Document 2320080

2
3
4
ВВЕДЕНИЕ
Варикозное расширение вен семенного канатика является широко распространенных заболеванием и диагностируется у 8-20% молодых мужчин. На сегодняшний день вопросы, связанные с этиопатогенезом, выбором метода диагностики заболевания, хирургического лечения остаются спорными. Существующий на протяжении многих лет миф о безобидности заболевания, не требующего лечения, после определения существующей связи мужского бесплодия с варикозным расширением вен семенного канатика, был развеян. Это способствовало тому, что проблема варикоцеле вышла за рамки сугубо медицинской и приобрела социальную
значимость. Среди большинства больных, обращающихся в лечебные учреждения
с мужским бесплодием, в ходе обследования выявляют, что причиной тому является варикоцеле. Клинически выраженное варикоцеле является наиболее легко распознаваемой и корригируемой причиной бесплодия у мужчин. К сожалению, мало
известно о субклиническом варикоцеле и ее связи с бесплодием. Субклиническое
варикоцеле не проявляется расширением вен гроздьевидного сплетения, однако
могут иметь значительную роль в нарушение сперматогенеза. В некоторых случаях
маленькое, но клинически значимое варикоцеле может быть не диагностировано
даже при тщательном обследовании и при выполнение пробы Вальсальвы, если у
него имеется выраженный кремастерический рефлекс или толстая кожа мошонки.
Все это показывает, что физическое обследование ограничено в выявление нарушения кровообращения в органах мошонки.
В диагностике варикоцеле высокоинформативными способами считаются
рентгенологические и ультразвуковые методы исследования с использованием эффекта Допплера.
Наиболее достоверными в диагностике варикоцеле считаются рентгенологические методы. Преимуществами рентгенэндоваскулярной флебографии являются
высокая эффективность метода в плане диагностики и лечения, одновременная
окклюзия мелких вен. Однако большинство авторов отказываются от рутинной селективной флебографии для выявления анатомо-функционального состояния системы внутренней яичковой вены ввиду возможных осложнений и рекомендуют
этот метод лишь как первый этап в ангиографической эмболизации тестикулярной
вены. Попытка суперселективной катетеризации левой яичковой вены могут быть
неудачной из-за аномального впадения левой яичковой вены в почечную, стенозом
ее устья, ретроаортальным расположением и рядом других причин. Кроме того,
данная методика, являясь инвазивной, технически сложно выполнима, имеет ряд
специфических осложнений (гематомы, кровотечения в области пункции бедренной вены, тромбоз почечной вены, аллергические реакции на контрастные средства
и т.д.). И, наконец, широкое использование рентгенэндоваскулярных вмешательств
лимитируется отсутствием во многих клиниках специального ангиографического
оборудования.
Скротальная допплер-эхография яичковой вены является неинвазивным методом и играет важную роль в диагностике варикоцеле, однако с ее помощью выявить путь венозного кровотока не всегда представляется возможным. Применение
цветной ультразвуковой допплерографии (ЦУЗДГ) расширили возможности изучения сосудистой системы у больных с различными заболеваниями, в том числе с
5
варикоцеле. Использование допплеровских методик исследования дает возможность оценить функциональное нарушение кровотока в венах гроздьевидного
сплетения и выявить тип ее нарушения, приближая, таким образом, по информативности ультразвуковой метод к венографии.
Согласно классификации Coolsaet (1980) различают несколько типов варикоцеле по ЦУЗДГ:
I – реносперматический рефлюкс;
II – илеосперматический рефлюкс;
III – смешанный.
В наблюдениях Саруханова Г.М. (Научный Центр урологии МЗ РУз, 1991)
выявлен 4 тип варикоцеле, характеризующийся сочетанием одного из вышеуказанных типов с недостаточностью наружной срамной вены.
Несмотря на достигнутые результаты применения ЦУЗДГ в диагностике варикоцеле, на сегодняшний день не изучены допплерографические параметры определения гемодинамических типов кровотока в венозной системе яичка и степень нарушения сперматогенеза при субклиническом варикоцеле, его распространенность
среди больных с мужским бесплодием. Проведение этих исследований позволило
бы определить роль и место ЦУЗДГ в диагностике клинического и субклинического варикоцеле, а также патогенетически обоснованно подходить к выбору хирургического метода лечения данного заболевания.
Успехи последних десятилетий в диагностике и лечении различных заболеваний связаны с использованием высоких технологий для анализа состояния биологических тканей и систем. Методы ультразвукового исследования (УЗИ) занимают особое место среди существующих тестов оценки состояния пациента, так
как физические процессы, лежащие в его основе, определяют ряд преимуществ, к
которым относятся: отсутствие ионизирующего излучения, оказывающего соматическое и генетическое воздействие на организм; возможность многократных повторных исследований; неинвазивность; безболезненность; быстрота получения
ценных диагностических данных. Метод ультразвуковой допплерографии (УЗДГ)
основан на эффекте Допплера. Иоганн Кристиан Допплер (Doppler I.K.) — австрийский математик и физик, в 1842 г. сформулировал принцип, который позволяет
оценить направление и скорость движения любого объекта по изменениям отраженного от него эхосигнала. Основанное на этом принципе неинвазивное ультразвуковое исследование внечерепных сосудов получило широкое распространение в
клинической практике во второй половине XX в., когда S. Satomura (I959), D.
Franclin и соавт. (1966) показали возможность измерения скорости кровотока в сосудах при использовании эффекта Допплера.
Методика основана на использовании эффекта Допплера. Сущность эффекта состоит в том, что от движущихся объектов ультразвуковые волны отражаются с измененной частотой. Этот сдвиг частоты пропорционален скорости движения лоцируемых структур – если движение направлено в сторону датчика, то частота увеличивается, если от датчика – уменьшается.
6
Потоковая спектральная допплерография (ПСД)
Предназначена для оценки кровотока в относительно крупных сосудах и камерах сердца. Основным видом диагностической информации является спектрографическая запись, представляющая собой развертку скорости кровотока во времени.
На таком графике по вертикальной оси откладывается скорость, а по горизонтальной – время. Сигналы, отображающиеся выше горизонтальной оси, идут от потока
крови, направленного к датчику, ниже этой оси – от датчика. Помимо скорости и
направления кровотока, по виду допплеровской спектрограммы можно определить
характер потока крови: ламинарный поток отображается в виде узкой кривой с
четкими контурами, турбулентный – широкой неоднородной кривой.
Непрерывная (постоянноволновая) ПСД
Основана на постоянном излучении и постоянном приеме отраженных ультразвуковых волн. При этом величина сдвига частоты отраженного сигнала определяется движением всех структур на пути ультразвукового луча в пределах глубины
его проникновения. Недостаток: невозможность изолированного анализа потоков в
строго определенном месте. Достоинства: допускает измерение больших скоростей
потоков крови.
Импульсная ПСД
Основана на периодическом излучении серий импульсов ультразвуковых волн,
которые, отразившись от эритроцитов, последовательно воспринимаются тем же
датчиком. В этом режиме фиксируются сигналы, отраженные только с определенного расстояния от датчика, которые устанавливаются по усмотрению врача. Место исследования кровотока называют контрольным объемом. Достоинства: возможность оценки кровотока в любой заданной точке.
Цветовое допплеровское картирование (ЦДК)
Основано на кодирование в цвете значения допплеровского сдвига излучаемой
частоты. Методика обеспечивает прямую визуализацию потоков крови в сердце и в
относительно крупных сосудах. Красный цвет соответствует потоку, идущему в
сторону датчика, синий – от датчика. Темные оттенки этих цветов соответствуют
низким скоростям, светлые оттенки – высоким. Недостаток: невозможность получения изображения мелких кровеносных сосудов с маленькой скоростью кровотока. Достоинства: позволяет оценивать как морфологическое состояние сосудов, так
и состояние кровотока по ним.
Энергетическая допплерография (ЭД)
Основана на анализе амплитуд всех эхосигналов допплеровского спектра, отражающих плотность эритроцитов в заданном объеме. Оттенки цвета (от темно-
7
оранжевого к желтому) несут сведения об интенсивности эхосигнала. Диагностическое значение энергетической допплерографии заключается в возможности
оценки васкуляризации органов и патологических участков. Недостаток: невозможно судить о направлении, характере и скорости кровотока. Достоинства: отображение получают все сосуды, независимо от их хода относительно ультразвукового луча, в том числе кровеносные сосуды очень небольшого диаметра и с незначительной скоростью кровотока.
Комбинированные варианты:
ЦДК+ЭД – конвергентная цветовая допплерография
B-режим УЗИ + ПСД (или ЭД) – дуплексное исследование
Трехмерное допплеровское картирование и трехмерная ЭД
Методики, дающие возможность наблюдать объемную картину пространственного расположения кровеносных сосудов в режиме реального времени в любом
ракурсе, что позволяет с высокой точностью оценивать их соотношение с различными анатомическими структурами и патологическими процессами, в том числе со
злокачественными опухолями. В этом режиме используется возможность запоминания нескольких кадров изображения. После включения режима исследователь
перемещает датчик или изменяет его угловое положение, не нарушая контакта датчика с телом пациента. При этом в приборе запоминаются последовательные кадры
изображения, полученные в разных ракурсах. На основе полученных кадров в устройстве обработки системы реконструируется псевдотрехмерное изображение
только цветной части изображения, характеризующий кровоток в сосудах. Это
трехмерное изображение сосудов можно поворачивать и наблюдать с различных
сторон. Недостатком такого способа получения трехмерного изображения является
возможность больших геометрических искажений из-за того, что трудно обеспечить равномерное перемещение датчика вручную с нужной скоростью при регистрации информации.
УЛЬТРАЗВУКОВАЯ
ДОППЛЕРОГРАФИЯ ПРИ ВАРИКОЦЕЛЕ
ЦУЗДГ яичковой вены проводилось на аппарате «Simens» (Sonlain Versa) и
«Aloka-630» с использованием линейного датчика, имеющего частоту 7,5 МГц.
Для выяснения гемодинамического типа варикоцеле использовали методику С.
Trombetta в модификации Е.Б. Мазо (1999). Преимуществом допплерографии является возможность косвенного выявления источника венозного сброса в гроздьевидное сплетение.
Ультразвуковое сканирование проводили следующим образом:
1. Больному в клиностазе проводили поперечное и продольное ультразвуковое
сканирование гроздьевидных сплетений семенных канатиков и измеряли сечения
наиболее четко визуализируемых вен (исходный диаметр). После пальцевой ком-
8
прессии (рис. 1) на уровне средней части пахового канала на 2-3 см ниже внутреннего пахового кольца больного переводили в ортостаз, не прекращая компрессию.
2. Спустя 15-30 секунд в ортостазе с продолжением пальцевой компрессии на
уровне пахового канала проводили ультразвуковое сканирование гроздьевидного
сплетения. Сравнивали диаметры вен, полученные при повторном исследовании, с
исходными размерами.
3. После прекращения пальцевой компрессии исследование повторяли.
Рис.1. Схема пальцевой компрессии на уровне пахового канала
Результаты допплер-сканирования яичковых вен после пальцевой компрессии
на уровне пахового канала позволяют выявить признаки гемодинамических типов
варикоцеле (рис. 2):
А) отсутствие венозного рефлюкса, что является признаком реносперматического рефлюкса, - 1 гемодинамический тип варикоцеле (рис. 3);
I-тип
II-тип
III-тип
9
Рис. 2. Гемодинамические типы варикоцеле по Coolsaet
Рис. 3. Реносперматический тип рефлюкса. После пальцевой компрессии
нет рефлюкса.
Б) отсутствие венозного рефлюкса со скоростью, равняющейся исходной, что
является признаком илеосперматического рефлюкса, - 2 гемодинамический тип варикоцеле (рис. 4);
В) наличие венозного рефлюкса со скоростью значительно ниже исходной,
свидетельствующего о сочетании илеосперматического и реносперматического
рефлюксов, - 3 тип варикоцеле (рис. 5).
При сравнении диаметров вен на фоне компрессии и после ее прекращения
дифференциальными признаками гемодинамических типов варикоцеле являются:
1. Резкое увеличение (в 2 раза) в диаметре вен свидетельствует в пользу I типа
гемодинамики (реносперматический венозный рефлюкс).
2. Начальное увеличение диаметра вен в ортостазе с компрессией на 100% от
исходного размера и отсутствие его нарастания после устранения пальцевого сдавления свидетельствуют в пользу II типа гемодинамики (илеосперматический рефлюкс).
10
Рис. 4. Илеосперматический тип рефлюкса. После пальцевой компрессии
рефлюкс равен исходному.
3. Незначительное увеличение диаметра вен (не более чем на 50% от исходного размера) при компрессии и в ортостазе и прогрессирование диаметра вен после
устранения пальцевого сдавливания более чем на 100% указывает на III тип гемодинамики (реносперматический и илеосперматический рефлюксы).
11
]
Рис. 5. Смешанный тип рефлюкса. После пальцевой компрессии рефлюкс
меньше исходного.
БАЛЛЬНАЯ СИСТЕМА ДИАГНОСТИКИ ВАРИКОЦЕЛЕ МЕТОДОМ ЦУЗДГ (REIK,
CHIO U, JOSEPH C.A., 1997).
Для компенсирования существенного различия диагностических параметров
ЦУЗДГ использована балльная шкала диагностики варикоцеле (таб. 1).
12
Таблица 1
Система баллов для диагностики варикоцеле методом ЦУЗДГ
Параметры
Баллы
Максимальный диаметр вены (мм)
< 2,5
0
2,5-2,9
1
3,0-3,9
2
> 4,0
3
Сплетение/сумма диаметров вен
Сплетение не обнаружено
0
Сплетение с суммой диаметров <3 мм.
1
Сплетение с суммой диаметров 3-5,9 мм.
2
Сплетение с суммой диаметров > 6 мм.
3
Изменение скорости потока при пробе Вальсальвы
< 2 см/с или продолжительность < 1 сек
0
2-4,9
1
5-9,9
2
> 10
3
Данная система включает следующие параметры: максимальный диаметр вены
(баллы от 0 до 3); наличие венозного сплетения и сумма диаметров до шести вен в
сплетении (балы от 0 до 3); изменение потока после пробы Вальсальвы (баллы от 0
до 3). Результат по данной балльной шкале оценивается путем суммирования цифровых показателей различных параметров. При сумме баллов до 3 – варикоцеле
нет, от 3 до 5 баллов диагностируется незначительно выраженное варикоцеле, 6–7
баллов – умеренно выраженное варикоцеле и при значении суммы 8–9 баллов констатируют значительно выраженное варикоцеле.
ЦУЗДГ В ДИАГНОСТИКЕ КЛИНИЧЕСКОГО И СУБКЛИНИЧЕСКОГО ВАРИКОЦЕЛЕ
Учитывая, что для диагностики варикоцеле в современных условиях применяются различные малоинвазивные методы, появилось деление данного заболевания с учетом новых данных. Так, по классификации Всемирной организации
здравоохранения (1993) предлагается разделение всех случаев заболевания на две
группы:
1) Первая группа — клиническое варикоцеле. Данная группа имеет подразделение по степеням согласно классификации L.Dubin и R.Amelar (1978).
2) Вторая группа — субклиническое варикоцеле. Эта группа заболеваний
не распознается при пальпаторном исследовании. Критерием для данного варикоцеле служит повышение температуры мошонки при термографическом
13
исследовании или наличие рефлюкса крови при проведении пробы Вальсальвы.
В настоящее время установлено отсутствие зависимости между снижением оплодотворяющей способности спермы и выраженностью варикоцеле [Мазо Е.Б.., 1990;
Okuyama M. Et al., 1980]. Кроме того, отсутствует корреляция между степенью варикоцеле и степенью венозного рефлюкса по данным ультрасонографии. Поэтому,
некоторые считают, что классификации варикозного расширения вен семенного
канатика по стадиям и степеням сегодня потеряли свою актуальность, так как подразумевают оптимальные для оперативного вмешательства II и III стадии заболевания и "спокойную" I стадию, во время которой возникают и прогрессируют
вплоть до необратимых нарушения сперматогенеза.
Всемирная Организация Здравоохранения (WHO, 1993, 1997) рекомендует
следующую классификацию варикоцеле:
III степень, когда расширенные венные сплетения выпячиваются сквозь кожу мошонки и легко пальпируются.
II степень, когда расширенные вены в мошонке не видны, но легко пальпируются.
I степень, когда расширенные вены в мошонке не видны и не пальпируются,
за исключением их расширения при пробе Вальсальвы.
Субклиническое варикоцеле, когда нет клинически выраженного варикоцеле, но
его признаки выявляются с помощью скротальной термографии или при ультразвуковом допплеровском исследовании.
Располагаем опытом лечения 127 больных, находившихся на обследование и
лечение в городской клинической больницы № 1 на базе кафедры урологии и нефрологии ТашИУВ. В зависимости от характера клинического течения заболевания
все больные были распределены на 2 группы. 1 группа - больные с клиническим
течением варикоцеле (106 больных), 2 группа – пациенты с субклиническим течением заболевания (21 человек).
14
При клиническом варикоцеле на ЦУЗДГ гроздьевидное сплетение отчетливо
визуализируется во время сканирования яичек в виде анэхогенных образований округлой или овальной формы (рис. 6).
Рис. 6. Варикозно расширенные вены гроздьевидного сплетения.
У 10 (9,4%) пациентов было выявлено незначительно выраженное варикоцеле,
у 42 (39,7%) – умеренно выраженное и у 54 (50,9%) – значительное варикоцеле. 1
тип гемодинамических нарушений отмечено у 84 (79,2%) пациентов, в 17 (16,0%)
наблюдениях – 2 тип и у 5-х (4,7%) больных 3 тип рефлюкса. В наших наблюдениях 4 тип варикоцеле не выявлялся. Общее количество баллов в данной группе составило 760. Удельный вес показателей максимального диаметра вен составило –
40,3 1,8% (306 баллов), суммы сплетения расширенных вен – 30,1 1,7% (229 баллов) и изменения скорости потока крови при пробе Вальсальвы – 29,6 1,7% (225
баллов). Как видно из полученных результатов, наибольший удельный вес в развитии заболевания принадлежал максимальному диаметру вен. Это указывало на ведущую роль патологического расширения вен гроздьевидного сплетения в развитии клинического варикоцеле.
Субклинические формы варикоцеле проявляются рефлюксом крови в нерасширенное гроздьевидное сплетение. При этом максимальный диаметр вен не превышает нормальных значений (рис. 7).
15
Рис. 7. Субклиническое варикоцеле. Максимальный диаметр вены.
Его полнокровные сосуды визуализируются при сканировании яичек на фоне
функциональных нагрузочных проб в виде мелких анэхогенных трубчатых структур неправильной формы (рис. 8).
Рис. 8. Субклиническое варикоцеле. Сумма расширенных вен.
Перемежающийся рефлюкс крови в проксимальные отделы нерасширенной
сети гроздьевидных сосудов со временем трансформируются в типичную венную
недостаточность. При этом, основным критерием субклинического варикоцеле является значительное изменение скорости потока крови при выполнении пробы
Вальсальвы (рис. 9).
16
Рис. 9. Эходопплерограмма. Субклиническое варикоцеле. Изменение скорости потока крови при пробе Вальсальвы.
Таким образом, изменения кровообращения в тестикулярной венозной системе
при субклиническом варикоцеле заключается в нарушении поступательного движения крови, которое приобретает пульсирующий характер.
Субклиническое варикоцеле было диагностировано у 21 больного из 78 обратившихся пациентов с мужским бесплодием.
Применение ЦУЗДГ кроме выявления субклинического течения варикоцеле,
позволил нам впервые выявить степени расширения вен семенного канатика согласно балльной шкале, аналогично клиническому течения заболевания. Из 21 пациентов в 9 (42,9%) наблюдениях выявлено незначительно выраженное варикоцеле, у 10 (47,6%) – умеренно выраженное и лишь у 2 (9,5%) – значительно выраженное варикоцеле. Наиболее чаще встречался 1 тип нарушений гемодинамики – у 16
17
(76,2%) пациентов, в 3 (14,3%) наблюдениях – 2 тип и у 2-х (9,5%) больных 3 тип
рефлюкса. Как и при клиническом течении заболевания, при субклиническом варикоцеле 4 тип рефлюкса в наших наблюдениях не выявлен. В целом, в группе
больных с субклиническим варикоцеле общее количество баллов составило 121 (в
среднем 5,7 1,7). Удельный вес показателей максимального диаметра вен составило – 32,2 4,2% (39 баллов), суммы сплетения расширенных вен – 24,8 3,9% (30
баллов) и изменения скорости потока крови при пробе Вальсальвы – 43,0 4,5% (52
баллов).
Таким образом, проведенные исследования показали, что в группе больных с
клиническим течением варикоцеле наибольшее количество баллов было набрано за
счет максимального диаметра вен гроздьевидного сплетения, тогда как при субклиническом течении заболевания – за счет изменения потока крови при пробе
Вальсальвы. Все это дает основание полагать, что гроздьевидное сплетение является только вершиной айсберга, который не дает представления об истинной картине
в нарушении гемодинамики. У всех больных с субклиническим варикоцеле не было патологического расширения вен гроздьевидного сплетения. В то же время,
скорость потока крови при пробе Вальсальвы превышал 10 см/сек, имелся ретроградный ток крови, что указывало на значительные нарушения гемодинамики. Эти
данные показали несостоятельность всех предыдущих методов определения истинной стадии варикоцеле.
Наши исследования показали, что величина гроздьевидного сплетения не играет значительной роли в нарушении кровообращения при варикоцеле, основной
причиной гемодинамических сдвигов в органах мошонки является изменение потока крови при пробе Вальсальвы и выявление ретроградного кровотока.
Параметры ЦУЗДГ позволяют безошибочно диагностировать клиническое варикоцеле и его стадию. Это наиболее информативный неинвазивный метод, позволяющий выявить субклиническое течение заболевания, которое часто сопровождается мужским бесплодием. Определение типа рефлюкса дает возможность выявить
патогенетическую причину заболевания, и тем самым, определить необходимый
объем и способ хирургической коррекции.
РАЗРАБОТКА
ЛЕЧЕБНО-ДИАГНОСТИЧЕСКОГО АЛГОРИТМА ПРИ МУЖСКОМ БЕС-
ПЛОДИИ
До настоящего времени предложены множество способов хирургической коррекции варикоцеле, что обусловлено отсутствием патогенетически обоснованного
подхода к выбору метода лечения заболевания.
Это обуславливает высокий процент рецидивов после выполнения оперативных вмешательств, а также их неэффективность при наличии патоспермии. Анализ
результатов ЦУЗДГ позволил нам выявить взаимосвязь частоты рецидивов заболевания от гемодинамического типа варикоцеле. Перевязка семенной вены не устраняет илеосперматический рефлюкс, характерный для 2 и 3 гемодинамических типов.
Больным с варикоцеле или при обращении по поводу бесплодия рекомендуется проведение ЦУЗДГ вен гроздьевидного сплетения для установления гемодина-
18
мического типа венозного сброса и выявления наличия субклинического варикоцеле, а также с целью выбора метода дельнейшего лечения.
При выявлении 1 типа варикоцеле необходимо выполнение перевязки семенных вен по Иваниссевичу или трансфеморальной окклюзии семенной вены. При
минимальном проценте изменений в анализах спермы и 2 гемодинамическом типе
рекомендуем воздержаться от оперативного вмешательства. Рекомендуется динамическое наблюдение за этими больными с периодическим анализом спермы. При
выраженных изменениях в спермограмме необходимо выполнение перевязки илиакальных коллатералей, наложение тестикуло-эпигастральных анастомозов.
При наличии у больного 3 гемодинамического типа варикоцеле необходимо
первым этапом выполнение операции Иваниссевича для ликвидации реносперматического рефлюкса. Учитывая возможность доминирования илеосперматического
рефлюкса в послеоперационном периоде необходимо выполнение контрольных исследований спермы. При нормализации анализа эякулята больной нуждается в динамическом наблюдении. При сохранении нарушений в анализах спермы, что указывает на преобладание илеосперматического рефлюкса, необходимо выполнение
перевязки илиакальных коллатералей и наложение тестикуло-эпигастральных анастомозов.
При отсутствии признаков варикоцеле по данным ЦУЗДГ необходим поиск
других причин бесплодия.
Таким образом, можно заключить, что варикоцеле являясь широко распространенным заболеванием, требует патогенетически дифференцированного подхода к выбору метода хирургической коррекции. ЦУЗДГ является объективным и
точным методом определения состояния кровообращения в органах мошонки, дает возможность быстро и безопасно определить варикоцеле, его стадию, тип
рефлюкса. При мужском бесплодии проведение ЦУЗДГ позволяет выявить наличие
субклинического течения варикоцеле. Кроме того, данный метод исследования позволяет контролировать эффективность оперативного лечения и способствует
ранней диагностике возможного рецидива варикоцеле. Все это дает возможность
рекомендовать этот метод для широкого применения в клинической практике.