013590 - 1 - Область техники, к которой относится изобретение

013590
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к новому применению производных пептидов для лечения болей, возникающих при заболевании центральной нервной системы.
Сведения о предшествующем уровне техники
Известно, что некоторые пептиды обладают активностью, направленной на центральную нервную
систему (CNS), и используется в лечении эпилепсии и других нарушений CNS. Такие пептиды, описанные в патенте США № 5378729, отвечают формуле (Ia)
в которой R представляет собой водород, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, арил,
арилзамещенный низший алкил, гетероциклическую группу, низший алкил, замещенный гетероциклом;
гетероцикл, замещенный низшим алкилом; низший циклоалкил, низший алкил, замещенный низшим
циклоалкилом; причем
R может не иметь заместителей или быть замещенным по меньшей мере одной электроноакцепторной или электронодонорной группой;
R1 представляет собой водород или низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, арилзамещенный низший алкил, арил; низший алкил, замещенный гетероциклом, гетероциклическую группу,
низший циклоалкил; низший алкил, замещенный низшим циклоалкилом, причем каждый радикал может
не иметь заместителей или быть замещенным электронодонорной или электроноакцепторной группой; и
R2 и R3, независимо друг от друга, представляют собой водород, низший алкил, низший алкенил,
низший алкинил, арилзамещенный низший алкил, арил, гетероциклическую группу; низший алкил, замещенный гетероциклом; гетероциклическую группу, замещенную низшим алкилом, низший циклоалкил, низший алкил, замещенный низшим циклоалкилом, или Z-Y, причем
R2 и R3 могут не иметь заместителей или быть замещенными по меньшей мере одной электронодонорной или электроноакцепторной группой;
Z представляет собой О, S, S(O)a, NR4, PR4 или химическую связь;
Y представляет собой водород, низший алкил, арил, арилзамещенный низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, галоген, гетероциклическую группу, гетероциклический низший алкил, причем
Y может не иметь заместителей или быть замещенным электронодонорной или электроноакцепторной группой при следующем условии: если Y представляет собой галоген, то Z представляет собой химическую связь; или
ZY совместно представляют собой NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, OPR4R5, PR4OR5, SNR4R7, NR4SR7,
SPR4R5 или PR4SR7, NR4PR5R6 или PR4NR5R7,
где R4, R5 и R6, независимо друг от друга, представляют собой водород, низший алкил, арил, арилзамещенный низший алкил, низший алкенил, или низший алкинил, причем
R4, R5 и R6 могут быть не замещенными или замещенными электронодонорной или электроноакцепторной группой;
R7 представляет собой R6 или COOR8 или COR8;
R8 представляет собой водород, низший алкил, или арилзамещенный низший алкил, причем арильная или алкильная группа может не иметь заместителей или быть замещенной электроноакцепторной
или электронодонорной группой;
n=1-4;
а=1-3.
В патенте США № 5773475 также описываются дополнительные соединения, используемые для лечения расстройств ЦНС. Такие соединения представляют собой N-бензил-2-амино-3-метоксипропионамид формулы (IIa)
в которой А представляет собой арил, замещенный или не замещенный галогеном;
R3 представляет собой низшую алкоксигруппу;
R1 представляет собой метил.
-1-
013590
Патенты США № 5378729 и US 5773475 включены в настоящее описание путем ссылки. Однако ни
в одном из указанных патентов не раскрывается использование упомянутых соединений в качестве эффективных анальгетиков, предназначенных для лечения болей, связанных с нарушениями центральной
нервной системы, в особенности болей при повреждении спинного мозга.
WO 02/074297 относится к применению соединения формулы (IIa), в которой Ar представляет собой фенил, который может быть замещен по меньшей мере двумя атомами галогена; R3 представляет
собой низшую алкоксигруппу, содержащую 1-3 углеродных атома; a R1 представляет собой метил, для
получения фармацевтических композиций, используемых для лечения allodynia (аллодинии), связанной с
проявлением периферической невропатической боли.
WO 02/074784 относится к применению соединения формулы (Ia) и/или формулы (IIa), обладающего антиноцицептивными свойствами в отношении различных типов и симптомов острой и хронической
боли, в особенности не невропатической воспалительной боли, например боли при ревматоидном артрите и/или вторичном воспалительном артрите.
Боль представляет собой объективное ощущение, а восприятие боли происходит в особых отделах
центральной нервной системы (ЦНС). Обычно (пагубные) периферические раздражения передаются в
центральную нервную систему в первую очередь, однако боль не всегда связана с наличием патологического очага в центральной нервной системе. Существуют разнообразные клинические боли, которые не
имеют отношения к основным патофизиологическим механизмам и для их лечения требуются различные
подходы.
Ощущение боли может быть охарактеризовано тремя следующими основными типами боли:
острая боль;
хроническая боль;
невропатическая боль.
Острая клиническая боль может быть результатом воспаления или, например, повреждения мягких
тканей. Такой тип боли носит адаптационный характер, и его биологически важная функция состоит в
заживлении и возможности излечения, а также восстановлении ранее поврежденных участков организма
и приведении их в здоровое исходное состояние. Защитная функция обеспечивается в результате того,
что исключается контакт поврежденного/воспаленного участка и окружающей гиперчувствительной
ткани с любыми внешними источниками раздражения. Нейронные механизмы, лежащие в основе такого
типа клинической боли, достаточно понятны, вследствие чего доступен фармакологический контроль
острой клинической боли, который может эффективно осуществляться с помощью нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (NSAIDs), вплоть до применения синтетических наркотических препаратов в зависимости от типа и степени восприятия боли.
Клиническая хроническая боль проявляется как длительная сенсорная аномалия, являющаяся результатом такой периферической патологии, как рак или хроническое воспаление (например, артрит),
либо она может не зависеть от природы пускового механизма. Последний случай не поддается адаптации, не предполагает возможности выживания и очень часто для лечения таких состояний не имеется
подходящих лекарственных средств.
Существует несколько случаев нервных заболеваний людей со значительной вариабельностью симптомов и поражением нервной системы. Болезненные состояния нервной системы относятся к неврологическим заболеваниям, характеризующимся устойчивой болью и гиперчувствительностью некоторых
областей организма с нарушенной сенсорной иннервацией, однако поражение чувствительных нервов не
всегда приводит к невропатическим болям, чаще наблюдается потеря чувствительности, а не гиперчувствительность или боль.
Специфические соматосенсорные нарушения включают аллодинию (обычно представляющую собой безвредную соматосенсорную стимуляцию, вызывающую аномально интенсивное болевое ощущение взрывного распространяющегося характера, которое длится дольше воздействия раздражителя, подобного триггеру); гиперальгезию (вредная стимуляция, которая вызывает более интенсивные и длительные болевые ощущения); парестезию (спонтанное неблагоприятное, но безболезненное ощущение,
описываемое как пощипывание или "покалывания после онемения"); дизестезию (которая индуцируется
так же, как спонтанные аномальные ощущения).
Невропатическая боль может быть классифицирована как периферическая центральная невропатическая боль. Периферическая невропатическая боль вызывается повреждением или инфекцией чувствительных периферических нервов, тогда как центральные невропатические боли вызываются поражением
ЦНС и/или спинного мозга. Периферическая и центральная невропатическая боль может возникать без
очевидного поражения нервов.
Аналогичное определение дано International Association for the Study of Pain (IASP, Seattle, WA,
USA): периферическая невропатическая боль представляет собой болевое ощущение, стимулируемое или
вызываемое первичным повреждением или нарушением функции периферической нервной системы.
Центральная невропатическая боль представляет собой болевое ощущение, которое стимулируется или
вызывается первичным повреждением или нарушением функции центральной нервной системы.
-2-
013590
Периферические повреждения могут представлять собой поражения периферических нервов, например диабетическую невропатию, лекарственную невропатию, например, при химиотерапии, повреждения нервных корешков с последующим повреждением нервных узлов, например в случае постгерпетической невралгии или авульсии нервных корешков, невропатические раковые боли, связанные с защемлением периферических нервов, нервных сплетений и нервных корешков и т.п. Нарушения центральной
нервной системы могут представлять собой нарушения при инфаркте, компрессионные опухоли или
абсцессы, например, в таламусе или стволе головного мозга, или они могут быть связаны с болезнью
Паркинсона, или могут представлять собой поражения спинного мозга при хирургических вмешательствах (Jain K.K., Emerging drags, 2000, 5: 241-257; McQuay, 2002, Europen Journal of Pain, 6 (Suppl. A): 11-18.
Приведенные выше примеры болей периферической и центральной нервной системы показывают,
что указанные боли различаются не только анатомическим местоположением поражения или функционального нарушения, но также и тем, что боли периферической и центральной нервной системы могут
иметь различный механизм (McQuay, см. выше). Следовательно, отсутствует прямая взаимосвязь между
механизмом действия лекарства и его влиянием на конкретное болевое состояние или между отдельными
классами лекарственных средств и различными болевыми синдромами (Syndrup S.H., Jensen T.S., Pain,
1999, 83: 389-400).
Традиционные анальгетики, подобные синтетическим наркотическим препаратам и нестероидным
противовоспалительным лекарственным средствам (NSAIDs), лишь в незначительней мере облегчают
хронические аномальные болевые синдромы, такие как боли периферической и центральной нервной
системы, что связано с недостаточной эффективностью или побочными эффектами. Были предприняты
попытки поиска альтернативных режимов лечения, направленных на достаточное и длительное облегчение боли с использованием кортикостероидов, блокады проводимости (анестезии), глицерина, антидепрессантов, местных анестетиков, ганглиозидов и электростимуляции, однако в основном лишь противосудорожные средства оказались полезными против различных типов периферических невропатических
болевых состояний. Только часть пациентов с невропатическими болями положительно реагируют на
применение опиодов.
Центральная невропатическая боль является болевым синдромом, особенно трудно подвергающимся лечению (Yezierski and Burchiel, 2002). В связи с поражением спиноталамокортикальных проводящих
путей нервной системы в различных нейронах спинного и головного мозга может случаться эктопический нейронный разряд. Повышенная возбудимость поврежденных участков центральной нервной системы играет важную роль в развитии центральной невропатической боли. Пациенты с болями центральной нервной системы почти всегда страдают от болей, независимых от раздражителя. В случае повреждения спинного мозга также может возникать независимая от раздражителя боль, что обычно связано с
аллодиновой (allodynic) природой участков кожи или внутренностей ниже поражения. Так, например,
частичные спинальные повреждения имеют тенденцию к развитию более тяжелых болей, чем при полном поражении.
Существуют и другие распространенные формы центральной невропатической боли или связанных
с ней заболеваний. Примерами могут служить воспалительные заболевания ЦНС, такие как рассеянный
склероз, миелиты или сифилис, ишемия, кровоизлияния или астереовенозные пороки развития (например, боли после внезапного приступа), находящиеся в таламусе, спиноталамическом проводящем пути
или таламокортикальных выростах, а также сирнигомиелия (sirnigomyelia) (Koltzenburg, Pain, 2002, An
Updated Review: Refresher Course Syllabus; IASP Press, Seattle, 2002).
Механизмы центральной невропатической боли недостаточно понятны. В современных методах лечения используются разнообразные фармакологические, хирургические, терапевтические и психологические подходы. Однако доказательства положительного эффекта при большинстве таких методов лечения
до сих пор носят ограниченный характер.
Как правило, повышенная активность и низкий порог активации сенсорных нейронов рассматриваются как один из основных синдромов невропатии и ощущения невропатической боли с выраженной
механоаллодинией в качестве наиболее травмирующего клинического симптома, причем явные преимущества обеспечивает селективное ингибирование такого патофизиологического события вместо общего
ингибирования высокопорогового вредного раздражителя (например, в результате местной анестезии)
нормальной сенсорной ноцицептии.
Для лечения центральной невропатической боли требуются активные вещества с различным фармакологическим профилем активных компонентов, используемых для лечения периферической невропатической боли, что связано с различным механизмом и различной локализацией очага первичного поражения или дисфункции при центральной и периферической невропатической боли. С одной стороны,
соединения, используемые для лечения периферической невропатической боли, не оказывают какоголибо воздействия на центральную невропатическую боль, как в случае ингибиторов повторного поглощения серотонина (Sindrup and Jensen, см. выше). С другой стороны, соединения, используемые для лечения центральной невропатической боли, должны проходить гематоэнцефалический барьер, что ограничивает число потенциально полезных соединений для лечения центральной невропатической боли. В
заключение следует отметить, что существует необходимость в новых методах и новых соединениях для
-3-
013590
профилактики, болеутоления и/или лечения центральной невропатической боли.
Животные модели, предназначенные для установления различий между центральной и невропатической болью, описаны в обзоре Tjolsen и Hole (1997, Handbook of Experimental Pharmacology, vol. 130,
The Pharmacology of Pain, A. Dickensen and J.M. Besson (eds) Springer Verlag Berlin Heidelberg). Такие модели базируются на специфических экспериментальных поражениях центральной или периферической
нервной системы животных, в результате чего возникают различные болевые синдромы, примеры которых обсуждаются ниже.
Моделью центральной невропатической боли может служить модель повреждения спинного мозга
крыс, описанная Xu et al. (1992, Pain, 48: 279-290). В этой модели ишемическое повреждение спинного
мозга вызывают 5-20 минутным лазерным облучением, в результате чего возникает явление, похожее на
аллодинию, длящееся несколько дней, которое, вероятно, относится к дисфункции GABAB-системы. У
некоторых животных возникает симптом, подобный хронической аллодинии, длящийся в течение от
1 недели до 1,5 месяцев после повреждения, который используется в качестве модели хронической боли
центральной нервной системы. Аллодиния, наблюдаемая у крыс с хронической спинальной травмой,
аналогична болезненным симптомам у пациентов после повреждения или паралича спинного мозга.
Моделью периферической невропатической боли является невромная модель (Wall et al., 1979, Pain,
7: 103-113) денервированной задней лапы крысы в результате рассечения седалищного нерва и нерва
подкожной вены, что приводит к поражению задней лапы животного со стороны рассеченного нерва,
причем такое поведение называют "самораспадом" и интерпретируют как реакцию на спонтанную боль
или дизестезию.
Другая модель периферической невропатической боли представляет собой модель Bennett (Bennett
and Xie, 1988, Pain, 33: 87-107, Bennet, 1993, Muscle Nerve, 16: 1040-1048), в которой мононевропатию
вызывают наложением четырех плотно прилегающих повязок вокруг седалищного нерва. При таком наложении лигатуры гиперальгезия развивается как реакция на действие вредного теплового раздражителя,
горчичного масла и механического раздражителя. В рамках рассматриваемой модели повреждение, связанное с восстановлением, обсуждается как фактор развития гиперальгезии. Hovinga (Idrugs: The
investigational drags journal, 2003, 6: 479-485) и ЕР 1243263 A1 описывают оценку соединения SPM 927 с
помощью модели Bennett.
Модель Чанга (Chang) периферической невропатической боли предусматривает плотную лигатуру
спинальных нервов у крыс, спинальных нервов L5 и L6 (Kim and Chung, 1992, Pain, 50: 355-363) или у
приматов (L7). Рассматриваемая модель индуцирует симптомы невропатии, аналогичные модели Bennett.
В WO 02/15922 описывается оценка пептидных компонентов согласно модели Chung.
Таким образом, существуют фундаментальные отличия в симптомах и методах лечения центральной и периферической невропатической боли. Поэтому нельзя сделать окончательных выводов относительно положительных эффектов от лечения центральной невропатической боли, исходя из данных, полученных на моделях периферической невропатической боли.
Сущность изобретения
Сведения относительно применения соединений формулы (IIb) для лечения центральной невропатической боли отсутствуют. Таким образом, изобретение относится к использованию указанных соединений, отвечающих формуле (IIb), с целью получения фармацевтической композиции, предназначенной
для лечения всех типов невропатических болей центральной нервной системы, в особенности, без конкретных ограничений, для лечения боли при повреждении спинного мозга.
Неожиданно было установлено, что применение соединений (IIb), в особенности (R)-2-ацетамид-Nбензил-3-метоксипропионамида (SPM 927), может оказывать дозозависимый антиаллодинийный
эффект на крыс с повреждением спинного мозга, общепринятую животную модель центральной невропатической боли в результате применения однократной дозы препарата. Еще более неожиданным
открытием стало то, что состояние хронической аллодинии испытуемых животных может облегчаться
после длительного (например, по меньшей мере, однонедельного) применения препарата без признаков
развития толерантности. Прекращение аллодинии после отмены применения лекарственного средства в
ходе длительного введения SPM 027 является особенно интересным фактом, поскольку такие эффекты
не наблюдались при применении других анальгетиков, испытанных на рассматриваемой модели, включающих морфин (Yu, et al., 1997a, b), габапентин (Нао et al., 2000) и аденозиновый аналог
r-фенилизопропиладенозина (von Heijne et al., 1998). Наблюдаемые эффекты могут быть следствием кумулятивного эффекта повторных применений, приводящих к нормализации базальной чувствительности
без признаков толерантности. Таким образом, соединения настоящего изобретения, особенно SPM 927,
подходят для лечения болевых синдромов при повреждении спинного мозга, в особенности невропатической боли, опосредованной центральной нервной системой. Кроме того, рассматриваемые соединения
могут использоваться для снижения восприимчивости пациентов к болям при повреждении спинного
мозга, в особенности невропатической боли, опосредованной центральной нервной системой. Изобретение может найти применение при лечении людей и в ветеринарной медицине.
-4-
013590
Таким образом, соединения согласно изобретению, используемые для лечения центральной невропатической боли, предпочтительно для лечения боли при травме спинного мозга, отвечают формуле (IIb)
в которой Ar представляет собой фенил, не замещенный или замещенный по меньшей мере одним
галогеном;
R3 представляет собой группу -CH2-Q, где Q представляет собой алкоксигруппу, содержащую 1-6
углеродных атомов;
R1 представляет собой алкил, содержащий 1-6 углеродных атомов, предпочтительно метил.
Кроме того, изобретение относится к получению фармацевтических композиций, содержащих соединение согласно формуле (IIb), предназначенных для лечения центральной невропатической боли,
предпочтительно боли при повреждении спинного мозга.
Кроме того, изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (IIb), предназначенной для лечения центральной невропатической боли, предпочтительно боли,
связанной с повреждением спинного мозга.
Соединения формулы (Ia) описаны в патенте США № 5387729, содержание которого включено в
настоящее описание путем отсылки.
Термин "низшие алкильные" группы, используемые отдельно или совместно с другими группами,
относится к низшему алкилу, содержащему 1-6 углеродных атомов, в особенности 1-3 углеродных атомов, имеющему нормальную или разветвленную структуру. Такие группы включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, третичный бутил, амил, гексил и т.п.
Термин "низшие алкокси" группы относится к низшей алкоксигруппе, содержащей 1-6 углеродных
атомов, в особенности 1-3 углеродных атома, имеющей нормальную или разветвленную структуру. Такие группы включают метокси, этокси, пропоки, бутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентокси, гексокси
и т.п.
Термин "гало" относится к фтору, хлору, брому, йоду и т.п.
Наиболее предпочтительное из используемых соединений отвечает общей формуле (IIb)
в которой Ar обозначает фенил, который не замещен или замещен по меньшей мере одним галогеном;
R1 представляет собой алкил, содержащий 1-6 углеродных атома; и
R3 представляет собой группу CH2-Q, где Q представляет собой алкоксигруппу, содержащую 1-6
углеродных атомов.
Наиболее предпочтительно R представляет собой CH3.
Наиболее предпочтительно группа R3 имеет значение CH2-Q, где Q представляет собой метокси.
Наиболее предпочтительный арил представляет собой незамещенный фенил.
Наиболее предпочтительным галогеном является фтор.
Наиболее предпочтительные соединения включают
(R)-2-ацетамидо-N-бензил-3-метоксипропионамид,
О-метил-N-ацетил-D-серин-м-фторбензиламид;
О-метил-N-ацетил-D-серин-п-фторбензиламид.
Следует иметь в виду, что область изобретения охватывает различные комбинации и перестановки
групп Маркуша R1 и R3. Более того, изобретение также охватывает соединения и композиции, содержащие один или несколько элементов каждой из групп Маркуша в R1, R3, и их различные комбинации. Так,
например, изобретение предусматривает, что R1 может представлять собой один или несколько перечисленных выше заместителей совместно с любым или всеми заместителями R3.
Соединения, используемые в настоящем изобретении, могут содержать один или несколько асимметричных углеродных атомов и могут существовать в рацемической и оптически активных формах.
Конфигурация вокруг каждого асимметричного углеродного атома может иметь D- или L-форму. В данной области хорошо известно, что конфигурация вокруг хиральных углеродных атомов также может
быть обозначена, как R или S, в соответствии с номенклатурой Cahn-Prelog-Ingold. Область изобретения
охватывает все различные конфигурации каждого асимметричного атома углерода, включая различные
энантиомеры и диастереомеры, а также рацемические смеси и смеси энантиомеров, диастереомеров или
-5-
013590
обеих разновидностей.
В главной цепи присутствует асимметричный углеродный атом, к которому присоединены группы
Н и R3
Используемый в тексте термин "конфигурация" относится к конфигурации вокруг углеродного атома, к которому присоединены Н и R3, хотя в молекуле могут присутствовать и другие хиральные центры.
Поэтому при ссылке на конкретную конфигурацию, например D или L, следует иметь в виду, что подразумевается D- или L-стереоизомер с углеродным атомом, к которому присоединены радикалы Н и R3.
Однако сюда также входят все возможные энантиомеры и диастереомеры с другими хиральными центрами в том случае, если они присутствуют в рассматриваемом соединении.
Изобретение относится ко всем оптическим изомерам рассматриваемых соединений, т.е.
соединения изобретения представляют собой L-стереоизомер или D-стереоизомер (по углеродному атому, к которому присоединены Н и R3). Такие стереоизомеры могут присутствовать в смесях
L- и D-стереоизомеров, например в рацемических смесях. Предпочтительным стереоизомером является
D-стереоизомер.
Более предпочтительным является соединение формулы (IIb) в R конфигурации, предпочтительно
практически энантиомерночистое вещество, в котором заместитель Ar представляет собой фенил, являющийся не замещенным или замещенным по меньшей мере одной галогеновой группой, R3 представляет собой группу CH2-Q, в которой Q представляет алкоксигруппу, содержащую 1-3 углеродных атома,
a R1 представляет собой метил. Предпочтительно Ar представляет собой незамещенный фенил или фенил, замещенный по меньшей мере одной галогеновой группой, представляющей собой фтор.
В зависимости от типа заместителей соединения изобретения также могут образовывать аддитивные соли. Все такие соединения входят в область изобретения, включая смеси стереоизомерных форм.
Получение используемых в изобретении соединений описано в патентах США № 5378729 и
5773475, содержание которых включено в описание путем ссылки.
Соединения, используемые в изобретении, отвечающие формуле (IIb), могут применяться в виде
солей, поскольку они имеют основную природу, связанную с присутствием свободных аминогрупп. Так,
например, соединения формулы (IIb) образуют соли с различными неорганическими и органическими
кислотами, включая фармацевтически применимые кислоты. Соли с терапевтически применимыми кислотами могут находить применение для получения рецептур, для которых особенно полезна повышенная растворимость в воде.
Фармацевтически приемлемые соли также обладают терапевтическим действием. Такие вещества
включают соли неорганических кислот, таких как хлористо-водородная, йодисто-водородная, бромистоводородная, фосфорная, метафосфорная, азотная и серная кислота, а также соли органических кислот,
таких как винная, уксусная, лимонная, яблочная, бензойная, перхлорная, гликолевая, янтарная, арисульфокислота (например, п-толуолсульфокислота, бензолсульфокислота), фосфорная, малоновая кислоты и т.п.
Кроме того, изобретение относится к способу профилактики, облегчения и/или лечения описанного
выше заболевания или состояния у млекопитающих, включая людей, заключающемуся в приеме по
меньшей мере одного соединения формулы (IIb).
Предпочтительно использовать соединения изобретения в терапевтически эффективных количествах.
Врач определяет наиболее подходящую дозу терапевтических агентов изобретения, причем доза
может меняться в зависимости от формы приема и природы конкретного соединения и, кроме того, доза
может меняться в зависимости от состояния пациента, его возраста и типа заболевания, подвергаемого
лечению. Обычно лечение начинается с приема небольших доз, которые существенно меньше оптимальных, после чего дозы увеличивают небольшими шагами до достижения оптимального эффекта в данных
условиях. При пероральном приеме композиции требуются большие количества активного агента для
достижения такого же эффекта, который обеспечивается при парентеральном приеме лекарства. Рассматриваемые соединения применяют таким же способом, что и другие сравнимые терапевтические
агенты, причем уровень дозировок имеет тот же порядок, что обычно используется при приеме других
терапевтических агентов.
Согласно предпочтительному варианту осуществления рассматриваемые соединения принимают в
количестве от 1 до 100 мг/кг массы тела в день. Такая схема приема может корректироваться врачом для
обеспечения оптимальной терапевтической реакции.
Пациенты, нуждающиеся в лечении, могут принимать дозы соединения согласно изобретению, составляющие по меньшей мере 50 мг/день, предпочтительно по меньшей мере 200 мг/день, более предпочтительно по меньшей мере 300 мг/день и наиболее предпочтительно по меньшей мере 400 мг/день.
-6-
013590
Обычно пациенты, нуждающиеся в лечении, могут принимать максимальные дозы порядка 6 г/день,
предпочтительно 1 г/день и наиболее предпочтительная максимальная доза может составлять
600 мг/день. Однако в некоторых случаях могут применяться более высокие или более низкие дозы.
Согласно другому предпочтительному воплощению суточные дозы увеличивают до достижения
определенного значения, которое поддерживают в ходе дальнейшего лечения.
Согласно еще одному варианту осуществления ежедневно могут приниматься несколько раздельных доз либо доза может быть пропорционально уменьшена при обострении терапевтической ситуации.
Так, например, могут приниматься три раздельные дозы в день, предпочтительно две дозы в день. Более
предпочтительно ежедневно принимать однократную дозу.
Согласно еще одному предпочтительному воплощению может приниматься такое количество соединений согласно изобретению, которое обеспечивает концентрацию в плазме крови 0,1-15 мкг/мл
(нижний уровень) и 5-18,5 мкг/мл (пиковый уровень), причем эти концентрации рассчитаны как среднее
значение, полученное на многих субъектах лечения.
Соединения формулы (IIb) могут приниматься традиционным способом, например перорально,
внутривенно (в том случае, когда они растворимы в воде), внутримышечно, интратекально или подкожно. Предпочтительными методами приема лекарства являются пероральный и/или внутривенный.
Фармацевтическая композиция согласно изобретению может быть приготовлена для описанной
выше схемы лечения, в особенности для лечения описанными выше дозами с целью достижения указанных выше концентраций в плазме при длительности применения и/или способах приема, описанных выше в различных вариантах осуществления изобретения.
Согласно другому варианту осуществления описанный выше способ изобретения, предназначенный
для лечения млекопитающих, включая людей, нуждающихся в лечении, включает прием соединения согласно изобретению совместно с приемом дополнительного активного агента с целью профилактики,
облегчения и/или лечения центральной невропатической боли. Соединения изобретения и дополнительный активный агент могут применяться совместно, т.е. в виде однократной дозы, или раздельно, т.е. в
виде отдельных дозировок. Так, например, фармацевтическая композиция настоящего изобретения может содержать описанное выше соединение согласно изобретению и включать дополнительный активный агент с целью профилактики, облегчения и/или лечения невропатической боли центральной нервной
системы. Фармацевтическая композиция может включать однократную дозу, содержащую первый состав, включающий описанное выше соединение согласно изобретению, и второй состав, включающий
дополнительный активный агент.
Соединения формулы (IIb) могут приниматься перорально, например, совместно с инертным разбавителем или ассимилируемым съедобным носителем, либо они могут заключаться в твердые или мягкие
желатиновые капсулы, либо прессоваться в таблетки, либо вводиться непосредственно в жидкий пищевой рацион. При пероральном терапевтическом приеме активное соединение формулы (IIb) может содержать наполнитель и применяться в виде проглатываемых таблеток, трансбуккальных таблеток, лепешек, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, облаток и т.п. Такие композиции и препараты должны содержать по меньшей мере 1% активного соединения формулы (IIb). Процентное количество композиций
или препаратов может изменяться, и традиционно оно составляет 5-80% в расчете на массу единичной
дозы. Количество активного соединения формулы (IIb) в таких терапевтически используемых композициях таково, что получают подходящие дозировки. Предпочтительные композиции или препараты согласно изобретению содержат от 10 мг до 6 г активного соединения формулы (IIb).
Таблетки, пастилки, пилюли, капсулы и т.п. также могут содержать следующие компоненты: связующее вещество, такое как трагакантовая смола, гуммиарабик, кукурузный крахмал или желатин; такие
наполнители, как вторичный фосфат кальция; агент, вызывающий дезинтеграцию, такой как кукурузный
крахмал, картофельный крахмал, альгиновая кислота и т.п.; смазывающее вещество, такое как стеарат
магния; кроме того, могут добавляться заменители сахара, такие как сахароза, лактоза или сахарин, или
вкусовые вещества, такие как перечная мята, масло грушанки, или вишневые вкусовые вещества. Если
лекарственная форма представляет собой капсулу, то помимо указанных выше материалов она может
содержать жидкий носитель.
Различные другие материалы могут присутствовать в качестве покрытий или как-либо иначе модифицировать физическую форму дозы. Так, например, таблетки, пилюли, или капсулы могут быть покрыты шеллаком, сахаром или обоими материалами. Сироп или эликсир могут содержать активное соединение, сахарозу в качестве подслащивающего агента, метил и пропилпарабены в качестве консервантов,
краситель и вкусовой агент, такой как вишневый или апельсиновый ароматизатор. Разумеется, любой
материал, используемый для приготовления стандартной лекарственной формы, должен быть фармацевтически чистым и практически нетоксичным в используемых количествах. Кроме того, активное соединение может вводиться в препараты и рецептуры пролонгированного действия. Так, например, предусматриваются лекарственные формы пролонгированного действия, в которых активный ингредиент связан с ионообменной смолой, которая может быть необязательно покрыта диффузионным барьерным слоем с целью изменения выделительных свойств смолы.
-7-
013590
Активное соединение также может применяться парентерально или внутрибрюшинно. Дисперсии
могут готовиться в среде глицерина, жидкости, полиэтиленгликоля, их смесей, а также в маслах. В стандартных условиях хранения и применения такие препараты содержат консерванты, предотвращающие
рост микроорганизмов.
Фармацевтические формы, используемые для инъекций, включают стерильные водные растворы (в
том случае, когда вещества растворимы в воде) или дисперсии, а также стерильные порошки для немедленного приготовления стерильных растворов или дисперсий для инъекций. Во всех случаях рассматриваемая форма должна быть стерильной и жидкой с целью легкого применения с помощью шприца. Такая
форма должна быть стабильной при производстве и хранении и защищенной от загрязнения такими микроорганизмами, как бактерии или грибки. Носитель может представлять собой растворитель или дисперсионную среду, содержащую, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и
жидкий полиэтиленгликоль и т.п.), их подходящие смеси и растительные масла. Надлежащая текучесть
должна поддерживаться, например, использованием такого покрытия, как лецитин, обеспечением требуемого размера частиц в случае дисперсий и использованием поверхностно-активных веществ. Профилактика действия микроорганизмов может осуществляться с помощью различных противомикробных и
противогрибковых агентов, например парабенов, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты, тимеросала и т.п. В большинстве случаев предпочтительно вводить изотонические агенты, например сахара или
хлористый натрий. Пролонгированная абсорбция инъецированных композиций может осуществляться в
результате использования в композиции агентов, замедляющих абсорбцию, таких как моностеарат алюминия и желатин.
Стерильные инъецируемые растворы готовят введением в соответствующий раствор требуемого
количества активного соединения совместно с перечисленными выше другими различными ингредиентами с последующим стерильным фильтрованием. Обычно дисперсии готовят введением различных стерилизованных активных ингредиентов в стерильную среду, содержащую основную дисперсионную среду и требующиеся другие ингредиенты, выбранные из перечисленных выше материалов. В случае стерильных порошков для приготовления стерильных инъецируемых растворов предпочтительными способами могут служить вакуумная сушка, а также лиофилизация и использование любого желательного дополнительного ингредиента, полученного из предварительно стерильно отфильтрованного раствора.
Используемый в тексте термин "фармацевтически приемлемый носитель" включает любой из хорошо известных растворителей, дисперсионных сред, покрытий, противомикробных и противогрибковых агентов, изотонических агентов и компонентов, замедляющих абсорбцию фармацевтически активных веществ. За исключением тех случаев, когда традиционная среда или агент несовместимы с активным ингредиентом, предусматривается их использование в терапевтических композициях. В рассматриваемые композиции также могут вводиться дополнительные активные ингредиенты.
Особенно полезно формировать парентеральные композиции в виде стандартной лекарственной
формы, что обеспечивает легкость применения и однородность дозы. Используемый в тексте термин
"стандартная лекарственная форма" относится к физически дискретным единицам, принимаемым в качестве стандартных доз млекопитающими, нуждающимися в лечении; причем каждая единица содержит
определенное рассчитанное количество активного материала, обеспечивающее желательное терапевтическое действие, совместно с требуемым фармацевтическим носителем. Специфические особенности
новых лекарственных форм изобретения определяются и непосредственно зависят от (а) особых характеристик активного материала и желаемого лечебного эффекта и (b) известных ограничений, касающихся
компаундирования активного материала, предназначенного для лечения субъектов, подверженных заболеванию, у которых ослаблено физическое здоровье, как подробно изложено в настоящем описании.
Как указано выше, основной активный ингредиент компаундируют с подходящим фармацевтически
приемлемым носителем с целью удобного и эффективного применения в эффективных количествах, с
получением стандартной лекарственной формы. Так, например, стандартная доза может содержать основное активное соединение в количестве от 10 мг до 6 г. В терминах соотношений активное соединение
обычно присутствует в препарате в количестве 1-750 мг/мл носителя. Дозы композиций, содержащих
дополнительные активные ингредиенты, определяют с учетом обычной дозы и способа применения указанных ингредиентов.
Используемый в описании термин "пациент" или "субъект" относится к теплокровным животным,
предпочтительно млекопитающим, например, таким как кошки, собаки, лошади, коровы, свиньи, мыши,
крысы и приматы, включая людей. Предпочтительными пациентами являются люди.
Термин "лечение" относится к ослаблению боли, связанной с заболеванием или состоянием, или к
облегчению заболевания или болезненного состояния пациента.
Соединения изобретения применяют в эффективном обезболивающем количестве на пациенте,
страдающем указанным выше типом боли. Такие количества эквивалентны указанным выше терапевтически эффективным количествам.
Следующие ниже рабочие примеры описывают свойства лечебных препаратов на определенной
животной модели невропатической боли центральной нервной системы, в особенности боли, связанной с
повреждением спинного мозга.
-8-
013590
Используемое соединение представляло собой SPM 927, являющееся синонимом харкосерида
(harcoseride). Согласно стандартной химической номенклатуре это соединение представляет собой
(R)-2-ацетамид-N-бензил-3-метоксипропионамид.
Перечень чертежей
Фиг. 1 демонстрирует влияние носителя (белые кружки), SPM 927 в количестве 10 (белые квадраты), 15 (темные кружки) и 20 мг/мл (темные квадраты) на порог вокализации в ответ на раздражение
крыс с повреждением спинного мозга нитями фон Фрея (А), соскабливанием (В) и охлаждением (С);
* - р<0,05 в сравнении с базовой линией во время 0 согласно определению по Wilcoxon.
Фиг. 2 демонстрирует влияние двукратной ежедневной инъекции 20 мг/кг SPM 927 на порог вокализации в ответ на раздражение крыс с повреждением спинного мозга нитями фон Фрея (А), соскабливанием (В) и охлаждением (С). Крыс тестировали до и после утреннего приема лекарства.
На фигуре приведено пороговое значение до приема лекарства (белые кружки) и через 1 ч после
примера лекарства (темные кружки).
Пунктирная линия указывает на прекращение приема SPM 927. * - р<0,05 и ** - p<0,01 относятся к
сравнению с ежедневным значением до применения лекарства.
и
относятся к сравнению со значением фона в первый день испытания.
Сравнения проводили с использованием распределения по Wilcoxon.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Далее настоящее изобретение дополнительно иллюстрируется следующим примером.
Пример.
Облегчение поведенческих характеристик при невропатической боли в результате приема SPM 927
на животной модели центральной невропатической боли.
Материалы и методики.
В начале эксперимента использовали самцов и самок Sprague-Dawley крыс (Mollegard, Denmark)
массой 200-250 г.
Фотохимически индуцированное ишемическое повреждение спинного мозга.
Ишемическое повреждение спинного мозга осуществляли на самках крыс согласно ранее описанным методам (Xu et al., 1992). Крыс анестезировали с помощью хлоральгидрата (300 мг/кг, i.p.) и производили медиальное рассечение кожи выше позвоночных сегментов T12-L1. На животных воздействовали
лучом аргонового лазера и облучали в течение 10 мин пучком света, направленным на позвоночные сегменты Т12 или Т13 (спинные сегменты L3-5). Непосредственно до и через 5 мин после начала облучения
в хвостовую вену животных вводили 32,5 мг/кг эритрозина В (Red No 3, Aldrich-Chemie, Steinheim,
Germany), растворенного в 0,9% физиологическом растворе. Использовали настраиваемый аргоновый
ионный лазер (Inova model 70, Coherent Laser Product Division, Palo Alto, CA), работающий при длине
волны 514 нм. Средняя выходная мощность светового пучка составляла 160 мВт. Пучок покрывал всю
ширину позвонка, и глубина его воздействия составляла 1-2 мм. После облучения рану послойно закрывали и крыс приводили в чувство. Мочевой пузырь опустошали вручную в течение одной недели.
Оценка чувствительности к механическому воздействию и охлаждению после повреждения спинного мозга.
Воздействие раздражения путем ступенчатого механического прикосновения/давления на порог вокализации исследовали с помощью нити фон Фрея. В ходе тестирования крыс осторожно удерживали в
стоячем положении и спину животного подвергали воздействию нити фон Фрея до момента изгибания
нитей. Частота раздражения составляла 1/с, и при каждой интенсивности раздражитель применяли
5-10 раз. Интенсивность раздражения, приводящая к стойкой вокализации (скорость реакции >75%), рассматривалась как порог болевой чувствительности.
Реакцию крыс на раздражение поскабливанием тестировали с помощью закругленного конца карандаша, осторожно поглаживая кожу туловища в рострохвостовом направлении. Частота раздражения
составляла около 1/с, и реакции животных ранжировали с помощью следующих оценок: 0 = реакция не
наблюдается; 1 = кратковременная вокализация и умеренная попытка избежать действия зонда; 2 = устойчивая вокализация и отрицательные реакции и 3 = длительная и пролонгированная вокализация и
агрессивное поведение. Здоровые крысы не реагировали на раздражение расчесыванием (оценка 0).
Реакции на охлаждение тестировали путем опрыскивания хлористым этилом обритого участка аллодиновой кожи. Реакции животных ранжировали следующим образом: 0 = реакция не наблюдается; 1 =
локализованная реакция (подергивание и сокращение кожи), без вокализации; 2 = кратковременная вокализация, умеренная борьба и 3 = устойчивая вокализация и агрессия.
Лекарственные средства и статистика.
SPM 927 растворяли в физиологическом растворе и инъецировали внутрибрюшинно. Данные, полученные при использовании нити фон Фрея, расчесывания и охлаждения выражали как среднее значение ± среднее абсолютное отклонение (M.A.D.) и анализировали с помощью распределения по Wilcoxon
или парного критерия Стьюдента.
-9-
013590
Результаты.
Влияние однократной дозы SPM 927 на аллодиния-подобное поведение крыс с повреждением
спинного мозга
Применение SPM 927 в количестве 10 мг/кг не дает эффекта, тогда как доза в 15 мг/кг частично облегчает аллодинию, вызванную механическим воздействием или охлаждением у большинства, но не у
всех крыс (фиг. 1). Повышение порога к раздражению нитью фон Фрея при дозировках выше 15 мг/кг
оказалось значительным, однако после прекращения действия раздражителя величина рассматриваемого
параметра не возвращалась к нормальному уровню (фиг. 1). При таких дозах также наблюдался значительный эффект на расчесывание и охлаждение (фиг. 1В, С). Применение SPM 927 в количестве 20 мг/кг
примерно на 2 ч полностью подавляет аллодинию, вызванную механическим раздражением и охлаждением, у всех крыс (фиг. 1).
Влияние повторного применения SPM 927 на крыс с повреждением спинного мозга.
Животным дважды в день делали инъекцию 20 мг/кг SPM 927. Реакцию перед действием лекарства
и через 1 ч после инъекции оценивали на утреннем обходе. На 1-3 день применение SPM 927 приводило
к повышению порога вокализации в ответ на раздражение нитью фон Фрея, аналогичному экспериментам с однократной инъекцией (фиг. 2А). Интересно отметить, что предлекарственная реакция на раздражение нитью фон Фрея нормализовалась к 4 дню испытания (фиг. 2А). Фоновые реакции на расчесывание (фиг. 2В) и охлаждение (фиг. 2С) также нормализовались ко 2 и 6 дню соответственно. Нормализация базисной чувствительности длилась по меньшей мере 8 дней без признаков толерантности. Применение SPM 927 прекращали через 7 дней и аллодиния на раздражение нитью фон Фрея и охлаждением
вновь наблюдалась на 9 день, однако эффект, касающийся раздражения расчесыванием сохранялся до
11-го дня (фиг. 2).
Литература
Нао, J.-X., Xu, X.-J., Urban, L. and Wiesenfeld-Hallin, Z., Repeated administration of systemic gabapentin
alleviates allodynia-like behaviors in spinally injured rats, Neurosci. Lett., 2000, 280, 211-214.
Von Heijne, M., Hao, J.-X., Yu. W., Sollevi, A., Xu, X.-J., Wiesenfeld-Hallin, Z., Tolerance to the
anti-allodynic effect of intrathecal r-phenylisopropyladenosine in rat model of ischemic spinal cord lesion: lack
of ross-tolerance with morphine, Anesth Analg., 1998, 87: 1367-1371.
Xu, X.-J., Hao, J.-X., Aldskogius, H., Seiger, A., Wiesenfeld-Hallin, Z. Chronic pain-related syndrome in
rats after ischemic spinal cord lesion: a possible animal model for pain in patients with spinal cord injury. Pain,
1992, 48: 279-290.
Yezierski R.P. and Burchiel, K.J. (Eds), Spinal Cord Injury Pain: Assessment, Mechanisms, Management.
IASP Press, Seattle.
Yu, W., Hao, J.-X., Xu, X.-J., Wiesenfeld-Hallin, Z. The development of morphine tolerance and
dependence in rats with chronic pain. Brain Res., 1997a, 756: 141-146.
Yu, W., Hao, J.-X., Xu, X.-J., Wiesenfeld-Hallin, Z. Comparison of the anti-allodynicand antinociceptive
effects of systemic, intrethecal and intracerebroventricular morphine in rat model of central neuropathic pain,
Europ. J. Pain, 1997b, 1: 17-29.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Применение соединения формулы (IIb)
в которой Ar представляет собой фенил, не замещенный или замещенный по меньшей мере одним
галогеном;
R3 представляет собой группу CH2-Q, в которой Q представляет алкоксигруппу, содержащую 1-6
углеродных атомов;
R1 представляет собой алкил, содержащий 1-6 углеродных атомов,
или его фармацевтически приемлемой соли для производства фармацевтической композиции для
лечения центральной невропатической боли у млекопитающих.
2. Применение по п.1, при котором Ar представляет собой незамещенный фенил.
3. Применение по п.1, при котором галоген представляет собой фтор.
4. Применение по пп.1-3, при котором R3 представляет собой CH2-Q, где Q представляет алкоксигруппу, содержащую 1-3 углеродных атома.
5. Применение по п.1, при котором соединение формулы (IIb) представляет собой
(R)-2-ацетамидо-N-бензил-3-метоксипропионамид,
О-метил-N-ацетил-D-серин-м-фторбензиламид или
О-метил-N-ацетил-D-серин-п-фторбензиламид или
- 10 -
013590
его фармацевтически приемлемую соль.
6. Применение по п.5, при котором соединение является, по существу, энантиомерно чистым веществом.
7. Применение по любому из предшествующих пунктов, при котором боль представляет собой боль
при повреждении спинного мозга.
8. Применение по любому из предшествующих пунктов для уменьшения чувствительности пациентов к невропатической боли, опосредуемой центральной нервной системой.
9. Применение по любому из предшествующих пунктов для уменьшения чувствительности пациентов к боли при повреждении спинного мозга.
Фиг. 1
Фиг. 2
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
- 11 -