008179 Область техники, к которой относится изобретение

008179
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к фармацевтическому средству для профилактики или лечения
токсической (лекарственно-индуцированной) невропатии, которое содержит цитидин-5'-дифосфохолин
(ЦДФ-холин) в качестве активного ингредиента, способу профилактики или лечения указанного заболевания, который включает в себя введение эффективного количества ЦДФ-холина, применению ЦДФ-холина в производстве фармацевтического средства для профилактики или лечения указанного заболевания и фармацевтической композиции для профилактики или лечения указанного заболевания, которая
содержит эффективное количество ЦДФ-холина и фармацевтически приемлемый носитель.
Предшествующий уровень техники
В настоящее время известно, что такая невропатия, как периферическая невропатия и ей подобные,
вызывается побочными действиями различных фармацевтических продуктов. К периферическим нервам
относятся чувствительный нерв, двигательный нерв и вегетативный нерв. Заболевание нерва проявляет
себя различными симптомами, которые зависят от области повреждения, значительно ухудшая качество
жизни пациентов. Поэтому применению фармацевтических продуктов уделялось достаточно внимания.
К главному фармацевтическому продукту, который вызывает периферическую невропатию, относятся антидепрессанты (имипрамин, амитриптилин), противосудорожные средства (фенитоин, карбамазепин, барбиталы), противотуберкулезные средства (изониазид, этамбутол), антибиотики (хлорамфеникол, тиамфеникол), противоопухолевые средства (цисплатин, алкалоиды барвинка (винкристин и т.д.),
прокарбазин, паклитаксел, цитарабин, терапевтические средства при ВИЧ, включая высокоактивную
антиретровирусную терапию (ВААРТ) при ВИЧ (зидовудин, ламивудин, ставудин, залцитабин, диданозин, абакавир), противоревматические средства (ауротиомалат натрия), антиаритмические средства
(амиодарон), дерматологические средства, применяемые при синдроме Рейе (дапсон), противоалкогольные средства при чрезмерном употреблении алкоголя (дисульфирам), антигипертензивные средства
(гидралазин), радиосенсибилизаторы (мизонидазол), витамины (пиридоксин), иммунодепрессанты (такролимус и т.д.) и известные им подобные.
Сообщается, что кроме этих фармацевтических продуктов такие ядовитые вещества, как акриламид,
аллилхлорид, мышьяк, дифтерийный токсин, гексакарбоны, неорганический свинец, кадмий, трихлорэтилен, органическая фосфорная кислота и ее сложный эфир, таллий (родентицид) и им подобные и этанол (употребление алкоголя и т.д.) вызывают периферическую невропатию. Понятие "токсичное средство" в настоящем описании включает в себя фармацевтические продукты, ядовитые вещества и этанол.
Для того чтобы справиться с токсической невропатией, считается наиболее важным как можно скорее прекратить применение, контакт или прием токсичного вещества, которое вызывает периферическую
невропатию.
Даже если введение, контакт или прием токсичного вещества прекращены, такие субъективные
симптомы парестезии при периферической невропатии, как боль, онемение и им подобные, сохраняются
в течение длительного периода времени. Кроме того, временное прекращение приема фармацевтического продукта означает перерыв в лечении первичного заболевания пациентов, и, следовательно, необходимой была разработка более подходящего способа лечения токсической невропатии.
Например, известно, что начало периферической невропатии, вызванной изониазидом, противотуберкулезным средством, может быть предупреждено одновременным применением витамина В6 в качестве способа борьбы с токсической невропатией. Кроме того, сообщалось, что триацетилуридин эффективен при снижении чувствительности, одном из симптомов периферической невропатии, вызванной
таксолом, противораковым средством [WO 00/11952].
Однако витамин В6 не применяется при невропатии, вызванной другими, отличными от изониазида, токсичными средствами, и нет такого лекарственного средства, которое оказывает универсальное
воздействие на невропатию, вызванную любым токсичным средством.
Более того, упомянутая международная публикация не рассматривает или даже не высказывает
мнение о том, является ли или нет триадетилуридин эффективным при невропатии, вызванной токсичным веществом, отличающимся от таксола. Кроме того, упомянутая выше международная публикация
типично указывает на ЦДФ-холин, в отличие от триацетилуридина, как на соединение, связанное с нуклеиновой кислотой. Впрочем, просто показано, что ЦДФ-холин обладает определенной способностью в
этом отношении, без приведения данных, доказывающих эффективность ЦДФ-холина при периферической невропатии.
Сущность изобретения
Принимая во внимание вышеизложенное положение, настоящие изобретатели интенсивно изучали
эффективность связанных с нуклеиновой кислотой соединений в отношении токсической невропатии и
обнаружили, что, являясь традиционно разрешенными к применению только для внутривенного введения при заболеваниях центральной нервной системы, таких как нарушения сознания, связанные с травмой головы и операцией на головном мозге, ЦДФ-холин неожиданно дает, даже при пероральном применении, превосходный положительный эффект при токсической невропатии, такой как гиперестезия и
ей подобные, что в результате привело к созданию данного изобретения.
-1-
008179
Таким образом, настоящее изобретение включает применение цитидин-5'-дифосфохолина или его
фармацевтически приемлемой соли для получения средства для профилактики или лечения токсической
(лекарственно-индуцированной) периферической невропатии.
Предпочтительно данное средство находится в дозированной форме для перорального введения, а
токсическая (лекарственно-индуцированная) периферическая невропатия вызвана фармацевтическим
продуктом, ядовитым веществом или этанолом.
Перечень чертежей
Фиг. 1 показывает результаты теста отдергивания хвоста (действие ЦДФ-холина при невропатии,
вызванный винкристином), где вертикальная ось отражает латентность реакции (с).
Фиг. 2 показывает результаты теста отдергивания хвоста (эффект ЦДФ-холина при невропатии, вызванной акриламидом), где вертикальная ось отражает латентность реакции (с).
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Настоящее изобретение относится к средству для профилактики или лечения токсической (лекарственно-индуцированной) невропатии, которое содержит в качестве активного ингредиента ЦДФ-холин
или его фармацевтически приемлемую соль.
Настоящее изобретение также относится к способу профилактики или лечения токсической невропатии, который включает введение эффективного количества ЦДФ-холина или его фармацевтически
приемлемой соли.
Настоящее изобретение дополнительно включает применение ЦДФ-холина или его фармацевтически приемлемой соли для производства фармацевтического средства для профилактики или лечения токсической невропатии.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для профилактики или
лечения токсической невропатии, которая содержит эффективное количество ЦДФ-холина или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение, кроме того, включает фармацевтическую композицию для профилактики
или лечения токсической невропатии, содержащую эффективное количество ЦДФ-холина или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель, а также включает торговую
упаковку, содержащую указанную фармацевтическую композицию и письменный материал, содержащий
информацию о том, что фармацевтический состав может или должен быть использован для профилактики или лечения токсической невропатии.
ЦДФ-холин как активный ингредиент в настоящем изобретении может быть в свободной форме или
в форме соли. Примеры его солей включают в себя, без ограничения перечисленными, соли щелочных
металлов, такие как соль лития, натриевая соль, калиевая соль и им подобные; соли щелочно-земельных
металлов, таких как соль магния и ей подобные; и им подобные. Из них фармацевтически приемлемая
соль особенно предпочтительна.
ЦДФ-холин или его соль может быть гидратом или сольватом. В случае гидрата примером служит
гидрат или гидрат соли, в котором 1-20 молекул воды присоединены или связаны с 1 молекулой ЦДФхолина или его соли.
Кроме того, ЦДФ-холин, или его соль, или гидрат, или гидрат его соли в кристаллической или некристаллической форме могут быть использованы в настоящем изобретении.
Такой ЦДФ-холин или его соль (в дальнейшем будет просто упоминаться как "ЦДФ-холин") доступны в торговой сети, как известные соединения, и могут быть произведены согласно известному способу (см. JP-B-6-31306, европейский патент № 329627, патент США № 6057301 и им подобные).
Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может быть приготовлена смешиванием вышеупомянутого ЦДФ-холина и традиционного фармацевтически приемлемого носителя
(фармацевтического носителя) и переработкой смеси в фармацевтическое средство. Содержание ЦДФхолина в композиции может быть выбрано из значений по меньшей мере 0,01 мас.%, предпочтительно 180 мас.%.
В качестве носителя для препарата в фармацевтической области обычно используется вещество, которое не вступает в реакцию с ЦДФ-холином. К характерным примерам относятся лактоза, глюкоза,
маннит, декстрин, крахмал, сахароза, алюмометасиликат магния, синтетический силикат алюминия, кристаллическая целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, гидроксипропиловый крахмал, карбоксиметилцеллюлоза кальция, ионообменная смола, метилцеллюлоза, желатин, гуммиарабик, гидроксипропилцеллюлоза, слабо замещенная гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, слабая безводная кремневая кислота, стеарат магния, тальк, полимер
карбоксивинила, оксид титана, сложный эфир сорбита и жирной кислоты, лаурилсульфат натрия, глицерин, сложный глицериновый эфир жирной кислоты, очищенный ланолин, глицериновый желатин, полисорбат, макрогол, растительное масло, воск, жидкий парафин, белый вазелин, неионный сурфактант,
пропиленгликоль, вода и им подобные.
Дозированная лекарственная форма представляет собой таблетку, капсулу, гранулу, порошок, сироп, суспензию, суппозиторий, мазь, гель, пластырь, инъекцию, глазные капли и им подобное. Эти фармацевтические средства могут быть приготовлены согласно общепринятому способу, при соответствен-2-
008179
ном использовании вышеуказанного фармацевтического носителя. Дозированная лекарственная форма
для перорального введения является предпочтительной.
Что касается фармацевтической композиции в жидкой форме, то она может быть в форме, которая
растворена или суспендирована в воде или другой подходящей среде при использовании. Также можно
нанести оболочку на таблетки или гранулы хорошо известным способом. Заболевание, при котором применяется профилактическое или терапевтическое средство или фармацевтическая композиция согласно
настоящему изобретению, представляет собой токсическую невропатию, а именно невропатию, вызванную введением, контактом или приемом токсичного вещества, которая сохраняется до тех пор, пока введение ЦДФ-холина не уменьшит ее симптомы. В частности, заболевание представляет собой периферическую невропатию, вызванную введением одного или более фармацевтических продуктов, таких как
антидепрессанты (имипрамин, амитриптилин и им подобные), противосудорожные средства (фенитоин,
карбамазепин, барбиталы и им подобные), противотуберкулезные средства (изониазид, этамбутол и им
подобные), антибиотики (хлорамфеникол, тиамфеникол и им подобные), противоопухолевые средства
(цисплатин, алкалоиды барвинка (винкристин и им подобные), прокарбазин, паклитаксел, цитарабин и
им подобные), терапевтические средства при ВИЧ, включая высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ) при ВИЧ (зидовудин, ламивудин, ставудин, зальцитабин, диданозин, абакавир и им подобные), противоревматические средства (ауротиомалат натрия и им подобные), антиаритмические средства (амиодарон и ему подобные), дерматологические средства, применяемые при синдроме Рейе (дапсон и ему подобные), противоалкогольные средства при чрезмерном употреблении алкоголя (дисульфирам и ему подобные), антигипертензивные средства (гидралазин и ему подобные), радиосенсибилизаторы (мизонидазол и ему подобные), витамины (пиридоксин и ему подобные), иммунодепрессанты (такролимус и ему подобные) и им подобные, или периферическую невропатию, вызванную контактом или
приемом одного или более ядовитых веществ (акриламид, аллилхлорид, мышьяк, дифтерийный токсин,
гексакарбоны, неорганический свинец, кадмий, трихлорэтилен, органическая фосфорная кислота и ее
сложные эфиры, таллий (родентицид) и им подобные) и этанола. Периферическая невропатия включает,
например, мононевропатию, вызванную поражением одного нерва, множественную невропатию, вызванную поражением двух или более нервов в разных областях, множественную невропатию, вызванную
одновременным поражением многих нервов, и им подобные.
Профилактическое или терапевтическое средство или фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению позволяют, в частности, уменьшить симптомы периферической невропатии
(ощущение жжения, острую боль, онемение, гиперестезию, понижение чувствительности, потерю мышечной силы, мышечную атрофию, потерю глубокого сухожильного рефлекса и им подобные) и эффективны для профилактики или лечения токсической периферической невропатии.
Способ введения средства или фармацевтической композиции для профилактики или лечения токсической невропатии согласно настоящему изобретению может быть любым и выбирается из перорального введения, парентерального введения, ректального введения и местного применения, в зависимости
от его дозированной лекарственной формы. Пероральное введение является предпочтительным.
С учетом того, что доза ЦДФ-холина, который является активным ингредиентом согласно настоящему изобретению, различается в зависимости от пути введения, симптома и возраста пациента и тому
подобного и обычно составляет 0,1-1000 мг/кг/день, предпочтительно 0,5-500 мг/кг/день, она может быть
введена в виде однократной дозы или в дробных дозах.
"Профилактика токсической (лекарственно-индуцированной) невропатии" в настоящем изобретении включает в себя заблаговременное введение ЦДФ-холина пациентам, которые перенесли введение,
контакт или прием вышеупомянутого средства, способного вызвать невропатию, но у них еще не развились симптомы невропатии, или пациентам, которым назначено введение вышеупомянутого фармацевтического средства. Например, ЦДФ-холин вводится одновременно с вышеупомянутым фармацевтическим средством, способным вызвать невропатию, или до введения, контакта или приема вышеупомянутого токсичного средства.
Средство или фармацевтическая композиция для профилактики или лечения токсической невропатии согласно настоящему изобретению, содержащие ЦДФ-холин в качестве активного ингредиента, проявляют выраженный положительный эффект при токсической невропатии и являются превосходными по
безопасности. Следовательно, они могут быть использованы для профилактики или лечения токсической
невропатии. Более того, поскольку они проявляют эффект при пероральном введении, он также эффективен для улучшения КЖ (качества жизни) пациентов.
Примеры
Настоящее изобретение поясняется в деталях на примерах, которые не должны истолковываться
как ограничительные.
Пример 1.
Тестируемое соединение: мононатриевая соль цитидин-5'-дифосфохолин (ЦДФ-холин⋅Na, произведенный YAMASA CORPORATION).
Эксперимент: тест отдергивания хвоста с использованием мыши с сенсорной невропатией, вызванной винкристином (in vivo).
-3-
008179
(1) Подготовка мыши с сенсорной невропатией, вызванной винкристином.
Винкристин (0,05 мг/кг в первый раз, 0,125 мг/кг во второй раз и в последующие), растворенный в
физиологическом растворе для инъекций, вводился внутрибрюшинно самцам мышей линии ICR (7недельного возраста, по 10 в группе), дважды в неделю, в течение 10 недель для индуцирования сенсорной невропатии.
(2) Введение ЦДФ-холина.
ЦДФ-холин⋅Na растворяли в дистиллированной воде и начинали вводить перорально (500 мг/кг на
дозу) в тот же самый день, как и винкристин, 1 раз в день в течение 10 недель.
(3) Тест отдергивания хвоста.
Осуществляли фототермическую стимуляцию хвоста мыши и измеряли латентность реакции до появления движения хвоста при ощущении тепла.
Результаты измерения латентности реакции контрольной группы, в которой вводился винкристин, и
группы, в которой винкристин вводился с ЦДФ-холином (500 мг/кг), показаны на фиг. 1. На фигуре измерения показывают среднее значение ±S.E. (среднеквадратическая ошибка) латентности реакции 10
мышей, где * означает статистически значимое отличие (р<0,05) от контрольной группы.
Из фиг. 1 ясно, что группа, в которой вводился винкристин, показала значительно более короткую
латентность реакции по сравнению с контрольной группой, таким образом проявляя симптом, сходный с
гиперестезией.
Когда ЦДФ-холин вводился в дозе 500 мг/кг для борьбы с сенсорной невропатией, наблюдаемой в
группе, в которой вводился винкристин, вышеупомянутая невропатия была почти полностью подавлена
и латентность реакции была на том же уровне, что и в контрольной группе.
Из этого результата был сделан вывод, что ЦДФ-холин показывает превосходный результат при
токсической невропатии при пероральном введении.
Пример 2.
Контрольный состав: мононатриевая соль цитидин-5'-дифосфохолина (ЦДФ-холин⋅Na, произведенный YAMASA CORPORATION).
Эксперимент: тест отдергивания хвоста с использованием мыши с чувствительной невропатией,
вызванной акриламидом (in vivo).
(1) Подготовка мыши с сенсорной невропатией, вызванной акриламидом.
Акриламид (2,5 мг/мышь), растворенный в физиологическом растворе для инъекций, вводился
внутрибрюшинно самцам мышей линии ICR (7-недельного возраста, по 10 в группе), 5 раз в неделю, в
течение 1 недели для индуцирования сенсорной невропатии.
(2) Введение ЦДФ-холина.
ЦДФ-холин⋅Na растворяли в дистилированной воде и начинали вводить перорально (100 мг/кг на
дозу) в тот же самый день, как и акриламид, 1 раз в день в течение 1 недели.
(3) Тест отдергивания хвоста.
Осуществляли фототермическую стимуляцию хвоста мыши и измеряли латентность реакции до появления движения хвоста при ощущении тепла.
Результаты измерения латентности реакции контрольной группы, группы, в которой вводился акриламид, и группы, в которой акриламид вводился с ЦДФ-холином (100 мг/кг), показаны на фиг. 2. На
фигуре измерения показывают среднее значение ±S.E. латентности реакции 10 мышей, где * означает
значительное отличие (р<0,05) от контрольной группы.
Из фиг. 2 ясно, что группа, в которой вводился акриламид, проявила значительно более короткую
латентность реакции по сравнению с контрольной группой, демонстрируя таким образом симптом, сходный с гиперестезией.
Когда ЦДФ-холин вводился в дозе 100 мг/кг для борьбы с сенсорной невропатией, наблюдаемой в
группе, где вводился акриламид, вышеупомянутая невропатия была почти полностью подавлена и латентность реакции была на том же уровне, что и в контрольной группе.
Из этого результата был сделан вывод, что ЦДФ-холин показывает превосходный результат в отношении токсической невропатии при пероральном введении.
Пример получения 1. Таблетка.
ЦДФ-холин
Микрокристаллическая целлюлоза
Лактоза
Крахмал
Тальк
Стеарат магния
30,0 мг
25,0 мг
39,5 мг
40,0 мг
5,0 мг
0,5 мг
Таблетки приготавливаются из вышеуказанного состава общепринятым способом.
-4-
008179
Пример получения 2. Капсула.
ЦДФ-холин
Лактоза
Крахмал
Тальк
30,0 мг
40,0 мг
15,0 мг
5,0 мг
Капсулы приготавливаются из вышеуказанного состава общепринятым способом.
Пример получения 3. Инъекция.
ЦДФ-холин
Глюкоза
30,0 мг
100,0 мг
Для приготовления инъекции вышеуказанный состав растворяется в очищенной воде для инъекций.
Промышленная применимость
Средство или фармацевтическая композиция для профилактики или лечения токсической невропатии согласно настоящему изобретению содержит ЦДФ-холин в качестве активного ингредиента, оказывает выраженный положительный эффект в отношении токсической невропатии и является превосходной по безопасности. Следовательно, она может быть использована для профилактики или лечения токсической невропатии. Более того, поскольку она демонстрирует эффект при пероральном введении, она
также эффективна для улучшения КЖ (качества жизни) пациентов.
Эта заявка основана на патентной заявке № 2002-202715, поданной в Японии, содержание которой
включено путем ссылки.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Применение цитидин-5'-дифосфохолина или его фармацевтически приемлемой соли для получения средства для профилактики или лечения токсической (лекарственно-индуцированной) периферической невропатии.
2. Применение по п.1, где средство находится в дозированной лекарственной форме для перорального введения.
3. Применение по п.1, где токсическая (лекарственно-индуцированная) периферическая невропатия
вызвана фармацевтическим продуктом, ядовитым веществом или этанолом.
Фиг. 1
-5-
008179
Фиг. 2
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6
-6-