, что приводит к образованию моноимина вещества, напоминающего
1,4-дикарбонильное соединение. Далее классическая схема замыкания пятичленного цикла.
14
O
C
H
H2N
O
CR
+
C
HN
CR
S
X
HS
OH
NH
C
H
HX
N
N
H
R
R
S
R
H2O
S
S
При соответствующих заместителях в исходных соединениях этим методом
получают 2-аминотиазол (полупродукт в производстве норсульфазола, нитазола), тиамин (витамин В1) или его тиазольный фрагмент:
NH2
CH3
N CH2
N
HOCH2CH2
H2N
S
2-аминотиазол
N
N
S
CH3
тиамин (витамин В1)
-б) Из -аминотиоспиртов. В производстве лейкогена тиозолидиновый цикл получают конденсацией цистеина с альдегидом:
Ph
NH2
HOOC
+
EtOH
O=CH-CH-COOEt
N
HOOC
CHR
HOOC
CHCOOEt
H
S
SH
Ph
NH
S
Вероятно, сначала образуется азометин, а затем тиоспирт присоединяется по двойной связи.
5. Синтез пиридазина (1,2-диазина) и его производных:
- Из 1,4-дикарбонильных соединений и гидразина:
C
C
O H2N
O
H2N
N
t
-H2O
N
N
-H2
N
Наиболее часто используют 4-кетоэфиры. Продукты циклизации легко окисляются в соответствующие ароматические соединения (можно использовать метод бромирования - дегидробромирование).
- Из непредельных или ароматических дикарбонильных соединений
(в производствах азафена, сульфапиридазина, апрессина):
OH
O
(Br)
(Br)
O
+
o
NH2
H2O, 100 C
.
NH2 H2SO4
-H2O, H2SO4
O
OH
(Br)
N
N
N
NH
OH
O
Образующиеся продукты существуют в виде 3-гидроксипиридазинон-6.
COOK
O
C-COOK
NH2
N
NH2.H2O
N
COOK
OH
Выход целевого продукта в приведенных реакциях до 90%.
15
6. Синтезы пиримидина (1,3-диазина) и его производных
Существует множество методов синтеза производных пиримидина.
Здесь приведем лишь некоторые, применяемые в производствах лекарств.
А. Из 1,3-дикарбонильных соединений
C O
HN
C O
H2N
N
H
H2O
N
В качестве карбонильных соединений в зависимости от цели синтеза
используют диальдегиды, альдегидокетоны, дикетоны, дикислоты, альдегидо- и кетокислоты, их эфиры и нитрилы, иногда эфиры енольных форм альдегидов и кетонов, как например, при синтезе пиримидинового цикла в производстве витамина В1.
Использование ацильных соединений (кислот, эфиров и др.) позволяет ввести в молекулу пиримидина С=О – группы, нитрилов – аминогруппы, а альдегидов и кетонов – двойные связи.
В качестве фрагмента, содержащего гетероатомы, могут служить
амидины кислот, гуанидин, мочевина и другие подобные соединения.
Катализаторами являются основания и алкоголяты, активирующие NH2 и =NH группы, органические кислоты, повышающие активность карбонильных соединений, и уксусный ангидрид, активирующий карбоксильные
группы и связывающий воду.
а) Использование гуанидина и его производных при циклизации
пиримидинового кольца, а также:
- ацетилацетона (производство сульфодимезина)
NH
H2N
Производство сульфодимезина
N
AcOH,tкип.
H2N
SO2NH
N
O
SO2NH C
+
NH2
O
сульгин
CH3
CH3
сульфодимезин
- ацетоуксусного эфира (производство метилсульфазина)
Производство сульфазина
NH2
NH C
O
EtOH,tкип.
+
CH3
CH3
N
N
H2N
HN
NH2 EtO
N
N
O
H
O
2-амино-4-гидрокси6-метилпиримидин
OH
- цианоуксусного эфира (производство фолиевой кислоты)
H N
NH C
NH2 N C
HNO3 NH
гуанидиния
нитрат
C
NH2
NaOH
HN
+
NH
NH2 EtO
O
N
H2N
N
O
2,6-диамино4-гидроксипиримидин
OH
16
б) Использование мочевины в синтезе пиримидинового кольца
При планировании синтеза производных пиримидина из мочевины в
формуле продукта выделяют фрагмент, соответствующий мочевине. Все
остальные атомы должны быть в молекуле субстрата.
- урацил и его производные можно синтезировать из альдегидокислот по единой схеме:
O
HN
O
O
OH
NH2 HO C
HN
N
N
H
O
2H2O
HO
O
N
CH3
C
HO
O
O
OH
CH3
N
N
H
NH2 O
H
мочевина формилуксусная к-та
O
O
H
+
N
Урацил
HN
O
O
N
NH2 HO C
CH3
HN
2H2O
N
O
Тимин
H
+
CH3
OCH
NH2
2-формил пропановая к-та
- В синтезе 6-аминоурацила в производстве сульфодиметоксина используют
цианоуксусную кислоту, при этом сначала идет ацилирование мочевины в
уксусном ангидриде, а затем в 40% растворе щелочи в воде аминогруппа
присоединяется по тройной связи цианогруппы.
OH
O
O
N
HN
40%NaOH
O
o
HO
NH2 O
N
O
NH
20-25 C
N
H
NH C
NH2
+
NH2
H N
6-аминоурацил
NH2 HO
Ac2O
35-70oCO
CN
мочевина
ЦУК
- В синтезах N-замещенных урацилов и пиримидинов используют Nзамещенные мочевину, например, в синтезах кофеина, теофилина, аллацила:
O
R
R
N
O
NaOH
N
O
N
O
NC
R HN
NH2
R
O
R
NH HO
Ac2O
-H2O
O C
+
NH N C
R
В синтезе цитозина также используется щелочь разной концентрации:
NH2
N
O
NH
NH2
N
N
H
HO
Цитозин
OHH2O
HN
N
O
N
NH2 N C
O
H
+
NH2
OCH
формилацетонитрил
17
- Вместо альдегидо- и кетокислот часто используют их этиловые эфиры, что позволяет применить в качестве катализаторов алкоголяты.
Так получают оротовую и барбитуровую кислоту:
O
O
NH2 EtO C
O
HN
HN
O
H2O,EtOH
O
N
H
O
COOH
Оротовая кислота
OH
N
O
C
COOH
мочевина
кетоянтарная к-та
O
NH2 EtO C
O
H
H
EtONa
O
H2O,EtOH
O
OH
NH2
COOH
HN
N
HO
N
H
+
O
N
H
Барбитуровая кислота
+
C
NH2 EtO
H
H
мочевина
МЭ O
- 5-Фторурацил получают из этилового эфира фторформилуксусной кислоты и S-метилтиомочевины кипячением в метаноле в присутствии метилата натрия с последующим гидролизом метилтиогруппы конц. соляной кислотой.
- Синтез 6-метилурацила из мочевины и дикетена
O
O
H2N
CH C
C O
H2N
CH3
NH
AcOH,Ac2O,Py
O
+
O
O
H2N
CH3
NH
-H2O
O
CH3
NH
O
в) Синтез барбитуратов.
Барбитураты (5,5-диалкилбарбитуровая кислота) имеют большое значение в медицине, обладают снотворным, седативным и др. действием.
R'
O
O
NH
Et
Et
R
O NH O O
барбитураты
NH
NH
Et
Et
O
O
N
NH
O
O
O
Et
NaOH Et
OH
O
N
Ph
Et
NH
NH ONa O NH O
барбитал натрия фенобарбитал
барбитал
Барбитураты могут быть получены из 1,3-дикарбонильного соединения по
двум схемам:
O
R1
X
R2
X
NH2
Z
где X = Hlg, OR и др.
Z = O, S, NH
(мочевина,
тиомочевина,
гуанидин)
H2N
O
Первая схема
Обычно исходными веществами являются соответствующий диалкилмалоновый эфир и мочевина:
18
O
O
R1
R2
O
OC2H5
R1
NH2
OC2H5
C2H5ONa
O - 3 C2H5OH
+
H2N
O
R1
NH
R2
NaO
N
H+
O
NH
R2
O
NH
O
Конденсация (N-ацилирование аминогрупп мочевины) идет в среде абсолютированного этанола в присутствии этилата натрия при кип ячении массы в аппарате с обратным холодильником. Этилат натрия повышает нуклеофильность мочевины:
H2N
_
C2H5ONa
C NH2
H2N
- C2H5OH
O
C NH
+
Na
O
Процесс ведут в сухой аппаратуре, для предотвращения разлож ения этилата натрия и гидролиза исходного эфира. Выход достигает 8590% от теории.
Данная схема применяется в тех случаях, когда доступны соответствующие диалкилмалоновые эфиры.
Первая схема синтеза барбитуратов применяется в производстве
барбитала, барбамила, этаминала-натрия. Она экономически выгодна
вследствие простоты производства и применения дешевой мочевины.
Эта схема применяется и для синтеза производных тиобарбитуровой кислоты, например, тиопентала-натрия конденсацией этил(втор.пентил)-малонового эфира с тиомочевиной.
Вторая схема конденсации:
C N
R1
NH CN
R2
X
O
H2N
Z
где X = Hlg, OR и др.
Z = O, S, NH
Обычно субстратами являются соответствующий диалкилциануксусный эфир – ЦУЭ (этилового эфира циануксусной кислоты) и дициандиамид (цианогуанидин), однако возможны и другие комбинации.
Схема более сложная, т.к. требуется дополнительная обработка продуктов конденсации для превращения их в барбитураты.
Конденсацию соответствующих производных циануксусного эфира с дициандиамидом ведут в присутствии этилата (или метилата)
натрия в среде метанола:
R1
C N
+
R2
O
OC2H5
NH C N ( C2H5ONa )
C NH
- 2 C H OH
2 5
H2N
R1
R2
O
N
C _
N C N
NH
NH
+
Na
19
R1
R2
O
O
NH
N
R1
C N H2O, H2SO4
N COOH - CO2
R2
- NH4HSO4
O
O
NH
N
Na+
3-циано-5,5-диалкил-2,4-дииминобарбитурат натрия
NH
O
R1
NH
R2
O
NH
O
Конденсация начинается с ацилирования наиболее нуклеофильной
аминогруппы дициандамида. Затем к тройной связи нитрила присоединяется нуклеофил. Образующуюся соль 5,5-диалкил-3-циано-2,4дииминобарбитуровой кислоты кипятят с водным раствором серной
кислоты. При этом нитрильная и иминогруппы гидролизуются, а образовавшаяся карбоксигруппа декарбоксилируется.
Конденсация по второй схеме идет в более мягких условиях (температура может быть в пределах 8-12 о С). Это объясняется более высокой нуклеофильностью аминогруппы дициандиамида по сравнению с
мочевиной и большей легкостью протекания стадии циклизации в данном случае вследствие более высокой кислотности фрагмента
C NH CN
NH
C NH2
по сравнению с фрагментом
O
C N CN
и, соответственно, более высокой концентрации аниона: NH
Другой особенностью является проведение конденсации не в этаноле, а в метаноле, в котором дициандиамид растворяется лучше.
Вторая схема более сложна, менее экономична, чем первая; используются более токсичные виды сырья (метанол, органические цианистые соединения), высокий расход кислоты на стадии гидролиза.
Однако производные циануксусного эфира более доступны, чем малонового эфира. Для их синтеза вместо последовательного диалкилирования, не всегда
возможного, успешно применимы такие реакции, как конденсация Кновенагеля циануксусного
эфира с циклогексаноном или конденсация Кляйзена цианистого бензила с диэтилкарбонатом.
Это расширяет сырьевую базу.
Вторая схема получения барбитуратов применяется в производстве циклобарбитала, гексенала, фенобарбитала.
Б. Другие схемы синтеза пиримидина и его производных
а) Синтез гексамидина из амидов 1,3-дикарбоновых кислот
Теоретически возможны два подхода к построению структуры
гексамидина:
O
C6H5
I
NH
C2H5
O
NH
I
CH2
II
II
20
Однако диаминометан не существует, поэтому исходят из диамида фенилэтилмалоновой кислоты.
Возможны разные варианты циклизации, но для крупнотоннажного производства оказалась более технологичной следующая схема:
O
Ph
O
Ph
CONH2
. H2O
Et
CONH2
77-88% H C
OH
NH
C H
Et
о
180-200 С (- 2 H2O)
O
H C
NH
Et
O
N
O
O
O
Ph
- H2O
NH2 O
O H
CH
NH
O
CH2
+ CO2
NH
64-67%
Циклизация гидрата “диамида” с муравьиной кислотой является
сложной реакцией, включающей, вероятно, последовательные стадии
N-формилирования, конденсации с образованием циклической азометиновой связи -СН=N- и восстановление последней муравьиной кислотой (источник гидрид-аниона) по примерной схеме:
Для смещения равновесия в сторону продукта реакции во время
конденсации реакционную воду отгоняют в виде азеотропной смеси
(77,5% НСООН и 22,5% воды), а в реакционную массу добавляют товарную или регенерированную муравьиную кислоту.
Недостатком этой технологии является высокая температура
процесса (175-200°С), длительность (более 30 ч) и большой расход муравьиной кислоты.
Выход технического продукта составляет около 70,0% от теории.
8. Синтез пиразина (1,4-диазина) из 1,2-дикарбонильных соединений и 1,2-диаминосоединений с последующим дегидрированием:
O
N
H2N
+
O
-2H2O
H2N
N
N
-H2
N
9. Методы получения пурина
А) Синтез гипоксантина из формиламиномалонамидамидина хлоргидрата и формамида:
O
O
OH
H2N
H
NH
H
NH2 HN
O
NH2.HCl
-NH4Cl
NH
N
N
N
21
Б) Синтез пуринового кольца в производствах теофиллина, теобромина и кофеина из диаминоурацила (синтез имидазольного кольца, как в случае бензимидазола):
O
O
R1
NH2
N
O
NH2
N
R1
86-88%HCOOH
70oC, -H2O
O
NH
N
O
NaOH (р-р)
o
93-95 C
NH2 O
N
R1
H
C
O
N
N
R2
R2
NH
N
R2
10. Методы получения птеридина
А) Синтез птеридина в производстве фолиевой кислоты (синтез пиразинового кольца из 1,2-дикарбонильного соединения и 1,2-диамина):
OH
NH2 O
N
CH2Cl
H2N.
CHCl2
N
NH2
H2SO4.H2O
OH
N3
2
H2N
H2N
+
+
COOH
N
4
5
1
8
N
N
кат. Na2S2O5
CONHR
6
7
CH2NH
CONH-CHCH2CH2COOH
Б) Синтез бензоптеридина в производстве рибофлавина:
O
O
O
HN
CH3
H2N
+
O
N
H
H2N
O
HN 3 4
2
-2H2O
CH3
O
9
N
H
N
CH3
6
7
8
CH3
O
NPh
O
N
CH3
+
N
H
5
áåí çî ï òåðèäèí
O
O
10
1
Àëëî êñàí
HN
N
O
HN
Rib
CH3
Na2S 2O4
-H2O,
PhNH2
HN
O
N
N
CH3
N
CH3
Rib
Сначала реагирует вторичный амин, а затем по мере восстановления
азогруппы – первичный. Реакция идет в спиртах (бутанол или бутанолбутилацетатная смесь) в присутствии органических кислот с отгонкой воды.
Вместо аллоксана можно брать барбитуровую кислоту. Окисление барбитуровой кислоты и восстановление азосоединение идет одновременно с
замыканием цикла:
22
O
CH3
N
HN
O
O
NPh
+
N
H
HN
O
+
H
-H2O,
HN
O
CH3
NHPh
N+
CH3
N
-H ,
CH3 PhNH2
+
N
R
Rib
O
HN
O
N
N
CH3
N
CH3
Rib
После отщепления воды и протонирования азогруппы образуется электрофил, который атакует барбитуровую кислоту. После электрофильного замещения протона отщепляется анилин с образованием двойной связи.
5. СИНТЕЗ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ ПО «СХЕМЕ В»
Схема В предполагает образование С – С и С – Х связей при циклизации соединений. При этом связь С – С образуется в результате альдольной,
кротоновой и сложноэфирной конденсаций, а также при С алкилировании
ароматических и алифатических соединений. Если арены С – алкилируются
практически все, то среди алифатических соединений С – алкилируются в
основном 1,3-дикарбонильные соединения и им аналогичные соединения с
активированной С – Н связью, такие как, МЭ, АУЭ, ЭЭЦУК и некоторые
другие. В связи с этим при синтезе гетероциклов по рассматриваемой схеме
чаще всего используются эти соединения, а также альдегиды, кетоны и
сложные эфиры с -С – Н связью.
1. Синтез пятичленных гетероциклических соединений с
одним гетероатомом из 1,3-дикарбонильных соединений (чаще
всего АУЭ) и -галоген-, амино-, меркаптокарбонильных соединений
(синтезы Кнорра, Ганча, Фейста-Бенари).
В случае амино- и меркаптокарбонильных (чаще всего эфиры меркаптоуксусной
кислоты) соединений реакция идет через стадию альдольной конденсации с
последующим образованием иминов или тиоацеталей и ароматизацией.
CH3
H
O
COOEt
CH3
OH
H
CH3
HO
COOEt
-
H2O, OH
+
Z
O
CH3
Z O
H
CH3
COOEt
H
CH3
OH
S
где Z = NH2, SH, Hlg
-H2O
CH3
HO
H
-2H2O
CH3
COOEt
H
N
CH3
-H2O
COOEt
Z
CH3
23
Выход целевых продуктов реакций с участием -галогенкарбонильных соединений по этому механизму небольшой (тиофена около 50%, фурана –
10%). В связи с этим её проводят в таких условиях, чтобы она начиналась не с
альдольной конденсации, а с С-алкилирования 1,3-дикарбонильного соединения.
Cl
H
COOEt
H3C
O
о
100-150 С
EtOH,EtONa
-Cl-
+
O
COOEt
COOEt
CH3
CH3
H3C
O O
CH3
1,4-дикарбонильное
соединение
CH3
O
90%
В результате образуется 1,4-дикарбонильное соединение, которое, как
показано ранее, циклизуется с образованием фурана, пиррола (в присутствии
аммиака) или тиофена (в присутствии сульфидов фосфора).
2. Синтез производных тиофена нуклеофильным присоединением меркаптогруппы по тройной связи с последующей сложноэфирной
конденсацией Кляйзена, как и в случае схемы А, более предпочтителен и
позволяет получать тиофен с выходом до 94%:
H
OH
CO2Me
HSCH COOMe
2
MeOOCC CCOOMe MeONa,
PhH
MeO2C
S
CO2Me MeO2C
CO2Me
S
Только в данном случае используется не 1,3-бутадиин, а эфир ацетилендикарбоновой кислоты.
3. Синтез производных индола (бензо[b]пиррола).
Практически все синтезы производных индола включают реакции N- и
С-алкилирования или/и ацилирования ароматических аминов. Реагентами
могут быть ацетилен, окись этилена, -галогенкарбонильные соединения и
др.
а) Синтезы индола из ариламинов и ацетилена (метод Чичибабина),
окиси этилена, -галогенкарбонильных соединений (альдегидов, кетонов,
кислот, хлорангидридов кислот и др.).
CH
NH
O
CH, kat
kat
H2
O
+
NH2 Br
NH
NH2
R
R'
HO
NH
NH
C
OH
OH
O
R
R
R'
OH
H
NH R
O
2H2
N
H
OH
O
kat
H2O
NH
NH
R
NH
R
80%
24
Если взять хлорацетилхлорид (синтез -индоксила в производстве
ортофена), то сначала идет ацилирование амина, а затем алкилирование бензольного кольца:
Cl
1)AlCl3, 2)H2O
o
O
O
160-175 C,-HCl
N
N
Ar
Ar
б) Метод Э.Фишера включает алкилирование и образование азометина. Циклизация идет с высоким выходом, но образуется смесь изомеров (катализатор – кислота протонная или Льюиса):
R'
R'
H2C
NH
C
R
HC
R'
HC
C
N
H
NH
NH
NH
R
H CH
R
C
NH 2
NH
R
NH 2
H
R
NH 2
NH 2
NH 2
R
R
NH 2
NH 4
N
H
Этот метод применяют в синтезе серотонина (а) и индометацина (б):
CH3O
70%HCOOH, t
а)
NH
NHN
NH
CH3O
60%
NH
O
O
CO2H
CH3O
CH3O
CO2H 2н HCl, t
б)
NHN
CH3
85%
CH3
NH
4. Синтез пиразола из ацетилена и диазометана
CH2
CH
CH
N
N
+
N
N
N
N
H
5. Синтез изооксазола из оксима карбонильного соединения и АУЭ (производство оксациллина натриевой соли):
Cl
2
PhCH=NOH ДХЭ
Ph
C
N
Cl
+
OH
CH2COOEt
C-CH3
Ph
CO2Et
NaOH в MeOH
N
O
O
После алкилирования АУЭ образуется оксим 1,3-дикарбонильного соединения.
25
6. Способы получения пиридина
а) Крупнотоннажное производство пиридина и его гомологов основано на базе каменноугольной смолы, а также на синтетических методах из
такого дешевого сырья, как ацетилен, цианистый водород, акролеин, аммиак и др:
2 CH
CH
+
HCN
2 CH2=CH-CH=O
+
N
CH3
NH3
N
Из пиридина и его гомологов затем получают лекарственные вещества,
например, изониазид, витамин РР, кордиамин и др. (как в ряду бензола).
В сложных синтезах нередко бывает выгоднее получать производные
пиридина из соответствующих ациклических соединений. В этих случаях используют 1,5-, 1,3-дикарбонильные соединения и некоторые другие.
б) Из 1,3-дикарбонильного соединения, альдегида и аммиака.
R
O
O
O H
CHO
O
NH3
O
R
O
[O]
20oC, 4 дня
~50%
+
O
O
R
N
NH
Предполагают, что в первую очередь идет конденсация альдегида с 2
молями дикарбонильного соединения, а затем с карбонильными группами
реагирует аммиак. Выход до 70%.
в) Из 1,3-дикарбонильного соединения и аммиака.
O
O
H
H
O
O
OH
RO-
NH3
-3H2O
+
O
O
O
O
O
O
O
H
H
H NH3
H
O
NH
N
O
O
-
+
NH2
O
RO
-2H2O
N
Однако считают, что аммиак с 1,3-дикарбонильным соединением образует енамин, который реагирует со второй молекулой дикарбонильного соединения. Циклизация начинается с альдольной конденсации с последующим отщеплением воды. Одновременно идет образование азометина или
амида. Если 1,3-дикарбонильное соединение несимметричное, то образуются
26
два продукта. Выход зависит от исходных соединений и может быть от 40 до
90%.
Синтез можно вести раздельно: получить и выделить енамин необходимого
строения, или провести конденсацию и выделить 1,5-дикарбонильное соединение, а затем
провести циклизацию.
г) Из 1,3-дикарбонильного соединения и цианацетамида, например,
синтез «пиридона» в производстве витамина В6.
CH3OCH2
CH2OCH3
CH2OCH3
CN
CN
CH2 CN
O
MeONa
O
O H2N
CH3
CH3
O
NH2
O
CH3
NH
O
И этот метод можно рассматривать как разновидность циклизации 1,5дикарбонильного соединения, которое образуется по ходу реакции за счет
кротоновой конденсации.
д) Синтезы пиперидона за счет внутримолекулярного присоединения
амина по активированной двойной связи (производство пирилена):
O
O
Ì å
O
Ì å
C O + 2CH2-C-CH3
NH3
Me
O
NH3
C CH-C-CH C
Ì å
Ì å
Me
C
CH=C
Me
Me
Me
o
100-110 C
Me
Me
NH2
Me
Me
NH
Me
7. Синтез хинолина по Скраупу. Применяются самые различные
его модификации, позволяющие синтезировать разнообразные производные
хинолина:
CH2 CH CH2
OH OH OH
+
PhNH2
H2SO4,PhNO2
H2
N
NH
2H2O
H2O
CH2=CHCH=O
PhNH2
OH
CH
NH
O
CH
CH
CH2
+
H
OH
CH
H OH
H+
NH
NH
NH
- В производстве хинозола исходными веществами являются оаминофенол, о-нитрофенол и акролеин, образуется 8-гидроксихинолин.
- В случае аминохинола сырьем является м-хлоранилин, поэтому температура циклизации выше – 265-270оС.
27
- В производстве трихомоноцида и аминохинола используют ацетоуксусный эфир и п-анизидин:
O
O
CH3O
CH3O
EtO
EtO
OH
MeO
~255oC
+
NH2 O
N
N=C CH
3
Me
CH3
8. Циклизация хинолина с использованием конденсации Кляйзена и кротоновой (производства цинхофена и декамина):
CO2Na
O
+
CO2Na
CH3
O=C-Ph
NH2
Ph
N
CO2NH4
O
O
CH3COCH3
+
NH4OH
NH
изатин
Me
N
9. Синтез изохинолина по Бишлеру - Напиральскому
R1
R2
O C
R
NH
POCl3
трихлорэтилен
о
82-84 С
H2O
R1
N
R2
5%Pd/BaSO4
o
~200 C
H2
R1
R
R1=R2=MeO; R= CH2
N
R2
R
синтез папаверина
OMe
OMe
10. Синтез акридина циклизацией о-анилинобензойной кислоты:
O
COH
N
H
O
OH
NH
N
Cl
POCl3
[H]
N
7
6
8
9
5
10
N
1
2
4 3
Часто исходные вещества получают в ходе синтеза акридина. Так, в
производстве трипафлавина субстратом являются м-фенилендиамин и щавелевая кислота. Одновременно идет образование соответствующего дифенил-
28
амина, ацилирование его щавелевой кислотой, циклизация и декарбоксилирование:
COOH
COOH
ZnCl2
-CO2, NH3
+
H2N
NH2
H2N
NH2
NH2
N
NH2
6. ДРУГИЕ СХЕМЫ СИНТЕЗА ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ
В синтезах гетероциклических соединений, кроме уже рассмотренных
реакций, используют:
1. Конденсацию Кляйзена, например, для получения
- производных тиофена из тиодиацетатов и 1,2-дикарбонильных соединений (две С-С связи). - пиперидона (производство диазолина);
Ph
Ph
O
EtO2C
трет.BuOK
20oC, 75%
O
S
EtO2C
S
CO2Me
MeN
Ph
Ph
CO2Et
MeONa
MeN
CO2Me
CO2Et
O
CO2Me
2. Реакцию переэтерификации, например, в производстве фуразолидона, для циклизации производных оксазола:
3. Пиролиз кислот, например, в синтезе хинолина в производстве хингамина:
O
CO2H
CO2H
Ac2O
N
N
Ac
Ac
4. Реакции окисления, например, в производстве амиказола бензтиазол
получают окислением арилтиомочевины бромом и др.
5. Реакции димеризации. Так, для синтеза пиразина (1,4-диазина) и
пиперазина используют способность -аминокарбонильных соединений
(аминоальдегидов, аминокетонов, эфиров аминокислот), самопроизвольно
димеризоваться с образованием симметрично замещенных пиразинов. Аминокислоты образуют дикетопиперазины при нагревании до 180 оС:
O
H2N
N
R
+
R
NH2
N
O
самопроизвольно
-H2
N
N
В синтезах лекарственных веществ широко используется пиперазин и
его производные. Его получают из моноэтаноламина хлоргидрата нагреванием до 250оС:
HCl . NH2 HO
o
+
.
OH H2N HCl
250 C
-2H2O
.
NH HCl
.
NH HCl
29
6.Реакции диенофилов. Например, синтез пиридинов из оксазолов (1,4присоединение диенофила по сопряженной системе двойных связей оксазола). Очень интересный и перспективный синтез. Он применяется в производстве витамина В6. Исходное соединение, которое получается циклизацией
пропилового эфира -формиламинопропионовой кислоты (метод А), мало
ароматично и проявляет свойства сопряженного диена, поэтому к нему присоединяется алкен по 1,4-механизму:
Me
N
N
O
OPr
O
O
N
Me
Me
O
CHMe
OPr
O
OH
O
CH2 O
CH2 O
После отщепления воды и пропилового спирта образуется очень близкая к витамину В6 структура.
Синтез производных 1,4-бензодиазепина
В настоящее время нашли широкое применение препараты общей
структуры:
4
R
8
7
1
O
9
N1
2
6
5
4
3
3
R
N
R
2
R
Общими структурными фрагментами являются: оксогруппа в 2 -положении, фенил- или
замещенный фенил- в 5-положении и заместитель в 7-положении (Cl, Br, NO 2 ).
Для получения соединения этой группы также используется циклизация, реакции ацилирования, алкилирования и образования азометинов. В качестве примера приведем синтез диазепама и мезапама.
а) Получение диазепама конденсацией аминобензофенонов с
гидрохлоридом этилового эфира аминоуксусной кислоты нагреванием в пиридине по схеме:
NH2
Cl
O
C6H5
O
C2H5OCOCH2NH3+Cl-,
пиридин
нагрев
NH
Cl
N
C6H5
Однако широкое применение пиридина и малая доступность гидрохлорида этилового эфира аминоуксусной кислоты снижает значение
метода.
б) Синтез мезапама из аминобензофенона и моноэтаноламина :
30
OH
NHCH3
Cl
C O
NHCH3
H2NCH2CH2OH
о-ксилол, 130-145°C
Cl
- H2O
C6H5
HCl
NHCH3
C N
C6H5
CH2
SOCl2, ДМФА
20-25°C
C N
C6H5
раствор в хлороформе
CH3
Cl
N CH2
CH2
CH2
Cl
CH2
NH3, H2O
pH  8-9
28-32°C
CH2
Cl
N
C6H5
раствор мезапама в хлороформе
Бензофенон нагревают с моноэтаноламином при 130-145°С в оксилоле с отгонкой азеотропа (о-ксилол-моноэтаноламин-вода) до прекращения выделения воды. Выход 90,5% от теории.
Полученный азометин обрабатывают избытком хлористого тионила в хлороформе в присутствии каталитических количеств димети лформамида,
и
ведут
циклизацию
(внутримолекулярное
Nалкилирование) с образованием мезапама в присутствии 25% водного
аммиака при рН8-9. Выход мезапама в растворе до 82-84% от теории.