1 001214 2 Соединения формулы

1
001214
2
Соединения формулы
где R1 означает водород или низший алкильный
радикал, а n равно 4, 5 или 6, известны из патента США № 4024175 и разделенного патента
США № 4087544. Описаны их применения: при
спазмах, вызываемых тиосемикарбазидом или
кардиазолом, при церебральных заболеваниях,
эпилепсии, обморочных состояниях, гипокинезии, черепных травмах, для улучшения церебральных функций. Эти соединения полезны для
престарелых пациентов. В данном описании эти
патенты включены ссылкой.
Краткое описание изобретения
Новые мостиковые циклические аминокислоты, их производные, фармацевтически
приемлемые соли и пролекарства полезны при
различных расстройствах. Эти расстройства
включают: эпилепсию, обморочное состояние,
гипокинезию, черепно-мозговые расстройства,
нейродегенеративные расстройства, депрессию,
тревожное и паническoе состояния, боль и нейропатологические расстройства.
Это соединения формулы
их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства, где А означает мостиковое кольцо,
выбранное из
где R1 и R2 каждый независимо выбраны из водорода и метила;
R3 и R4 каждый независимо выбраны из
водорода или метила;
n является целым числом от 1 до 4; и
m является целым числом от 0 до 2.
Предпочтительными соединениями являются соединения формулы I
или их фаpмацевтически приемлемая соль, где
А означает мостиковое кольцо, выбранное из
где n означает целое число от 1 до 4; и
m означает целое число от 0 до 2.
Другими предпочтительными соединениями являются, например, моногидрохлорид метилового
эфира
(2-аминометил-бицикло
[2.2.1]гепт-2-ил)-уксусной кислоты, [2-(ацетиламинометил)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-уксусная
кислота и моногидрохлорид [2-(2-аминометилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-ацетиламино]-уксусной кислоты.
Описаны новые интермедиаты, полезные
при изготовлении конечного продукта, а также
новый способ изготовления соединений.
Подробное описание изобретения
Соединения настоящего изобретения и их
фармацевтически приемлемые соли соответствуют формуле I.
Термин "алкил" означает линейную или
разветвленную группу, содержащую от 1 до 6
атомов углерода и включает, но не ограничивается ими: метил, этил, пропил, н-пропил, изопропил, бутил, 2-бутил, трет-бутил, пентил, гексил и н-гексил. Бензильная и фенильная группы
могут быть незамещенными или замещенными
заместителями числом от 1 до 3, выбранными из
галогена, СF3, нитрогруппы, алкила и алкоксигруппы.
Поскольку аминокислоты являются амфотерными соединениями, фармакологически совместимыми солями, когда R означает водород,
могут быть соли соответствующих неорганических или органических кислот, например, соляной, серной, фосфорной, уксусной, щавелевой,
молочной, лимонной, яблочной, салициловой,
малоновой, малеиновой, янтарной и аскорбиновой. Используя соответствующие гидроксиды
или карбонаты в качестве исходного материала,
получают соли щелочных или щелочноземельных металлов, например натрия, калия,
магния или кальция. Могут быть также получены соли с ионами четвертичного аммония, например с ионами тетраметиламмония. Карбоксильная группа аминокислот может быть этерифицирована известными методами.
Определенные соединения настоящего
изобретения могут существовать в несольватированной форме, а также в сольватированной,
включая гидратированную, форме. В общем,
сольватированные формы, включая гидратиро-
3
ванные формы, эквивалентны несольватированным формам и охватываются рамками настоящего изобретения.
Определенные соединения настоящего
изобретения обладают одним или более хиральными центрами и каждый центр может существовать в R (D) или S (L) конфигурации. Настоящее изобретение включает все энантиомерные и эпимерные формы, а также соответствующие их смеси. Во всех случаях, когда хиральный центр находится в точке, где аминометильная и ацетатная части соединяются с кольцом, центр может быть либо R, либо S конфигурации.
Соединения настоящего изобретения могут быть синтезированы, например, с использованием общей стратегии (схема 1 ниже), описанной в Griffiths G., et al., Helv. Chim. Acta,
74:309 (1991). Альтернативным образом они
также могут быть получены как показано (на
схеме 2 ниже) аналогично опубликованной процедуре для синтеза трет-бутилового эфира 3оксо-2,8-диазаспиро[4,5]декан-8-карбоксильной
кислоты (1) (Smith P.W., et al., J. Med. Chem.,
38:3772 (1995)). Эти соединения могут быть
также синтезированы способом, описанным в
Satzinger G., et al., (US 4024175 и US 4152326)
(схемы 3 и 4 ниже).
Эти вещества могут быть синтезированы с
использованием общей стратегии, примером
которой служит синтез соединений формулы (I),
описанный G. Griffiths, et al., (Helv. Chim. Acta,
74;309 (1991)). См. схему 1 ниже.
Схема 1
001214
4
ксильной кислоты (6) (Р.W. Smith, et al., J. Med.
Chem., 38;3772 (1995)).
Схема 2
(а) Рh3Р = СНСO2Ме,
(б) MeNO2, 1,1,3,3-тетраметилгуанидин,
(в) Никель Рэнея, ЕtOН/Н2О,
(г) НСl.
Эти вещества могут также быть синтезированы способом, описанным G. Satzinger с соавт. (патент США № 4024175 и патент США №
4152326). См. схему 3 и схему 4 ниже.
Схема 3
(а) Этилцианацетат, аммиак, затем Н3О+;
(б) Н2SO4;
(в) Ас2О;
(г) МеОН;
(д) Реакция Кертиуса;
(е) НСl, H2O, затем обмен анионов.
Схема 4
(а) Этилцианацетат, пиперидин (Соре, et
al., J. Am. Chem. Soc., 63:3452 (1941)),
(б) NaCN, EtOH/H2O,
(в) EtOH, HCl,
(г) H2O/H+,
(д) H2, Rh/C, МеОН,
(е) НСl.
С другой стороны, вещества настоящего
изобретения могут быть изготовлены как показано на схеме 2 ниже, аналогично опубликованной процедуре для синтеза трет-бутилового
эфира 3-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]декан-8-карбо-
5
(а) Этилцианацетат, аммиак, затем Н3O+;
(б) H2SO4;
(в) Ас2О;
(г) H2NOH,
(д) PhSO2Cl;
(е) Еt3N, МеОН;
(ж) НСl, H2O, затем обмен анионов.
Когда Х означает -(СН2)2-, a Z означает
NR, a R означает C(O)R1 или CO2R2, исключая
случай, когда R2 означает бензильную группу,
эти вещества могут быть синтезированы путем,
описанным G. Griffiths, et al. (Helv. Chim.Acta,
74,309 (1991)). См. схему 5 ниже.
Схема 5
001214
6
Схема 8
(а) BnOCOCl, Н2O, 1,4-диоксан, NaOH,
(б) (1) Дициклогексилкарбодиимид, пентафторфенол, этилацетат,
(2) Глицин-бензиловый сложный эфир,
триэтиламин,
(в) Pd(OH)2/C, HCl, EtOH, H2.
Использовали методику связывания радиолиганда с применением [3H]габапентина и
α2δ субъединицы, полученной из ткани мозгов
свиньи ("The Novel anti-convulsant Drug, Gabapentin, Binds to the α2δ Subunit of a Calcium Channel", Gee N., et al, J. Biological Chemistry, в печати).
Таблица 1
соединение
IC50 (мкМоль) число
(а) Этилцианацетат, пиперидин (Соре et al.,
J. Am. Chem. Soc., 63:3452 (1941)),
(б) NaCN, ЕtOН/Н2O;
(в) ВnОН, НСl;
(г) Н2O/H+;
(д) Н2, Rh/C, MeOH.
Примерами пролекарств являются:
Они могут быть синтезированы путями,
указанными на схемах 6-8.
Схема 6
(а) МеОН, НСl с обратным холодильником.
Схема 7
(a) MeCOCl, NaOH, H2O.
Табл. 1 выше показывает связывающее
сродство примеров к α2δ субъединице. Габапентин (нейронтин®) в этом тесте показывал величину примерно 0,10-0,12 мкМ. Поэтому предполагается, что вещества настоящего изобретения
проявляют фармакологические свойства, сравнимые со свойствами габапентина. Например, в
7
отношении конвульсий, тревожных состояний и
боли.
Вещества настоящего изобретения родственны нейронтину® - коммерческому лекарственному средству, эффективному при лечении
эпилепсии. Нейронтин® - это 1-(аминометил)циклогексануксусная кислота структурной формулы
Ожидается, что вещества настоящего изобретения также полезны при лечении эпилепсии. См. табл. 1 выше с данными по IС50 в сравнении с нейронтином®. Настоящее изобретение
относится также к терапевтическому использованию этих веществ-аналогов в качестве средств
от нейродегенеративных расстройств.
Такими нейродегенеративными расстройствами являются, например, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона
и боковой амиотрофический склероз.
Настоящее изобретение также охватывает
лечение нейродегенеративных расстройств, называемых острыми травмами мозга. Таковые
включают, но не ограничиваются ими: удар,
травма головы и асфиксия.
Удар относится к церебро-васкулярным
заболеваниям и может быть также отнесен к
церебро-васкулярным травмам (ЦВТ) и включает острый тромбоэмболический удар. Удар
включает как локальную, так и общую ишемию.
К нему также относятся скоротечные церебральные ишемические приступы и другие церебро-васкулярные расстройства, сопровождаемые церебральной ишемией. Сюда же можно
отнести пациентов перенесших эндартерэктомию сонной артерии или другие цереброваскулярные или васкулярные хирургические
процедуры или диагностические васкулярные
процедуры, включая церебральную ангиографию и им подобные.
Другими случаями являются травма головы, спинного мозга или повреждения, вызываемые общей кислородной недостаточностью,
гипоксией, гипогликемией, пониженным давлением, а также сходные повреждения, наблюдаемые в ходе процедур, проводимых от эмболии,
гиперсращивания и гипоксии.
Настоящее изобретение будет полезным в
различных случаях, например, в ходе хирургического кардиошунтирования, в случаях внутричерепных кровотечений, перинатальной асфиксии, при остановке сердца и эпилепсии.
Опытный терапевт вполне способен определить соответствующую ситуацию, когда пациент подвержен или может быть подвержен,
например, удару или уже страдает от удара, для
назначения ему способа настоящего изобретения.
001214
8
Предполагается, что вещества настоящего
изобретения могут быть также полезными при
лечении депрессии. Депрессия может быть результатом органического заболевания, вторичной по отношению к стрессу, связанному с личными неприятностями, или идеопатической по
происхождению. Существует заметная тенденция к наследственному проявлению некоторых
форм депрессии, что позволяет предположить
чисто механистические причины для, по меньшей мере, некоторых форм депрессии. Первичная диагностика депрессии производится путем
количественной оценки изменений психологического состояния пациента. Такие общие оценки психологического состояния осуществляются
терапевтом, а количественные определения нейропсихологом с использованием утвержденных рейтинговых шкал, таких как рейтинговая
шкала депрессии Гамильтона или краткая психиатрическая рейтинговая шкала. Было разработано множество других шкал для количественного определения и измерения уровня изменений психологического состояния у пациентов,
страдающих депрессией, таких как бессонница,
трудности концентрирования, вялость, ощущение ненужности, комплекс вины. Стандарты для
диагностики депрессии и психиатрические диагнозы собраны в Руководстве по диагностике и
статистике психических расстройств (четвертое
издание), называемом также DSM-IV-R и опубликованным Американской Ассоциацией Психиатров в 1994.
GABA - это ингибирующий нейротрансмиттер центральной нервной системы. В пределах общего понимания механизма ингибирования кажется вполне возможным, что GABAподобные вещества могут уменьшать или подавлять церебральные функции, замедлять реакции и понижать психологическое состояние,
приводя к депрессии.
Вещества настоящего изобретения могут
производить антиконвульсивное действие путем
увеличения новосинтезированного GABA в синапсах. Если габапентин действительно повышает уровень GABA или эффективность действия GABA в синапсах, то его можно классифицировать как GABA-подобное вещество, способное уменьшать или подавлять церебральные
функции, замедлять реакции и понижать психологическое состояние, приводя к депрессии.
На факте, что GABA-агонист или GABAподобное вещество может, действуя прямо противоположным образом, поднимать психологическое состояние и, таким образом, быть антидепрессантом, основана новая концепция, отличающаяся от преобладавшего ранее мнения об
активности GABA.
Предполагается также, что вещества настоящего изобретения могут быть полезными в
лечении тревожного и панического состояний,
что было продемонстрировано посредством
стандартных фармакологических процедур.
9
Материалы и методы
Повышенная болевая чувствительность,
индуцированная каррагинином.
Пороги болевой чувствительности измеряли с помощью теста давления на крысиных лапках, используя анальгезиметр (метод РэндаллаСелитто: Randall L. О., Selitto J.J., A method for
measurement of analgetic activity on inflamed tissue. Arch. Int. Pharmacodyn., 4:409-419 (1957)).
Самцов крыс линии Sprague Dawley (70-90 г)
дрессировали на этом аппарате до дня проведения теста. На заднюю лапку каждой крысы постепенно подавали давление и пороги болевой
чувствительности определяли как давление (г),
необходимое для проявления отдергивания лапки. Был установлен верхний предел в 250 г для
предотвращения повреждения тканей лапки. В
день проведения теста проводили два или три
фоновых измерения перед тем, как животным
было введено по 100 мкл 2%-го карригинина
путем инъекции в подушечку задней правой
лапки. Пороги болевой чувствительности снова
измеряли через 3 ч после введения карригинина,
чтобы установить, что животные проявляют
болевую гиперчувствительность. Животным
вводили либо габапентин (3-300 мг/кг, подкожно), либо морфин (3 мг/кг, подкожно), либо солевой раствор через 3,5 ч после введения каррагинина, после чего определяли пороги болевой
чувствительности через 4, 4,5 и 5 ч после введения карргинина.
Конвульсии, индуцируемые семикарбазидом.
Конвульсии у мышей индуцировали подкожным введением семикаразида (750 мг/кг).
Отмечали время задержки до начала конвульсий
передних лап. Любую мышь, неконвульсирующую в течение 2 ч после введения семикарбазида, оценивали как защищенную и им присваивали максимальное значение задержки 120 мин.
Животные.
Самцы крыс Hooded Lister (200-250 г) были получены от Interfauna (Хантингдон, Великобритания), а самцы мышей линии ТО (20-25 г)
были получены от Bantin and Kingman (Халл,
Великобритания). Оба вида животных содержались группами по 6. 10 мартышек обыкновенных (Callithrix Jacchus) весом от 280 до 360 г,
выращенных в медицинской школе манчестерского университета (Манчестер, Великобритания), содержались попарно. Все животные содержались при 12-часовом световом цикле (свет
включали в 7.00 утра) и с достаточным количеством пищи и воды.
Введение препарата.
Препараты вводили либо внутрибрюшинно
(ВБ) либо подкожно (ПК) за 40 мин до тестирования в количестве 1 мл/кг крысам и мартышкам и 10 мл/кг мышам.
Мышиные клетки со светлым и темным
отсеками.
001214
10
Клетка представляет собой открытый
сверху ящик 45 см в длину, 27 см в ширину и 27
см в высоту, разделенный на малый (2/5) и
большой (3/5) отсеки перегородкой, которая на
20 см выше стенок ящика (Costall В., et al., Exploration of mice in a black and white box: validation as a model of anxiety. Pharmacol. Biochem.
Behav., 32: 777-785 (1989)).
В центре перегородки на уровне пола проделано отверстие 7,5 × 7,5 см. Малый отсек окрашен черным, а большой белым. Белый отсек
освещен лампой накаливания 60 Вт. Лаборатория освещена красным светом. Каждую мышь
тестируют, помещая ее в центр белого отсека и
позволяя ей ознакомиться с новым окружением
в течение 5 мин. Измеряли время нахождения
мыши на освещенной площади (Kilfoil Т., et al.,
Effect of anxiolytic and anxiogenic drags on exploratory activity in a simple model of anxiety in
mice. Neuropharmacol, 28:901-905 (1989)).
Крысиный приподнятый Х-лабиринт.
Стандартный приподнятый Х-лабиринт
(Handley S.L., et al., Effects of alphaadrenoceptor
agonists and antagonists in a maze-exploration
model of "fear"-motivated behavior. NaunynSchiedeberg's Arch. Pharmacol., 327:1-5 (1984))
был автоматизирован как описано ранее (Field,
et al., Automation of the rat elevated X-maze test of
anziety. Br. J. Pharmacol., 102 (Suppl): 304P
(1991). Животных помещали в центр Хлабиринта лицом к одному из открытых отсеков. Для определения эффекта снятия тревожного состояния измеряли число вхождений и время, проведенное в концевой части открытых
отсеков при 5-минутной продолжительности
всего теста (Costall, et al., Use of the elevated plus
maze to assess anxioync potential in the rat. Br. J.
Pharmacol., 96 (Suppl):312P (1989)).
Тест угрозы человека на мартышках.
В течение 2-минутного теста регистрируют
общее число поз тела, демонстрируемых животным в ответ на угрозу (хорошо видный мартышкой человек, стоящий на расстоянии примерно 0,5 м от ее клетки). Регистрируемые позы
включают: пристальный взгляд прищуренными
глазами, положения хвоста, установка меток
запахом на клетке и насесте, вздымание шерсти
дыбом, отступление и выгибание спины. Каждое животное подвергали угрозе дважды в день
теста до и после введения препарата. Разницу
между двумя результатами анализировали, используя односторонний дисперсионный анализ
с последующим т-тестом Даннетта. Введение
препарата осуществляли подкожно через как
минимум 2 ч после первой (контрольной) угрозы. Время предварительной обработки для каждого вещества составляло 40 мин.
Конфликтный тест на крысах.
Крыс дрессировали нажимать рычаг для
получения пищи в специальных камерах. График дрессировки состоял из чередования четырех 4-минутных периодов без наказания с нере-
11
гулярными 30-секундными интервалами с
включением света в камере и тремя 3минутными периодами с наказанием с постоянным отношением 5 (с электрошоком по ногам,
сопровождающим подачу пищи) и отключением
света в камере. Силу электрошока по ногам регулировали для каждой крысы так, чтобы получить приблизительно 80-90% подавление реакции в сравнении с реакцией без наказания. В
дни дрессировок крысы получали солевой раствор для увеличения проводимости.
Предполагается, что соединения настоящего изобретения могут быть полезными для устранения боли и лечения фобий (Am. J. Pain
Manag., 5:7-9 (1995)).
Предполагается также, что соединения настоящего изобретения могут быть полезными
при лечении симптомов мании, острой или хронической, однократной или возвратной.
Предполагается также, что они могут быть
полезными при лечении и/или предотвращении
биполярных расстройств (заявка на патент США
№ 08/440570, поданная 15 мая 1995 г.).
Соединения настоящего изобретения могут быть изготовлены и назначены в различных
формах оральной или парэнтеральной дозировки. Таким образом, соединения настоящего изобретения могут быть назначены в виде инъекций, а именно, внутривенно, внутримышечно,
внутрикожно, подкожно, через двенадцатиперстную кишку, внутрибрюшинно. Также соединения настоящего изобретения могут быть назначены в виде ингаляций, например, через носовую полость. Кроме того, соединения настоящего изобретения могут быть назначены
чрескожно. Для опытного специалиста очевидно, что перечисленные ниже формы дозировки
могут содержать в качестве активного компонента либо соединение формулы I, либо соответствующую фармацевтически приемлемую
соль соединения формулы I.
Фармацевтически приемлемые носители
для приготовления фармацевтических композиций из соединений настоящего изобретения могут быть жидкими или твердыми. Твердые формы лекарственных препаратов включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, облатки,
суппозитории и гранулы. Твердый носитель
может быть одним или более веществами, которые могут действовать также, как разбавители,
вкусовые добавки, связующие вещества, консерванты, вещества, способствующие распадаемости таблетки или как инкапсулирующие материалы.
В порошках носитель тонко диспергирован
и смешан с тонко диспергированным активным
компонентом.
В таблетках активный компонент смешивают с носителем, имеющим необходимые связывающие свойства в соответствующих пропорциях с приданием желаемой формы и размера.
001214
12
Порошки и таблетки предпочтительно содержат от 5-10 до примерно 70% активного вещества. Подходящими носителями являются
карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар,
лактоза, пектин, декстрин, крахмал, желатин,
трагакант, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, легкоплавкий воск, какао-масло
и им подобные. Термин «лекарственное средство» включает активное соединение с инкапсулирующим материалом в качестве носителя,
обеспечивающим образование капсулы, в которой активный компонент с другими носителями
или без них, окружен носителем, который, таким образом, ассоциирован с ним. Подобным
образом сюда же включены облатки и лепешки.
Таблетки, порошки, капсулы, пилюли, облатки
и лепешки могут быть использованы как твердые формы дозировки, приемлемые для назначения перорально.
Для приготовления суппозиториев легкоплавкий воск, такой как смесь глицеридов жидких кислот, или какао-масло сначала плавят и в
нем разводят активный компонент, доводя
смесь до гомогенного состояния путем перемешивания. Расплавленную гомогенную смесь
затем выливают в подходящего размера форму,
дают остыть, тем самым, позволяя смеси затвердеть.
Жидкие формы лекарственных средств
включают растворы, суспензии и эмульсии, например, водные или на основе водных растворов пропиленгликоля. Для парэнтеральных инъекций жидкие препараты могут быть изготовлены в растворе на основе водного раствора полиэтиленгликоля.
Водные растворы, удобные для орального
использования, могут быть изготовлены путем
растворения активного компонента в воде и добавления при необходимости соответствующих
красителей, вкусовых добавок, стабилизаторов
и сгустителей.
Водные суспензии, удобные для орального
использования могут быть изготовлены путем
активного перемешивания тонко диспергированного активного компонента в воде с вязкими
материалами, такими как природные или синтетические смолы, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия и другие хорошо известные образующие суспензии вещества.
Также включены твердые формы лекарственных средств, предназначенных для превращения непосредственно перед использованием в
жидкую форму для орального применения. Такие жидкие формы включают растворы, суспензии и эмульсии. Эти препараты могут содержать, дополнительно к активному компоненту,
красители, вкусовые добавки, стабилизаторы,
буферные вещества, искусственные и природные агенты подслащивания, диспергаторы, сгустители, вещества, способствующие растворению и им подобные.
13
Лекарственное средство предпочтительно
изготавливают в единичной форме дозировки. В
такой форме средство делится на единичные
дозы, содержащие соответствующее количество
активного компонента. Единичная форма дозировки может быть упаковкой лекарственного
средства, упаковкой, содержащей дискретные
количества средства, такой как упаковка таблеток, капсул и порошков во флаконах и ампулах.
Кроме того, единичная форма дозировки может
быть капсулой, таблеткой, облаткой или лепешкой самими по себе или соответствующим количеством любой из этих форм.
Количество активного компонента в единичной дозе лекарственного средства может
варьировать или регулироваться от 0,1 мг до 1 г
в зависимости от конкретного применения и
возможностей активного компонента. При медицинском использовании лекарство может назначаться три раза в день в виде, например, капсул по 100 или 300 мг. Композиция может также, при желании, содержать и другие терапевтически совместимые вещества.
При терапевтическом использовании эти
соединения, применяемые в фармацевтическом
способе настоящего изобретения, назначают с
первоначальной дозировкой от примерно 0,01
мг до примерно 100 мг/кг ежедневно. Предпочтительным является диапазон дневной дозировки от примерно 0,01 мг до примерно 100 мг/кг.
Дозировка, однако, может варьировать в зависимости от требований пациента, условий лечения и применяемого соединения. Определение
конкретной дозировки для конкретной ситуации
является вопросом опыта. Обычно лечение начинают с малых доз, которые меньше оптимальной дозы соединения. Впоследствии дозировку увеличивают небольшими порциями, пока не достигают оптимального эффекта при
данных обстоятельствах. Для удобства общая
дневная доза может быть разделена и назначена
к приему по частям в течение дня.
Следующие ниже примеры иллюстрируют
настоящее изобретение, не ограничивая при
этом его рамки.
Общий способ синтеза на примере бициклического [3,3,1]нонана габапентина
001214
14
(а) EtO2CCH2CN, NH4Ac, AcOH, толуол,
120°С,
(б) 1. NaCN, EtOH (95%), H2O, 115°С,
2. HCl (газ),
(в) EtOH, HCl, (газ), толуол,
(г) НСl, Н2O,
(д) Н2, ЕtOН/NН3, никель Рэнея, 30-50°С,
(е) НСl, Н2O, 140°С.
Этап 1. Цианацетат.
Бицикло[3,3,1]нонан-9-он (15,7 ммоль),
этилцианацетат (15,7 ммоль), ацетат аммония
(3,1 ммоль), ледяная уксусная кислота (12,5
ммоль) и толуол (30 мл) смешивали и нагревали
с обратным холодильником под азотом с азеотропным удалением воды через ловушку ДинаСтарка. Через 24 ч смесь охлаждали до комнатной температуры и оставляли еще на 24 ч. Затем
смесь промывали водой (3 раза по 30 мл) и отмывочную воду объединяли и экстрагировали
толуолом (3 раза по 30 мл). Первоначальную
органическую фазу и органические отмывки
объединяли, сушили (MgSO4) и растворитель
удаляли под вакуумом с получением 3,58 г
(98%) прозрачного масла, которое со временем
кристаллизовалось.
1
H ЯМР-спектроскопия (CDCl3) 400 MHz:
δ 1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.53-1.60 (3Н, m), 1.802.20 (10Н, m), 3.20 (1Н, Br s), 4.15 (1H, Br s),
4.27 (2H, q, J = 7.2 Hz).
Масс-спектрометрия (СI) m/z: 95, 121, 160,
188, 205, 206, 233, 234 (100% МН+), 235, 251,
262.
ИК-спектроскопия (CH2Cl2) vmax cm-1: 2926,
2853, 2224, 1727, 1593, 1447, 1369, 1290, 1262,
1232, 1216, 1123,1076, 1023, 963, 903, 782.
Микроанализ: C14H12NO2⋅0,04 H2O.
Расчетные величины: С, 71.85; Н, 8.22; N,
5.98.
Полученные величины: С, 71.61; Н, 8.19;
N, 5.94.
Этап 2. Бинитрил.
Цианацетат (4 ммоль) и NaCN (4 ммоль)
растворяли в смеси этанола (15 мл) и воды (0,6
мл) и нагревали с обратным холодильником.
Через 24 ч раствор охлаждали до комнатной
температуры и фильтровали. Фильтрат подкисляли пропусканием газообразного НСl через
раствор. Затем смесь снова фильтровали.
Фильтрат выпаривали до сухости под вакуумом
с получением 0,64 г (85%) белого воскообразного вещества.
Перекристаллизация
из
смеси
этанол/гептан дала белые игольчатые кристаллы с
температурой плавления 120-125°С.
1
H ЯМР-спектроскопия (CDCl3) 400 МГц: ε
1.50-2.35 (14Н, m), 2.92 (2Н, s).
Масс-спектрометрия (CI) m/z: 121, 162, 189
(100% MH+), 290, 217.
ИК-спектроскопия: (CH2Cl2) vmax cm-1:
2954, 2933, 2913, 2865, 2244, 2228, 1491, 1464,
1441, 1423, 1230, 1124, 897, 872.
15
Микроанализ: C12H16NO2⋅0,2 H2O:
Расчетные величины: С, 75.12; Н, 8.51; N,
14.60.
Полученные величины: С, 75.12; Н, 8.56;
N, 14.61.
Этап 3. Имидат.
Бинитрил (10 ммоль) растворяли в смеси
этанола (50 мл) и толуола (20 мл) и охлаждали
до 0°С в ледяной бане. Затем смесь насыщали
газообразным НСl.
Закупоренную колбу со смесью оставляли
при комнатной температуре. Через 60 ч растворитель удаляли под вакуумом. Остаток растирали с диэтиловым эфиром с получением 1,97 г
(70%) белого порошка с температурой плавления 190-210°С.
1
Н ЯМР-спектроскопия (ДМСО) 400 МГц:
δ 1.36 (3Н, t, J = 7.2 Гц), 1.40-1.61 (4Н, m), 1.751.80 (3Н, m), 1.83-1.94 (5Н, m), 2.03-2.08 (2Н,
m), 3.34 (2Н, s), 4.51 (2Н, q, J = 7.2 Гц).
Масс-спектрометрия (CI) m/z: 121, 189,
190, 222, 235, (100% МН), 236.
ИК-спектроскопия (MeOH) vmax cm-1: 3383,
2924, 2894, 2867, 2233, 1645, 1574, 1456, 1394,
1243,1142, 1105, 1006, 952, 835.
Микроанализ: С14H22N2O⋅1,0 НСl, 0,5 Н2O:
Расчетные величины: С, 59.88; Н, 8.61; N,
9.98.
Полученные величины: С, 60.00; Н, 8.49;
N, 10.24.
Этап 4. Сложный эфир.
Имидат (6,7 ммоль) растворяли в воде (100
мл) и рН доводили до 1,5 добавлением 1N HCl.
Затем раствор перемешивали при комнатной
температуре в течение ночи. После этого раствор встряхивали с этилацетатом (100 мл). Органическую фазу отделяли, промывали водой,
высушивали (MgSO4) и растворитель удаляли
под вакуумом с получением 1,41 г (90%) прозрачного масла, которое со временем кристаллизовалось. Температура плавления 52-56°С.
1
H ЯМР-спектроскопия (CDCl3) 400 МГц:
δ 1.29 (3H, t, J = 7.2 Гц), 1.57-1.59 (1Н, m), 1.621.71 (3Н, m), 1.75-1.94 (6Н, m), 2.10, (2Н, Br, s),
2.25-2.34 (2H, m), 2.82 (2Н, s), 4.21 (2H, q, J =
7.2Гц)
МС-спектрометрия (CI) m/z: 121, 162, 190,
209, 235, 236 (100% МH+), 237.
ИК-спектроскопия (CH2Cl2) vmax cm-1: 3439,
2993, 2924, 2863, 2230, 1728, 1475, 1459, 1440,
1411, 1366, 1338, 1216, 1171, 1116, 1031, 948,
876.
Микроанализ: C14H21NO2:
Расчетные величины: С, 71.46; Н, 8.99; N,
5.95.
Полученные величины: С, 71.69; Н, 9.12;
N, 6.02.
Этап 5. Лактам.
Никель Рэнея (каталитический) промывали
водой (трижды по 30 мл), затем этанолом (дважды по 30 мл) и добавляли в раствор сложного
001214
16
эфира (4,5 ммоль) в этаноле (40 мл), предварительно насыщенном газообразным аммиаком и
абсолютным этанолом (60 мл). Смесь встряхивали в атмосфере водорода (50 psi-фунтов на
квадратный дюйм) при 50°С в аппарате Парра.
Через 20 ч смесь фильтровали через Целит и
фильтрат выпаривали до сухости под вакуумом
с получением 0,811 г (93%) белого порошка с
температурой плавления 154-157°С.
1
Н ЯМР-спектроскопия (CDCl3) 400 МГц:
δ 1.49-1.58 (2Н, m), 1.63-1.68 (7Н, m), 1.76-1.94
(5Н, m), 2.37 (2Н, s), 3.35 (2Н, s), 5.77 (1H, Br s).
Масс-спектрометрия (CI) m/z: 192, 193, 194
(100% MH+), 195, 208, 222.
ИК-спектроскопия (CDCl3) vmax cm-1: 3419,
3185, 2925, 2864, 1695, 1668, 1489, 1456, 1417,
1353, 1314, 1258, 1222, 1085, 1048, 869, 825.
Микроанализ: C12H19NO:
Расчетные величины: С, 74.57; Н, 9.91; N,
7.25.
Полученные величины: С, 74.35; Н, 10.02;
N, 7.05.
Этап 6. Бициклический [3,3,1]нонан габапентин.
Лактам (3,3 ммоль) нагревали с обратным
холодильником в смеси воды (20 мл) с концентрированной НСl (20 мл). Через 5 дней смесь
охлаждали до комнатной температуры и промывали дихлорметаном (дважды по 20 мл). Водный слой собирали и удаляли из него растворитель под вакуумом с получением 0,123 г (13%)
бледно-желтого твердого вещества с температурой плавления 150-155°С.
1
Н ЯМР-спектроскопия (DMSO) 400 МГц:
δ 1.24-1.66 (8Н, m), 1.74-2.16 (6Н, m), 2.63 (2Н,
s), 3.22 (2Н, s), 7.90 (3Н, Br s), 12.43 (1Н, Br s).
Масс-спектрометрия (CI) m/z: 192, 193, 194
(100% МН+ - H2O), 195, 222.
ИК-спектроскопия (MeOH) vmax cm-1: 3419,
3172, 3022, 2934, 1717, 1614, 1509, 1454, 1390,
1321, 1268, 1196.
Микроанализ: C12H21NO2⋅1.8 НСl:
Расчетные величины: С, 52.04; Н, 8.30; N,
5.06.
Полученные величины: С, 52.03; Н, 8.09;
N, 5.09.
Пример 1. (+/-) экзо/эндо бициклический
[2,2,1]гептан габапентин.
17
(а) EtO2CCH2CN, NH4Ac, AcOH, толуол,
120°С,
(б) 1. NaCN, EtOH (95%), Н2O, 115°С,
2. НСl (газ),
(в) EtOH, HCl, (газ), толуол,
(г) НСl, Н2O,
(д) Н2, ЕtOH/NH3, никель Рэнея, 30-50°С,
(е) HCl, Н2O, 140°С.
Этап 1. Цианацетат.
(+/-)Норкамфора (80 ммоль), этилцианацетат (80,0 ммоль), ацетат аммония (16 ммоль) и
ледяная уксусная кислота (65 ммоль) участвовали в реакции как описано в этапе 1 общего способа, с получением прозрачного масла. Выход
95%. Температура печи 180-200°С.
1
H ЯМР-спектроскопия (СDСl3) 400 МГц:
δ 1.20-1.40 (4Н, m), 1.51 (2Н, s), 1.60-1.80 (1Н,
m), 1.90-2.00 (1H, m), 2.20-2.40 (0.5Н, m), 2.502.55 (1Н, m), 2.67 (1Н, s), 3.44 (0.5Н, s), 4.20-4.30
(2Н, m).
Масс-спектрометрия (CI) m/z: 133, 149,
159, 160, 177, 178, 180, 206 (100% МH+), 207,
234.
ИК (пленка) vmax cm-1: 2971, 2910, 2879,
2224, 1727, 1621, 1449, 1407, 1368, 1326, 1307,
1289, 1271, 1259, 1231, 1207, 1163, 1137, 1105,
1070, 1028, 964, 921, 857, 775, 747.
Микроанализ: C12H15NO2:
Расчетные величины: С, 70.22; Н, 7.37; N,
6.82.
Полученные величины: С, 70.24; Н, 7.35;
N, 6.78.
Этап 2. Бинитрил.
Цианацетат (50 ммоль) и NaCN (49 ммоль)
участвовали в реакции как описано в этапе 2
общего способа, с получением белого твердого
вещества, выход 98%, температура плавления
44-48°С.
1
Н ЯМР-спектроскопия (CDCl3) 400 МГц:
δ 1.10-1.40 (2Н, m), 1.40-1.80 (5Н, m), 1.91-1.92
(1H, m), 2.20-2.30 (1H, m), 2.44 (1H, s), 2.58-2.86
(2H, m).
Масс-спектрометрия: (CI) m/z: 93, 134
(100% МН+ - С2Н3), 161 (МH+), 162, 180.
ИК-спектроскопия (СН2Сl2) vmax cm-1: 2970,
2883, 2235, 1717, 1463, 1447, 1428, 1312, 1278,
1255, 1200, 1151, 1101, 1068, 947, 925, 906, 871,
765.
Микроанализ: С10Н12N2⋅0,4 H2O:
Расчетные величины: С, 71.74; Н, 7.71; N,
16.73.
Полученные величины: С, 71.74; Н, 7.44,
N, 16.47.
Этап 3. Имидат.
Бинитрил (12,5 ммоль) участвовал в реакции как описано в этапе 3 общего способа с получением слегка загрязненного белого твердого
вещества. Дальнейшую очистку до следующего
этапа не проводили.
Этап 4. Сложный эфир.
001214
18
Имидат (8,6 ммоль) участвовал в реакции
как описано в этапе 4 общего способа, но раствор перемешивали в течение 5 дней. В ходе
реакции был получен грубый препарат, который
был затем очищен с помощью колоночной хроматографии (2:1 гептан:этилацетат) с получением прозрачного масла, выход 42%.
1
Н ЯМР-спектроскопия (CDCl3) 400 МГц:
δ 1.10-1.20 (1H, m), 1.27-1.31 (4H, m), 1.31-1.40
(1H, m), 1.40-1.70 (4H, m), 1.85-2.00 (1H, m),
2.20-2.30 (1H, m), 2.37-2.40 (1H, m), 2.50-2.70
(1H, m), 2.70-2.80 (1H, m), 4.21 (2Н, q, J = 6.8
Гц).
Масс-спектрометрия (CI) m/z: 107, 153, 162
(100% MH+ - С2Н6О), 208 (MH+).
ИК-спектроскопия (пленка) vmax см-1: 2963,
2878, 2232, 1736, 1457, 14416, 1372, 1345, 1313,
1193, 1146, 1097, 1030, 948, 868.
Микроанализ: C12H17NO2:
Расчетные величины: С, 69.54; Н, 8.27; N,
6.76.
Полученные величины: С, 69.40; Н, 8.28;
N, 6.76.
Этап 5. Лактам.
Сложный эфир (3 ммоль) гидрировали как
в этапе 5 общего способа при 30°С, 50 psi (фунтов на квадратный дюйм) в течении 4 ч. Раствор
пропускали через слой Целита, затем через слой
силикагеля, промытого этилацетатом. Фильтрат
обесцвечивали активированным углем и снова
пропускали через слой силикагеля. Затем удаляли растворитель с получением белого твердого
вещества, выход 67%, температура плавления
100-108°С.
1
H ЯМР-спектроскопия (DMSO) 400 МГц:
δ 1.00-1.22 (3Н, m), 1.33-1.49 (4Н, m), 1.50-1.64
(1Н, m), 1.85-2.00 (2Н, m), 2.17-2.27 (2Н, m),
2.92 (1Н, d, J - 9.3 Гц), 3.10 (1Н, d, J = 9.5 Гц),
7.45 (1Н, Br s).
Масс-спектрометрия (CI) m/z: 165, 166
(100% MH+), 167.
ИК-спектроскопия (MeOH) vmax см-1: 3204,
3096, 2945, 2870, 2370, 1682, 1453, 1415, 1372,
1305, 1287.
Микроанализ: C10H15NO2⋅0,3 H2O:
Расчетные величины: С, 70.39; Н, 9.21; N,
8.21.
Полученные величины: С, 70.36; Н, 8.90;
N, 7.93.
Этап 6. Бициклический [2,2,1]гептан габапентин.
Лактам (1,6 ммоль) участвовал в реакции
как описано в этапе 6 общего способа с получением не чисто белого кристаллического вещества, выход 81%, температура плавления 134139°С; [α]D = 0 (Т = 20°С, С = 1, MeOH). (Эндо:Экзо, 3:1).
1
H ЯМР-спектроскопия (DMSO) 400 МГц:
δ 0.88-0.92 (1Н, m), 1.00-1.28 (2Н, m), 1.28-1.41
(1Н, m), 1.41-1.64 (4Н, m), 2.16-2.24 (2Н, m),
19
2.32-2.38 (1Н, m), 2.63-2.70 (1Н, m), 2.72-2.87
(1Н, m), 3.01-3.26 (1Н, m), 8.00 (3Н, Br s).
Масс-спектрометрия (CI) m/z: 93, 107, 121,
149, 153, 165, 166 (100% МН+ - H2O), 167, 184
(MH+).
ИК-спектроскопия (MeOH) vmax см-1: 2957,
2361, 1714, 1608, 1506, 1405, 1202.
Микроанализ: C19H17NO2⋅1,5 HCl:
Расчетные величины: С, 50.47; Н, 7.84; N,
5.89.
Полученные величины: С, 50.68; Н, 8.00,
N, 6.00.
Сходными способами синтеза получены
следующие вещества:
(5)ада(2-аминометил-адамантан-2-ил)уксусная кислота;
(1)n=4,
m=2
(11-аминометил-бицикло
[4.4.1]-ундец-11-ил)-уксусная кислота;
(1)n=2,
m=0
(7-аминометил-бицикло
[2.2.1]гепт-7-ил)-уксусная кислота.
001214
20
или его фармацевтически приемлемая соль, где
А означает мостиковый цикл, выбранный из
ряда
где n означает целое число от 1 до 4; и m означает целое число от 0 до 2.
3. Соединение по п.1, где А означает группу формулы
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение формулы
его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство, где А означает мостиковый цикл,
выбранный из ряда
где n означает целое число от 1 до 4, и m означает целое число от 0 до 2.
4. Соединение по п.3, где n означает 3 и m
означает 1.
5. Соединение по п.1, где А означает группу формулы
где n означает целое число от 1 до 4.
6. Соединение по п.5, где n означает 1.
7. Соединение по п.1, где А означает группу формулы
где n означает целое число от 1 до 4.
8. Соединение по п.7, где n означает 1.
9. Соединение по п.1, где А означает группу формулы
где R1 и R2, каждый независимо, выбран из водорода и метила;
R3 и R4, каждый независимо, выбран из водорода или метила;
n означает целое число от 1 до 4; и
m означает целое число от 0 до 2.
2. Соединение формулы
где n означает целое число от 1 до 4.
10. Соединение по п.9, где n означает 2.
11. Соединение по п.8, где А означает
группу формулы
21
001214
12. Соединение по п.1, выбранное из ряда:
моногидрохлорид
метилового
эфира
(2аминометил-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-уксусной
кислоты, [2-(ацетиламинометил)-бицикло[2.2.1]
гепт-2-ил]-уксусная кислота и моногидрохлорид[2-(2-аминометил-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил)ацетиламино]-уксусной кислоты.
13. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество
соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
22
14. Способ лечения эпилепсии или приступов обморочного состояния, гипокинезии и черепно-мозговых расстройств, или нейродегенеративных расстройств, или депрессии, или тревожного состояния, или панического состояния,
или болевых ощущений, или нейропатологических расстройств, включающий назначение терапевтически эффективного количества соединения по п.1 млекопитающему, нуждающемуся
в упомянутом лечении.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, Москва, ГСП 103621, М. Черкасский пер., 2/6