Илиды азота

«Илиды азота - эффективный инструмент синтеза функционализированных
гетероциклических соединений»
А. Ф. Хлебников
Безнадежное дело пытаться подготовить доклад по специальной научной теме, который
был бы понятен широкой аудитории и при этом не вызвал бы раздражения собратьев по
специальности. Особенно это относится к химии, предмету, который уже со школьной
скамьи (чаще всего в силу неудачного преподавания) у многих на всю жизнь остается
тайной за семью печатями.
Попробую.
Даже самые здоровые люди иногда пользуются лекарствами, отправляясь за ними в
аптеку. Давно миновали времена, когда большинство лекарств изготовлялось в аптеках.
Современные лекарственные средства производят на фармацевтических предприятиях
чаще всего путем осуществления химических реакций, а самые сложные, и,
следовательно, самые дорогие, получают в химических лабораториях. Естественно, что
перед тем, как технология производства лекарственного средства предается на фабрику,
способ его получения разрабатывается химиками-органиками. Современный
промышленный органический синтез ставит синтетиков в довольно жесткие рамки,
обусловленные: (1) экологическими требованиями (минимум отходов вообще, минимум
токсичных отходов), (2) стоимостью и доступностью исходных соединений, (3)
необходимостью безопасного осуществления процесса производства (не должно
происходить взрывов, пожаров и т.п.), (4) минимизацией процессов доведения вещества
до медицинской чистоты, и др. Формировать сложную целевую молекулу из доступных
простых исходных соединений можно путем постепенного усложнения, проходя ряд
последовательных стадий, на каждой из которых выделяется промежуточный продукт.
При этом осуществляется ряд последовательных химических реакций.
Последовательные реакции
Исходные
вещества
Выделение/
разделение
Выделение/
разделение
Выделение/
разделение
Целевое
соединение
Продукт 3
Продукт 2
Продукт 1
Отходы
Отходы
Отходы
Такой подход имеет ряд недостатков, среди которых главными являются большие затраты
труда и вспомогательных веществ, а также отходы на каждом этапе. Более экономичный
подход заключается в разработке однореакторных процессов и использовании домино
реакций, в которых образующийся первичный продукт сразу используется в последующей
реакции, происходящей в той же «колбе».
Домино реакции
Без выделения
промежуточных
продуктов
Исходные
вещества
Продукт 1
Целевое
соединение
Продукт 3
Продукт 2
Этот тип реакций позволяет минимизировать отходы и затраты труда, поскольку по
сравнению с последовательными реакциями количество реагентов, растворителей,
сорбентов, вспомогательных веществ и энергии существенно уменьшается. Естественно,
что данный тип реакций является предпочтительным. Для его реализации необходимо,
чтобы промежуточные продукты были достаточно активны, чтобы принимать участие в
последующих процессах. Один из подходов, позволяющий осуществить домино реакцию,
заключается в использовании инициаторов, обладающих высокой энергией. В нашей
работе в качестве таких инициаторов были использованы нестабильные карбены, высоко
реакционноспособные соединения с шестью валентными электронами, общей формулы
XYC: (два заместителя и электронная пара). В силу своей электронной природы карбены
легко взаимодействуют с молекулами, содержащими атомы с неподеленными
электронными парами. В качестве таких партнеров в нашей работе были использованы
органические соединения, содержащие атомы азота. При взаимодействии таких
соединений с карбенами, образуются новые активные интермедиаты - илиды азота,
которые и явились главным инструментом в синтезах, реализованных в нашем
исследовании.
R
R
N
R
азотсодержащее
соединение
X
C
Y
карбен
R
R
N
±
R
C Y
X
илид азота
реакции
илидов
другие
реакции
Почему илиды азота? Дело в том, что эти активные молекулы являются удобными
синтетическими блоками для построения азотсодержащих гетероциклов, т.е. циклических
молекул с атомом азота в качестве гетероатома.
R
N
R'
R"
R'
R"
R
+
N
X
C
Y
Y
X
R'
R
N
±
R"
C X
Y
R'
R"
R
N
a b
R'
R
N
a b
X
Y
R'"
X
Y
Актуальность синтеза гетероциклических соединений определяется тем, что почти 90%
современных лекарственных средств, а также многие синтетические органические
вещества, используемые в сельском хозяйстве и промышленности, являются
гетероциклическими соединениями. Например, 75% из 20 самых продаваемых
лекарственных средств содержат, по крайней мере, один азотсодержащий гетероцикл.
Используя в качестве исходного карбена «дешевый» дихлоркарбен, были разработаны
методы генерирования хлорзамещенных илидов азота. Эти интермедиаты позволяют
синтезировать разнообразные азотсодержащие хлорзамещенные гетероциклы, которые, в
свою очередь, являются удобными исходными соединениями для последующих синтезов,
обладая высокой реакционной способностью. Разработанный подход позволяет получать в
однореакторном режиме гетероциклы, содержащие от 3 до 7 атомов в кольце.
Гетероциклы из хлорсодержащих иминиевых илидов
R
R
R
Z
N
C
C
Cl
Cl
Cl
N
Ph
R O
Cl
O
C Cl
N
R
R
Z
Cl
N C
Z
N
N
R C Cl
Cl
R
N
R
R
N
R C Cl
Cl
N
C
Cl
O
R
N
R
R N
E
C C
O
Cl
Cl
R
N
C
R
Cl
Cl
Y
Z
N
C Cl
E
E
Cl
R
R
R
N
R ± C Cl
Cl
N
R
N
C C
O
Cl
R
E
E
Cl
N
R
C O
R
Z
Ph
Ph
C
R
NH
C
Cl O
( )n
N
C Cl
E
E
Z Ph
Cl
C
N
Cl
O
C
R N
N R
C C
Cl C
C Cl
Cl Cl
N
N
C
Cl
R
Фторсодержащие органические соединения, вследствие уникального влияния атома фтора
на биологические и физико-химические свойства органических молекул, находят широкое
использование в качестве современных лекарственных препаратов, пестицидов,
прогрессивных технических материалов.
100%
R
R
N
R ± C Cl
Cl
80%
без F
60%
?
40%
F-содержащие
20%
0%
Лекарства
Агрохимикаты
R
R
N
R ± C F
F
Процессы прямого введения фтора в органические структуры, как правило, являются
технически сложными и низкоэффективными. Это обусловливает актуальность проблемы
создания новых методов синтеза фтор-производных органических соединений. В качестве
альтернативы методам прямого фторирования была разработана карбен-илидная
методология синтеза фторированных гетероциклов, основанная на сборке фторсодержащих структур с использованием в качестве синтетических блоков различных
фторированных карбенов и производных из них илидов. А поскольку удобных для наших
целей методов генерирования таких карбенов не было, были разработаны новые методы
для получения дифтор- и монофторзамещенных илидов азота. Это позволяет
синтезировать широкий круг 3-7-членных фторзамещенных азотсодержащих
гетероциклов в домино режиме, используя простую ультразвуковую аппаратуру.
Гетероциклы из фторсодержащих иминиевых илидов
O
N
R
R
R
N C
F
C
R
F
N
F
R
R
R
N
F
N
R
R
R
R
R
R
N
C F
N
F
R
R
F
R
O
O
F
C F
O
R
R
F
C F
N
R
R N
C
O F
C F
O
R N
C
F
R
R
R
R
N
N
R
R
O
R
O
R
R
R
N
R
R
N
N
R
O
H
H
FF
F
F
R
R
O
N
R
F3C
C F
N
R C
R
F F
R
R
C
F3C
R
R
R
F
R
O
C
F
N
R
R
R
R
R
O
N
F H
R
Принципиальным моментом в ряде разработанных синтетических методов является
использование напряжения малых азотсодержащих циклов (азиринов и азиридинов) в
качестве движущей силы, ведущей к образованию высокореакционных интермедиатов с
высоким синтетическим потенциалом. Генерированные в данном исследовании ранее
неизвестные азиринивые илиды открывают пути построения гетероциклических
соединений, недоступных с помощью традиционных подходов, в частности, к синтезу
неконденсированных 1,4-оксазинов, обладающих фотохромными свойствами.
Гетероциклы из азириниевых илидов
Азирин
R
R
R
X
N
R
R
N+
R
-
Y
X
Энергия
напряжения
~ 48 kcal/mol
Азиринивый
илид
N2
Me
Ph
Ph
Y
CO2Et
O
O
Me
Ph
N
CO2Et
 h
Rh2(OAc)4
C6H6, reflux
N
Ph
Ph
O
Me
Ph
N
CO2Et
Был разработан метод синтеза новых гетероциклических систем, азиринодибензазепинов
и дибензоксазепинов, которые предложены в качестве эффективных источников илидов
азота в атомэкономном методе синтеза полигетероциклических соединений, содержащих
дибензазепиновый или дибензоксазепиновый фармакофорные молекулярные фрагменты.
Предложенная синтетическая методология позволяет получать ранее неизвестные тетра- и
пентациклические гетероциклические системы в эко-толерантном варианте – без
растворителя, используя как конвекционный, так и микроволновый нагрев.
Гетероциклы из конденсированных азиридинов
X
X
N
N
Ar
R
N
R
Ar
Ar
R
R
X
X
O
X
N
R
R
N
X
X
X
N
N
Ar
Y
Ar
N
X
H
N
H
Ar
Ar
N
H
N
H
Ar
X
O
N
N
CO2Me
CO2Me
Ar
Ar'
O
N
Ar'
N
Ar
N
Результаты всех этих исследований послужили основой для развития нового направления
синтетического использования илидов азота - конструирования наноразмерных фуллеренсодержащих молекулярных ансамблей с заданными структурными и электронными
свойствами. Разработанный метод синтеза алкоксикарбонил-замещенных бисазаридинов с
двумя азиридиновыми фрагментами, соединенными линкерами с варьируемыми
геометрическими и электронными параметрами, позволяет использовать эти
синтетические блоки для селективного генерирования как моно, так и бис-азометинилидов для использования в синтезе симметричных и несимметричных наномолекул,
содержащих необходимые структурные субъединицы с заданной геометрией, изменяемым
сопряжением, размером и растворимостью. Актуальность данного направления не требует
особых комментариев, так как общеизвестен интерес исследователей различных отраслей
науки к фуллерен-содержащим соединением как перспективным молекулам для
использования в медицине и солнечной энергетике. Был разработан подход для
селективного получения соединений с одним фуллереновым фрагментом, а также гантелеподобных соединений различной структуры.
Фуллерен-содержащие ансамбли
Графический абстракт статьи, опубликованной в журнале Американского химического
общества, Journal of Organic Chemistry, как мы надеемся, достаточно наглядно
демонстрирует селективность предложенных реакций.
Исследования в этом направлении успешно развиваются. В статье, только что (11.02.2013)
принятой к печати в Journal of Organic Chemistry, мы представляем новый подход к
синтезу аксиально симметричных молекул, содержащих фуллереновый и порфириновый
фрагменты. Соединения такого типа представляют интерес как потенциальные
фотосинтетические системы.
В заключение выражаю благодарность своим учителям и ученикам, без труда
которых не был бы реализован этот проект.