Хроническая болезнь почек - Тюменский Государственный
advertisement
ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ ТЮМЕНСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ На правах рукописи ЖМУРОВ ДЕНИС ВЛАДИМИРОВИЧ КЛИНИКО-БИОХИМИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРЯМОГО ИНГИБИТОРА РЕНИНА (АЛИСКИРЕН) У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК И АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук (14.01.04 – внутренние болезни) Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Осколков С.А. Тюмень, 2014 ОГЛАВЛЕНИЕ Список сокращений……………………………………………………………….4 Введение…………………………………………………………………………...6 Глава 1. Обзор литературы……………………………………………………...11 1.1. Современные представления о хронической болезни почек……..11 1.2. Артериальная гипертензия, нарушения гемостаза и оксидативный стресс, как факторы прогрессирования хронической болезни почек………..25 1.3. Эффективность применения прямого ингибитора ренина у больных с артериальной гипертензией………………………………………...37 Глава 2. Материал и методы исследования……………………………………50 2.1. Общая характеристика наблюдаемых больных……………………50 2.2. Клинические методы исследования………………………………...53 2.3. Специальные методы исследования………………………………..55 2.4. Методы статистического анализа…………………………………..59 2.5. Клиническая характеристика больных с хронической болезнью почек……………………………………………………………………………...60 2.5.1. Клиническая характеристика больных с хронической болезнью почек и артериальной гипертензией……………………………………………60 2.5.2. Клиническая характеристика больных с хронической болезнью почек без артериальной гипертензии…………………………………………..66 Глава 3. Результаты собственных исследований……………………………...71 3.1. Показатели центральной гемодинамики у больных с хронической болезнью почек…………………………………………………………………..71 3.2. Структурно-функциональное состояние тромбоцитов у больных с хронической болезнью почек…………………………………………………...75 3.3. Показатели суточного мониторирования АД и центральной гемодинамики у больных с хронической болезнью почек на фоне применения алискирена…………………………………………………..……………………79 2 3.4. Влияние алискирена на структурно-функциональное состояние тромбоцитов у больных с хронической болезнью почек……………………..86 Заключение……………………………………………………………………….89 Выводы…………………………………………………………………………...99 Практические рекомендации…………………………………………………..101 Список литературы……………………………………………………………..102 3 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ α-ТФ – альфа-токоферол АГ – артериальная гипертония АД – артериальное давление АЛТ – аланинаминотрансфераза АОЗ – антиоксидантная защита АСТ – аспартатаминотрансфераза АДФ – аденозиндифосфат АТФ – аденозинтрифосфат АФК – активные формы кислорода ВНОК – всероссийское научное общество кардиологов ВОЗ – всемирная организация здравоохранения ВУП – величина утреннего подъема ДАД – диастолическое артериальное давление ДК – диеновые конъюгаты ДМ – дефицит магния ИА – индекс атерогенности ИБС – ишемическая болезнь сердца ИВ – индекс времени ИК – индекс курильщика ИММЛЖ – индекс массы миокарда левого желудочка ИМТ – индекс массы тела КДО – конечно-диастолический объем КДР – конечно-диастолический размер КСО – конечно-систолический объем КСР – конечно-систолический размер МАУ – микроальбуминурия МДА – малоновый диальдегид ММЛЖ – масса миокарда левого желудочка МОС – минутный объем сердца 4 НАДФ – никотинамидадениндинуклеотидфосфат НРС – нарушение ритма сердца НТГ – нарушение толерантности к глюкозе ОПСС – общее периферическое сопротивление СФЛ – суммарные фосфолипиды ОХС – общий холестерин ПАД – пульсовое артериальное давление ПОЛ – перекисное окисление липидов ПТИ – протромбиновый индекс РААС – ренин-ангиотензин альдостероновая система САД – систолическое артериальное давление САС – симпато-адреналовая система СИ – суточный индекс СКФ – скорость клубочковой фильтрации СМАД – суточное мониторирование артериального давления СОД – супероксиддисмутаза СРО – свободно-радикальное окисление ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания СУП – скорость утреннего подъема ТГ – триглицериды ФР – фактор риска ХБП – хроническая болезнь почек ХС ЛПВП – холестерин липопротеидов высокой плотности ХС ЛПНП – холестерин липопротеидов низкой плотности ХС ЛПОНП – холестерин липопротеидов очень низкой плотности цАМФ – циклический аденозинмонофосфат ЧСС – частота сердечных сокращений ВВЕДЕНИЕ 5 Актуальность проблемы: Хроническая болезнь почек является распространенной патологией и встречается в развитых странах у 10 – 11 % населения [Смирнов А.В. и соавт., 2010; Шилов Е.М., 2011]. В ряде крупных популяционных исследований показано, что даже начальное снижение функции почек, когда уровень креатинина в сыворотке крови «нормален» или только незначительно повышен, сопровождается резким увеличением сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности (Cardiovascular Heart Study) [Моисеев В.С., Кобалава Ж.Д., 2002; Мухин Н.А. и соавт.,2004], а снижение клиренса креатинина менее 60 мл/мин. ассоциируется с отчетливым увеличением нежелательных сердечно-сосудистых последствий у пациентов с артериальной гипертензией. Снижение АД замедляет скорость прогрессирования ХБП. Результаты исследования показали, MDRD что скорость прогрессирования ХБП определяется взаимоотношениями между уровнем среднего АД и величиной суточной протеинурии [Мухин Н.А.и соавт.,2013]. В качестве основных антигипертензивных и одновременно антипротеинурических лекарств, а также средств рено- и кардиопротекции при ХБП применяют иАПФ иБРА. Результаты ряда контролируемых исследований (REIN, AIPRI, RENAAL и др.) подтвердили, что иАПФ иБРА действительно являются препаратами, которые могут реально замедлить скорость прогрессирования ХБП и снизить вероятность развития сердечно-сосудистых осложнений [Смирнов А.В. и соавт., 2004; Мухин Н.А. и соавт., 2004]. 6 В тоже время показано, что на фоне терапии иАПФ иБРА у больных ХБП, несмотря на достоверное снижение риска, сохраняется высокий остаточный риск сердечно-сосудистой смерти и осложнений [Мычка В.Б. и соавт., 2010; Максимов М.Л. и соавт., 2010]. Прямое ингибирование ренина – ключевого фермента РААС – позволяет заблокировать систему в начальной точке активации и привести к максимальному снижению ее активности, в том числе и у больных с ХБП [Fisher N.D. et al.,2005; Чазова И.Е. и соавт.,2009]. У больных с ХБП обнаружено нарушение гемостаза в виде комбинированной формы предтромботического состояния с нарушением коагуляционного гемостаза, антикоагулянтной системы и секреторной активности эндотелия сосудов [В.В. Калюжин с соавт., 2012]. В тоже время, работы, посвященные исследованию эффективности прямого ингибитора ренина у больных с ХБП и АГ, в том числе влиянию на структурнофункциональное состояние тромбоцитов, в литературе практически отсутствуют. Цель работы: Исследовать влияние прямого ингибитора ренина на показатели артериального давления, центральной гемодинамики и структурно- функциональное состояние тромбоцитов у больных с хронической болезнью почек и артериальной гипертензией. Задачи исследования: 1. Оценить показатели центральной гемодинамики по данным ЭХО-КГ у больных с ХБП и АГ при динамическом наблюдении на фоне приема прямого ингибитора ренина. 2. Дать характеристику показателей суточного профиля АД, вариабельности САД и ДАД, величины и скорость утреннего подъема АД при динамическом наблюдении у больных с ХБП и АГ, на фоне приема прямого ингибитора ренина. 7 3. Определить уровень оксидативного стресса на основании исследования содержания продуктов липопероксидации, альфа-токоферола, фосфолипидов и холестерина в тромбоцитах и оценить их агрегационную активность у больных с ХБП и АГ на фоне приема прямого ингибитора ренина. 4. Сравнить эффективность терапии почечной АГ прямым ингибитором ренина (алискиреном) и иАПФ (рамиприлом) у больных ХБП. Научная новизна: Впервые проведено гемодинамики, суточного исследование мониторирования показателей АД, а центральной также структурно- функционального состояния тромбоцитов у больных с ХБП и АГ на фоне применения прямого ингибитора ренина-алискирена. Установлено, что у больных ХБП и АГ отмечаются значительные изменения показателей центральной гемодинамики и морфометрических показателей левого желудочка, диастолической функции левого желудочка и суточного профиля АД с повышением средних значений АД, а также индексов времени САД и ДАД, увеличением степени агрегации и скорости агрегации тромбоцитов, накоплением промежуточных продуктов в мембранах тромбоцитов липопероксидации, первичных снижением уровня и α- токоферола и суммарных ФЛ на фоне значительного увеличения содержания ОХЛ. Применение алискирена у больных ХБП и АГ оказывает гипотензивное действие, улучшает суточный профиль АД, а также способствует регрессу гипертрофии миокарда левого желудочка, приводит к уменьшению агрегационной активности тромбоцитов, процессов липопероксидации и восстановлению липидной фазы мембран тромбоцитов по сравнению с показателями до лечения. Практическое значение работы: 8 Полученные результаты исследования показали, что больным ХБП с АГ с целью адекватного контроля за АД в течении суток необходимо проводить СМАД с оценкой средних значений АД, дневного и ночного САД и ДАД, скорости утреннего подъема АД, а также контролировать морфометрические показатели левого желудочка, диастолическую функцию левого желудочка и агрегационную активность тромбоцитов. Выявлено благоприятное влияние алискирена на показатели центральной гемодинамики, суточный профиль АД, агрегационную активность тромбоцитов и состояние липидной фазы мембран тромбоцитов у больных ХБП и АГ. Внедрение в практику: Результаты исследования показателей центральной гемодинамики, суточного профиля АД, агрегационной активности тромбоцитов, липидной фазы мембран тромбоцитов, а также результаты исследования эффективности применения прямого ингибитора ренина – алискирена у больных ХБП и АГ используются в практической работе на базе кафедры пропедевтики внутренних болезней в НУЗ «Отделенческая больницана ст. Тюмень ОАО «РЖД», а также в учебном процессе на кафедре пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО ТюмГМА Минздрава России. Основные положения, выносимые на защиту: 1. У больных ХБП и АГ выявлены значительные изменения центральной гемодинамики и морфометрических показателей левого желудочка, диастолической функции левого желудочка и суточного профиля АД с повышением средних значений АД, индексов времени САД и ДАД, а также скорости утреннего подъема АД. 2. У больных ХБП и АГ отмечается увеличение спонтанной степени и скорости агрегации тромбоцитов с повышением содержания в мембранах тромбоцитов продуктов липопероксидации, на фоне снижения уровня αтокоферола, суммарных ФЛ и увеличения содержания ОХЛ. 3. Применение алискирена у больных ХБП и АГ оказывает гипотензивное действие, улучшает суточный профиль АД, способствует регрессу 9 гипертрофии миокарда левого желудочка, улучшает диастолическую функцию левого желудочка, приводит к уменьшению агрегационной активности тромбоцитов, активности процессов липопероксидации и частичному восстановлению липидной фазы мембран тромбоцитов. Апробация работы: Результаты исследования представлены на VII съезде Научного общества нефрологов России (Москва, 2010г.); научно-практической конференции «Интеграция науки и практики: итоги, достижения и перспективы» (Тюмень, 2013г.). Апробация диссертации состоялась 5 марта 2014 года на заседании проблемной комиссии «Медико-социальные и клинические проблемы здоровья населения Уральского территориально-промышленного комплекса ГБОУ ВПО ТюмГМА Минздрава России. Публикации: По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, из них 3 – в изданиях по перечню ВАК. Структура и объем диссертации: Диссертация изложена на 138 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 150 отечественных и 223 иностранных источников. 10 Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. 1.1. Современные представления о хронической болезни почек. Хроническая болезнь почек определяется как повреждение почек или снижение их функции в течение трех месяцев или более независимо от диагноза (повреждение почек в течение 3 месяцев и более, определяемое как структурные и функциональные нарушения (по данным лабораторно- инструментальным методам исследования) с наличием или без снижения СКФ или скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 60 мл/мин/1.73 м2 в течение 3 месяцев и более с наличием или без признаков повреждения почек). В настоящее время общее признание получила концепция хронической болезни почек (ХБП), предложенная американскими нефрологами [K/DOQI, 2002]. Термин и классификация ХБП приняты не только в США, но и во многих других странах. Говоря о ХБП, имеются в виду разные по этиологии и патогенезу заболевания почек (например, гломерулонефрит и диабетическая нефропатия), которые объединяют, как минимум, два фактора: во-первых, единые неиммунные механизмы прогрессирования процесса и, во-вторых, однотипные подходы к ренопротекции. Понятие ХБП является наднозологическим, в определенном смысле синдромным, поскольку в его основе лежат единые механизмы формирования 11 почечного фиброза при различных нефропатиях, причиной которого у 90% больных являются такие хронические заболевания почек, как гипертоническая нефропатия, злокачественная артериальная гипертензия, стеноз почечной артерии, гломерулонефрит, тубуло-интерстициальный нефрит, хронический пиелонефрит, диабетическая нефропатия, амилоидоз почек, подагрическая нефропатия; врожденные заболевания почек, в том числе поликистоз почек, гипоплазия почек, синдром Альпорта, синдром Фанкони, миеломная болезнь, длительная обструкция мочевыводящих путей, мочекаменная болезнь, гидронефроз. Также причиной хронической болезни почек может быть поражение почек при (системная красная системных заболеваниях волчанка, склеродермия, соединительной узелковый ткани периартериит, гранулематоз Вегенера и др.). Постановка диагноза «хроническая болезнь почек» осуществляется независимо от причинного заболевания, тем не менее понятие «хроническая болезнь почек», не связанное с нозологическим диагнозом, не только не отменяет нозологического подхода к диагностике заболевания, но в ряде случаев подчеркивает его значимость [Национальные рекомендации. Хроническая болезнь почек: основные принципы скрининга, диагностики, профилактики и подходы к лечению, 2013]. Распространенность хронической болезни почек в развитых странах составляет 10-11%. Возможны варианты длительного бессимптомного или клинически видимого течения хронической болезни почек в зависимости от нозологии, приводящей к развитию данной патологии. Низкая выявляемость хронической болезни почек и отсутствие манифестной картины заболевания при умеренно сниженной скорости клубочковой фильтрации (СКФ 70-40 мл/мин) приводит к недостаточному уровню оказания специализированной помощи таким пациентам. [Смирнов А.В., Добронравов В.А., Каюков И.Г. и др., 2006.]. Наличие ХБП несет в себе вероятность развития неблагоприятных исходов, что оценивается рисками. Основные риски при ХБП – это прогрессирование почечного процесса с развитием ХПН. Раннее выявление 12 ХБП позволяет замедлить прогрессирование нефропатии, а в ряде случаев даже предотвратить утрату функции почек. Более того, снижение клубочковой функции может быть восстановлено или замедлено при длительном использовании органопротекторной терапии. Возможность утраты функции почек – важнейший момент в понимании термина «хроническая болезнь почек». Однако, в определении ХБП существуют две группы критериев. Согласно первой группе наличие мочевого синдрома, морфологические или анатомические изменения являются основанием для постановки диагноза ХБП. И если результаты нефробиопсии или уменьшенные размеры почек – это очевидные критерии ХБП, то наличие мочевого синдрома несет различную прогностическую значимость. Наиболее неблагоприятным симптомом является наличие протеинурии, которая рассматривается в современной нефрологии как нефротоксический фактор. Именно поэтому в отличие от эритроцитурии протеинурия любой степени, начиная с микроальбуминурии, подлежит медикаментозному лечению. Важная роль в формировании поражений почек принадлежит артериальной гипертензии, гипергликемии. К факторам риска развития патологии почек относятся курение, гиперлипидемию и ожирение, факторы метаболического синдрома. При ассоциации факторов выраженность поражения почек проявляется в большей степени. В течение последних 20 лет возросло более чем в 4-5 раз количество больных, получающих заместительную почечную терапию. [Томилина Н.Л., Бикбов Б.Т., 2005]. Выделяют факторы риска развития ХБП, которые делят на предрасполагающие, инициирующие повреждение почек и влияющие на скорость прогрессирования. Основные факторы риска ХБП [K/DOQI, 2002, 2006 ]: 1. Предрасполагающие: пожилой возраст, семейный анамнез. 2. Инициирующие: диабет, артериальная гипертензия, иммунные заболевания, системные инфекции, инфекции мочевыводящих путей, мочевые камни, обструкция нижних мочевыводящих путей, токсичные лекарства. 13 3. Прогрессирования: артериальная гипертензия, гипергликемия, дислипидемия, курение, выраженная протеинурия. 4. Заболевания, приводящие к ХБП: заболевания клубочков (хронический гломерулонефрит), канальцев и интерстиция (хронический тублоинтерстициальный нефрит, в том числе пиелонефрит), диффузные болезни соединительной ткани (системная красная волчанка, системная склеродермия, узелковый полиартериит, гранулематоз Вегенера, геморрагический васкулит), болезни обмена веществ (сахарный диабет, амилоидоз, подагра, гипероксалатурия), врожденные заболевания почек (поликистоз, гипоплазия почек, синдром Фанкони), первичные поражения сосудов: АГ, мочекаменная поражения стеноз почечных болезнь, опухоли почек противовоспалительные артерий, мочеполовой (ненаркотические и другие обструктивные системы; нефропатии: лекарственные анальгетики, препараты), нестероидные токсические нефропатии (свинцовая, кадмиевая, кремниевая, алкогольная). Несмотря на многообразие патогенетических механизмов повреждения почечной ткани, специфичных для отдельных нозологических форм ХБП на начальных стадиях, и более закономерных – на поздних стадиях, последствия всех этих процессов единообразны – формирование нефросклероза. При персистирующем или рецидивирующем процессе степень нефросклероза нарастает, функция почек снижается, формируется ХПН, которая прогрессирует в терминальную стадию. Терминальная ХПН (ТХПН) – исход заболеваний почек с хроническим прогрессирующим течением, соответствует понятию «почечной смерти». Заболевание становится необратимым задолго до ТХПН. [Национальные рекомендации. Хроническая болезнь почек: основные принципы скрининга, диагностики, профилактики и подходы к лечении, 2013..]. Для унификации подходов к оценке стадии хронических заболеваний почек в странах Европы и США ассоциациями нефрологов, трансплантологов и врачей гемодиализа – NKF/KDOQI (National Kidney Foundation/Kidney Disease Outcomes Quality Initiative) в 2002 г. принята классификация хронической 14 болезни почек (табл.1). Эксперты рабочей группы NKF преследовали ряд целей по созданию концепции ХБП: определение понятия ХБП и ее стадий; выбор лабораторных показателей, адекватно характеризующих течение ХБП; изучение связи между степенью нарушения функции почек и осложнениями ХБП; стратификация факторов риска прогрессирования ХБП и возникновения сердечно-сосудистых заболеваний. В 2005 г. авторитетная организация – KDIGO (Kidney Diseases: Improving Global Outcomes) — подтвердила инициативу К/DOQI широкого использования термина ХБП. В МКБ-10 в 2007 году были внесены соответствующие изменения – устаревший термин «хроническая почечная недостаточность» был заменен на термин «хроническая болезнь почек» (код N 18). Коды N18.1 – N18.5 рекомендовано использовать для обозначения стадий ХБП. Критерии определения ХБП у взрослых и детей идентичны. Таблица 1 Классификация хронической болезни почек СТАДИИ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК по NRF/ KDOQI (National Kidney Foundation/Kidney Disease Outcomes Quality Initiative, 2002) Стадии (мл/мин/1,73 м2) Повреждение почек с N или 1* повышенной СКФ Повреждение почек с легким 2* снижением СКФ Умеренное снижение СКФ 3 Тяжелое снижение СКФ 4 (преддиализная стадия) Почечная недостаточность 5 * СКФ Описание (диализная стадия) - при отсутствии признаков МКБ-10 >=90 N18.1 60-89 N18.2 30-59 N18.3 15-29 N18.4 <15 или диализ N18.5 повреждения почек стадии 1-2 не устанавливаются. 15 Несколько позже было предложено третью стадию ХБП разделить на стадию 3а с показателями СКФ 45-59 мл/мин/1,73 м2 и 3б с показателями СКФ 30-44 мл/мин/1,73 м2 в связи с неодинаковым почечным и сердечно-сосудистым прогнозом в указанных группах [Смирнов А.В. и соавт.,2008; Шилов Е.М. и соавт.,2011]. K/DOQI: Использование термина ХБП предполагает исключение термина ХПН, однако Российским научным обществом нефрологов предлагается сохранить термин ХПН для терминальной (диализной) стадии ХБП. Кроме того, в переходный период на новую классификацию ХБП возможно использование обеих классификаций. [Смирнов А.В.и соавт., 2007;2008; 2010.]. ХБП может быть как самостоятельным диагнозом, так и обобщающим термином. Например, если впервые выявлен мочевой синдром — протеинурия или эритроцитурия и этот мочевой синдром наблюдается более трех месяцев, то ХБП может рассматриваться как первичный диагноз. В другом случае, при наличии прогрессирующего течения гломерулонефрита или первичного снижения канальцевой функции диагноз формулируется как ХБП — хронический гломерулонефрит (с его расшифровкой) или ХБП — тубулопатия (с возможной расшифровкой). Таким образом, постановка диагноза ХБП проводится независимо от причинного заболевания, при этом подразумевается вероятность дальнейшего прогрессирования процесса даже при отсутствии снижения уровня СКФ на момент впервые выявленного заболевания почек. [Мухин Н.А., Балкаров И.М., Моисеев С.В. и соавт., 2004.]. Хроническое повреждение почек определяется как структурные нарушения почек, которые могут привести к снижению почечной функции. Экспертами предложены лабораторные и визуальные маркеры повреждения почек, используемые для постановки диагноза ХБП (K/DOQI, 2002). Почечное повреждение — это структурные или функциональные отклонения со стороны почек. Первоначально они могут иметь место при нормальной СКФ, но со временем могут привести к ее снижению. Маркеры 16 почечного повреждения включают в себя изменения в составе крови или мочи и в результатах визуализирующих исследований. Все лица с почечным повреждением независимо от уровня СКФ рассматриваются как имеющие ХБП. Маркеры повреждения почек: Лабораторные: протеинурия, альбуминурия (>30 мг/сут). УЗИ: изменение размеров почек (норма: [10-12]х[5-6]х[3-4] см), повышение эхогенности, объемные образования, камни, нефрокальциноз, кисты. KT: обструкция, опухоли, кисты, камни пузыря и мочеточников, стеноз a. renalis. Изотопная сцинтиграфия: асимметрия функции, размеров почек. Диагностика 1. Оценка функции почек: СКФ: клиренс инулина или креатинина, расчетный клиренс креатинина: формула Кокрофта-Голта (для дозирования лекарств), расчетная СКФ: формулы CKD-1-P1 и MDRD (для оценки стадий ХБП), цистатин С. 2. Биопсия почки. 3. Калий, натрий. 4. При СКФ<60 мл/мин - Са, Р, паратиреоидный гормон (через 3-12 мес). 5. Анемия - ретикулоциты, Fe, железосвязывающая способность плазмы, насыщение трансферрина. 6. Липидограмма - холестерин, холестерин ЛПНП, холестерин ЛПВП, триглицериды. Наиболее точным показателем, отражающим функциональное состояние почек, является СКФ. СКФ может измеряться с применением эндогенных (инулин) и экзогенных маркеров фильтрации, рассчитываться по клиренсу 17 эндогенных маркеров фильтрации или по формулам, основанным на сывороточном уровне эндогенных маркеров (таблица 2). Таблица 2 Методы измерения и расчета СКФ Методы Комментарии Измерение применением Сложно СКФ с эндогенных (инулин) и экзогенных Дорого Труднодоступно маркеров фильтрации Вариабельность 5-20% Расчет СКФ по клиренсу Обременительно эндогенных маркеров фильтрации Высокая вероятность ошибок (Кр) – проба Реберга - Тареева В настоящее время не рекомендуется для оценки функции почек Расчет СКФ основанным формулам, Валидированы по на сывороточном уровне эндогенных маркеров (Кр, Цистатин С) Расчетные методы оценки СКФ/клиренса креатинина. Формулы для расчета СКФ учитывают различные влияния на продукцию креатинина, они просты в применении, валидированы. У взрослых наиболее широко используются формула Кокрофта-Голта (Cockroft-Gault) [Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron 1976;] и формула, полученная в исследовании MDRD (The Modification of Diet in Renal Disease Study) [Levey AS, Bosch JP, Lewis JB, et al. A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation. Modification of Diet in Renal Disease Study Group. Ann Intern Med 1999;] (таблица 3). Таблица 3 18 Сравнительная характеристика формул Кокрофта-Голта и MDRD Расчетная формула Кокрофта-Голта MDRD Публикация, (n набл.) 1976 (n=249) 1999г (n=1628) Характеристика Мужчины с клиренсом Пациенты с нарушенной группы Кр 30 – 130 мл/мин Стандартизация по Нет функцией почек Есть площади поверхности тела Учитывает расовую Нет Да принадлежность Комментарий Систематически Обладает наибольшей завышает клиренс Кр точностью (не учитывает Занижает СКФ в канальцевую секрецию) популяции без Менее точна у пожилых нарушения функции и лиц с ожирением почек Формула Кокрофта Голта (мл/мин) 88 × (140 – возраст, годы) × масса тела, кг СКФ = ——————————————————— 72 × Кр сыворотки, мкмоль/л (140 – возраст, годы) × масса тела, кг СКФ = ——————————————————— 72 × Кр сыворотки, мг/дл Для женщин результат умножают на 0,85 Формула MDRD (мл/мин/1,73м2) СКФ = 186 × (Кр сыворотки, мг/дл)−1,154 × (возраст, годы)−0,203 Для женщин результат умножают на 0,742; Для лиц негроидной расы результат умножают на 1,210 19 Преимущества формулы MDRD состоят в том, что она выведена на основании определения почечного клиренса 1251-йодаламата у большой группы пациентов, с широким диапазоном заболевания почек. Формула позволяет оценить СКФ, стандартизованную по площади поверхности тела. Существует 2 варианта формулы MDRD: полная и сокращенная. Для расчета СКФ по полной (оригинальной) формуле требуется ряд биохимических показателей наряду с сывороточным креатинином. Напротив, при использовании сокращенной формулы MDRD необходимы только демографические данные (пол, возраст, раса) и уровень креатинина сыворотки. Результаты, полученные при применении обеих формул, сопоставимы. С использованием формулы MDRD возможны автоматический расчет СКФ в лаборатории и внесение результатов в лабораторный отчет. Основным недостатком является недостаточная точность расчета СКФ по формуле MDRD у пациентов с нормальной или незначительно сниженной функцией почек. При скрининге использование формулы MDRD завышает количество пациентов с ХБП. Не установлена точность формулы у больных ССЗ. Однако у пациентов с дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) продемонстрировано, что СКФ < 60 мл/мин/1,73м2, рассчитанная по формуле MDRD, является независимым ФР летального исхода. Формулой MDRD, позволяющей оценить СКФ у больных с сердечной недостаточностью, вероятно, может пользоваться у пациентов с другими ССЗ. Формула Кокрофта-Голта была разработана для оценки клиренса креатинина, а не для СКФ. Клиренс креатинина завышает СКФ; следовательно, формулы, оценивающие клиренс креатинина, завышают СКФ при измерении истинного значения креатинина. Формула разработана на группе мужчин; для женщин предложен корректирующий коэффициент. В исследовании MDRD, оценившем формулу Кокрофта-Голта в одной лаборатории, формула КокрофтаГолта завышала СКФ на 23%. Формула Кокрофта-Голта завышает клиренс креатинина при уровне < 60 мл/мин. 20 Таким образом, обе формулы позволяют выявить незначительные нарушения функции почек даже при нормальном уровне креатинина. Общим недостатком этих формул является их неточность при нормальных или незначительно сниженных значениях СКФ [Соскеroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron 1976;]. Цистатин С В качестве альтернативного маркера функционального состояния почек и сердечно-сосудистого риска в последние годы рассматривается цистатин С, белок с низкой молекулярной массой, ингибитор протеаз. Цистатин С характеризуется свободной клубочковой фильтрацией, не подвергается канальцевой секреции. Разрабатываются формулы для расчета СКФ на основании уровня цистатина С. [Seliger SL, DeFilippi С. Role of Cystatin C as a Marker of Renal Function and Cardiovascular Risk Medscape 26 Oct 2006. www.medscape.com]. В ряде исследований показана эквивалентность цистатина С и креатинина в оценке функции почек. Также приводились данные, свидетельствующие о превосходстве цистатина С в отношении оценки СКФ, особенно при нормальной и незначительно сниженной СКФ [Dharnidharka VR, Kwon С, Stevens G. Serum cystatin С is superior to serum creatinine as a marker of kidney function: a meta-analysis. Am J Kidney Dis 2002;]. У пожилых больных цистатин С оказался лучшим предиктором развития СН по сравнению с уровнем креатинина. Однако образование цистатина С также не является строго постоянным, а среди факторов, влияющих на его концентрацию, указывают возраст, пол, рост, вес, курение, сывороточный уровень СРБ, терапию стероидами, ревматоидный артрит. Следовательно, в настоящее время нельзя считать доказанным преимущества определения цистатина С для оценки СКФ. Рекомендуется следующий алгоритм для выявления нарушения функции почек: 21 определить по MDRD. уровень креатинина Если расчетная сыворотки и рассчитать СКФ СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 — повторить исследование через 3 мес. или ранее; в случайной порции мочи определить отношение Альбумин/Креатинин. Если отношение Альбумин/Креатинин > 30 мг/г — повторить исследование через 3 мес. или ранее; выполнить визуализирующие исследования для уточнения наличия почечного повреждения; если значения СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 и/ или отношение Альбумин/Креатинин > 30 мг/г сохраняются, по крайней мере, 3 мес: диагностируется ХБП; показано лечение в соответствии с рекомендациями; если оба исследования отрицательные, то их следует повторять ежегодно; если СКФ < 30 мл/мин/1,73 м2, или быстро снижается, или отношение Ал/Кр > 300 мг/г, пациента следует направить к нефрологу. [Шилов Е.М., Фомин В.В., Швецов М.Ю., 2007]. Наличие СКФ менее 60 мл/мин без клинико-лабораторных признаков почечного заболевания свидетельствует о большой вероятности прогрессирования заболевания в терминальную стадию ХБП. Это значение скорости клубочковой фильтрации выбрано ввиду соответствия данного уровня гибели более 50% нефронов. При этом креатинин крови может находиться в пределах верхней границы нормы. Для выявления ХБП следует применять формулы расчета СКФ, так как они являются интегральным показателем функции почек. [Мухин Н.А., 2007;]. Оценка темпов прогрессирования. Абсолютные значения концентрации креатинина в плазме по мере прогрессирования ХПН нарастают 22 гиперболически, что затрудняет анализ этой зависимости. В то же время величина, обратная креатинемии (1/РCr) находится в обратной линейной зависимости от продолжительности ХПН у 60-90% больных. Обычно этот показатель используется для расчета прогнозирования темпов падения почечной функции. Однако, стабильная линейная зависимость обнаруживается лишь при СКФ менее 60 мл/мин, что ограничивает использование этого показателя на доазотемическом периоде. [Есаян A.M., 2008 ]. Для оценки скорости прогрессирования можно использовать показатели 5-ти, 10-ти летней выживаемости, темпы прироста креатинина или падения СКФ, темпы нарастания индекса склероза в нефробиоптатах, время удвоения уровня креатинина или достижения конечной точки, соответствующей терминальной стадии ХБП. [Ермоленко В.М.,2000]. Факторы прогрессирования ХБП: I. Основное заболевание почек (воспаление, гипергликемия, лекарственное или иное поражение почек). II. Гемодинамические: артериальная гипсртензия * внутриклубочковая гипертония /гиперфильтрация * повышенная белковая нагрузка * анемия * III. Метаболические. протеинурия* гиперлипидемия* гипергликемия* гиперурикемия метаболический ацидоз гиперлипопероксидация дизэмбриогенез 23 IV. Интеркуррентные факторы: инфекции, обструкция мочеточника, беременность, аллергические реакции, ятрогенные факторы, гипонатриемия, гипокалиемия, гиповолемия, дегидратация, кровопотеря. * — факторы прогрессирования, доказанные в рандомизированных клинических испытаниях [Смирнов А.В., Есаян A.M., Каюков И.Г. и др., 2003.]. При впервые выявленном снижении функции почек необходимо исключить острую почечную недостаточность, для которой характерна взаимосвязь с этиологическим фактором, часто – олигоанурия (85%), отсутствие гипертрофии левого желудочка, выраженной анемии. Почки увеличены в размерах или не изменены, эхогенность паренхимы почек понижена или нормальна. При быстро прогрессирующем гломерулонефрите снижение функций почек вплоть до терминальной стадии происходит в течение 6-12, реже 24 мес. В обоих случаях для дифференциальной диагностики следует использовать и временной критерий, а именно, длительность заболевания более или менее 3 месяцев. При ХБП снижение СКФ обычно происходит постепенно, годами, часто незаметно. [Пилотович В.С., Калачик О.В., 2009]. Другая сторона проблемы связана с резким увеличением сердечнососудистой заболеваемости и смертности у больных с хронической болезнью почек, а тесные взаимосвязи между изменениями почек и сердечно-сосудистой системы, привели к заключению о наличии своеобразной клинико- патогенетической общности – кардио - ренального континуума (Смирнов А.В., Добронравов В.А, Каюков И.Г., 2005). Сложившееся положение однозначно трактуется нефрологическим сообществом на всех крупных научных форумах последних лет, как эпидемиологически значимое, а развитие превентивной стратегии объявлено главной частью международных программ. Современная нефрология располагает целым рядом достаточно эффективных мер ренопротекции, базирующихся на знаниях патогенетических механизмов прогрессирования ряда хронических заболеваний почек и позволяющих достаточно эффективно 24 контролировать течение болезни, реально отдалять начало диализа или уменьшать количество летальных осложнений [Смирнов А.В., 2003 Смирнов А.В. и соавт.,2004; 2005]. Ренопротективная терапия значительно более эффективна на ранних стадиях хронической болезни почек, поэтому крайне важной задачей является максимально раннее выявление ренальной патологии. Однако в значительной доле случаев клинической развитие дисфункции симптоматикой. Эти почек не сопровождается обстоятельства требуют явной проведения скрининговых программ для выявления пациентов с уже имеющейся хронической болезнью почек и лиц с повышенным риском ее развития. Реализация таких программ необходима для своевременного проведения превентивных мероприятий по предотвращению или замедлению прогрессирования почечной патологии, так и снижению сердечно-сосудистых рисков. 25 1.2. Артериальная гипертензия, нарушения гемостаза и оксидативный стресс, как факторы прогрессирования хронической болезни почек. В многочисленных исследованиях четко доказано, что почечная дисфункция – независимый предиктор кардиоваскулярной заболеваемости и смертности. Именно сердечно-сосудистые события (а не прогрессирующее ухудшение функции почек и нарушение обмена жидкостей и электролитов) являются ведущей причиной смерти больных с ХБП. Даже небольшая почечная дисфункция вне зависимости от этиологии значительно увеличивает риск артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца (ИБС), сердечной недостаточности, кардиоваскулярной смерти (HOPE, HDFP, HOT, MRFIT и др.). [Моисеев B.C., Кобалава Ж.Д., 2002г.] Многие из больных с ХБП не доживают до V стадии и появления потребности в диализе или трансплантации почки, погибая преждевременно именно от кардиоваскулярных событий. По данным Национального института США по проблемам сахарного диабета и заболеваниям почек (National Institute of Diabetes and Kidney Diseases) для пациента с ХБП риск умереть от кардиологических проблем более чем в 20 раз выше, чем вероятность достигнуть терминальной стадии болезни. И даже у пациентов с терминальной стадией ХБП сердечно-сосудистая патология обусловливает не менее трети всех госпитализаций и около 43-50% всех случаев смерти. [Мухин Н.А.и соавт., 2004.]. Как правило, вопросы сочетанной кардиоваскулярной и почечной патологии рассматриваются в свете неблагоприятного влияния ХБП на контроль артериального давления (АД). Это обусловлено тем, что на первый план выступают нарушения ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), которые отражаются прежде всего на риске артериальной гипертензии 26 и сопряженных с ней проблем. Действительно, РААС является одним из наиболее мощных механизмов контроля и регуляции сосудистого тонуса, реактивности сосудов, их наполнения, гемореологии. Однако это имеет значение не только для контроля АД, но и для многих других важных процессов. Поражение этих процессов крайне неблагоприятно сказывается на функционировании всей сердечно-сосудистой системы, в том числе предрасполагает к сердечно-сосудистым катастрофам. [Persson R.B., 2003]. Другим фактором, способствовавшим существенному пересмотру представлений о взаимосвязях между патологией почек и кардиоваскулярной системы, явилось накопление сведений о том, что сердечно-сосудистая заболеваемость в популяции почечных больных значительно выше, чем это можно было бы ожидать, исходя из воздействия традиционных для кардиологии факторов риска. Все перечисленные данные позволяют расценивать сам факт снижения функции почек в качестве причины ускоренного развития патологии сердечно-сосудистой системы [Нефрология. Национальное руководство, 2009]. Последнее обстоятельство, по-видимому, объясняется теми мета- болическими и гемодинамическими сдвигами, которые сопутствуют развитию почечной дисфункции и которые обеспечивают в такой ситуации преобладание нетрадиционных факторов риска атерогенеза: альбуминурия/протеинурия, системное воспаление, оксидативный стресс, анемия, гипергомоцистеинемия [Смирнов А.В. и соавт. 2005] Таким образом, взаимоотношения дисфункции почек и изменений сердечно-сосудистой системы носят многогранный характер и выстраиваются по типу обратной связи. В этом контексте, с одной стороны, почка может выступать как орган-мишень для действия большинства известных факторов, связанных с сердечно-сосудистыми изменениями; с другой – активно вмешиваться в формирование системных метаболических и сосудистых патологических процессов, являясь активным генератором и традиционных, и нетрадиционных факторов риска. Таким образом, замыкается сложный 27 патогенетический круг, определяющий судьбу таких пациентов. Подобный взгляд на взаимообусловленность патологических процессов в сердечнососудистой системе и почках, двунаправленность действия факторов риска, клиническая предсказуемость конечных результатов такого сочетания, с одной стороны, позволяет представлять данные взаимоотношения как непрерывную цепь событий, составляющих кардио-ренальный континуум, с другой – открывает дополнительные перспективы первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и ХБП. По данным Регистра Российского диализного общества больные с АГ, получающие лечение программным гемодиализом, по частоте занимают лишь седьмое место [Томилина Н.А., Бикбов Б.Т.,2005]. Однако высокая распространенность АГ в популяции россиян (39,2% - среди мужчин и 41,1% среди женщин), позволяет предположить, что (как это ни парадоксально звучит) по мере повышения эффективности кардиологической помощи будет увеличиваться число пациентов с АГ, доживающих до ТПН и нуждающихся в почечной заместительной терапии. Со времен Franz Volhard было известно, что у больных с АГ может развиваться почечная недостаточность. Во времена, когда антигипертензивные препараты еще не были доступны, у пациентов с ЭГ нередко развивалась почечная недостаточность. Однако позднее, такой неблагоприятный исход стали объяснять развитием т.н. злокачественной гипертонии. С внедрением эффективных антигипертензивных препаратов злокачественная гипертония стала встречаться намного реже. В то же время в исследованиях, при которых убедительно была показана эффективность антигипертензивной терапии в отношении сердечно-сосудистой патологии у больных с АГ, крайне редко изучались почечные функции. В связи с этим многие авторы считают, что нет документированных доказательств того, что у пациентов с умеренным повышением АД, нормальным уровнем креатинина крови и отсутствием протеинурии в последующем развивалась бы почечная недостаточность [Beevers et al.,1996]. 28 Тем не менее результаты исследований VA [Perry H.M. et al.,1995] и МRFIT [Klag M.J. et al.,1996] показали, что через десять лет пациенты, исходно не имевшие признаков почечного заболевания, но с более высокими цифрами АД, зафиксированными при первичном осмотре, имеют существенно больший шанс развития ТПН. В настоящее время не вызывает сомнений, что специфические механизмы, обусловленные непосредственно характером заболевания, целиком определяют течение ХБП лишь в начальной стадии, тогда как далее, при редукции числа интактных нефронов, инициируется каскад универсальных для всех нефропатий патологических процессов (таких как гиперфильтрация, гиперкоагуляция, нарушение почечного транспорта белка, изменение экпрессии медиаторов повреждения клеток), завершающихся формированием нефрофиброза, часто даже если причина, вызвавшая первоначальное повреждение нефронов, устранена [Есаян А.М., 2001]. Однако, несмотря на то что прогностическое значение общих факторов, участвующих в механизмах репарации почек (компенсации и mal-адаптации), активно изучается, вопрос об относительной значимости какого-либо из них на различных стадиях ХБП пока остается открытым [Смирнов А.В. и соавт.,2005; Есаян А.М., 2008]. В частности, возможность использования маркеров патологии гемостаза в качестве независимых предикторов прогрессирования ХБП нуждается в уточнении . Установлено, что маркеры патологии гемостаза позволяют предсказывать прогредиентное течение патологического процесса при ХБП с большой точностью (в 83,8 % случаев). Известно, что наследственные и приобретенные тромбофилии способствуют индукции нефросклероза, по-видимому, приводя к активации внутриклубочкового свертывания крови, что может вносить вклад в прогрессирование ХБП [Козловская Н.Л., Боброва Л.А., 2009]. Значительное отклонение oт нормы выделенных эмпирически показателей, входящих в панель лабораторных маркеров патологии гемостаза, характеризующейся прокоагулянтным сдвигом баланса механизмов 29 свертывающей и противосвертывающей систем, повышением секреторной активности эндотелия сосудов (фактор Виллебранда, эндотелина-1), а также внутрисосудистым свертыванием крови (D-димер), у пациентов с хроническим гломерулонефритом и диабетической нефропатией ассоциируется с высоким относительным риском (ОР = 7,4; 95% ДИ: 3,4–15,9) депрессии почечного функционального резерва на 30 % и более в течение ближайших 2 лет. Не случайно при проверке работоспособности прогнозирования прогрессирующего течения ХБП предложенного метода в т.н. экзаменационной выборке, в которую вошли 30 больных хроническим гломерулонефритом или нефропатией, обнаружена устойчивость результатов прогноза (общая точность – 83,3%).[ Калюжин В.В. и соавт. 2012]. В современной литературе можно найти результаты сравнительных клинико-лабораторных исследований у пациентов с тХПН, поступающих для экстренного и планового начала лечения ГД. Однако в этих работах нет описания состояния системы гемостаза. Полученные нами данные показали, что нарушения системы гемостаза, усугубляющие тяжесть состояния больных, имелись в обеих группах и были представлены лабораторно признаками активации внутрисосудистого свертывания крови и клинически — тромбозами. Выраженность и тяжесть гиперкоагуляции в группе больных, начинавших лечение ГД экстренно, были существенно выше, о чем свидетельствуют более выраженная гиперфибриногенемия (у 2/3 больных), более высокие уровни и частота высоких значений РКФМ (растворимый комплекс фибрин-мономеров) (p = 0,005 и p = 0,053 соответственно). Имеющуюся, несмотря на наличие гиперкоагуляционного синдрома, тромбоцитопению более чем у 50% этих больных (р = 0,003), по всей вероятности, можно рассматривать как тромбоцитопению потребления, что предполагает развитие у них синдрома ДВС. Сочетание тромбоцитопении и анемии, наблюдавшееся у 52% больных, экстренно начинавших лечение ГД, по-видимому, не только отражает тяжесть ХБП, но может быть следствием гемолиза в рамках острого синдрома ДВС. [Котлярова Г.В. и соавт.,2011]. 30 Известно, что коррекция анемии в результате применения препаратов рекомбинантного эритропоэтина человека (рч-ЭПО) и железа является одним из ключевых факторов в профилактике геморрагических осложнений у больных с тХПН. Так, применение препаратов рч-ЭПО приводило к значимому увеличению уровней гематокрита и гемоглобина крови в течение 4 нед терапии у 80 — 65% больных с тХПН. Ряд исследователей свидетельствуют о том, что препараты рч-ЭПО наряду с антианемическими обладают и прокоагулянтными свойствами [Смирнов А.В. и соавт.,2008]. В настоящее время известны многочисленные случаи тромбозов, в первую очередь сосудистого доступа, которые связывают с терапией рч-ЭПО. Имеются описания развития мигрирующих тромбофлебитов, тромбоза артерии сетчатки, транзиторных ишемических атак, тромбоэмболии легочной артерии, инфаркта миокарда, а также тромбозов сагиттального и поперечного синусов головного мозга на фоне лечения рч-ЭПО [Мухин Н.А., 2009; Милованов Ю.С. и соавт., 2010]. Высокий протромбогенный потенциал препаратов рч-ЭПО одни авторы объясняют появлением патологического прокоагулянтного фенотипа эритроцито, другие — улучшением взаимодействия тромбоцитов с эндотелием при быстром увеличении числа эритроцитов. Преобладание тромботических осложнений над геморрагическими у больных с тХПН при широкой распространенности и доступности различных групп препаратов рч-ЭПО и железа позволяет рассматривать эту особенность как нежелательную реакцию лекарственной терапии. [Котлярова Г.В. и соавт.,2011] Оксидативный (или окислительный) стресс является важным патогенетическим звеном развития самых разных состояний и болезней, в том числе хронической болезни почек (ХБП). Накопленный опыт, основанный на изучении соотношения АО и прооксидантных параметров в случае развития различных болезней, позволил ученым выработать представление о так называемом «антиоксидантном статусе» и использовать критерии последнего в оценке тяжести 31 патологического процесса. (Gwinner W, Grone HJ. Role of reactive oxygen species in glomerulonephritis. Nephrol Dial Transplant 2000; 15(8): 1127-1132). ХБП приводящими часто связана с к значительным мембранодеструктивными изменениям процессами, структурно-функциональной организации почечных мембран гистоморфологических структур почек. Этот вывод находит подтверждение в многочисленных экспериментах на животных: при моделировании гломерулярных поражений почек выявлена стимуляция ПОЛ в почечной ткани и показан защитный эффект при введении препаратов антиоксидантного действия [12]. Установлено, что и у человека в процессе прогрессирования хронического гломерулонефрита (ХГН) имеет место срыв и несовершенство физиологически-адаптационных механизмов поддержания стационарного уровня содержания ФЛ в мембранах клубочков, что проявляется уменьшением содержания суммарного уровня ФЛ, а также отдельных классов ФЛ – ФС, ФЭА, а в дальнейшем – ФХ и СФМ, и увеличением доли стеринов. Снижение ФЛ, в свою очередь, связано с активацией эндогенных ФЛ-аз, что проявляется выраженным накоплением лизо-форм ФЛ [44]. Эти ферменты наиболее активны в отношении ФЛ, у которых жирно-кислотные радикалы находятся в аутоокисленном состоянии, т.е. в форме ГПЛ. Следовательно, первичным звеном в изменении ФЛ спектра мембран являются реакции СРО. Помимо поражения самой базальной мембраны, при ХГН и особенно при нефротическом синдроме (НС) поражаются мембраны эпителия и лизосом канальцевого аппарата, что сопровождается повышением активности в моче ряда ферментов-маркеров лизосом. Таким образом, существует достаточное количество доказательств важной роли мембранолитических процессов в генезе заболеваний почек, первую очередь, при XГН. Кроме того, не подвергается сомнению тот факт, что важное значение имеет избыточное образование эндогенных свободных радикалов [18]. Следует также помнить и о прямом повреждающем воздействии высоких концентраций липидов на структурно-функциональную 32 организацию мембран почечной ткани за счет отложения липидов (в первую очередь, окисленных) в гломерулах [45]. Кроме того, общепризнано, что у больных ХГН отмечаются существенные сдвиги в метаболизме липидов, приводящие к быстрому возникновению и развитию атеросклеротических процессов (увеличение концентрации ХС, β-липопротеидов, общих липидов, ТГ, насыщенных жирных кислот, уменьшение доли НеЖК, падение активности липопротеидлипазы – ЛПЛ и триглицеридлипазы – ТГЛ) [46]. Роль СРО как одного из основных инициаторов в развитии атеросклероза хорошо известна и общепризнанна [47]. Увеличение продукции супероксиданиона инактивирует оксид азота и уменьшает ее биодоступность, тем самым вызывая эндотелиальную дисфункцию. С другой стороны супероксиданион может вызывать инактивацию кофактора NO-синтазы тетрагидробиоптерина, приводя к разобщению фермента и снижению продукции NO. В последние годы появилась серия исследований, доказывающих роль оксида азота (как одного из АФК, образующихся в ходе СРО) в патогенезе ХБП. Активное участие оксида азота показано как в модельных экспериментах на животных, изолированной почке и клеточных элементах, так и на примере больных детей. Процессы СРО являются ключевыми при синтезе ПГ (в первую очередь, ПГЕ2), так как реакции СРО лежат в основе функционирования циклооксигеназной системы. Избыточная концентрация ПГЕ отрицательно сказывается на ряде физиологических показателей: ПГЕ1 обладают ингибирующим влиянием на иммунный ответ. ПГЕ2 стимулируют агрегацию тромбоцитов. Однако на фоне ХГН преобладает липоксигеназный путь метаболизма арахидоновой кислоты, следовательно, синтез ПГ снижен, а тромбоксана — повышен [48]. Но, помимо перечисленных свойств ПГ, они обладают также депрессорным, натрийуретическим и диуретическим 33 эффектом, а также способностью увеличивать почечный кровоток и, следовательно, участвовать в развитии нефрогепной гипертензии [48]. Следует отметить, что стимуляция СРО и образование АФК происходит и в корковом, и в мозговом веществе почек и совершенно независимо друг от друга могут вызывать гипертензию. В экспериментальных работах показано, что ОКСТР может быть стимулирован в коре и в мозговом веществе как порознь, так и одновременно [49]. Супероксиданион запускает ОКСТР во всех отделах почек, в то время как перекись водорода — имеет исключительное значение в мозговом веществе. В то же время перекись водорода в коре стимулирует вазодилятацию афферентных артериол. Таким образом, можно говорить о сложном влиянии АФК в разных отделах почки. Цепь нарушений, связанных с развитием ОКСТР, наиболее ярко прослеживается при ХГН. На фоне ХПI, который, в первую очередь, является иммунной нефропатией, мембранные образования клубочка подвергаются повреждающему воздействию иммунных комплексов и антител к базальной мембране при участии активированной системы комплемента, макрофагов, нейтрофилов и мезангиальных клеток. Клетки начинают интенсивно вырабатывать АФК, происходит стимуляция ПОЛ, экзогенных ФЛ-аз и протеаз. Высокая и пролонгированная активность ФЛ-аз и ПОЛ, модификация липидной фазы клеточной мембраны нефрона на фоне несостоятельности АОС может быть существенным фактором, определяющим тяжесть и исход заболевания почек. Максимальная выраженность пероксидации наблюдается в период обострения ХГН. Найденное нарушение равновесие прооксидантиых и АО систем со сдвигом в сторону активации СРО липидов, уменьшение активности АО ферментов и истощение неферментативного звена приводит к структурной перестройке мембран, в том числе и почечного фильтра, и изменению их физического ориентации), состояния (микровязкости, неблагоприятным текучести, условиям для стереохимической функционирования мембраносвязанных липидзависимых ферментов (например, транспортных 34 АТФ-аз), проницаемости мембран и взаимодействию с гормонами. (Тугушева Ф.А., Зубина И.М., Митрофанова О.В., 2007) У больных, получающих лечение ГД, отмечены выраженные признаки ОКСТР: контакт крови с искусственной диализной мембраной в ходе процедуры ГД приводит к образованию большого количества АФК лейкоцитами. Кроме того, на фоне ГД равновесие между процессами, ведущими к образованию оксидантов, и АО активностью смещается в сторону первых [25,51]. Дополнительным доказательством этого служит обнаружение в крови больных па ГД антител к окислительно-модифицированным ЛПНП [1], причем титр последних является независимым предиктором смертности и выживаемости в популяции данных больных [51]. У таких пациентов имеется выраженный дефицит витаминов С и Е [51,52]. В последнее время практически не подвергается сомнению тот факт, что ОКСТР и его последствия, а также воспаление являются одними из ведущих факторов развития атеросклероза, сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с уремией [51]. В настоящее время считается, что ОКСТР обязательно сочетается с воспалением и приводит к развитию гипертензии [53]. Так, множественный регрессионный анализ показал тесную взаимосвязь между средним артериальным давлением и выраженностью ОКСТР в полиморфоядерных лейкоцитах человека, а эндотелий-зависимая ацетилхолин индуцируемая вазодилятация была значительную снижена у пациентов с эссенциальной гипертензией. Это доказывает, что АФК и вазоконстрикция играют важную роль у пациентов эндотелиальной с эссенциальной дисфункции и/или гипертензией уменьшения из-за имеющейся сосудорасширяющей активности. Таким образом, реакции СРО липидов играют важную роль в патогенезе ключевых звеньев неиммунного фланга нарушений, развивающихся при ХБП. Очень важным выводом проводимых в последнее время исследований является заключение о том, что ОКСТР и воспаление развиваются на самых ранних стадиях развития ХБП, тем самым значительно увеличивая риск 35 развития атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний (Galle J, Seibold S. Has the time come to use antioxidant therapy in uraemic patients? Nephrol Dial Transplant 2003; 18(8):1452-1455) Так, у больных с ХБП I-II стадии можно найти значительное увеличение продукции 'О2, которое связано с работой НАДФ-оксидазы, и высвобождения цитокинов. В эритроцитах сходной группы больных снижены активности СОД, глютатион-пероксидазы, а также содержание цинка и меди. Эти нарушения становятся более выраженными по мере снижения величины скорости клубочковой фильтрации и достигают максимума у больных ХБП V стадии. Кроме того, вышеупомянутые АО маркеры отрицательно коррелировали с сывороточным уровнем АДМА и положительно коррелировали с показателями эндотелий-зависимой вазодилятацией. Таким образом, уже на ранних стадиях ХБП ОКСТР развивается в ответ на снижения потенциала АОЗ, что, в свою очередь, запускает механизмы эндотелиального повреждения и сердечно-сосудистых нарушений, опосредованных АДМА – мощного и независимого предиктора сердечнососудистого исхода и смертности у больных с ХБП [9]. Стимуляция ОКСТР еще более усиливается на фоне хронической почечной недостаточности, в пользу чего свидетельствуют увеличение количества АФК, повышение концентрации в плазме продуктов ПОЛ, F2изопростанов, 3-хлоротирозина (биомаркера окисления, катализируемого миелопероксидазой), уменьшение содержания АО витаминов С и Е, селена, снижение АО способности, в том числе, и ферментативной [2,3]. Опыты на крысах при удалении у них 5/6 массы почек показали, что ОКСТР – важный патогенетический фактор развития уремической гипертензии, причем ведущее значение среди АФК в этом случае принадлежит увеличению продукции гидроксильного радикала (а не супероксиданиона или перекиси водорода) [3]. У пациентов с ХПН накапливаются продукты ПОЛ и окисления белков, КПИГ (причем, независимо от концентрации глюкозы), усиливается гемолиз эритроцитов, так как окисление белков мембран уменьшает ее эластичность и 36 выживаемость эритроцитов в кровяном русле. Становятся еще более выраженными эндотелиальная дисфункция и атеросклеротические поражения и, как результат, осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы. Наиболее выражен дисбаланс между про- и антиоксидантными параметрами у больных, получающих лечение с помощью гемодиализа, так как на первое место в данном случае выступают факторы бионесовместимости с мембраной и выработки эндотоксинов [2]. У этих пациентов накапливаются окисленные ЛПНП, возрастает титр антител к окисленным формам ЛПНП, амилоидоз и гипертензия у больных на гемодиализе также связаны с ОКСТР. Таким образом, ОКСТР вызывает эндотелиальную дисфункцию и атеросклероз и, следовательно, осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы. Стимуляция ОКСТР имеет важное значение на самых ранних стадиях развития ХБП, прогрессировании ХБП и развитии почечной недостаточности. (Shimizu MHM, Coimbra TM, de Araujo M et al. N-acetylcysteine attenuates the progression of chronic renal failure. Kidney Int 2005; 68: 2208-2217) 1.3. Эффективность применения прямого ингибитора ренина 37 у больных с артериальной гипертензией. История ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) – гуморальной системы, фармакологическая модуляция которой оказалась наиболее эффективной с точки зрения зашиты органов-мишеней артериальной гипертензии (АГ), началась в 1898 году, когда Tigerstedt R. и Bergman P.G. продемонстрировали, что введение экстракта почки кролика вызывает у животных подъем АД. Субстанция, содержавшаяся в почечном экстракте и обладавшая способностью повышать АД, была названа ренином. В отличие от других компонентов РААС, в частности АПФ и ангиотензина II, экспрессирующихся в различных тканях (миокард, сосудистая стенка, почка, головной мозг, легочный интерстиций), ренин в норме синтезируется и секретируется только клетками юкстагломерулярного аппарата почки [Chen M., et al., 1993]. Синтез ренина, включающий несколько стадий (препроренин-проренин-ренин) в норме происходит в относительно постоянном количестве. Секрецию ренина провоцирует снижение интенсивности стимуляции барорецепторов, локализующихся в стенке афферентной клубочковой артериолы, наблюдающееся при уменьшении растяжения ее стенки вследствие недостаточного кровенаполнения [Persson P.B., 2003]. Данные явления всегда наблюдают в условиях почечной гипоперфузии – ишемии, клинических соответствующих, в первую очередь реноваскулярной АГ. Интенсивность секреции ренина возрастает также при снижении концентрации натрия в клетках macula densa, как правило обусловленном его недостаточной реабсорбцией в почечных канальцах. Показано также, что интенсивность синтеза и секреции ренина юкстагломерулярными клетками во многом определяется состоянием системы коннексинов – межклеточных каналов, непосредственно соединяющих цитоплазму двух прилегающих клеток и играющих важную роль в прямом межклеточном обмене ионов, субстратов метаболизма и сигнальных медиаторов. В почке коннексины играют роль в формировании противоточно38 множительной системы, взаимодействии сопряжении гломерулярных соседних нефронов, эндотелиоцитов, а также артериолярных гладкомышечных клеток и мезангионитов [Rummery N.M. et al.,2004]. Известно, что активность системы синтеза ренина в определенной степени отражает концентрация постоянно присутствующего в крови неактивного проренина. Основным местом синтеза проренина считают почечную ткань, однако установлена возможность продукции его яичниками (особенно во время беременности, что частично объясняет склонность беременных к задержке натрия и развитию соль-чувствительной АГ), подчелюстными слюнными железами, корковым веществом надпочечника и клетками сетчатки глаза [Krop M. et al.,2008]. Циркулирующий проренин, как правило, в норме практически не превращается в активный ренин: предполагают возможность обратного захвата проренина юкстагломерулярными клетками. Активный ренин попадает в кровоток только под действием названных выше стимулов, индуцирующих так называемый протеолитический путь активации ренина. Именно ренин, образовавшийся этим путем, модулирует активность РААС в целом, в связи с этим прямое ингибирование ренина представляется особенно перспективным, поскольку, позволяя сохранить базальный физиологический тонус РААС, способствует устранению ее избыточной дезадаптивной гиперактивации, наблюдающейся при различных вариантах АГ, хронической сердечной недостаточности, а также при хронических заболеваниях почек. Следует подчеркнуть, что при АГ, особенно на стадии формирования поражений органов-мишеней, а также при метаболическом синдроме, сахарном диабете типа 2 и хронических почечных заболеваниях с протеолитическим путем активации ренина начинает конкурировать так называемый непротеолитический путь его активации. Непротеолитическая активация подразумевает возможность приобретения проренином свойственной ренину ферментативной активности без отщепления пропептидной цепочки, происходящей при связывании проренина с так называемым прорениновым 39 рецептором, впервые идентифицированным Nguyen G. и соавт. в 2002 году на культуре мезангиальных клеток. Патофизиологическое значение прорениновых рецепторов и последствий их взаимодействия с проренином и ренином может быть суммировано следующим образом [Nguyen G. et al.,2002; Sakoda M. et al.,2007]: ренин и проренин, связываясь с рецепторами проренина, не распадаются, не поглощаются клетками, оставаясь, таким образом, функционально активными; активность ренина, связанного с прорениновым рецептором, превосходит активность ренина, свободно циркулирующего в плазме крови; проренин, связанный с прорениновым рецептором, также обладает ферментативной активностью, обусловливая, как и ренин, образование ангиотензина-I; стимуляции проренинового рецептора приводит к активации митогенактивируемой протеинкиназы (МАРК) и фосфорилированию внеклеточной сигнал-регулируемой киназы (ERK1/2) с последующей индукцией экспрессии гена TGF-β и зависимых от него генов, кодирующих РAI-1, фибронектин и коллагены, а также активацию пролиферации мезангиоцитов. Таким образом, стимуляция проренинового рецептора активированным ренином и проренином представляет собой ключевой этап патогенеза ренинопосредованного тканевого фиброза, в том числе почечного. Возможность реализации эффектов ренина и проренина путем взаимодействия с прорениновыми рецепторами значительно расширяет потенциал применении прямых ингибиторов ренина, не ограничивая его только хорошо известными клиническими ситуациями, при которых наблюдают повышение плазменной активности ренина (реноваскулярная АГ, хроническая почечная недостаточность). Увеличение концентрации проренина и, соответственно, интенсивное проявление эффектов ренина, реализуемых 40 посредством стимуляции прорениновых рецепторов, в том числе нарастание тканевого фиброза, наблюдают при вариантах АГ, сопряженных с гиперактивацией симпатической нервной системы (формирующаяся АГ, абдоминальное ожирение, метаболический синдром, сахарный диабет типа 2, менопауза) [Fisher N.D.L. et al.,2005]. Потребность клиницистов различных специальностей в прямых ингибиторах ренина, таким образом, в первую очередь определяется необходимостью дальнейшего повышения эффективности лечения АГ, в том числе с точки зрения защиты органов-мишеней, достигаемой за счет предупреждения последствий взаимодействия проренина и ренина с прорениновыми рецепторами. Прямые ингибиторы ренина могут стать неотъемлемой составляющей антигипертензивной терапии не только при реноваскулярной АГ и хронической почечной недостаточности, но и при состояниях, сопряженных с увеличением плазменной копией концентрации проренина (АГ, ассоциированная с гиперактивацией симпатической нервной системы, метаболический синдром, сахарный диабет типа 2, менопауза), и, следовательно, отличающихся максимальным риском поражения органовмишеней – сосудистой стенки, миокарда и почечной ткани. Один из первых ингибиторов ренина, эффективный у человека при приеме per os, получен в середине 1980-х гг. В последующем разработано несколько близких по химической структуре ингибиторов ренина (эналкирен, CGP38560A, ремикирен, занкирен) [Staessen J.A. et al.,2006]. Способность этих препаратов уменьшать плазменную активность ренина продемонстрировать удалось: так, даже минимальная доза эналкирена позволила добиться уменьшения этого показателя и снижения АД у ренопривных обезьян, которым предварительно проводили инфузии ренина [Kleinert H.D. et al.,1988]. Вместе с тем, эффективно подавляя плазменную активность ренина, все эти препараты демонстрировали сравнительно малую продолжительность действия (особенно при пероральном приеме), а способность снижать повышенное АД у них была невелика или отсутствовала вообще [Himmelmann A. et al.,1996]. В связи с этим 41 стало очевидным, что реально эффективный антигипертензивный препарат – представитель класса ингибиторов ренина – может быть получен, только когда удастся добиться реального подавления тканевых эффектов ренина и проренина, реализуемых во многом за счет стимуляции прорениновых рецепторов. Первым прямым ингибитором ренина, эффективность которого была подтверждена в контролируемых клинических исследованиях III фазы, обладающим достаточной продолжительностью действия и снижающим повышенное АД даже в режиме монотерапии стал алискирен [Nussberger J. et al.,2002], оказавшийся высокоэффективным в защите органов-мишеней, в том числе почек. Внедрению алискирена в клиническую практику предшествовала серия экспериментальных работ; определенный опыт был накоплен и в процессе изучения этого препарата на здоровых добровольцах, а также при сопоставлении его влияния на плазменную концентрацию и активность отдельных составляющих РААС с иАПФ и блокаторами рецепторов ангиотензина-II. Так, была продемонстрирована значительная (23,7 часа) продолжительность периода полужизни алискирена в плазме крови, позволявшая рассчитывать на то, что длительность его антигипертензивного действия может превысить 24 часа, таким образом обеспечивая возможность сохранения зашиты оргапов-мишеней в ситуации, когда время очередного приема пациенту соблюсти не удалось. Оказалось, что алискирен и эналаприл почти и равной степени уменьшают плазменную концентрацию ангиотензинаII, но, в отличие от алискирена, прием эналаприла приводил к более чем 15кратному росту активности ренина плазмы [Azizi M. et al.,2004]. Установлено, что в условиях низкосолевой диеты индуцированная алискиреном органная (в частности, почечная) вазодилатаиця может сохраняться до 48 часов [Fisher N.D. et al.,2008]. Ориентируясь на результаты клинического применения, можно утверждать, что алискирен способен претендовать на роль одного из наиболее эффективных антигипертензивных препаратов. Оценка эффективности и 42 безопасности алискирена у 672 больных AГ I-II степеней в 8-недельном плацебо-контролируемом клиническом исследовании под действием этого препарата позволила констатировать дозозависимое снижение систолического и диастолического АД. Антигипертензивное действие алискирена сохранялось в течение двух недель после его отмены. Обращала на себя внимание очень хорошая переносимость препарата в любых дозах: частота нежелательных явлений не отличалась от таковой в группе, получавшей плацебо [Oh B.-H. et al.,2007]. Объединенный анализ клинических исследований, суммарно включавших 8481 больного [Dahlof B. et al.,2007], получавшего монотерапию алискиреном или плацебо, показал, что однократный прием алискирена в дозе 150 или 300 мг/сут обусловливал снижение систолического АД соответственно на 12,5 и 15,2 мм рт. ст. в сравнении со снижением на 5,9 мм рт. ст., отмеченным у пациентов, получавших плацебо (р < 0,0001). Диастолическое АД снижалось соответственно на 10,1 и 11,8 мм рт. ст. (в группе, принимавшей плацебо, — на 6,2 мм рт. ст., р < 0,0001). Различий в антигипертензивном эффекте алискирена у мужчин и женщин, а также у лиц старше и моложе 65 лет выявлено не было. Недавно опубликованные [Schmieder R.E. et al.,2009] результаты мультицентрового контролируемого клинического исследования, в котором у 1124 больных АГ сравнивали эффективность алискирена и гидрохлоротиазида в качестве препаратов инициальной антигипертензивной терапии; при необходимости к этим препаратам присоединяли амлодипин, Уже к завершению периода монотерапии (12-я неделя) стало ясным, что алискирен приводит к более выраженному снижению АД, чем гидрохлортиазид (-17,4/12,2 мм рт. ст. против -14,7/-10,3 мм рт, ст., р < 0,001). Способность алискирена тормозить развитие почечного поражения, с одной стороны, может быть объяснена его антигипертензивным действием, с другой стороны, быть не в меньшей степени обусловленной устранением тканевого профиброгенного эффекта ренина и проренина, реализующегося при взаимодействии их с прорениновыми рецепторами. Установлено, что ренин и проренин непосредственно индуцируют увеличение экскреции альбумина с 43 мочой. Так, в условиях гиперренинемии органные проявления диабетической микроангиопатии оказываются более выраженными [Luetscher J.A. et al.,1985], а у детей, страдающих сахарным диабетом типа I, рост плазменной концентрации проренина предрасполагает к постоянной альбуминурии [Chiarelli F. et.al.,2001]. В свою очередь сопоставление нефропротективных свойств алискирена и иАПФ периндоприла на экспериментальной модели диабетической нефропатии (трансгенные крысы линии (mRen-2)27) показало, что оба препарата практически одинаково уменьшают альбуминурию и выраженность гломерулосклероза. Прямой ингибитор ренина в большей степени, чем иАПФ, обусловливал замедление тубуло-интерстициального фиброза [Kelly D.J. et al.,2007]. В другом экспериментальном исследовании, также выполненном на крысах, страдающих сахарным диабетом типа 2, как алискирен, так и валсартан, примененный в максимальной дозе, снижали АД и предупреждали развитие гипертрофии левого желудочка, его диастолической дисфункции, а также рост плазменной концентрации предсердного натрийуретического пептида и альбуминурии. Спустя 3 недели с момента начала лечения все животные, получавшие алискирен или валсартан в максимальной дозе, были живы; в группе, которой назначали минимальную дозу валсартана, смертность составила 26 %, все животные, у которых применяли плацебо, погибли [Pilz B. Et al.,2005]. Способность алискирена снижать АД и уменьшать мочевую экскрецию альбумина подтверждена также и в клинических работах [Persson F. et al.,2008]. В крупном исследовании AVOID [Parving H.H. et al.,2008], в котором принимали участие российские клинические центры, у 599 больных диабетической нефропатией с AГ оценивали влияние комбинации максимальных доз лозартана и алискирена на мочевую экскрецию альбумина, оцениваемую по coотношению альбумин/креатинин мочи. Присоединение к лозартану (100 мг/сут) алискирена (300 мг/сут) сопровождалось достоверным уменьшением соотношения альбумин/креатинин мочи на 20 %, в том числе у 24,7 % больных уменьшением данного соотношения на 50 % и более; в группе, 44 в которой лозартан комбинировали с плацебо уменьшение соотношения альбумин/креатинин мочи на 50 % и более достигнуто только у 12,5 % пациентов (р < 0,001). Таким образом, прямые ингибиторы ренина могут обусловливать уменьшение альбуминурии, особенно при комбинации их с блокаторами рецепторов ангиотензина-II, очевидно позволяющей достичь оптимальной степени блокады РААС, необходимой для устранения генерализованной и локально-почечной дисфункции эндотелия. Исследование AVOID стало частью крупной исследовательской программы ASPIRE HIGHER – одной из первых и пока не имеющей аналогов, целенаправленно спланированной для оценки возможностей конкретного антигипертензивного препарата в защите органов-мишеней в различных ситуациях, характеризующихся очень высоким риском потенциально фатальных осложнений (гипертрофия левого желудочка, сахарный диабет типа 2, хроническая сердечная недостаточность). Часть из исследований программы уже завершены, их результаты позволяют утверждать, что прямая блокада ренина помощью алискирена является сегодня одной из наиболее доступных стратегий, которые следует использовать для улучшения долгосрочного прогноза. Так, в исследовании ALLAY алискирен вызывал уменьшение индекса массы миокарда левого желудочка, отражающее регресс его гипертрофии, у больных АГ и избыточной массой тела. Комбинация алискирена и лозартана обеспечивала дальнейшее снижение индекса массы миокарда левого желудочка на дополнительные 20 % по сравнению с монотерапией лозартаном, однако данное различие не достигло статистически достоверной величины [Solomon S.D. et al.,2008]. По результатам исследования ALOFT, присоединение алискирена к стандартной схеме лечения хронической сердечной недостаточности с признаками неблагоприятного прогноза (стойкое повышение плазменной концентрации натрийуретического пептида) и АГ позволило добиться дальнейшего улучшения соотношения величины митральной регургитации к площади митрального отверстия и трансмитрального кровотока. Кроме того, благодаря 45 алискирену удалось достичь снижения концентрации маркеров дезадаптивной нейро-гуморальной активации (плазменные уровни мозгового натрий- уретического пептида и его N-аминотерминального предшественника (NTproBNP), концентрация альдостерона в моче, плазменная активность ренина). Переносимость алискирена не отличалась от плацебо [McMurray J.J.V. et al.,2008]. Перспективы в применении алискирена с целью торможения развития поражения почек определяются также и его высокой безопасностью, очевидно значительно превосходящей другие блокаторы РААС, - иАПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина-II и антагонисты альдостерона, прежде всего в связи с меньшим риском нарастания креатининемии и калиемии. Экскретируясь преимущественно с желчью, но не с мочой [Nussberger J. et al.,2002] алискирен сохраняет антигипертензивное действие, но не приводит к дальнейшему ухудшению почечной функции у больных со стойким снижением скорости клубочковой фильтрации. Именно в нефрологии агрессивная блокада РААС с помощью одновременно применяемых нескольких классов лекарственных препаратов может оказаться особенно эффективной с точки зрения предупреждения терминальной почечной недостаточности. Продемонстрировав выраженное (достоверно превосходящее монотерапию каждым из препаратов) антипротеинурическое действие и наибольшую способность уменьшать вероятность необратимого ухудшения функции почек в группе пациентов, у которых исходная экскреция белков с мочой превосходила 1 г/сут [Nakao N. et al.,2003], комбинация иАПФ и блокатора рецепторов ангиотензина-II была сопряжена с большей вероятностью артериальной гипотензии и гиперкалиемии и по сравнению с монотерапией – с ростом частоты начала программного гемодиализа и удвоения креатининемии у больных группы высокого риска поражения органов-мишеней, включенных в масштабное исследование ONTARGET [Mann J.F. et al.,2008]. Напротив, комбинация алискирена с блокатором рецепторов ангиотензина-II – высокоэффективный и вместе с тем 46 безопасный подход к агрессивной блокаде РААС. Oparil S. и соавт. [2007] изучали динамику АД под действием алискирена (150 мг/сут), валсартана (160 мг/сут) и комбинации этих препаратов (150/160 мг/сут). Данные схемы препаратов применяли в течение 4 недель; в дальнейшем дозы удваивали до максимальных, прием которых продолжали в течение еще 4 недели. К завершению 8-й недели лечения отмечено, что диастолическое АД, измеренное сидя (основной показатель, по которому оценивали антигипертензивную эффективность), снижается в достоверно большей степени под действием комбинации алискирена и валсартана, чем при применении только алискирена или валсартана (-12,2, -9,0 и-9,7 мм рт. ст. соответственно, р<0,0001). Переносимость алискирена, валсартана и их комбинации, а также частота нежелательных явлений, в том числе почечных, во всех группах оказалась примерно одинаковой. Опыт применения алискирена у пациентов с различной степенью ухудшения фильтрационной функции почек (группы с клиренсом эндогенного креатинина 50-80 мл/мин, 30-49 мл/мин и < 30 мл/мин) показал, что прямой ингибитор репина не кумулируется даже при заметном снижении скорости клубочковой фильтрации; его фармакокинетические свойства не меняются и после приема блокатора рецепторов ангиотензина-II [Vaidyanathan S. et al., 2007]. Эти данные могут быть интерпретированы в пользу того, что комбинация алискирена и блокаторов рецепторов ангиотензина-II может применяться и при иронической почечной недостаточности. Перспективность оценки эффективности и безопасности комбинации алискирена и иАПФ обусловлена потребностью в устранении последствий наблюдающегося при применении последних по закону отрицательной обратной связи увеличения плазменной концентрации проренина и активности ренина [Mooser V. et al.,1990]. Прямой ингибитор ренина алискирен, очевидно, показан большинству категорий пациентов, страдающих АГ, и это обстоятельство обязательно найдет отражение в очередной версии подготавливаемых национальными общепринятых рекомендаций по АГ, и континентальными комитетами 47 экспертов. Тем не менее именно при развитии поражения почек алискирен может оказаться особенно эффективным с точки зрения предупреждения терминальной почечной недостаточности и улучшения прогноза этих больных. Объектами демонстрации нефропротективных свойств алискирена могут быть следующие клинические ситуации: АГ/метаболический синдром/сахарный диабет типа 2 с альбуминурией; АГ, ассоциированная со стойким снижением скорости клубочковой фильтрации; AГ при хронических заболеваниях почек с протеинурией (в том числе нефротической) и без нее (например, тубуло-интерстициальные нефропатии); реноваскулярная АГ различного происхождения; пациенты, у которых по разным причинам отмечено нарастание креатининемии/гиперкалиемии при применении иАПФ или блокатора рецепторов ангиотензина-II; терминальная программным почечная недостаточность, гемодиализом или в том постоянным числе леченная амбулаторным перитонеальным диализом; реципиенты почечного трансплантата. (И.Е. Чазова и соавт., 2009). Опыт клинических исследований подтверждает наличие дополнительных преимуществ у алискиpена в комбинированной антигипертензивной терапии у пациентов с ожирением [37]. В работе M.F. Prescott [38] показано, что гипотензивный эффект алискирена сильнее выражен у лиц с более высоким ИМТ. Другими словами, чем больше масса тела больного, тем сильнее выражен гипотезивный эффект алискирена. В данном исследовании больные с ожирением, у которых полная (25 мг/сут) доза гидрохлоротиазида (ГХТЗ) не приводила к снижению АД, были рандомизированы на группы, которым назначали амлодипин в комбинации с ГХТЗ (10 и 25 мг/сут), ирбесартан с 48 ГХТЗ (300 и 25 мг/сут) и алискирен с ГХТЗ (300 и 25 мг/сут). Оказалось, что по мeре увеличения степени ожирения, оцененной исходя из величины ИМТ, антигипертензивная эффективность терапевтических схем, включавших блокаторы рецепторов ангиотензина, антагонисты кальция и тиазидный диуретик, снижается [36]. Терапия, основанная па применении алискирена, оказалась более эффективной при выраженном (III степень) ожирении: целевое АД было достигнуто в 68,8 % случаев. В группе пациентов с I-II степенью ожирения, получавших комбинацию алискирена с ГХТЗ, целевое АД достигли 56,7 % (рис. 3). Таким образом, АГ, сочетающаяся с ожирением, может рассматриваться в качестве одного из ключевых показаний к назначению алискирена [37, 38]. Хотя активность РААС можно более или менее успешно контролировать с помощью ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II, применение алискирена может обеспечить более совершенный контроль РААС, действуя па начальном этапе активации системы [31] (см. рис. 1). В исследованиях LIFE и НОРЕ показано, что на фоне терапии ингибиторами АПФ и блокаторами рецепторов ангиотензина II, несмотря на достоверное снижение риска, сохраняется высокий остаточный риск сердечно-сосудистой смерти и осложнений [44, 45]. При сопоставлении суточной АРП, наблюдающейся при использовании ингибиторов АПФ, блокатора рецепторов ангиотензина II и их сочетания, выявлено, что величина этого показателя, отмеченная на фоне лечения с применением комбинации этих препаратов, почти в 2 раза превосходит таковую у лиц, получающих блокатор рецепторов ангиотензина II, и в 3 раза – у принимающих ингибиторы АПФ в качестве монотерапии [46]. Поэтому добавление в комбинированную терапию прямого ингибитора ренина в первую очередь определяется необходимостью дальнейшего повышения эффективности лечения АГ, достигаемой за счет снижения уровня АРП, что было показано при комбинации алискирена с антагонистом кальция, диуретиком, ингибитором АПФ и блокатором рецепторов ангиотензина II [7, 8, 49 11, 12]. Согласно приведенным данным, алискирен обеспечивает достоверное снижение АРП не только в виде монотерапии, но и в комбинации с другими препаратами, увеличивающими АРП (амлодипин, диуретики, ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II). Описанные выше результаты терапии у пациента С. сопоставимы с результатами исследования Y. Uresin и соавт. [8], в котором было показано, что алискирен в комбинации с рамиприлом достоверно лучше снижает АД, чем монотерапия каждым из компонентов у пациентов с АГ II степени (рис. 5). Прямое ингибирование ренина – ключевого Фермента РААС позволяет заблокировать систему в начальной точке активации, а применение алискирена в комбинации с ингибитором АПФ или с блокатором рецепторов ангиотензина приводит II к максимальному снижению ее активности у больных с выраженной гиперактивацией РААС. Применение алискирена у пациентов, длительно получающих ингибиторы АПФ, позволяет компенсировать «эффект ускользания», повышение АРП и достичь целевого уровня АД [24]. Таким образом, высокая клиническая эффективность препарата алискирен у больных высокого сердечно-сосудистого риска, стойкое снижение АД на протяжении 24 ч и в случае пропуска дозы (через 48 ч), сохранение эффекта на протяжении длительного применения (в течение, 1 года), нефро- и кардиопротективное действие, отсутствие синдрома отмены, взаимное усиление эффектов в комбинации с другими гипотензивными лекарственными препаратами позволяют алискирену занять достойное место в современной фармакотерапии АГ (В.Б. Мычка и соавт., 2010) (М.Л. Максимов и соавт., 2010). 50 Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. 2.1. Общая характеристика наблюдаемых больных. В настоящей работе проведено клиническое наблюдение и обследование 100 больных с хронической болезнью почек. Больные находились на стационарном лечении в Тюменской областной клинической больнице, нефрологическом отделении и на базе НУЗ «Отделенческая больница на ст.Тюмень ОАО «РЖД». Среди обследованных пациентов было 45 мужчин и 55 женщин, что составило 45 % и 55 % соответственно; средний возраст пациентов составил 43,5 ± 3,2 года. Характеристика больных по возрасту и полу представлена в таблице 1. Таблица 1 Характеристика больных по возрасту и полу Пол Возраст Всего до 20 лет 20 – 29 30 – 39 40 – 49 50 – 59 Мужчины 1 12 9 13 10 45 Женщины 1 11 8 20 15 55 Итого 2 23 17 33 25 100 Как следует из таблицы, большинство больных были в возрасте от 30 до 59 лет. ХБП диагностировали при наличии повреждения почек, определенного как структурные или функциональные нарушения (по данным лабораторноинструментальных методов исследования) с наличием или без снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) или снижения СКФ менее 60 51 мл/мин/1,73м2 в течении 3 месяцев и более (K/DOQI, 2002) с разделением третьей стадии на 3а и 3б (K/DOQI, 2009). В нозологической структуре ХБП у наблюдаемых больных доминировал хронический пиелонефрит (80 больных – 80 %) и хронический гломерулонефрит (20 больных – 20 %). По стадиям ХБП больные распределились следующим образом: 1 стадия – 20 больных; 2 стадия – 44 больных; 3а стадия – 20 больных; 3б стадия – 12 больных и 4 стадия – 4 больных. Таким образом, у большинства больных (64 %) диагностирован 1 – 2 стадии ХБП. По степени АГ все больные были с 1 – 2 степенью АГ (34 % и 66 % соответственно по классификации ВОЗ МОГ 1999г.). Протокол исследования представлен на рисунке 1. Рисунок 1 Протокол исследования Контрольная группа 30 здоровых лиц Всего обследовано 100 больных с ХБП 50 больных с ХБП 50 больных с ХБП и АГ Клинико-инструментальные и лабораторные исследования Базисная терапия Рандомизация 25 больных с ХБП и АГ Базисная терапия + Рамиприл 25 больных с ХБП и АГ Базисная терапия + Алискирен 52 Клинико-инструментальные и лабораторные исследования Оценка эффективности лечения Обследование больных проводилось до начала лечения и через 8 недель от начала лечения. Критериями включения являлись: 1. Наличие ХБП и АГ. 2. ХБП – 1 – 4 стадия. 3. АГ – 1 – 2 степень. 4. Возраст пациентов от 18 до 59 лет. 5. Информированное согласие пациента на участие в исследовании. Критериями исключения: 1. Сахарный диабет. 2. ХБП – 5 стадия. 3. АГ – 3 степени. 4. Ишемическая болезнь сердца. 5. Злокачественные новообразования. 6. Системные заболевания крови и соединительной ткани. 7. Отказ от участия в исследовании. В качестве контрольной группы обследовано 30 здоровых лиц, аналогичного пола и возраста, не имеющих острых воспалительных заболеваний и вредных привычек. 2.2. Клинические методы исследования. Всем пациентам были проведены клинические исследования: сбор жалоб и анамнеза, физикальное обследование, общий анализ крови и мочи, биохимическое исследование крови, рентгенологическое исследование органов грудной клетки, ЭКГ, ультразвуковое исследование сердца, почек, щитовидной железы, исследование глазного дна, суточное мониторирование АД (СМАД). 53 При необходимости проводились сцинтиграфия почек, допплеровское исследование сосудов шеи, консультации уролога, эндокринолога, невролога. А также, для исключения ИБС проводили велоэргометрическую пробу или чрезпищеводную электрокардиостимуляцию при сомнительном результате велоэргометрической пробы. В анамнезе обращали внимание на длительность заболевания почек, АГ, прием лекарственных препаратов, наличие вредных привычек (курение, чрезмерное употребление алкоголя). Эпизодически чрезмерное употребление алкоголя считалось при употреблении 1-2 раза в неделю, регулярное – ежедневно или через 1 – 2 дня. Антропометрия проводилась всем больным: Определение индекса массы тела (индекс Кетле) по формуле: ИМТ(кг/м2) = вес(кг)/рост(м)2. Согласно классификации избыточной массы тела и ожирения (ВОЗ 1998 г.), при результате 18,5 – 24,9 кг/м2 диагностировали нормальную массу тела, при 25 – 29,9 кг/м2 – избыток массы тела, при 30,0 – 34,9 кг/м2 – ожирение 1 степени, при 35,0 - 39,9 кг/м2 – ожирение 2 степени; >40,0 кг/м2 – ожирение 3 степени. Электрокардиографическое исследование сердца всем больным проводилось в 12 общепринятых отведениях (I, II, III, aVR, aVL, aVF, V1–V6), проводился анализ зубцов, интервалов, сегментов, рассчитывался признак Соколова-Лайона (при результате > 38мм диагностировалась гипертрофия левого желудочка). Биохимические и гематологические исследования проводились на базе клинико-биохимической лаборатории Тюменской областной клинической больницы №1 и НУЗ «Отделенческая больница на ст. Тюмень ОАО «РЖД». У всех больных определяли следующие показатели: количество эритроцитов, концентрацию гемоглобина, количество лейкоцитов, лейкоцитарную формулу, СОЭ, глюкозу, общий белок, фибриноген, общий билирубин, трансаминазы (ACT, АЛТ), ПТИ, креатинин плазмы, мочевину, мочевую кислоту, остаточный азот, электролиты (магний, калий, натрий, кальций). У всех обследуемых 54 больных в плазме крови определяли общий холестерин (ОХС) и триглицериды (ТГ) ферментативным методом на биохимическом анализаторе «Клима МС – 15» (Испания) с помощью набора реактивов фирмы «Диакон-ДС» (Россия). Холестерин липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП – alpha-lipoproteins) определяли методом электрофореза при помощи набора реактивов «Human» (Германия). Содержание холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП – beta-lipoproteins) определяли по формуле Фридвальда [Friedwald W, 1972]: ХС ЛПНП = ОХС – (ХС ЛПВП + ХС ЛПОНП) Уровень холестерина липопротеидов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП – pre-beta-lipoproteins) рассчитывали по формуле: ХС ЛПОНП = ТГ/5х2,29, если ТГ плазмы были не более 4,5 ммоль/л. Индекс атерогенности (ИА) определяли по формуле А.И. Климова, 1977: ИА = (ОХС – ХС ЛПВП)/ХС ЛПОНП. По показаниям, для исключения диагноза «сахарный диабет» 12 пациентам был проведен тест толерантности к глюкозе, путем определения концентрации глюкозы в цельной крови натощак и повторно после сахарной нагрузки (75г) per os через 60 и 120 мин. Для исследования функции почек всем больным проводили общий анализ мочи, определение микроальбуминурии (МАУ), а также проводили анализ мочи по Нечипоренко и анализ мочи по Зимницкому. МАУ (г/л) определяли при помощи тест-системы Microalbuphan фирмы PLIVA-Lachema Diagnostika. За норму принимался результат до 30 мг/сутки. При результате >30 мг/сутки диагностировалась МАУ. Также, для исследования функции почек, у всех больных была рассчитана скорость клубочковой фильтрации по формуле Кокрофта-Гаулта: СКФ (мл/мин) = (88*(140-возраст, годы)*масса тела, кг)/(72*креатинин, мкмоль/л). Измерение АД проводилось в соответствии с рекомендациями по диагностике артериальной гипертензии ВНОК 2008 года методом Н.С. 55 Короткова при помощи аппарата для измерения АД фирмы Microlife (Швейцария). 2.3. Специальные методы исследования. Эхокардиография Всем обследованным больным проводилось ЭхоКГ исследование на аппарате En Visior (США) при помощи многопланового датчика. Исследования проводили в М- и В-режимах по традиционной методике согласно рекомендациям Американской Ассоциации Сердца с одновременной записью ЭКГ [Henry W.L. et.al. 1980]. Измеряли следующие показатели: конечный диастолический (КДР) и систолический размеры (КСР) левого желудочка (ЛЖ), толщину межжелудочковой перегородки, толщину задней стенки левого желудочка в диастолу. Конечный диастолический и систолический объемы рассчитывали по формулам: КДО=7,0 / (2,4+КДР) х КДР3, КСО=7,0 / (2,4+КСР) х КСР3. Ударный объем ЛЖ по данным Эхо-КГ представляли как разность между КДО и КСО: УО (мл)=КДО - КСО. Фракцию выброса (ФВ) рассчитывали по формуле: ФВ=[(КДО-КСО)/КДО] х 100%. Массу миокарда левого желудочка рассчитывали по формуле: ММЛЖ = 1,04 х ((КДР + ТЗСЛЖд + ТМЖПд)3 - КДР3) - 13,6. Индекс массы миокарда левого желудочка рассчитывали по формуле: ИММЛЖ = ММЛЖ/S, где S – площадь поверхности тела, которую рассчитывали по формуле Дюбуа и Дюбуа; S (м2) = рост (см)0,725 х масса тела (кг)0,425 х 0,007184 При ИММЛЖ > 125 г/м2 диагностировали гипертрофию миокарда левого желудочка [Рекомендации ВНОК, 2008 г]. 56 Суточное мониторирование артериального давления Суточное мониторирование АД (СМАД) проводилось в стационарных или амбулаторных условиях, с помощью носимого аппарата для автоматического измерения АД МнСДП-2 BPLab (Россия). Программирование монитора осуществлялось с учетом дневного (с 7 до 23 часов) и ночного (с 23 до 7 часов утра следующего дня) периодов. Кратность измерений составила 15 минут в дневной период и 30 минут в ночной период. Все обследуемые вели дневники, где фиксировали время и длительность периодов физической активности, отдыха и сна. Анализ результатов СМАД проводился с помощью компьютерной программы. Анализировали следующие параметры. Средние и максимальные значения АД: систолического, диастолического и пульсового. Индекс времени гипертензии (ИВ) – доля измерений при которых уровень АД превышает 140/90 мм.рт.ст. в дневное время и 120/80 мм.рт.ст. в ночное время. Рассчитывался по проценту измерений за 24 часа и отдельно для каждого времени суток. Индекс времени не превышающий 10 – 25 % считался нормальным, 25 – 50% - характерен для «лабильной АГ», более 50% - для стабильной АГ [Зелвиян, П.Я., 2002; О`Brien, 2000]. Суточный индекс (СИ) – разность между средними дневными и ночными значениями АД в процентах от дневной средней величины, рассчитывался по формуле: СИ = [(СрАДдень-СрАДночь)/СрАДдень]* 100% (Ср – среднее значение параметра) По величине суточного индекса выделяли четыре группы пациентов: - С достаточной степенью снижения ночного АД «dippers» - СИ 10-20% - С недостаточной степенью снижения ночного АД «non-dippers»- СИ 0-10% - С избыточной степенью снижения ночного АД «over-dippers» - СИ> 20% - С устойчивым ночным повышением АД «night-peakers» - СИ<0%. 57 Вариабельность АД (мм.рт.ст.) – Std – рассчитывалась как стандартное отклонение от средней величины за дневной и ночной периоды. Критические значения этого показателя, по данным Рогоза А.Н. и соавт., 1999 г. составляют днем: Std САД и Std ДАД < 15 мм.рт.ст., а ночью: Std САД и Std ДАД < 14 мм.рт.ст. и < 12 мм.рт.ст. соответственно. Утреннюю динамику АД рассчитывали по показателям: - величина утреннего подъема АД (мм.рт.ст.) – ВУП – разница между максимальными и минимальными значениями АД в утренние часы. Отдельно рассчитывалась для САД и ДАД. - скорость утреннего подъема (мм.рт.ст./час) – СУП – разница между максимальными и минимальными значениями АД соотнесенная к интервалу времени в период с 4 до 10 часов утра, рассчитанная отдельно для САД и ДАД: СУП = (АДmах – АДmin)/(tmах – tmin), где АДmах – максимальная величина утреннего АД, АДmin – минимальная величина утреннего АД, tmax – время максимального утреннего АД, tmin – время минимального ночного АД. Специальные биохимические методы исследования Методы специального биохимического научного исследования выполнены в лаборатории кафедры пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО ТюмГМА МЗ РФ и в лаборатории Института терапии ТО ЮУНЦ РАМН. Специальные биохимические методы исследования проводили дважды: до назначения терапии и на 8-й неделе терапии. Биохимические методы исследования мембран тромбоцитов Забор крови осуществлялся натощак в утренние часы из локтевой вены в количестве 10 мл при помощи вакутейнера в пластиковые пробирки, содержащие 3,8% - цитрат натрия. Из полученной цельной крови проводили выделение тромбоцитов по методу К.В. Чурина (1991г.) и приготовление липидных экстрактов из взвеси тромбоцитов при помощи спирто-эфирной смеси (3:1). Экстракты готовили из 0,2 мл взвеси и выпаривали на кипящей водяной бане до сухого остатка. 58 1. Определение содержания продуктов ПОЛ в мембранах тромбоцитов: первичных – диеновых конъюгатов (ДК) [Стальная И.Д. 1977], промежуточных – малонового диальдегида (МДА) [Стальная И.Д., Гаришвили Т.Г., 1977]. 2. Определение содержания общих фосфолипидов (ОФЛ) клеточных мембран по реакции с малахитовым зеленым на неорганический фосфор и общего холестерина (ОХС) по методу Златкиса-Зака. 3. Исследование основного жирорастворимого антиоксиданта а-токоферола в мембранах тромбоцитов (витамин Е) [Спиричев В.Б.1979, Рудакова-Шилина Н.К., Матюкова И.П., 1982]. Исследование агрегации тромбоцитов Агрегацию тромбоцитов исследовали с помощью стандартного турбидиметрического метода с использованием анализатора «BIOLA 230-2» (НПФ «Биола», Россия) по кривой светопропускания и кривой среднего размера агрегатов. Определяли спонтанную агрегацию и стимулированную АДФ ( 20 мкМ ). 2.4. Методы статистического анализа. Методы статистического анализа: статистическая обработка результатов исследования проводилась на персональном компьютере использованием статистического пакета прикладных программ SPSS 16.0 (SPSS Inc.) и STATISTICA 6.0. Для создания базы данных использовался редактор электронных таблиц «Microsoft Excel» 10.0 в соответствии с правилами вариационной статистики. Методом максимального относительного отклонения был произведен отсев грубых погрешностей. Тестирование параметров распределения проводилось при помощи критериев Колмогорова-Смирнова. Для сравнения величин при нормальном распределении использовался критерий Стьюдента, а при ненормальном – в независимых группах непараметрический U-критерий Манна-Уитни или непарный t-критерий 59 Стьюдента. При сравнении средних величин в двух зависимых группах использовали непараметрический критерий Вилкоксона. Множественные сравнения осуществлялись при помощи критерия Крускала-Уоллиса. Для качественных признаков различия установлены методом χ 2 с учетом поправки Yates. Для непрерывных переменных результаты представляли как М±m, где М – среднее арифметическое, арифметического. Для – стандартное отклонение исследования зависимости между m среднего переменными использовались коэффициент корреляции Пирсона и коэффициент ранговой корреляции Спирмена. За критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали р<0,05 с учетом числа степеней свободы. 2.5. Клиническая характеристика больных с хронической болезнью почек. 2.5.1. Клиническая характеристика больных с хронической болезнью почек и артериальной гипертензией. Нами обследовано 50 больных с хронической болезнью почек и артериальной гипертензией (ХБП с АГ). Возраст обследованных больных составил от 20 до 59 лет, средний возраст для пациентов был 39,2±5,3 лет. Обследовано 23 мужчин и 27 женщин, что составило соответственно 46% и 54%. Распределение больных по возрасту и полу представлено в таблице 2. Таблица 2 Распределение больных ХБП с АГ по возрасту и полу 60 Количество больных Возраст % от общего количества больных в группе Мужчины Женщины Мужчины Женщины 20-29 лет 6 6 12 12 30-39 лет 7 6 14 12 40-59 лет 10 15 20 30 Итого 23 27 46 54 Распределение больных в зависимости от длительности заболевания представлено в таблице 3. Как видно из представленной таблицы 54% больных имели длительность заболевания более 10 лет, 24% больных – от 5 до 10 лет и наименьшую продолжительность заболевания до 5 лет имели 22% больных. Таблица 3 Распределение больных ХБП с АГ в зависимости от длительности заболевания Длительность заболевания Количество больных % от общего числа больных До 5 лет 11 22,0 От 5 до 10 лет 12 24,0 Более 10 лет 27 54,0 Средняя длительность заболевания для больных ХБП с АГ составила 8,8±3,8 лет. Основными жалобами у обследованных больных были боли в поясничной области, общая слабость, утомляемость, головная боль, отеки, дизурия. В таблице 4 представлена сравнительная частота жалоб у больных ХБП с АГ. Таблица 4 Сравнительная частота жалоб у обследованных больных 61 Жалобы Абсолютное число больных Частота признака Общая слабость 42 0,84 Дизурия 40 0,80 19 0,38 Головная боль 44 0,88 Отеки 25 0,50 Лихорадка 18 0,36 Сердцебиение 10 0,20 Головокружение 13 0,26 Кардиалгия 8 0,16 Боли в поясничной области При изучении анамнеза обращали внимание на выявление очагов хронической инфекции (тонзиллиты – 12,7%; частые ОРВИ – 42,4%; ангины – 27,6%). Обострению заболевания предшествовали: ОРВИ – 15,7%, ангины – 11,8%, переохлаждение – 32,4%. Повышение АД наблюдалось в период обострения заболевания у всех больных; подъему АД предшествовало появление мочевого синдрома – гематурия, лейкоцитурия, у части больных (18) сопровождаемого лихорадкой, болевым и дизурическим синдромами. Необходимо отметить, что 26 обследованных нами больных ХБП с АГ (52%) впервые за медицинской помощью обратились именно из-за высокого АД, и, лишь при обследовании выявлены клинико-лабораторные признаки ХБП, которая протекала малосимптомно, латентно. Отечный синдром имел место у 35 больных, при этом отеки с локализацией на лице были обнаружены у 25 больных, пастозность голеней и стоп у 10 пациентов. У больных XБП с АГ отмечались изменения со стороны сердечнососудистой системы. Расширение левой границы относительной сердечной тупости обнаружено у 32 больных, приглушенность сердечных тонов у 45 62 больных, тахикардия у 33 больных, акцент второго тона на аорте у 30 пациентов. У всех больных на момент обследования повышалось АД: систолическое в пределах 168,2±4,3 мм.рт.ст., диастолическое – 105,5±5,1 мм.рт.ст. При исследовании мочевыделительной системы положительный симптом поколачивания и болезненность при пальпации почек выявлены у 41 больного (82%). Параклинические исследования включали общий анализ крови (100%), общий анализ мочи (100%), анализ мочи по Нечипоренко (100%), лейкоцитограмму мочи (74,1%), анализ суточной мочи на протеинурию (44,4%), бактериологическое исследование мочи (100%), анализ мочи на суточную экскрецию оксалатов, уратов, фосфатов (51,8%). Проводили исследование в крови содержания креатинина, мочевины, остаточного азота, холестерина, В-липопротеидов, мочевой кислоты, электролитов (К+, Na+, Са2+, Р-, С1-), общего белка и белковых фракций, сахара, серомукоида, Среактивного белка, общего фибриногена, фибриногена В у 100% больных ХБП с АГ. Для оценки функционального состояния почек определяли скорость клубочковой фильтрации (100%), выполняли пробу Зимницкого (100%). Результаты общего анализа крови у больных ХБП с АГ представлены в таблице 5. Таблица 5 Картина периферической крови в больных ХБП с АГ Анализируемые показатели Частота признака Снижение уровня гемоглобина До 100 г/л 0,41 До 99-70 г/л 0,18 До 10 х 109 /л 0,74 Лейкоцитоз 63 От 10 до 15 х 109 /л 0,15 С нейтрофилезом 0,88 С лимфоцитозом 0,12 Ускорение СОЭ От 15 до 20 мм/ч 0,59 От 21 до 40 мм/ч 0,18 От 41 до 50 мм/ч 0,07 Как видно из представленной таблицы, снижение уровня гемоглобина и эритроцитов наблюдалось у 59% больных, лейкоцитоз до 10x10 9 /л у 74% больных, от 10 до 15 х 109 /л у 15% больных, при этом нейтрофильный лейкоцитоз был обнаружен у 88% больных ХБП с АГ. Значительная часть больных имели ускоренную СОЭ (84%). Биохимические показатели крови у больных представлены в таблице 6. Как видно из представленной таблицы, у больных ХБП с АГ гипопротеинемия за счет гипоальбуминемии наблюдалась у 56% больных; повышались неспецифические показатели воспаления: альфа2-глобулин у 26% больных, гамма-глобулин у 11%, бета-глобулин у 7% больных, СРБ и серомукоид у 40% больных. Таблица 6 Показатели биохимии крови у больных ХБП с АГ Анализируемые показатели Гипопротеинемия: от 59 до 55 г/л Гипоальбуминемия: от 55 до 50 % Повышение уровня альфа-2 глобулинов выше 12% Повышение уровня гамма-глобулинов выше 18% Повышение уровня бета-глобулинов выше 16% СРБ Серомукоид выше 0,21 ед. О.фибриноген выше 4 г/л Частота признака 0,56 0,56 0,26 0,11 0,07 0,40 0,40 0,18 64 Мочевой синдром у больных ХБП с АГ характеризовался наличием: протеинурии до 1 г/сутки у 70,3% больных, лейкоцитурии у 80,0% больных, микрогематурии у 51,8% больных и бактериурии у 81,5%. Особо необходимо отметить, что у наблюдаемых нами больных ХБП с АГ граммотрицательная флора составила 87%; Гр(+) флора – 13,0%. Характеристика микробного пейзажа мочи у больных ХБП с AГ представлена в таблице 7. Как видно из представленной таблицы, у больных ХБП с АГ преобладала граммотрицательная флора, в частности кишечная палочка и энтерококки. Таблица 7 Микробный пейзаж мочи у больных ХБП с АГ Вид возбудителя Частота признака Кишечная палочка 0,41 Энтерококки 0,38 Стафилококк 0,13 Протей 0,04 Клебсиелла 0,04 По результатам пробы Зимницкого у 79,3% больных ХБП с АГ отмечалась тенденция к гипоизостенурии, что свидетельствовало о наличии нарушения функции тубулярного отдела нефрона. Всем больным проведено электрокардиографическое исследование. Признаки гипертрофии левого желудочка выявлены у 32 (64%) больных. Гипертоническая ангиопатия сосудов глазного дна имела место у 33 больных: сужение артерий у 18 больных, расширение и извитость у 15 больных. Ультразвуковое исследование почек было проведено всем пациентам. Повышение эхогенности паренхимы было обнаружено у 22,2% больных, уплотнение стенок ЧЛС – у 70,3% больных, деформация и расширение чашечек и лоханок – у 75,2% больных ХБП с АГ. Конкременты размером от 5мм до 8мм определялись у 78,0% больных, одиночные кисты размером от 1,5 до 3,0 см – у 7,4% больных. 65 Изотопная ренография была выполнена 21 пациенту (42%), при этом нарушение секреции отмечалось у 18 пациентов, нарушение экскреции у 3 больных. Экскреторная урография проводилась 18 больным (36%), расширение и деформация чашечек и лоханок были обнаружены у всех больных. Все больные проконсультированы урологом, невропатологом, кардиологом. Окончательный диагноз выставлялся в результате детального анализа анамнестических, клинических, лабораторных и инструментальных данных обследования. Специальное обследование больных с ХБП с АГ проводилось в 1 – 2 сутки поступления больного в стационар. В последующем всем больным назначалось лечение: диета (стол №10 – 70,3%, стол №7 – 22% больных); антибиотики (80%), из них пенициллины – 29,6%, цефалоспорины – 22,2%, фторхинолоны – 48,2%; антиагреганты – 25%, гипотензивные препараты (100%): ингибиторы АПФ – 50%, алискирен – 50% больных. 2.5.2. Клиническая характеристика больных с хронической болезнью почек без артериальной гипертензии. Всего нами обследовано 50 больных с хронической болезнью почек без артериальной гипертензии (ХБП без АГ). Возраст наблюдавшихся больных составил от 20 до – 59 лет, средний возраст был 38,1±4,2 лет. Обследовано 22 мужчин и 28 женщин, что соответственно составило 44% и 56%. Распределение больных по возрасту и полу представлено в таблице 8. Таблица 8 Распределение больных ХБП без АГ по возрасту и полу Возраст Количество больных Мужчины Женщины % от общего количества больных Мужчины Женщины 66 20-29 лет 8 9 16,0 18,0 30-39 лет 7 8 14,0 16,0 40-59 лет 7 11 14,0 22,0 Итого 22 28 44,0 56,0 Средняя длительность заболевания составила 6,1±0,6 лет. Распределение больных в зависимости от длительности заболевания представлено в таблице 9. Таблица 9 Распределение больных ХБП без АГ в зависимости от длительности заболевания Длительность % от общего числа Количество больных заболевания больных До 5 лет 12 24,0 От 5 до 10 лет 14 28,0 Более 10 лет 24 48,0 Как видно из представленной таблицы, 52,0% больных имели длительность заболевания до 10 лет, из них 24,0 % до 5 лет. Основными жалобами у больных были боли в поясничной области, утомляемость, дизурия, никтурия, отеки. Сравнительная частота жалоб у больных представлена в таблице 10. Таблица 10 Сравнительная частота жалоб у обследованных больных Жалобы Абс. число больных Частота признака Боли в поясничной области 44 0,88 Утомляемость 49 0,98 Отеки 12 0,24 Дизурия 33 0,66 Никтурия 10 0,20 Лихорадка 12 0,24 67 При изучении анамнеза обращали внимание на выявление признаков дизурии. Появлению симптомов дизурии в большинстве случаев предшествовало переохлаждение, ОРВИ, физическое перенапряжение. При осмотре у 28,5% больных наблюдались бледность кожных покровов; отеки у 24% пациентов. Отеки возникали, как правило, по утрам. Тахикардия имела место у 23,8% больных. У всех больных на момент обследования АД систолическое было в пределах 120,5±1,20 мм.рт.ст., диастолическое – 75,4±4,10 мм.рт.ст. При клиническом обследовании больных ХБП без АГ положительный симптом поколачивания и болезненность при пальпации почек отмечены у 19 больных (38,0%). Параклинические исследования включали общий анализ крови (100%), общий анализ мочи (100%), анализ мочи по Нечипоренко (100%), лейкоцитограмму мочи (52,4%), анализ суточной мочи на протеинурию (19,1%), бактериологическое исследование мочи (100%), анализ мочи на суточную экскрецию оксалатов, уратов, фосфатов (47,6%). Проводили исследование в плазме крови содержания креатинина, мочевины, остаточного азота, холестерина, β-липопротеидов, мочевой кислоты, электролитов (К+, Na+, Ca2+, P-, С1-), общего белка и белковых фракций, сахара, серомукоида, Среактивного белка, общего фибриногена, фибриногена В у 100% больных. Для оценки функционального состояния почек определяли СКФ, выполняли пробу Зимницкого. Результаты общего анализа крови у больных ХБП без АГ представлены в таблице 11. Как видно из представленной таблицы, снижение уровня гемоглобина наблюдалось у 14% больных, лейкоцитоз до 10 х 10 9 /л у 28%, при этом нейтрофильный лейкоцитоз был обнаружен у 23% больных, 19% больных имели ускоренную СОЭ. Таблица 11 68 Картина периферической крови у больных ХБП без АГ Анализируемые показатели Частота признака Снижение уровня гемоглобина: до 100 г/л 0,14 Лейкоцитоз до 10 х 109 /л 0,28 с нейтрофилезом 0,23 с лимфоцитозом 0,04 Ускорение СОЭ от 15 до 20 мм/ч 0,19 Биохимические показатели крови у больных ХБП без АГ представлены в таблице 12. Как видно из представленной таблицы, у 28% больных повышалась альфа-2 фракция глобулинов, у 19% - бета фракция, С-реактивный белок определялся в крови у 19%, а серомукоид повышался у 14% больных. Таблица 12 Биохимические показатели крови у больных ХБП без АГ Анализируемые показатели Частота признака Повышение уровня α2 –глобулинов выше 12% Повышение уровня β-глобулинов выше 16% С-реактивный белок > 1,0 г /л Серомукоид выше 0,21 ед. О.фибриноген выше 4 г/л 0,28 0,19 0,19 0,14 0,04 Мочевой синдром у больных ХБП без АГ характеризовался наличием: протеинурии до 1 г/сутки у 38,1%, лейкоцитурии у 95% больных, микрогематурии у 79,5% больных и бактериурии у 85,7%. У наблюдаемых нами больных доминировала граммотрицательная флора (84,2%), а 69 граммположительная флора составила 15,8%. Характеристика микробного пейзажа мочи у больных представлена в таблице 13. Таблица 13 Микробный пейзаж мочи у больных ХБП без АГ Вид возбудителя Частота признака Кишечная палочка 0,55 Протей 0,27 Клебсиелла 0,11 Стафилакокк 0,05 Как видно из представленной таблицы, у больных указанной группы среди уропатогенов доминировала кишечная палочка (55%), которой отводится по данным современной литературы ведущая роль в развитии хронических микробно-воспалительных заболеваний почек [28]. Функциональное состояние почек у большинства больных не было значительно нарушено. Всем больным проведено электрокардиографическое исследование сердца. Признаки нарушения метаболических процессов выявлены у 23,8% больных. Ультразвуковое исследование почек было проведено всем пациентам. Повышение эхогенности паренхимы почек было обнаружено у 71,4% больных, уплотнение стенок ЧЛС у 66,6%, конкременты размером до 5 мм определялись у 66,6% больных. Изотопная ренография была выполнена 21 пациенту (42%), при этом нарушение секреции отмечалось у 18 пациентов, нарушение экскреции 2 больных. Экскреторная урография проводилась 14 больным (28%), расширение и деформация чашечек и лоханок были обнаружены у 12 пациентов. Все больные проконсультированы окулистом, урологом, невропатологом. Окончательный диагноз выставлялся в результате детального анализа 70 анамнестических, клинических, лабораторных и инструментальных данных обследований. Специальное обследование больных ХБП без АГ проводилось в 1-2 сутки поступления больного в стационар. В последующем всем больным назначалось лечение; диета (стол №10 или стол №7), антибиотики (82%), из них фторхинолоны – 57,2%, пенициллины – 33,3%, цефалоспорины – 9,5%, антиагреганты – 38,4% больным. Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ. 3.1. Показатели центральной гемодинамики у больных с хронической болезнью почек. В данном разделе представлены результаты исследований центральной гемодинамики у больных с хронической болезнью почек, с синдромом артериальной гипертензии и без артериальной гипертензии. Результаты ЭХОКГ-исследования представлены в таблице 14. Таблица 14 Показатели центральной гемодинамики у больных с ХБП 71 Анализируемые У здоровых показатели лиц У больных с ХБП и АГ У больных с ХБП без АГ 1 2 3 МЖПд,мм 7,69±1,29 11,48±1,36 8,41±0,82 МЖПс,мм 8,96±1,18 12,44±1,38 10,12±1,01 ЗС ЛЖд,мм 8,04±1,08 9,71±1,44 9,23±1,12 ЗС ЛЖс,мм 9,77±1,07 11,92±0,75 9,48±0,82 КСО ЛЖ,см3 34,21±4,61 44,0±1,74 39,50±0,91 p p 1,2 -0,001 p 2,3 -0,05 p 1,2 -0,05 p 2,3 -0,08 p 1,2 -0,304 p 2,3 -0,85 p 1,2 -0,21 p 2,3 -0,05 p 1,2 -0,05 p 2,3 -0,02 p 1,2 -0,57 p 2,3 -0,12 p 1,2 -0,18 КСР,мм 29,54±2,87 33,11±3,44 31,15±0,28 p 2,3 -0,48 p 1,2 -0,308 КДР,мм 47,96±2,87 50,11±2,44 47,35±0,91 p 2,3 -0,421 p 1,2 -0,48 УО, см3 74,02±16,86 78,17±10,29 71,12±3,82 p 2,3 -0,32 p 1,2 -0,14 ФВ, % 68,08±6,65 63,45±2,23 66,40±2,14 p 2,3 -0,88 p 1,2 -0,023 ИММЛЖ, г/м2 73,87±15,29 111,90±5,15 83,14±4,37 p 2,3 -0,05 Как следует из таблицы 14, большинство показателей центральной КДО ЛЖ,см3 108,22±19,41 124,94±10,01 119,14±9,33 гемодинамики в группах больных ХБП достоверно не отличаются от показателей здоровых лиц. В тоже время, толщина межжелудочковой перегородки в диастолу, задней стенки левого желудочка в систолу и конечный систолический объем левого желудочка в группе больных ХБП с АГ были достоверно выше по сравнению с группой больных ХБП без АГ. Индекс массы миокарда левого желудочка также был значительно выше в группе больных ХБП с АГ. 72 Таким образом, у больных с ХБП отмечаются изменения некоторых морфологических показателей левого желудочка, которые более выражены в группе больных с АГ. Для оценки диастолической функции левого желудочка мы исследовали трансмитральный кровоток с помощью допплер-ЭХО-КГ. Результаты исследования представлены в таблице 15. Таблица 15 Показатели трансмитрального кровотока у больных ХБП (M±m) Показатели Здоровые Больные ХБП с АГ Больные ХБП без АГ Пик Е, м/с 0,74±0,01 0,85±0,06 0,72±0,03 Пик А, м/с 0,43±0,01 0,78±0,03*** 0,52±0,04*### Е/А 1,65±0,05 1,08±0,05*** 1,38±0,08* IVRT, мс 71,11±3,41 87,61±1,52*** 80,02±1,33*## Примечание: достоверность различий показателей у здоровых и больных ХБП * -р<0,05; ** -р<0,01; *** -р<0,001; достоверность различий у больных с АГ и без АГ # -р<0,05; ## -р<0,01; ### -р<0,001. Как видно из таблицы, у больных ХБП с артериальной гипертензией выявлены значительные изменения трансмитрального кровотока, а именно увеличение пиковой скорости позднего наполнения левого желудочка, увеличение периода изоволюмического расслабления левого желудочка. Соотношение скоростных потоков у больных ХБП с артериальной гипертензией было достоверно ниже, чем у здоровых. При сравнении показателей трансмитрального кровотока в группах больных ХБП были получены достоверные различия. У больных ХБП с АГ скорость позднего наполнения левого желудочка и время изоволюмического расслабления были существенно выше, чем в группе больных ХБП без АГ. Описанные изменения свидетельствуют о нарушении расслабления миокарда левого желудочка и его диастолического наполнения у больных ХБП, более выраженные в группе больных с артериальной гипертензией. Таким образом, у больных ХБП как с АГ, так и без нее диастолическая функция левого желудочка нарушается, причем более значимо в группе 73 больных с АГ. Вероятно, повышение артериального давления приводит к еще большему нарушению диастолического расслабления левого желудочка, уменьшению его диастолического резерва, компенсаторному усилению деятельности левого предсердия. Следовательно, при исследовании центральной гемодинамики у больных с артериальной гипертензией на фоне ХБП нами обнаружено, что систолическая функция левого желудочка нарушается незначительно, в то время как его диастолическая функция значительно изменена. Обнаруженные изменения соответствуют немногочисленным литературным данным об ухудшении диастолического расслабления и снижении компенсаторных возможностей ЛЖ у больных с нефрогенной артериальной гипертензией. (Янбаева Х.И., 1995; Бобров Л.Л., 1996; Коробейникова О.Ю., 2000; Афлетунов В.Н., 2006). Результаты суточного мониторирования АД у больных ХБП представлены в таблице 16. Как следует из таблицы, по данным суточного мониторирования АД, у больных ХБП с АГ наблюдается значительное повышение средних значений АД, а так же индексов времени систолического и диастолического АД в дневное и ночное время, уменьшение степени ночного снижения САД и ДАД, увеличение скорости утреннего подъема АД. У больных ХБП без АГ показатели СМАД существенно отличаются от показателей больных с АГ, за исключением показателей вариабельности ритма и величины утреннего подъема САД. Таблица 16 Показатели суточного мониторирования АД у больных ХБП с АГ и без АГ Анализируемые показатели САДд мм.рт.ст. ДАДд мм.рт.ст. САДн мм.рт.ст. У больных ХБП с АГ У больных ХБП без АГ 161,3±3,8 96,2±2,8 141,9±3,4 131,1±2,6*** 83,2±1,8*** 126,1±2,1*** 74 ДАДн мм.рт.ст. САДд мм.рт.ст. ДАДд мм.рт.ст. САДн мм.рт.ст. ДАДн мм.рт.ст. САДд % ДАДд % САДн % ДАДн % САД % ДАД % САД мм.рт.ст./ч ДАД мм.рт.ст./ч САД мм.рт.ст. ДАД мм.рт.ст. 88,8±1,7 Вариабельность 15,8±0,5 12,9±0,4 12,8±0,3 11,6±0,5 Индекс времени 67,9±4,7 61,8±4,1 78,8±4,5 74,8±4,1 Степень ночного снижения 7,8±0,4 7,1±0,5 Величина утреннего подъема 58,8±4,8 38,1±4,7 Скорость утреннего подъема 19,4±1,4 14,1±0,7 76,2±1,8** 13,1±0,* 12,1±0,4 12,7±0,3 11,4±0,4 47,1±4,2** 42,2±4,6*** 58,4±4,1*** 43,1±4,9*** 9,5±0,4** 9,6±0,3** 52,1±3,8 31,1±4,6* 13,1±1,2*** 9,2±0,5*** Примечание: достоверность различий в группе больных ХБП с АГ и без АГ * -р<0,05; ** -р<0,01; *** -р<0,001. Таким образом, проведенные исследования центральной гемодинамики и СМАД у больных ХБП с АГ обнаружили значительные нарушения гемодинамики, преимущественно за счет нарушения диастолической функции левого желудочка и изменение основных показателей суточного мониторирования АД. У больных ХБП без АГ отмечаются менее выраженные изменения центральной гемодинамики и отдельных показателей СМАД, что свидетельствует о наличии патогенетических, связанных с воспалительными изменениями в почках, механизмов, приводящих в итоге к формированию стойкой артериальной гипертензии у больных ХБП. 3.2. Структурно-функциональное состояние тромбоцитов у больных с хронической болезнью почек. В настоящем разделе представлены результаты специальных исследований тромбоцитов, проведенных у больных с ХБП с артериальной гипертензией и без артериальной гипертензии. 75 Результаты исследований спонтанной агрегации тромбоцитов у больных с ХБП представлены в таблице 17. Таблица 17 Показатели спонтанной агрегации тромбоцитов у больных с ХБП (M±m) Анализируемые показатели степень агрегации, Средний отн.ед. размер скорость агрегатов агрегации, отн.ед./мин. степень агрегации, % Светоскорость пропускание агрегации, %/мин. Количество тромбоцитов 109/л У здоровых лиц (1) У больных ХБП с АГ без АГ (2) (3) Р 6,86±0,88 9,41±0,82 8,02±0,12 p1,2 -0,05 p2,3 -0,06 18,30±0,80 22,33±0,90 20,91±0,11 p1,2 -0,01 p2,3 -0,08 41,51±2,04 49,12±1,05 43,25±1,01 p1,2 -0,02 p2,3 -0,05 66,64±4,65 79,15±3,02 73,12±4,15 p1,2 -0,02 p2,3 -0,11 232,94±27,31 244,95±20,14 251,42±19,40 p1,2 -0,19 p2,3 -0,39 Примечание: р – достоверность различий показателей у здоровых и больных с ХБП и АГ; р – достоверность 1,2 2,3 различий показателей у больных с ХБП и АГ и ХБП без АГ. Как следует из таблицы, у больных с ХБП и АГ отмечается статистически достоверное увеличение степени агрегации и скорости агрегации тромбоцитов по среднему размеру агрегатов и светопропусканию по сравнению со здоровыми лицами. У больных с ХБП без АГ показатели спонтанной агрегации тромбоцитов также увеличены по сравнению со здоровыми лицами, но в меньшей степени, чем у больных с ХБП и АГ. Статистически достоверные отличия между группами больных с АГ и без АГ обнаружены только по показателю светопропускания степени агрегации тромбоцитов. Количество тромбоцитов у наблюдаемых больных по сравнению со здоровыми лицами существенно не изменялось. Таким образом, у больных с ХБП и АГ отмечается увеличение показателей спонтанной агрегации тромбоцитов. Результаты исследования липидной фазы мембран тромбоцитов у 76 больных с ХБП представлены в таблице 18. Таблица 18 Состояние липидной фазы мембран тромбоцитов у больных с ХБП Анализируемые У здоровых показатели лиц У больных ХБП с АГ У больных ХБП без АГ 1 2 3 ДК, нмоль/мл 11,40±0,21 15,15±0,60 13,43±0,14 МДА, нмоль/мл 1,91±0,10 4,13±0,76 3,89±0,09 α-ТФ, нмоль/мл 2,05±0,07 1,16±0,061 1,81±0,18 СФЛ, мкмоль/мл 0,41±0,01 0,186±0,02 0,32±0,02 ОХС, мкмоль/мл 0,09±0,01 0,207±0,01 0,19±0,02 ОХС/СФЛ, ед 0,21±0,01 1,11±0,16 0,59±0,01 p p 1,2 -0,001 p 2,3 -0,002 p 1,2 -0,021 p 2,3 -0,065 p 1,2 -0,001 p 2,3 -0,01 p 1,2 -0,001 p 2,3 -0,01 p 1,2 -0,001 p 2,3 -0,08 p 1,2 -0,001 p 2,3 -0,001 Примечание: р – достоверность различий показателей у здоровых и больных с ХБП и АГ; р – достоверность 1,2 2,3 различий показателей у больных с ХБП и АГ и ХБП без АГ. Как следует из таблицы, у больных с ХБП и АГ существенно повышается содержание в мембранах тромбоцитов первичных и промежуточных продуктов перекисного окисления липидов (ДК и МДА соответственно). Уровень альфатокоферола у больных ХБП и АГ значительно снижается. Сравнивая содержание продуктов липопероксидации в мембранах тромбоцитов у больных ХБП с АГ и без АГ, можно отметить статистически достоверные различия по содержанию диеновых конъюгатов и альфатокоферола: первый показатель значительно выше, а второй – ниже в группе больных с АГ, по сравнению с больными без АГ. Таким образом, у больных с ХБП и АГ наблюдается более значительное повышение активности процессов липопероксидации и снижение уровня важнейшего жирорастворимого антиоксиданта α-токоферола в мембранах тромбоцитов, по сравнению с больными ХБП без АГ. 77 Липидный состав мембран тромбоцитов также претерпевает существенные изменения у больных с ХБП. Так, у больных с ХБП и АГ значительно уменьшается содержание в мембранах тромбоцитов суммарных фосфолипидов на фоне значительного увеличения содержания общего холестерина. При этом, коэффициент ОХС/СФЛ существенно увеличивается, что может свидетельствовать о повышении жесткости мембраны тромбоцитов. У больных с ХБП без АГ липидная фаза мембран тромбоцитов претерпевает аналогичные изменения, как и у больных ХБП с АГ, но обнаруженные изменения менее выражены. При этом уровень суммарных фосфолипидов и коэффициент ОХЛ/СФЛ достоверно отличаются в группах больных с АГ и без АГ. Следовательно, проведенные исследования показали, что у больных ХБП с АГ отмечаются более выраженные изменения липидной фазы мембран тромбоцитов, в частности, более высокий уровень продуктов липопероксидации, более низкий уровень суммарных фосфолипидов и αтокоферола, более высокий коэффициент ОХЛ/СФЛ, чем у больных ХБП без синдрома АГ. Указанные изменения липидной фазы могут приводить к изменению функционального состояния тромбоцитов, в частности, показателей агрегации тромбоцитов у больных с ХБП. Результаты корреляционного анализа биохимических показателей мембран тромбоцитов с показателями САД и ДАД, морфометрическими показателями сердца, а также показателями агрегации тромбоцитов у больных с ХБП и АГ представлены в таблице 19. Таблица 19 Коэффициенты корреляции биохимических показателей с показателями АД, центральной гемодинамики и агрегации тромбоцитов у больных ХБП и АГ (коэффициент Спирмена) Биохимические показатели САД ДАД ИММЛЖ Скорость Степень агрегации агрегации 78 ДК r=0,389* r=0,531** r=0,434* МДА r=0,481** r=0,645*** r=0,748*** α-ТФ r=-0,581*** r=-0,304* СФЛ r=-0,455* r=-0,414* ОХЛ r=0,327* ОХЛ/СФЛ r=0,528* r=0,544** r=0,495* r=-0,428* r=-0,391* r=-0,638*** r=-0,522** r=-0,518** r=0,492* r=0,325* r=0,428* r=0,621*** r=0,671*** r=0,490* Примечание: * -р<0,05; ** -р<0,01; *** -р<0,001. Как следует из таблицы 19, корреляционный анализ показал наличие слабой положительной корреляции ДК с САД, ИММЛЖ и положительной корреляции средней силы с ДАД и степенью агрегации тромбоцитов. Уровень МДА положительно коррелировал с САД и ДАД (корреляции средней силы и сильные), а также с ИММЛЖ и скоростью агрегации тромбоцитов (сильная и слабая корреляция соответственно). Содержание α-токоферола в мембранах тромбоцитов отрицательно коррелировало с показателями АД, а также скорость и степенью агрегации тромбоцитов (корреляции преимущественно слабой силы, за исключением САД, где обнаружены сильная корреляция). Уровень суммарных фосфолипидов отрицательно коррелировал с показателями АД (слабая корреляция), ИММЛЖ (сильная корреляция), а также показателями агрегации тромбоцитов (корреляции средней силы). Общий холестерин положительно коррелировал с уровнем САД, ИММЛЖ и скоростью Коэффициент ОХЛ/СФЛ агрегации тромбоцитов положительно (слабые коррелировал корреляции). со всеми анализируемыми показателями (корреляции средней, сильной и слабой силы). Таким образом, у больных ХБП с АГ обнаружены корреляционные связи показателей липидной фазы мембраны тромбоцитов с показателями АД, ИММЛЖ и показателями скорости и степени агрегации тромбоцитов, что свидетельствует о патогенетических взаимосвязях фундаментальных механизмов прогрессирования ХБП (артериальная гипертензия, оксидативный стресс, активация свертывающей системы крови), и требует разработки соответствующих лечебных мероприятий. 79 3.3. Показатели суточного мониторирования АД и центральной гемодинамики у больных с хронической болезнью почек на фоне применения алискирена. В настоящем разделе представлены результаты исследования центральной гемодинамики и суточного мониторирования АД у больных с ХБП и АГ на фоне применения прямого ингибитора ренина-алискирена. Больные ХБП с АГ (50 человек) были рандомизированы случайным методом на две подгруппы для проведения лечения алискиреном – 25 человек и рамиприлом – 25 человек (группа сравнения). Алискирен (Расилез, Novartis) назначался в дозе 150-300 мг/сутки; рамиприл (Тритаце, Sanofi-Aventis) назначался в дозе 2,5-10 мг/сутки. Терапия вышеуказанными препаратами проводилась в течение 8 недель. Распределение пациентов в исследуемых группах по возрасту, полу, длительности заболевания, степени тяжести АГ, выраженности ХСН представлено в таблице 20. Таблица 20 Клиническая характеристика больных в исследуемых группах (до начала лечения) Анализируемые признаки Возраст: 20 – 29 лет Больные с ХБП и АГ получавшие получавшие алискирен рамиприл 5 (20%) 7 (28%) 80 30 – 39 лет 40 – 59 лет Пол: мужчины женщины Длительность заболевания: до 5 лет от 5 до 10 лет более 10 лет Степень тяжести АГ: I степень II степень Мочевой синдром: протеинурия до 1 г/сутки микрогематурия лейкоцитурия бактериурия Стадии ХБП: ХБП – 1 ХБП – 2 ХБП – 3а ХБП – 3б Сердечная недостаточность: (по классификации NYHA) ХСН фк – 0 ХСН фк – 1 6 (24%) 14 (56%) 7 (28%) 11 (44%) 11 (44%) 14 (56%) 12 (48%) 13 (52%) 6 (24%) 6 (24%) 13 (52%) 5 (20%) 6 (24%) 14 (56%) 8 (32%) 17 (68%) 9 (36%) 16 (64%) 18 (72%) 12 (48%) 20 (80%) 20 (80%) 17 (68%) 13 (52%) 20 (80%) 21 (84%) 5 (20%) 10 (40%) 6 (24%) 4 (16%) 6 (24%) 9 (36%) 5 (20%) 5 (20%) 18 (72%) 7 (28%) 16 (64%) 9 (36%) Как следует из таблицы 20, больные с ХБП и АГ в анализируемых группах существенно не отличались по основным демографическим и клиникофункциональным показателям. По данным офисного измерения АД у больных с ХБП и АГ в результате лечения алискиреном наблюдалось снижение САД со 168,3±3,4 до 141,3±3,1 мм.рт.ст. (p < 0,001), ДАД со 105,5±4,2 до 82,2±4,0 мм.рт.ст. (p < 0,001). Целевой уровень АД (130/80 и менее мм.рт.ст.) был достигнут у 17 больных (68%). В группе больных с ХБП и АГ получавших рамиприл отмечено снижение САД со 169,4±3,8 до 143±3,1 мм.рт.ст. (p < 0,001), ДАД со 104,7±3,7 до 85,6±2,9 мм.рт.ст. (p < 0,001). Целевой уровень АД был достигнут у 15 больных (60%). 81 Результаты суточного мониторирования АД у больных с ХБП на фоне применения алискирена представлены в таблице 21. Как следует из таблицы по данным суточного мониторирования АД после лечения алискиреном наблюдалось снижение САДд (p < 0,001), ДАДд (p < 0,001), САДн (p < 0,001), ДАДн (p < 0,001), вариабельность САДд (p < 0,05), индекса времени САДд (p < 0,001), ДАДд (p < 0,001), САДн (p < 0,001) и ДАДн (p < 0,001), степени ночного снижения САД (p < 0,001) и ДАД (p < 0,001). Кроме того, у больных на фоне лечения алискиреном уменьшилась величина утреннего подъема САД (p < 0,05), скорость утреннего подъема САД (p < 0,01) и скорость утреннего подъема ДАД. Таблица 21 Показатели суточного мониторирования АД у больных с ХБП и АГ Анализируемые показатели САДд, мм.рт.ст. ДАДд, мм.рт.ст. САДн, мм.рт.ст. ДАДн, мм.рт.ст. Вариабельность: САДд, мм.рт.ст. ДАДд, мм.рт.ст. САДн, мм.рт.ст. ДАДн, мм.рт.ст. Индекс времени: САДд, % ДАДд, % САДн, % ДАДн, % Степень ночного снижения: САД % ДАД % Величина утреннего подъема: САД, мм.рт.ст./ч У больных с ХБП и АГ получавших получавших рамиприл алискирен после после исходно исходно лечения лечения 161,3±3,8 138,1±2,9*** 159,1±2,8 141,3±1,6** 96,2±2,8 84,9±1,9*** 99,4±2,2 83,2±1,9** 141,9±3,4 122,9±2,4*** 138,1±2,6 127,9±2,1** 88,8±1,7 78,1±0,7*** 84,1±1,8 82,2±2,7 15,8±0,5 12,9±0,4 12,8±0,3 11,6±0,5 14,1±0,2* 10,7±0,2* 12,0±0,3 10,2±0,5 14,9±0,5 12,6±0,4 12,9±0,4 11,2±0,5 14,1±0,6 12,2±0,6 13,1±0,6 11,2±0,4 67,9±4,7 61,8±4,1 78,8±4,5 74,8±4,1 48,4±3,7*** 43,2±3,3*** 57,2±4,3*** 51,1±4,3*** 70,2±4,3 64,3±3,8 77,4±3,2 74,3±4,3 55,4±4,2*** 54,2±4,2* 61,1±3,3** 56,1±3,8*** 7,8±0,4 7,1±0,5 8,8±0,2*** 9,5±0,4*** 8,0±0,4 8,3±0,4 8,2±0,6 8,7±0,5 58,8±3,8 51,1±2,2* 55,4±5,4 51,5±3,7 82 ДАД, мм.рт.ст./ч Скорость утреннего подъема: САД, мм.рт.ст./ч ДАД, мм.рт.ст./ч 38,1±4,7 30,6±4,5 35,2±3,9 32,5±4,2 19,4±1,4 14,1±0,7 12,4±1,3** 8,4±0,5** 17,4±1,6 11,1±0,8 15,2±1,2 10,0±0,6 Примечание: достоверность различий по отношению к исходным значениям: * - p < 0,05; ** - p < 0,01; *** - p < 0,001. У больных с ХБП и АГ и получавших рамиприл, в целом, отмечались аналогичные изменения показателей суточного мониторирования АД, за исключением ночного снижения ДАД, меньшей выраженности вариабельности САДд и ДАДд, а также менее выраженной степени ночного снижения САД и ДАД. Кроме того, у больных, получавших рамиприл, отмечалась большая скорость утреннего подъема САД и ДАД. Таким образом, сравнительный анализ гипотензивного действия препаратов показал, что при общем позитивном влиянии препаратов на показатели АД, отмечено более выраженное влияние алискирена на ДАД в ночное время, на показатели ночного снижения САД и ДАД и скорость утреннего подъема САД и ДАД. Результаты исследования показателей центральной гемодинамики у больных с ХБП и АГ на фоне применения алискирена представлены в таблицах 22, 23. Таблица 22 Показатели систолической функции левого желудочка у больных с ХБП и АГ на фоне лечения алискиреном (M±m) Анализируемые У больных получавших У больных получавших показатели алискирен рамиприл 83 исходно после исходно лечения после лечения МЖПд, мм 11,48±1,56 10,01±1,88 12,12±0,28 11,48±0,24 МЖПс, мм 12,44±1,38 10,22±0,34* 13,60±0,26 11,81±0,47 ЗС ЛЖд, мм 9,71±1,44 8,89±1,58 9,88±1,21 8,91±1,34 ЗС ЛЖс, мм 11,92±0,75 9,91±0,18* 12,01±0,49 10,12±0,44 КСО ЛЖ, см3 44,0±1,74 41,31±2,48 44,42±1,82 42,29±2,01 КДО ЛЖ, см3 124,94±10,01 116,19±9,35 123,21±2,11 117,18±1,32** КСР, мм 33,11±3,44 31,84±2,47 32,15±0,20 31,91±0,28 КДР, мм 50,11±2,44 48,61±2,14 49,10±0,12 48,01±0,20* УО, см3 78,17±10,29 80,31±12,02 79,20±9,14 81,15±11,01 ФВ, % 63,45±2,23 64,85±5,28 64,72±0,17 66,81±0,47 ИММЛЖ, г/м2 111,90±5,15 102,34±4,25* 112,05±6,12 104,12±3,26 Примечание: достоверность различий по отношению к исходным значениям: * - p < 0,05; ** - p < 0,01; *** - p < 0,001. Как следует из таблицы 22, у больных, после окончания лечения алискиреном значительно уменьшилась толщина межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка (p < 0,05), а также масса миокарда левого желудочка (p < 0,05), в то время как у больных, получавших рамиприл, наблюдалась только тенденция к уменьшению аналогичных показателей (различия с показателями до лечения были статистически недостоверны). В тоже время, у больных, получавших рамиприл, отмечалось уменьшение КДР и КДО (p < 0,05 и p < 0,01 соответственно). Результаты исследования диастолической функции левого желудочка на фоне лечения алискиреном у больных с ХБП и АГ представлены в таблице 23. Таблица 23 Показатели диастолической функции левого желудочка у больных ХБП и АГ на фоне лечения алискиреном (M±m) 84 У больных получавших У больных получавших алискирен рамиприл Анализируемые показатели после исходно лечения после исходно лечения ПикЕ, м/с 0,84±0,05 0,56±0,04 0,82±0,02 0,87±0,02* ПикА, м/с 0,73±0,03 0,64±0,04 0,74±0,03 0,54±0,04** Е/А 1,15±0,04 1,34±0,05** 1,12±0,02 1,59±0,02** IVRT, мс 87,52±1,44 78,12±1,88*** 87,14±1,32 73,12±2,48*** Примечание: достоверность различий по отношению к исходным значениям: * - p < 0,05; ** - p < 0,01; *** - p < 0,001. Как следует из таблицы 23 у больных, получавших алискирен, несколько уменьшилась скорость позднего диастолического наполнения левого желудочка (хотя различие с показателями до лечения оказались статистически недостоверными). Соотношение скоростных потоков у больных, получавших алискирен, значительно увеличилось, а время изоволюмического расслабления левого желудочка существенно сократилось. У больных, получавших рамиприл, наблюдались более выраженные изменения диастолической функции левого желудочка, а именно: увеличилось время раннего диастолического наполнения, уменьшилось время позднего диастолического наполнения, значительно увеличилось соотношение скоростных потоков и уменьшилось время изоволюмического расслабления левого желудочка. Таким образом, можно отметить, что алискирен у больных с ХБП и АГ оказывал отчетливое влияние на показатели гипертрофии миокарда левого желудочка, а рамиприл у этой категории больных оказывал более выраженное влияние на показатели диастолической функции левого желудочка. Следовательно, проведенные нами исследования показали, что алискирен в дозе 150-300 мг/сутки, по сравнению с рамиприлом 2,5-10 мг/сутки, оказывал более выраженное влияние на ДАД в ночное время, показатели ночного снижения САД и ДАД, скорости утреннего подъема САД и ДАД, а также на показатели гипертрофии левого желудочка у больных с ХБП. 85 Необходимо отметить, что через 8 недель терапии алискиреном и рамиприлом показатели функционального состояния почек у больных ХБП существенно не изменились ( креатинин крови мкмоль/л до лечения 77,54 +1,43, после лечения алискиреном 80,01+-3,14; р <0,08 ; 76,15+-2,53 и 79,18+3,14 соответственно после лечения рамиприлом р<0,10 ; СКФ мл/мин/1,73 м 2 до лечения 68,14+-4,13, после лечения алискиреном 67,19+-2,15 р<0,14 и 69,28+-3,18 и 66,81+-2,14 соответственно после лечения рамиприлом р <0,20). 3.4. Влияние алискирена на структурно-функциональное состояние тромбоцитов у больных с хронической болезнью почек. В настоящем разделе представлены результаты исследований агрегационной активности тромбоцитов и биохимического исследования липидной фазы мембран тромбоцитов у больных с ХБП и АГ. 86 Результаты исследования спонтанной агрегации тромбоцитов у больных ХБП с АГ на фоне лечения алискиреном представлены в таблице 24. Таблица 24 Показатели агрегации тромбоцитов у больных с ХБП и АГ на фоне лечения алискиреном (M±m) Анализируемые показатели степень агрегации, средний размер отн.ед. агрегатов скорость агрегации, отн.ед.\мин. степень агрегации, % светопропус скорость кание агрегации, %\мин. Количество тромбоцитов 109/л У больных получавших алискирен У больных получавших рамиприл исходные после лечения исходные после лечения 9,41±0,82 7,01±0,12** 9,58±0,61 8,27±0,17* 22,33±0,90 20,18±0,11* 23,44±0,80 21,18±0,19** 49,12±2,05 42,25±2,01* 50,18±3,01 44,21±4,17 79,15±2,02 72,12±2,15* 78,81±3,12 74,15±3,01 244,95±20,14 251,42±19,40 248,41±19,11 250,14±15,18 Примечание: достоверность различий по отношению к исходным значениям: * - p < 0,05; ** - p < 0,01; *** - p < 0,001. Как следует из таблицы у больных с ХБП и АГ после 8 недель приема алискирена отмечается статистически достоверное уменьшение степени агрегации и скорости агрегации тромбоцитов по среднему размеру агрегатов и степени агрегации и скорости агрегации тромбоцитов по светопропусканию по сравнению с показателями до лечения. Уровень тромбоцитов у наблюдаемых больных по сравнению со здоровыми лицами и в динамике лечения существенно менялся. Таким образом, применение алискирена в течении 8 недель у больных с ХБП и АГ сопровождалось отчетливым уменьшением агрегационной активности тромбоцитов. У больных, получавших рамиприл, также после 8 недель лечения наблюдалось статистически достоверное уменьшение агрегации тромбоцитов по показателю среднего размера агрегатов (как по степени агрегации, так и по скорости агрегации). В тоже время по показателю светопропускания 87 агрегационная активность тромбоцитов изменилась в меньшей степени, различия с исходными показателями оказались статистически не достоверными. Результаты исследования липидной фазы мембран тромбоцитов у больных с ХБП и АГ на фоне лечения алискиреном представлены в таблице 25. Таблица 25 Состояние липидной фазы мембран тромбоцитов у больных с ХБП и АГ на фоне лечения алискиреном (M±m) У больных получавших алискирен Анализируемые показатели исходно ДК, нмоль/мл МДА, нмоль/мл α-ТФ, нмоль/мл СФЛ, мкмоль/мл ОХС, мкмоль/мл ОХС/СФЛ, ед. 15,15±0,60 4,13±0,76 1,16±0,061 0,186±0,02 0,207±0,01 1,11±0,16 У больных получавших рамиприл после после исходно лечения лечения 11,43±0,14*** 15,91±0,48 12,39±0,29*** 2,89±0,09 4,09±0,51 2,51±0,18* 1,61±0,18* 1,17±0,09 1,48±0,21 0,30±0,02** 0,19±0,09 0,28±0,08 0,18±0,02 0,21±0,04 0,19±0,07 0,60±0,01*** 1,10±0,10 0,67±0,04*** Примечание: * - p < 0,05; ** - p < 0,01; *** - p < 0,001 по отношению к исходным значениям. Как следует из таблицы 25, у больных ХБП и АГ после лечения алискиреном отмечено уменьшение содержания в мембранах тромбоцитов ДК в меньшей степени МДА, повышение уровня α-токоферола и суммарных фосфолипидов на фоне тенденции к снижению уровня ОХЛ. При этом коэффициент ОХЛ/СФЛ у больных значительно уменьшился, что может свидетельствовать (косвенно) об уменьшении жесткости мембраны тромбоцитов. У больных ХБП и АГ, получавших рамиприл через 8 недель лечения также наблюдается уменьшение содержания продуктов липопероксидации в мембранах тромбоцитов (ДК и МДА), на фоне тенденции к увеличению уровня α-токоферола и СФЛ. При этом, коэффициент ОХЛ/СФЛ у больных получавших рамиприл, также существенно уменьшается по сравнению с показателем до лечения. Таким образом, проведенные исследования показали, что на фоне 88 лечения алискиреном у больных ХБП с АГ наблюдается существенное уменьшение агрегационной активности тромбоцитов, уменьшение содержания в липидной фазе мембран тромбоцитов первичных продуктов липопероксидации, а также происходит частичное восстановление липидной фазы мембран тромбоцитов. У больных, получавших рамиприл, также наблюдается уменьшение агрегационной активности тромбоцитов, снижается активность липопероксидации, наблюдается тенденция к восстановлению липидной структуры мембран тромбоцитов, хотя и в меньшей степени, чем больных, получавших алискирен. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Улучшение прогноза и снижение смертности больных с хронической болезнью почек (ХБП) от сердечно-сосудистых осложнений является одной из основных задач современной превентивной нефрологии. Сейчас стало очевидным, что формирование ХБП сопровождается нарастающим 89 повреждением сердца, центральных и периферических сосудов, которое ускоряет прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний. Повреждение сердечно-сосудистой системы начинается уже на ранних стадиях ХБП, проявляется существенным увеличением сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у лиц с III стадией заболевания и достигает максимума у больных с терминальной почечной недостаточностью, смертность которых от сердечно-сосудистых причин составляет около 50%. [YoAS, Chertow YM, FanD, e.a., 2004] Прирост сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у больных ХБП предполагает необходимость проведения у них адекватной кардиопротективной терапии с учетом нарастающего повышения риска сердечно-сосудистых осложнений. Между тем, подходы к кардиопротективной терапии таких пациентов во многом остаются неясными, несмотря на широкое применение в качестве нефропротективных средств препаратов, обладающих выраженным кардиопротективным действием. Это касается, прежде всего, ингибиторов АПФ и антагонистов AT - ангиотензиновых рецепторов, лечебный эффект которых обусловлен угнетением избыточной активности циркулирующей (плазменной) и тканевых ренин-ангиотензин-альдостероновых систем (РААС) сердца, сосудов и почек, а также β-адреноблокаторов 3 поколения, которые не только подавляют активность симпатико-адреналовой системы (САС), но и обладают дополнительными сосудорасширяющими и антиоксидантными свойствами. (О.Б. Кузьмин, М.О. Пучаева, 2007) В тоже время, большой интерес представляют исследования клиникобиохимической эффективности новых препаратов, эффективно блокирующих РААС, в том числе у больных с ХБП и АГ, в частности, прямые ингибиторы ренина. В настоящей работе обследование 100 больных проведено клиническое наблюдение с хронической болезнью почек. и Больные находились на стационарном лечении в Тюменской областной клинической больнице, нефрологическом отделении и на базе НУЗ «Отделенческая 90 больница на ст.Тюмень ОАО «РЖД». Среди обследованных пациентов было 45 мужчин и 55 женщин, что составило 45% и 55% соответственно; средний возраст пациентов составил 43,5 ±3,2 года. ХБП диагностировали при наличии повреждения почек, определенного как структурные или функциональные нарушения (по данным лабораторноинструментальных методов исследования) с наличием или без снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) или снижения СКФ менее 60 мл/мин/1,73м2 в течение 3 месяцев и более (K/DOQI, 2002) с разделением третьей стадии на 3а и 3б (K/DOQI, 2009). В нозологической структуре ХБП у наблюдаемых больных доминировал хронический пиелонефрит (80 больных – 80%) и хронический гломерулонефрит (20 больных – 20%). У большинства больных диагностирована 1 – 2 стадии ХБП (64%) и 1 – 2 степени тяжести АГ (34% и 66% соответственно). Как показали проведенные исследования у больных с ХБП, толщина межжелудочковой перегородки в диастолу, задней стенки левого желудочка в систолу и конечный систолический объем левого желудочка в группе больных ХБП с АГ были достоверно выше по сравнению с группой больных ХБП без АГ. Индекс массы миокарда левого желудочка также был значительно выше в группе больных ХБП с АГ. Таким образом, у больных с ХБП отмечаются изменения некоторых морфологических показателей левого желудочка, которые более выражены в группе больных с АГ. Для оценки диастолической функции левого желудочка мы исследовали трансмитральный кровоток с помощью допплер-ЭХО-КГ. У больных ХБП с артериальной гипертензией выявлены значительные изменения трансмитрального кровотока, а именно увеличение пиковой скорости позднего наполнения левого желудочка, увеличение периода изоволюмического расслабления левого желудочка. Соотношение скоростных 91 потоков у больных ХБП с артериальной гипертензией было достоверно ниже, чем у здоровых. При сравнении показателей трансмитрального кровотока в группах больных ХБП были получены достоверные различия. У больных ХБП с АГ скорость позднего наполнения левого желудочка и время изоволюмического расслабления были существенно выше, чем в группе больных ХБП без АГ. Описанные изменения свидетельствуют о нарушении расслабления миокарда левого желудочка и его диастолического наполнения у больных ХБП, более выраженные в группе больных с артериальной гипертензией. Таким образом, у больных ХБП как с АГ, так и без нее диастолическая функция левого желудочка нарушается, причем более значимо в группе больных с АГ. Вероятно, повышение артериального давления приводит к еще большему нарушению диастолического расслабления левого желудочка, уменьшению его диастолического резерва, компенсаторному усилению деятельности левого предсердия. Следовательно, при исследовании центральной гемодинамики у больных с артериальной гипертензией на фоне ХБП нами обнаружено, что систолическая функция левого желудочка нарушается незначительно, в то время как его диастолическая функция значительно изменена. Обнаруженные изменения соответствуют немногочисленным литературным данным об ухудшении диастолического расслабления и снижении компенсаторных возможностей ЛЖ у больных с нефрогенной артериальной гипертензией. (Янбаева Х.И., 1995; Бобров Л.Л., 1996; Коробейникова O.IO., 2000; Афлетунов В.Н., 2006). По данным суточного мониторирования АД, у больных ХБП с АГ наблюдается значительное повышение средних значений АД, а так же индексов времени систолического и диастолического АД в дневное и ночное время, уменьшение степени ночного снижения САД и ДАД, увеличение скорости утреннего подъема АД. 92 У больных ХБП без АГ показатели СМАД существенно отличаются от показателей больных с АГ, за исключением показателей вариабельности ритма и величины утреннего подъема САД. Таким образом, проведенные исследования центральной гемодинамики и СМАД у больных ХБП с АГ обнаружили значительные нарушения гемодинамики, преимущественно за счет нарушения диастолической функции левого желудочка и изменение основных показателей суточного мониторирования АД. У больных ХБП без АГ отмечаются менее выраженные изменения центральной гемодинамики и отдельных показателей СМАД, что свидетельствует о наличии патогенетических, связанных с воспалительными изменениями в почках, механизмов, приводящих в итоге к формированию стойкой артериальной гипертензии у больных ХБП. Далее нами были проведены исследования структурно-функционального состояния тромбоцитов у больных с ХБП. Как показали проведенные исследования, у больных с ХБП и АГ отмечается статистически достоверное увеличение степени агрегации и скорости агрегации тромбоцитов по среднему размеру агрегатов и светопропусканию по сравнению со здоровыми лицами. У больных с ХБП без АГ показатели спонтанной агрегации тромбоцитов также увеличены по сравнению со здоровыми лицами, но в меньшей степени, чем у больных с ХБП и АГ. Статистически достоверные отличия между группами больных с АГ и без АГ обнаружены только по показателю светопропускания степени агрегации тромбоцитов. Количество тромбоцитов у наблюдаемых больных по сравнению со здоровыми лицами существенно не изменялось. Таким образом, у больных с ХБП и АГ отмечается увеличение показателей спонтанной агрегации тромбоцитов. Исследования липидной фазы мембран тромбоцитов показали, что у больных с ХБП и AГ существенно повышается содержание в мембранах 93 тромбоцитов первичных и промежуточных продуктов перекисного окисления липидов (ДК и МДА соответственно). Уровень альфа-токоферола у больных ХБП и АГ значительно снижается. Сравнивая содержание продуктов липопероксидации в мембранах тромбоцитов у больных ХБП с АГ и без АГ, можно отметить статистически достоверные различия по содержанию диеновых конъюгатов и альфатокоферола: первый показатель значительно выше, а второй – ниже в группе больных с АГ, по сравнению с больными без АГ. Таким образом, у больных с ХБП и АГ наблюдается более значительное повышение активности процессов липопероксидации и снижение уровня важнейшего жирорастворимого антиоксиданта α-токоферола в мембранах тромбоцитов, по сравнению с больными ХБП без АГ. Липидный состав мембран тромбоцитов также претерпевает существенные изменения у больных с ХБП. Так, у больных с ХБП и АГ значительно уменьшается содержание в мембранах тромбоцитов суммарных фосфолипидов на фоне значительного увеличения содержания общего холестерина. При этом, коэффициент ОХС/СФЛ существенно увеличивается, что может свидетельствовать о повышении жесткости мембраны тромбоцитов. У больных с ХБП без АГ липидная фаза мембран тромбоцитов претерпевает аналогичные изменения, как и у больных ХБП с АГ, по обнаруженные изменения менее выражены. При этом уровень суммарных фосфолипидов и коэффициент ОХЛ/СФЛ достоверно отличаются в группах больных с АГ и без АГ. Следовательно, проведенные исследования показали, что у больных ХБП с АГ отмечаются более выраженные изменения липидной фазы мембран тромбоцитов, в частности, более высокий уровень продуктов липопероксидации, более низкий уровень суммарных фосфолипидов и αтокоферола, более высокий коэффициент ОХЛ/СФЛ, чем у больных ХБП без синдрома АГ. 94 Указанные изменения липидной фазы могут приводить к изменению функционального состояния тромбоцитов, в частности, показателей агрегации тромбоцитов у больных с ХБП. Корреляционный анализ показал, что у больных ХБП с АГ обнаружены корреляционные связи показателей липидной фазы мембран тромбоцитов с показателями АД, ИММЛЖ и показателями скорости и степени агрегации тромбоцитов, что фундаментальных свидетельствует механизмов о патогенетических прогрессирования ХБП взаимосвязях (артериальная гипертензия, оксидативный стресс, активация свертывающей системы крови), и требует разработки соответствующих лечебных мероприятий. Далее нами проведены исследования центральной гемодинамики и суточного мониторирования АД у больных с ХБП и АГ на фоне применения прямого ингибитора ренина-алискирена. Больные ХБП с АГ (50 человек) были рандомизированы случайным методом на две подгруппы для проведения лечения алискиреном – 25 человек и рамиприлом – 25 человек (группа сравнения). Алискирен (Расилез, Novartis) назначался в дозе 150-300 мг/сутки; рамиприл (Тритаце, Sanofi-Aventis) назначался в дозе 2,5-10 мг/сутки. Терапия вышеуказанными препаратами проводилась в течение 8 недель. По данным офисного измерения АД у больных с ХБП и АГ в результате лечения алискиреном наблюдалось снижение САД со 168,3±3,4 до 141,3±3,1 мм.рт.ст. (р < 0,001), ДАД со 105,5±4,2 до 82,2±4,0 мм.рт.ст. (р < 0,001). Целевой уровень АД (130/80 и менее мм.рт.ст.) был достигнут у 17 больных (68%). В группе больных с ХБП и АГ получавших рамиприл отмечено снижение САД со 169,4±3,8 до 143±3,1 мм.рт.ст. (р < 0,001), ДАД со 104,7±3,7 до 85,6±2,9 мм.рт.ст. (р < 0,001). Целевой уровень АД был достигнут у 15 больных (60%). По данным суточного мониторирования АД после лечения алискиреном наблюдалось снижение САДд (р < 0,001), ДАДд (р < 0,001), САДн (р < 0,001), ДАДн (р < 0,001), вариабельность САДд (р < 0,05), индекса времени САДд (р < 95 0,001), ДАДд (р < 0,001), САДн (р < 0,001) и ДАДн (р < 0,001), степени ночного снижения САД (р < 0,001) и ДАД (р < 0,001). Кроме того, у больных на фоне лечения алискиреном уменьшилась величина утреннего подъема САД (р < 0,05), скорость утреннего подъема САД (р < 0,01) и скорость утреннего подъема ДАД. У больных с ХБП и АГ и получавших рамиприл, в целом, отмечались аналогичные изменения показателей суточного мониторирования АД, за исключением ночного снижения ДАД, меньшей выраженности вариабельности САДд и ДАДд, а также менее выраженной степени ночного снижения САД и ДАД. Кроме того, у больных, получавших рамиприл, отмечалась большая скорость утреннего подъема САД и ДАД. Таким образом, сравнительный анализ гипотензивного действия препаратов показал, что при общем позитивном влиянии препаратов на показатели АД, отмечено более выраженное влияние алискирена на ДАД в ночное время, на показатели ночного снижения САД и ДАД и скорость утреннего подъема САД и ДАД. У больных, после окончания лечения алискиреном значительно уменьшилась толщина межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка (р < 0,05), а также масса миокарда левого желудочка (р < 0,05), в то время как у больных, получавших рамиприл, наблюдалась только тенденция к уменьшению аналогичных показателей (различия с показателями до лечения были статистически недостоверны). В тоже время, у больных, получавших рамиприл, отмечалось уменьшение КДР и КДО (р < 0,05 и р < 0,01 соответственно). Исследования диастолической функции левого желудочка показали, что у больных, получавших алискирен, несколько уменьшилась скорость позднего диастолического наполнения левого желудочка (хотя различие с показателями до лечения скоростных оказались потоков у статистически больных, недостоверными). получавших алискиреп, Соотношение значительно 96 увеличилось, а время изоволюмического расслабления левого желудочка существенно сократилось. У больных, получавших рамиприл, наблюдались более выраженные изменения диастолической функции левого желудочка, а именно: увеличилось время раннего диастолического наполнения, уменьшилось время позднего диастолического наполнения, значительно увеличилось соотношение скоростных потоков и уменьшилось время изоволюмического расслабления левого желудочка. Таким образом, можно отметить, что алискирен у больных с ХБП и АГ оказывал отчетливое влияние на показатели гипертрофии миокарда левого желудочка, а рамиприл у этой категории больных оказывал более выраженное влияние на показатели диастолической функции левого желудочка. Следовательно, проведенные нами исследования показали, что алискирен в дозе 150-300 мг/сутки, по сравнению с рамиприлом 2,5-10 мг/сутки, оказывал более выраженное влияние на ДЛД в ночное время, показатели ночного снижения САД и ДАД, скорости утреннего подъема САД и ДАД, а также на показатели гипертрофии левого желудочка у больных с ХБП. Исследования агрегационной активности тромбоцитов показали, что у больных с ХБП и АГ после 8 недель приема алискирена отмечается статистически достоверное уменьшение степени агрегации и скорости агрегации тромбоцитов по среднему размеру агрегатов и степени агрегации и скорости агрегации тромбоцитов по светопропусканию по сравнению с показателями до лечения. Уровень тромбоцитов у наблюдаемых больных по сравнению со здоровыми лицами и в динамике лечения существенно менялся. Таким образом, применение алискирена в течение 8 недель у больных с ХБП и АГ сопровождалось отчетливым уменьшением агрегационной активности тромбоцитов. У больных, получавших рамиприл, также после 8 недель лечения наблюдалось статистически достоверное уменьшение агрегации тромбоцитов 97 по показателю среднего размера агрегатов (как по степени агрегации, так и по скорости агрегации). В тоже время по показателю светопропускания агрегационная активность тромбоцитов изменилась в меньшей степени, различия с исходными показателями оказались статистически не достоверными. У больных ХБП и АГ после лечения алискиреном отмечено уменьшение содержания в мембранах тромбоцитов ДК в меньшей степени МДА, повышение уровня α-токоферола и суммарных фосфолипидов на фоне тенденции к снижению уровня ОХЛ. При этом коэффициент ОХЛ/СФЛ у больных значительно уменьшился, что может свидетельствовать (косвенно) об уменьшении жесткости мембраны тромбоцитов. У больных ХБП и АГ, получавших рамиприл через 8 недель лечения также наблюдается уменьшение содержания продуктов липопероксидации в мембранах тромбоцитов (ДК и МДА), на фоне тенденции к увеличению уровня α-токоферола и СФЛ. При этом коэффициент ОХЛ/СФЛ у больных получавших рамиприл, также существенно уменьшается по сравнению с показателем до лечения. Таким образом, проведенные исследования показали, что на фоне лечения алискиреном у больных ХБП с АГ наблюдается существенное уменьшение агрегационной активности тромбоцитов, уменьшение содержания в липидной фазе мембран тромбоцитов первичных продуктов липопероксидации, а также происходит частичное восстановление липидной фазы мембран тромбоцитов. У больных, получавших рамиприл, также наблюдается уменьшение агрегационной активности тромбоцитов, снижается активность липопероксидации, наблюдается тенденция к восстановлению липидной структуры мембран тромбоцитов, хотя и в меньшей степени, чем больных, получавших алискирен. Следовательно, проведенные исследования показали, что у больных с ХБП и артериальной гипертензией наблюдаются изменения показателей 98 центральной гемодинамики и морфометрических показателей левого желудочка, нарушается диастолическая функция левого желудочка и основные показатели суточного мониторирования АД, а также увеличивается агрегационная активность тромбоцитов и существенно изменяется липидная фаза мембран тромбоцитов. Включение в состав терапии больных ХБП с АГ прямого ингибитора ренина-алискирена приводит к отчетливым позитивным клиническим и биохимическим изменениям на уровне мембран тромбоцитов, сопровождается уменьшением агрегационной активности тромбоцитов, а также способствует достижению у значительной части пациентов целевого уровня АД. ВЫВОДЫ 99 1. У больных с ХБП и АГ выявлены значительные изменения показателей центральной гемодинамики и морфометрических показателей левого желудочка, диастолической функции левого желудочка и суточного профиля АД с повышением средних значений АД, а также индексов времени САД и ДАД в дневное и ночное время, уменьшение степени ночного снижения САД и ДАД, а также увеличение скорости утреннего подъема АД. 2. У больных с ХБП и АГ отмечается увеличение спонтанной степени агрегации и скорости агрегации тромбоцитов, а в мембранах тромбоцитов повышается содержание первичных и промежуточных продуктов липопероксидации, снижается уровень α-токоферола и суммарных фосфолипидов на фоне значительного увеличения содержания ОХЛ. 3. По данным корреляционного анализа у больных ХБП и АГ выявлены корреляции показателей липидной фазы мембран тромбоцитов с показателями АД, ИММЛЖ и показателями скорости и степени агрегации тромбоцитов, что может указывать на активное участие мембранопатологических процессов в механизмах формирования АГ у больных с ХБП. 4. Применение алискирена у больных с ХБП и АГ оказывает гипотензивное действие, улучшает суточный профиль АД, уменьшает величину и скорость утреннего подъема САД и скорость утреннего подъема ДАД, а также способствует регрессу гипертрофии миокарда левого желудочка и улучшает некоторые показатели (соотношение скоростных потоков через митральное отверстие, время изоволюмического расслабления) диастолической функции левого желудочка. 5. Назначение алискирена больным ХБП с АГ приводит к уменьшению активности процессов липопероксидации и увеличению уровня αтокоферола в мембранах тромбоцитов, а также суммарных фосфолипидов на фоне тенденции к снижению уровня ОХЛ. Это сопровождается существенным уменьшением степени и скорости агрегации тромбоцитов 100 у больных с ХБП и АГ по сравнению с показателями до лечения, что в конечном итоге может способствовать улучшению реологических свойств крови у больных с ХБП и АГ. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 101 1. Больным с ХБП и АГ с целью контроля показателей центральной гемодинамики, рекомендовано раннего выявления проведение гипертрофии ЭХО-КГ-исследования миокарда с ЛЖ оценкой диастолической функции левого желудочка. 2. С целью адекватного контроля АД в течение суток, достижения целевого уровня АД больным ХБП с АГ следует рекомендовать обязательное исследование СМАД, наряду с офисным измерением АД. 3. Для оценки состояния реологических свойств крови, эндотелиальной функции больным ХБП с АГ рекомендовано исследовать агрегационную активность тромбоцитов. 4. С целью коррекции системной гипертензии, суточного профиля АД, уменьшения гипертрофии миокарда ЛЖ, больным ХБП с АГ рекомендовано назначение алискирена в дозе 150-300 мг в сутки. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 102 1. Абдурахманова С.К., Каримова Н.А. Клиническое значение исследования метаболизма липидов у больных хроническим гломерулонефритом // Педиатрия. - 1991. - №11. - С. 110-111. 2. Абрамова Т.В. Нейтрофилы при гломерулонефрите. - Нефрология. 2005. - №2. - С.30-41. 3. Акалаев Р.Н., Абидов А.А., Левицкий Э.Р. Активность эндогенных фосфолипаз эритроцитов и уровень перекисного окисления липидов у больных с хронической почечной недостаточностью // Тер.архив. 1992. - №11. - С.57-58. 4. Алёхин М.Н., Седов В.П., Ершова А.Е., Сидоренко Б.А. Влияние ингибитора АПФ квинаприла на диастолическую функцию левого желудочка у больных гипертонической болезнью // Кард. - 1996. - №7. - С.38-42. 5. Арабидзе Г.Г. Симптоматические артериальные гипертензии // Кард. 1981. - №3. - С.5-9. 6. Асатиани B.C. Ферментные методы анализа - М.: Наука, 1969. - 739с. 7. Багирова Р.Д. Исследование процессов ПОЛ и ренальных функций при нефрогенной гипертензии // Врач.дело. - 1993. - №2-3. - С.81-85. 8. Багрий А.Е. Сердечно-сосудистые нарушения при хронической почечной недостаточности // Тер.архив. - 1998. - №11. - С.80-85. 9. Балашова Т.С., Рудько И.А., Ермоленко В.М. и др. Перекисное окисление липидов как возможный механизм повреждения эритроцитов у больных с хронической почечной недостаточностью в условиях гемодиализа // Тер.архив. - 1992. - №6. - С.66-69. 10.Безрукова Г.А., Рубин В.И. Метод определения фосфолипазной активности эритроцитов // Лаб.дело. - 1989. - №8. - С. 18-20. 11.Бернер Б.М., Левин С.А. Подходы к достижению ремиссии и регрессирования хронических заболеваний почек // Нефрология. - 1999. Том 3. - №3. - С.81-83. 12.Биленко М.В., Булгаков В.Г., Моргунов А.А. Отрицательный инотропный 103 и вазоконстрикторный эффекты окисленных фосфолипидов // Кард. 1989. - №6. - С.88-94. 13.Бобров В.А., Поливода С.Н. Состояние ПОЛ мембран и антиоксидантной обеспеченности на различных стадиях формирования гипертензивного сердца // Кард. - 1992. - №3. - С.42-44. 14.Бобров Л.Л., Малов Ю.С., Обрезан А.Г., Кузнецов А.А. Диастолическая функция левого желудочка при гипертонической болезни и хроническом пиелонефрите с артериальной гипертензией // Кард. - 1996. - №8. - С.2831. 15.Боева О.В., Сайфутдинов Р.И., Царева В.А. Оценка нефропротективного эффекта комбинированной гиполипидемической терапии при сахарном диабете 2 типа // Атеросклероз и дислипидемии. – 2014. - №1. – С.36-39. 16.Владимирова Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах М.: Наука, 1972. 17.Владимиров Ю.А., биоэнергетических Коган Э.М. Механизмы нарушения функций мембран митохондрий при тканевой гипоксии // Кард. - 1981. - №1. - С.45-51. 18.Владимиров Ю.А., Крейнина Н.В. Влияние окисленных фосфолипидов липосомальных мембран на активность ПМЛ крови // Биол.мембр. - 1988. - 11. - С.1192-1198. 19.Волгарев М.Н. Перекисное окисление липидов, полинасыщенные жирные кислоты и артериальная гипретензия // Вопросы питания. - 1993. - №2. С.4-10. 20.Волков B.C., Жухоров Л.С. Особенности липидного состава лимфоцитов и нейтрофилов периферической крови у больных ИБС с нормолипидемией // Кард. - 1983. - №9. - С.97-99. 21.Ворбьев П.А. Недостаточность функции почек (Патогенез, диагностика, терапия). - М.: Ньюдиамед-АО, 1998. - С.64. 22.Гавриш А.С., Хаджинский В.Г., Вербицкий В.В. Энергетическое обеспечение и кальциевый гомеостаз кардиомиоцитов на ранних этапах 104 ишемии миокарда // Врач.дело. - 1994. - №5-6. - С.16-21. 23.Гал Ж.Ю. Арифон-ретард в лечении гипертрофии левого желудочка // Медикография. - 2000. - №4. - С.67-68. 24.Галанкин В.Н., Токмаков A.M., Юнусходжаев Э.Х. Ультраструктурные проявления мембранной активности нейтрофильных лейкоцитов // Арх.пат. - 1988. - №7. - С.23-30. 25.Галушкин А.А., Батюшкин М.М., Терентьев В.П., Горблинский Ю.Ю. Комплексная оценка сердечно-сосудистых факторов риска, как инструмент прогнозирования развития хронической болезни почек // Нефрология. – 2013.-№5. – С.49-54. 26.Гарсиа – Донаире Ж.А., Руилопе Л.М. Кардиоваскулярные-ренальные связи в кардиоренальном континууме // Нефрология. – 2013. -№1. – С.1119. 27.Грацианский Н.А. Предупреждение обострений коронарной болезни сердца. Вмешательства с недоказанным клиническим эффектом: ингибиторы АПФ и антиоксиданты // Кард. - 1998. - Т.38. - №6. - С.4-19. 28.Грибанов Г.А. Особенности структуры и биологическая роль лизофосфолипидов // Вопр.мед.химии. - 1991. - №4. - С.2-9. 29.Гринштейн Ю.И., Адрианова Г.П. Состояние антиоксидантной системы и свободнорадикальное окисление липидов у больных с хронической почечной недостаточностью // Тер.архив. - 1988. - №6. - С.54-56. 30.Гринштейн Ю.И., Терещенко В.П., Терещенко Ю.А., Романова В.Я. Нарушение обмена липидов и морфофункциональная нестабильность мембран эритроцитов у больных с терминальной почечной недостаточностью // - Тер.архив. - 1990. - №6. - С.84-88. 31.Гудкова Т.В., Мирсаева Г.Х., Камилов Ф.Х., Фазлыева P.M. Перекисное окисление липидов в тромбоцитах и сосудисто-тромбоцитарный гемостаз у больных хроническим первичным пиелонефритом // Нефрология. 2005. - №3. - С.70-75. 32.Гуерет П. Гипертрофия левого желудочка и лечение, способствующее ее 105 обратному развитию // Медикография. - 2000. - № 4. - С.67-68. 33.Гусейнов Ф.Г., Багирова Р.Д., Аликперова Н.В. и др. Состояние процесса ПОЛ у больных нефрогенной гипертензией с клинико-лабораторными признаками ХПН // Тер.архив. - 1992. - Т.64. - С.69-73. 34.Дударь И.А. Особенности процессов ПОЛ у больных гломерулонефритом с гематурическим компонентом // Врач.дело. -1992. - №8. - С.48-52. 35.Екимова Ю.С. Прямой ингибитор ренина (алискирен) в терапии больных артериальной гипертензией. Эффективность и органопротективные свойства. - Автореферат Дисс.канд.мед.наук. – Москва. – 2013. – 23 с. 36.Ермоленко В.М. Хроническая почечная недостаточность (ред.проф. И.Е.Тареева) // М., Медицина. – 2000. – С.596-698. 37.Ермоленко В.М., Филатова Н.Н., Николаев А.Ю. Ингибиция ренинангиотензин-альдостероновой системы и нефропротекция //Нефрология. – 2011. - № 2. – С.30-42. 38. Есаян А.М. Антигипертензивная терапия и прогрессирование почечной недостаточности. //Consilium Medicum. – 2001.- №10. – С.38-43. 39. Есаян А.М. Эссенциальная гипертензия с нефропатией, насколько это актуально в наши дни // Нефрология. – 2008. - №2. – С.16-22. 40. Есаян А.М. Тканевая ренин-ангиотензиновая система почки. Новая стратегия нефропротекции. // Нефрология. – 2008. - №3. – С.8-16. 41.Жмуров В.А., Крылов В.И., Кашуба Э.А., Чимаров В.М. Нефропатии (аспекты мембранологии). - Тюмень. - 1993. - 360с. 42.Жмуров В.А., Малишевский Мембранопатологические М.В., и Гапон Л.И., Кашуба иммунологические Э.А. аспекты гипертонической болезни. - Тюмень. - 1993. - С.224. 43.Задионченко B.C., Адашева Т.В., Сандомирская А.П. и др. Влияние небиволола на суточный профиль АД и морфофункциональные показатели сердца у больных с мягкой и умеренной артериальной гипертензией // Кард. - 2000. - №7. - С. 12-15. 44.Земченков А.Ю., Герасимчук Р.П., Вишневский К.А., Земченков Г.А. 106 Гиперфосфатемия у пациентов с хронической болезнью почек на диализе: риски и возможности коррекции // Клиническая нефрология. – 2013. №4.- С.13-20. 45.Калугина Г.В., Клушанцева М.С., Шехаб Л.Ф. Хронический пиелонефрит // М: Медицина, 1993. - 240с. 46.Калюжин В.В., Сибирева О.Ф., Уразова Е.В. и соавт. Панель лабораторных маркеров патологии гемостаза в прогнозировании скорости прогрессирования хронической болезни почек // Клиническая нефрология . – 2012. - № 3. - С. 13-16. 47.Карпачева Н.А., Петросян Э.К. Возможности ранней диагностики хронической болезни почек у подростков при диспансеризации // Клиническая нефрология. – 2013. - № 1. – С. 44-48. 48.Кобалава Ж.Д. Изменения суточного профиля АД и поражений сердца у больных гипертонической болезнью с метаболическим нарушениями. Материалы Всероссийской научной конференции «Современные аспекты артериальных гипертензий». Санкт-Петербург: - Медицина. - 1995. С.142-14. 49.Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Артериальная гипертония 2000. (под редакцией В.С.Моисеева). - Москва: Форте - Арт. - 2001. - 208с. 50.Кобалава Ж.Д., Дмитрова Т.Б. Кардиоренальный синдром. // РМЖ. – 2003. - №11(12). – С.699-702. 51.Кожевников Ю.Н. О перекисном окислении липидов в норме и патологии // Вопр.мед.химии. - 1985. - №3. - С.2-7. 52.Козловская Н.Л., Боброва Л.А. Генетическая тромбофилия и почки // Клиническая нефрология. – 2009. - №3. – С.23-34. 53.Колмакова Е.В. Липиды плазмы у больных хроническим гломерулонефритом // Урол. и нефрол. - 1990. - №1. - С.16-19. 54.Коробейникова О.Ю. Диастолическая дисфункция левого желудочка и патология клеточных мембран у больных с нефрогенной артериальной гипертензией. - Дисс.канд.мед.наук. - Тюмень, 2000. - 184с. 107 55.Коротаева А.А., Чеглаков лизофосфатидилхолина на И.Б., Морозкин структуру и А.Д. функцию Влияние ЛПНП // Биол.мембраны. - 1996. - Т. 13. - №5. - С.484-496. 56.Котлярова Г.В., Козловская Л.Н., Лашутин С.В. Сравнительная характеристика системы гемостаза у больных с терминальной стадией хронической почечной недостаточности экстренно и планово начинающих лечение гемодиализом // Тер.архив. – 2011.- №6. – С.36-41. 57.Крылов В.И., Виноградов А.Ф., Еремеева С.И. и др. Метод тонкой хроматографии липидов мембран эритроцитов // Лаб.дело. - 1975. - №4. С.205-206. 58.Куликова А.И., Митрофанова О.В., Козлов В.В. Изменение структурной организации фосфолипидов крови больных хроническим гломерулонефритом // Нефрология. - 1998. - Т. 2, №4. - С.43-49. 59.Куликова А.И., Митрофанова О.В., Козлов В.В., Барановская СВ. Изменение фракционного состава фосфолипидов эритроцитов и плазмы крови у больных с хроническим гломерулонефритом // Нефрология. 1988. - Том 2, №1. - С.37-41. 60.Куликова А.И., Тугушева Ф.А., Митрофанова О.В. и др. Влияние антиоксидантной терапии на перекисное окисление липидов и фосфолипиды крови больных с хроническим гломерулонефритом // Нефрология. - 2000. - Том 4, №1. - С.28-33. 61.Куликова А.И., Тугушева Ф.А., Митрофанова О.В. и др. Фосфолипидный спектр и антиоксидантный статус крови больных с хроническим гломерулонефритом с сохранной функцией почек. Сообщение 2. // Нефрология. - 2000. - Т.4 - С.41-47. 62.Кутырина И.М. Современные аспекты патогенеза почечной артериальной гипертонии // Нефрология. - 2000. - Т.4. - №1. - С.112-115. 63.Кучер А.Г., Парастаева М.М., Береснева О.Н., Иванова Г.Т., Каюков И.Г. Влияние соевого изолята SMPR - 760 и кетостерила на течение хронической почечной недостаточности у крыс. - IV съезд научного 108 общества нефрологов России. - Сборник тезисов. - 14-17 ноября 2005. Москва: Медицина для всех, 2005. - С.176-176. 64.Лавиль М. Роль артериальной гипертензии в прогрессировании почечной недостаточности, эффективность антигипертензивной терапии // Нефрология. - 2000. - Т. 1. - № 1. - С. 119-121. 65.Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы // Кард. -2000. - №7. - С.48-67. 66.Люсов В.А., Дюков И.В., Утешев Д.Б. Влияние активированных лейкоцитов на агрегацию тромбоцитов у больных ИБС // Кард. - 1992. №11-12. - С.62-64. 67.Максимов Л.М., Остроумова О.Д., Стародубцев А.К. Опыт применения прямого ингибитора ренина алискирена у больного с ожирением и артериальной гипертонией // Кардиология. - 2010 - №2 - С.1-7. 68.Малишевский М.В. Значение мембрано- и иммунологических процессов в патогенезе и клинике артериальной гипертензии. Методы коррекции. Дисс.. .док.мед.наук. - Тюмень. - 1994. - 445с. 69.Малишевский М.В., Жмуров В.А., Кашуба Э.А., Ортенберг Э.А. Терапия. - Тюмень: Вектор-Бук. - 2000. - 640с. 70.Меерсон Ф.З., Абдикалиев Н.А. Патогенез и предупреждение гипоксической контрактуры сердца // Кард. - 1981. - №4. - С.60-67. 71. Милованов Ю.С., Милованова Л.Ю., Козловская Л.В. Нефрогенная анемия: патогенез, прогностическое значение, принципы лечения. // Клиническая нефрология. – 2010. - №6. – С. 7-18. 72.Милованова Л.Ю., Милованов Ю.С., Добросмыслов И.А. Вторичный гиперпаратиреоз у больных с хронической болезнью почек. Роль факторов роста фибробластов-23 (FGF-23) и Klotho // Клиническая нефрология. – 2013. - №1. – С. 14-19. 73.Мирсаева Г.Х., Камилов Ф.Х., Хатмуллина Л.Р., Дмитриев А.В. Характеристика некоторых биохимических показателей у больных с 109 хронической болезнью почек, находящихся на заместительной почечной терапии // VII съезд научного общества нефрологов России. Сборник тезисов. Москва. – 2010. – С.215-217. 74.Михайлова Н.А. Магнийсодержащие фосфатбиндеры: новые терапевтические возможности при хронической болезни почек // Клиническая нефрология. – 2013. - №4. С.47-52. 75.Моисеев B.C., Кобалава Ж.Д. Артериальная гипертония у лиц старших возрастных групп. - М. - МИА, 2002. - 446с. 76.Моисеев В.С., Кобалава Ж.Д. Кардиоренальный синдром ( почечный фактор и повышение риска сердечно-сосудистых заболеваний). // Клин.фарм. и тер.. – 2002.- №11 (3). – С.16-18. 77.Моисеев С.В., Фомин В.В., Сагинова Е.А. Исследование НОРЕ: накопленный опыт – в повседневную практику // Клиническая нефрология. – 2009. - №3. – С. 73-78. 78.Мухин Н.А., Балкаров И.М., Бритов А.Н. и др. Популяционные аспекты почечной артериальной гипертонии // Тер.архив. - 1997. - Т.69.-С.19-21. 79.Мухин Н.А., Балкаров И.М., Моисеев С.В. и др. Хронические прогрессирующие нефропатии и образ жизни современного человека // Тер.архив. – 2004. - №9. – С.5-11. 80.Мухин Н.А., Моисеев В.С., Кобалава Ж.Д. и др. Кардиоренальные взаимодействия: клиническое значение и роль в патогенезе заболеваний сердечно-сосудистой системы и почек // Тер.арх. - 2004 - №6 - С.39-46. 81.Мухин Н.А., Козловская Л.В., Фомин В.В., Исследование MDRD: значение для клинической Милованов Ю.С. нефрологии // Клиническая нефрология. – 2013. - № 4. – С.4-7. 82.Мычка В.Б., Кириллова М.Ю., Жернакова Ю.В. и соавт. Значение эффективной блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы с помощью прямого ингибитора ренина у пациентов с артериальной гипертонией и избыточной массой тела // Consillium Medicum 2010; 12(1): 110 2-6. 83.Нанчикеева М.Л., Козловская Л.В. Оценка нефропротективного и кардиопротективного эффектов ингибиторов ангиотензин – превращающего фермента у больных гипертонической нефропатией // Клиническая нефрология 2010; 6: 25-28. 84. Национальные рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертонии // М. – 2008. - 48 с. 85. Национальные рекомендации. Хроническая болезнь почек: основные принципы скрининга, диагностики, профилактики и подходы к лечению // СПб – 2013. – 52 с. 86.Неверов Н.И., Козлова Р.И., Виноградова И.В. и др. Гипотензивная терапия и содержание липидов в крови больных хроническим нефритом с артериальной гипертензией // Тер.архив. - 1989. - №6. - С.123-126. 87.Неверов Н.И., Козлова Р.И., Мухин Н.А. Артериальная гипертензия и жирные кислоты крови у больных хроническим гломерулонефритом без нефротического синдрома // Урол. и нефрол. - 1989. - №1. - С.59-63. 88.Неверов Н.И., Козловская Л.В., Каррыева Б.Ч. и др. Свободно радикальные процессы и ПОЛ при заболеваниях почек // Тер.архив. - 1992. - Т.64 (11). - С.42-44. 89.Негода С.В. Снижение систолического артериального давления: все ли препараты одинаковы? // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2005. - №2. - С.54-60. 90.Нефрология: Руководство для врачей: в 2-х томах. /под редакцией И.Е. Тареевой/ РАМН. - М.: Медицина. 1995. - 416с. 91.Нефрология: учебное пособие для послевузовского образования / под редакцией Е.М.Шилова. – М.: ГЕОТАР – Медиа, 2007. – 688 с. 92. Нефрология. Национальное руководство / под редакцией Н.А.Мухина. – М.: ГЕОТАР – Медиа, 2009. – 720 с. 93.Новиков В.Т. Содержание основных классов липидов в сыворотке крови у больных с почечным гипертоническим синдромом // Тер.архив. - 1985. 111 №6. - С. 103. 94.Новикова М.С., Леванковская Е.И., Швецов М.Ю., Зилов А.В., Шилов Е.М. Возможности терапии хронической болезни почек: коррекция инсулинрезистентности // Нефрология. – 2013. - №4. – С.17-25. 95.Оранский С.П., Елисеева Л.Н., Медведев В.Л. и др. Оценка эффективности и безопасности алискирена в раннем периоде после трансплантации почки // VII съезд научного общества нефрологов России. Сборник тезисов. Москва. - 2010. - С.222-223. 96.Осколков С.А. Механизмы структурно-функциональной дестабилизации клеточных мембран у больных хроническим пиелонефритом. - Автореф. Дис... Канд.мед.наук. - Томск, 1994. - 25с. 97.Остроумова О.Д. Возможности PPAR-гамма - активации в коррекции метаболических нарушений // Системные гипертензии. – 2012. – Экстравыпуск. – С.8-12. 98.Пальцев М.А., Серов В.В. Эндокринная система почек и нефрогенная гипертензия // Тер.архив. - 1987. - №8. - С.110-113. 99.Панасенко О.М., Сергиенко В.И. Свободно -радикальная модификация липопротеинов крови и атеросклероз // Биол.мембраны. - 1993. - Т.10. №4. - С.341-345. 100.Пигарева Ю.А., Авдошина С.В., Дмитрова Т.Б. и соавт. Распространенность хронической болезни почек среди пациентов терапевтического стационара // Клиническая нефрология 2012; 3: 4-9. 101.Пилотович В.С., Калачик О.В. Хроническая болезнь почек: методы заместительной почечной терапии. – М.: Медицинская литература. – 2009. – 323 с. 102.Покровский А.А., Тутельян В.А. Биохимические методы исследования в клинике. М. 196. – 387 с. 103.Постнов Ю.В. К патогенезу первичной гипертензии: ресетинг на клеточном, органном и системном уровнях // Кардиология. - 1995. №10. - С.4-13. 112 104.Преображенский Д.В., Савченко М.В., Киктев В.Г., Сидоренко Б.А. Фозиноприл – первый представитель нового поколения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. - Кардиология. - 2000. - №5. С.75-81. 105.Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А. Побочные эффекты блокаторов AT,- ангиотензиновых рецепторов // Кардиология. - 2002. - №3. - С.88-94. 106.Пыриг Л.А., Мельман Н.Я., Петрунь Н.М. и др. Основные аспекты изучения метаболизма липидов в клинической нефрологии // Тер.архив. 1984. - №7. - С.28-31. 107.Рахов Д.А., Юданова Л.С., Рубин В.И. Функциональные свойства мембран эритроцитов у больных хроническим гломерулонефритом // Урол. и нефрол. - 1992. - №4-6. - С.31-33. 108.Рогова И.В., Фомин В.В., Дамулин И.В. и др. Клинические особенности и патогенетические механизмы формирования когнитивных нарушений при хронической болезни почек // Клиническая нефрология. – 2013. - №4. – С.27-32. 109.Рудакова-Шилина Н.К., Матюкова Л.Д. Оценка антиоксидантной системы организма // Лаб.дело. - 1982. - №1. - С.19-22. 110.Рудько И.А., Балашова Т.С., Кубатиев А.А и др. Состояние прооксидантной и антооксидантной систем эритроцита у больных с хронической почечной недостаточностью // Тер.архив. - 1995. - №8. С.7-10. 111.Рытикова О.С., Антиоксидантная Брюханов В.М., эффективность Зверев Я.Ф., фурасемида Госсен в И.Е. условиях эксперементальной ишемии почек // Нефрология - 2005. - №2. - С.8287. 112.Рябов С.И., Куликова А.И., Митрофанова О.В. Фосфолипиды крови у больных с различными клиническими проявлениями хронического гломерулонефрита с сохранной функцией почек // Тер.архив. - 1995. - №2. - С.51-54. 113 113.Сахау Н.Р., Гудкова Т.В., Мирсаева Г.Х., Камилов Ф.Х. Значение ферментов катионного трансмембранного транспорта в эритроцитах при хроническом пиелонефрите // VI съезд научного общества нефрологов России. - Сборник тезисов. - 14-17 ноября 2005. - М.: Медицина для всех, 2005. - С. 165-166. 114.Серов В.В., Пальцев М.А. Почки и артериальная гипертензия // М: Медицина. - 1993. - С.256. О.Н., Максудова иммуномембранных показателей 115.Сигитова А.Н. Об активности информативности гломерулонефрита и эффективности мембраностабилизатора димефосфона // Тер.архив. 1999. - №6. - С.39-42. 116.Сигитова О.Н., Максудова А.Н., Мясоутова Л.И. Тесты дестабилизации клеточных мембран в оценке активности/прогрессирования хронического гломерулонефрита // Тер.архив. - 2000. - №6. - С.26-30. 117.Сагитова О.Н., Щербакова А.Г., Митрофанова Е.И., Субаева Г.М. Влияние иммунных и неиммунных факторов на темпы прогрессирования гломерулонефрита // VI съезд научного общества нефрологов России. - Сборник тезисов. - 14-17 ноября 2005. - М.: Медицина для всех, 2005. - С.59-60. 118.Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., Стеценко Т.М., Тарыкина Е.В., Цурко В.В. Блокаторы АТ,-ангиотензиновых рецепторов. Часть I. Основы клинической фармакологии. - Кардиология. - 2003. - №1. - С.9099. 119.Смирнов А.В. Характеристика дислипопротеидемий у больных гломерулонефритом // Нефрология. - 1998. - Т.2. - №3. - С.76-83. 120.Смирнов А.В., Есаян А.М., Каюков И.Г. и др. Современные подходы к замедлению прогрессирования болезни почек. // Нефрология. – 2003. №3. – С.89-99. 121.Смирнов А.В., Каюков И.Г., Есаян А.М. и др. Превентивный подход в современной нефрологии // Нефрология. - 2004. - №8. - С.7-14. 114 122.Смирнов А.В., Седов В.М., Лхаахуу Од-Эрдэнэ,Каюков И.Г. и др. Снижение скорости клубочковой фильтрации как независимый фактор риска сердечно-сосудистой болезни // Нефрология. – 2004. - №.4. – С.717. 123.Смирнов А.В., Добронравов В.А., Каюков И.Г. Кардио-ренальный континуум: патогенетические основы превентивной кардиологии. // Нефрология. – 2005. - №3. – С.7-15. 124.Смирнов А.В., Добронравов В.А., Каюков И.Г. и др. Эпидемиология и социально-экономические аспекты хронической болезни почек // Нефрология. - 2006. - №10. - С.7-13. 125.Смирнов А.В., Добронравов В.А., Каюков И.Г., Есаян А.М. Хроническая болезнь почек: дальнейшее развитие концепции и классификации // Нефрология. - 2007. - №4. – 7-17. 126. Смирнов А.В., Добронравов В.А., Каюков И. Г. и др. Рекомендации Научно-исследовательского института нефрологии Санкт- Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П.Павлова : определение, классификация, диагностика и основные направления профилактики хронической болезни почек у взрослых //СПб.: Левша. – 2008. - 51 с. 127. Смирнов А.В., Добронравов В.А., Каюков И.Г. Проблема модификации классификации хронической болезни почек // Нефрология. – 2010. - №2. – С.7-15. 128.Смирнова Н.Н., Козлов В.В., Флеров М.А. Фосфолипидный состав плазмы крови как показатель организации фосфолипидного матрикса мембран почек и печени // Нефрол. - 1998. - Т.2. - №2. - С. 12-16. 129.Спиричев В.Б., Матусин И.И., Бронштейн Л.М. Витамин Е. Экспериментальная витаминология. Л. 1979. С. 18-57. 130.Стальная И.Д. Метод определения диеновой конъюгации ненасыщенных высших жирных кислот // Современные методы в биохимии. - М.: Медицина, 1977. - С.63-64. 115 131.Стальная И.Д., Гаришвили Т.Г. Метод определения малонового диальдегида с помощью тиобарбитуровой кислоты // Современные методы в биохимии. - М.: Медицина, 1977. - С.67-68. 132.Тареева И.Е., Кутырина И.М., Николаев А.Ю. и др. Механизмы прогрессирования заболеваний почек // Тер.архив. - 2000. - №6. - С.914. 133.Томилина Н.А., Бикбов Б.Т. Эпидемиология хронической почечной недостаточности и новые подходы к классификации и оценке тяжести хронических прогрессирующих заболеваний почек // Тер.архив. – 2005. №6. – С.28-33. 134.Тугушева Ф.А. Особенности ПОЛ крови больных хроническим гломерулонефритом в стадии нарушения функции почек на фоне нефротического синдрома // Вопр.мед.химии. - 1993. - Т39. - №3. С.18-21. 135.Тугушева Ф.А. Показатели интенсивности липопероксидации и антиоксидантной защиты крови больных гломерулонефритом на фоне нарушения функции почек // Проблемы ХПН. Конференция нефрологов Северо-Запада России, 4-ая: Материалы. – 4 марта, 1995. -С.87-93. 136.Тугушева Ф.А., Козлов В.В., Зубина И.М. Взаимосвязь между отдельными водорастворимыми компонентами системы антиоксидантной защиты крови больных с заболеваниями почек // Нефрол. - 1998. - Т.2. №2. - С.57-62. 137.Тугушева Ф.А., Куликова А.И., Лукичев Б.Г. Состояние про- и антиоксидантного статуса больных хроническим гломерулонефритом с нарушением функции почек при лечении пероральными сорбентами // Нефрол. - 1998. -№1.- С.9-14. 138.Тугушева Ф.А., Митрофанова О.В., Куликова А.И. и др. Фосфолипидный спектр и антиоксидантный статус крови больных хроническим гломерулонфритом с сохранной функцией почек. Сообщение 1. // Нефрология. - 2000. - Т.4. - №2. - С.34-40. 116 139.Тугушева Ф.А., Зубина И.М., Митрофанова О.В. Оксидативный стресс и хроническая болезнь почек // Нефрология. – 2007. - №3. – С.29-47. 140.Тугушева Ф.А., Зубина И.М. Оксидативный стресс и его участие в неиммунных механизмах прогрессирования хронической болезни почек // Нефрология. – 2009. - №3. – С.42-48. 141.Цветцих В.Е., Бердичевский Б.А., Султанбаев В.Р. и др. Показатели гемостаза и функциональное состояние ферментов антиоксидантной защиты при хроническом пиелонефрите // Урология. - 2000. - №3. - С.1315. В.Е., 142.Цветцих Родоман В.Е., Жмуров В.А. и др. Мембранодестабилизирующие процессы как универсальная основа воспаления // Урол. и нефрол. - 1994. - №2. - С. 16-19. 143.Чазова И.Е., Фомин В.В., Пальцева Е.М. Прямой ингибитор ренина алискирен – новые возможности защиты почек при артериальной гипертензии // Клиническая нефрология. - 2009. - №1. - С.1-5. 144.Чеботарева Н.В., Непринцева Н.В., Еськова О.А. и др. Определение уровня в моче маркеров повреждения и факторов самозащиты подоцитов у больных хроническим гломерулонефритом // Клиническая нефрология. – 2013. - №4. – С.33-37. 145. Швецов М.Ю., Бобкова И.Н., Колина И.Б., Камышова Е.С. Современные принципы диагностики и лечения хронической болезни почек: методическое руководство для врачей ( под редакцией Е.М.Шилова ) // Саратов. – 2011. – 34 с. 146.Шиллер Н., Осипов М.А. Клиническая эхокардиография // М., 1993. - 347с. 147. Шилов Е.М. Хроническая болезнь почек и программа народосбережения России // Саратов. – 2011. – 25 с. 148.Шишкин А.Н., Колманова Е.В., Аширова К.В. Нарушение липидного обмена и ПОЛ у больных с нефротическим синдромом // Урол. и нефрол. - 1994. - №3. - С.39-41. 117 149.Шталь Э. Хроматография в тонких слоях: Пер. с англ., М.: Мир. 1965. - 508с. 150.Шулутко Б.И. Артериальная гипертония при гломерулонефрите // Кард. - 1991. - №8. - С.64-66. 151.Шулутко Б.И. Воспалительные заболевания почек: пиелонефрит и другие тубуло -интерстициальные заболевания. - СПб.: Ренкор, 1996. 254с. 152.Шутов A.M., Ивашкина Т.М., Куликова Е.С., Кондратьева Н.И. Ремоделирование левого желудочка у больных с хронической почечной недостаточностью без выраженной анемии // Нефрология, 2000. - Т.4. №1. - С.44-47. 153. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardio – Renal Endpoints (ALTITUDE): rationale and study design. Nefrol Dial Transplant 2009 Jan 14. [ Epub ahead of print] 1 of 9. 154.Alderman M.H., Ooi W.L., Cohen H. et al. Plasma renin activity; a risk factor for myocardial infarction in hypertensive patients. Am J Hypertension 1997;10:l-9. 155.Almazov V.A., Shlyakhto E.V., Conrady A.O. et al. Correction of hypertensive cardiac remodeling: comparison of different antihypertensive therapies. J Hypeitens 1999; 17:Suppl3:194. 156.Amery A., Birkenhager W.H. European working party on high blood pressure in the elderly trial. Am J Med 1991;90:Suppl3:l - 64. 157.Amerena I.V., Zabalgoitia M., Vaientini M. et al. Changes in left ventricular structure and geometry with treatment of hypertension in the HOT study. J Hypertens 1999;3:873. 158.Argenziano L., Trimarco B. Effect of eprosartan and enalapril in the treatment of elderly hypertensive patients: subgroup analysis of a 26-week, double blind, multicentre study. C. Med Res Opin 1999; 15:26 — 32. 159.Armstrong G., Pastluet A., Fukamachi K. et al. Use of peak systolic strain as an index of regional left ventricular function: comparison with tissue Doppler 118 velocity during dobutamine stress and myocardial ischemia. J Am Soc Echocardiogr 2000;13:731 — 737. 160.Azizi M., Menard J., Bissery A., et al. Pharmacologic demonstration of the synergistic effects of a combination of the renin inhibitor aliskiren and the AT I receptor antagonist valsartan on the angiotensin II – renin feedback interruption. // J. Am Soc Nephrol. – 2004; 15:3126-33/ 161.Bearden D., Allman R., McDonald R. Systolic hypertension in the elderly program. J Am Geriatr Soc 1994;42:1143 — 1149. 162. Beevers D.G., Lip .G.Y. Does non-malignant essential hypertension cause renal damage? A clinician s view. J Hum Hypertens 1996; 10: 696-699. 163.Beltman F. W., Heesen W.P., Smit AJ. et al. Effects of amlodi pine and lisinopril on left ventricular mass and diastolic function in previosoly untreated patients with mild to moderate diastolic hypertension. Blood Pressure 1998;7:109—117. 164.Bessen M., Gardin J.M. Evaluation of left ventrircular diastolic function. Cardiol Clin 1990;8:315. 165.Beltman F., Heesen W., Smit A. Tw year follow-up study to evaluate the reduction of left ventricular mass and diastolic function in mild to moderate diastolic hypertensive patients. J Hypeitens 1998;16:Suppl 6:15 — 19. 166.Beltman F., Heeser W., Smit A. Two-year follow-up study of evaluate the reduction of left ventricular mass and diastolic function in mild to moderate diastolic hypertensive patients. J Hypertens 1998; 16:15— 19. 167.Bielen E.C., Fagard K.H., Liynen P.B. et al. Comparison of he effects of isradipine and lisinopril on left ventricular structure and function in essential hypertension. Am J Cardiol 1992;69:I 1206. 168.Bieniaszewski L., Staessen J.A. Ambulatory blood pressure and treatment of hypertension. Acta Cardiol 1996;51:243 — 251. 169.Blum R.A., Kazierad D.J, Tenero D.M. A review of eprosartan pharmacokinetics and pharmacodynamics drug interaction study. Pharmacotherapy 1999;19:4: Part2:79S — 85S. 119 170.Brunner H.R., Gavras H., Mimran A. Eprosartan Monograph. London 2000. 171.Brunner H.R. Exsperimental and clinical evidence that angiotensin II is independent risk factor for cardiovascular disease. Am Cardiol 2001;87:8A:3C-9C. 172.Brooks D.P., Olhstein E.H., Ruffolo RR. Pharmacology of eptosartan, an angiotensin II receptor antagonist: exploring hypotheses from clinical data. Am Heart J 1999;138:3:Part2:S246 —S251. 173.Вирр Н., Jager В. The renin — angiotensin system and sympathetic nervous system in hypertension and congestive heart failure: implications for therapeutic interventions. J Clin Basic Cardiol 2001;4:47 — 51. 174.Bonaduce D., Breglio R., Conforti G. et al. Myocardial hypertrophy and left ventricular diastolic function in hypertensive patients. An echodoppler evaluation. Eur Heart J 1989;10:611—621. 175.Buser P.T., Zhu P., Hornstein P. et al. Cardioprotection by the AT,- receptor blocker losartan is dependent on bradykinin receptor activation. J Am Coll Cardiol 1997;29:267A. 176.Carusio D., D' Isanto F., Del Piano С Effect of ATI-receptor inhibitor losartan on impaired diastolic filling in human hypertension. J Hypertens 1999;17:Suppl 3:219. 177.Celentano A., Crivaro M., Perticone F. et al. Antihypertensive effect of manadipine:24 hours monitoring evalution and Doppler-echocardiographic remark. Blood Pressure 1996;Suppl 5:29—35. 178.Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch WJ. et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet 1992;340:l 111 — 1115. 179.Celermajer D.S., Sorensen K.E., Georgakopoulos D. et al. Cigarette smoking is associated with dose — related and potentially reversible impairment of endothelium — dependent dilation in healthy young adults. Circulation 1993;88:2149 —2155. 180.Chang K.C., Cherng W. Once-daily nifedipin sustained release (nifelan) on 120 forearm vascular resistance and regression of left ventricular hypertrophy in patients with mild to moderate essential hypertension. Changkengi Hsueh Tsa Chin 1998;21:1:28 — 36. 181.Chang N.C., Lai Z.Y., Shih T.C. et al. Fosinopril can improve diastolic function in young mild hypertensives without hypertrophy. J Hypeitens 1999;17:Suppl 3:76. 182.Chen M. Schnermann J., Smart A.M., et al. Cyclic AMP selectively increases rennin mRNA stabilityin cultured juxtoglomerular granular cell. // J. Biol. Chem. – 1993; 268: 2438-44. 183. Chiarelli F., Pomilio M., De Luca F.A., et al. Plasma prorenin levels may predict persistent microalbuminuria in children with diabetes. // Pediatr Nephrol. – 2001; 16: 116-20. 184.Chung О., Csikos Т., Unger Т. Angiotensin II receptor pharmacology and AT,-receptor blockers. J Hum Hypertens 1999;13:Suppl 1:S11 — S20. 185.Clarkson P.B., Prasad N., Macleod С et al. Influence of the angiotension converting enzyme I/D gene polymorphism on left ventricular diastolic filling in patients with essential hypertension. J Hypertens 1997;15:Suppl 9:995 — 1000. 186.Conlin P.R. et al. Blood pressure, stroke and coronary heart disease. Part 2. Short-term reductions in blood pressure: over, of randomized drug trials in their epidemiological context. Lancet 1990;335:827 — 838. 187.Conlin Р.Я. Angiotensin II antagonists in the treatment of hypertension: More similarities than differences. J Clin Hypertens 2000;2:4:253 — 257. 188.Campese V.M., Ye S., Truong R.H., Gamburg M Losartan reduces sympathetic nerve outflow from the brain of rats with chronic renal failure. JRAAS 2000; 1:2:202 — 208. 189.Crawford M.H., Petru M.A., Amon K.W. et al. Comparative value of 2dimensional echocardiography and radionuclide angiography for qualitative changes in left ventricular performance during exercise limited by angina pectoris. Am J Сагйо1 1984;53:42. 121 190.Cruickshank J. M. In: Left ventricular hypertrophy and its regression. Eds. J.M. Cruickshank, F.H. Messerli. London 1992;71 — 81. 191.Cuocolo A., Izzo R., Iovino G. et al. Effect of valsartan on left ventricular diastolic function in patients with mild to moderate essential arterial hypertension: comparison with enalapril. J Hypertens 1999; 17: Suppl 3:192. 192.Cushman D. W., Wang F.L., Grover G.I. et al. Comparisons in vitro, ex vitro, and in vivo of the actions of seven structurally diverse inhibitors of angiotensin converting enzyme (ACE). Br J Clin Pharmacol 1989;28:115S — 131S. 193.Cushman D. W., Wang F L., Fung W.C. et al. Differentiation of angiotensin converting enzyme inhibitors by their selective inhibition of ACE in physiological important target organs. Am J Hypertension 1993 ;2:294 —306. 194.Cuspidi C, Sampiert L., Bosseli L. et al. Cardiac structure and flinction before and after chronic verapamil administration in hypertensive patients. Cardiology 1991 ;79:180 — 187. 195.Cuspidi C, Lonati L., Sampiert L. et al. Effects of losartan on blood pressure and left ventricular mass in essential hypertension. High Blood Pressure 1998;7:235 —238. 196.Cuspidi C, Lonati L., Sampieri L. et al. Effects of losartan on blood pressure and left ventricular mass in essential hypertension. High Blood Pressure 1998;7:2:162 — 164. 197.Cuspidi C, Sampiert L., Lonati L. et al. Effect of short-term therapy with lisinopril on left ventricular filling in hypertensives with diastolic dysfunction. J Hypertens 1998;15:Suppl 4:76. 198.Dahlof В., Pennert K., Hansson L. Reversal of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients: a meta-analysis of 109 treatment studies. Am J Hypertens 1992;5:95 — 110. 199.Dahlof B. Sweedish trial in old patients with hypertension (STOPHypertension). Clin Exp Hypertens 1993; 15:925 — 939. 200.Dahlof B., Anderson D.R., Arora V., et al. Aliskiren, a direct renin inhibitor, provides antihypertensive efficacy and excellent tolerability independent of age 122 gender in patients with hypertension (abstr). // J. Clin. Hypertens/ - 2007; 9(Suppl):A157. 201.Davis B.R., Culter J.A., Gordon DJ. Antihypertensive and lipidlowering treatment со prevent heart attack trial. Am J Hypertens 1996;9:342 —360. 202.David D., Jallad N., Germino F. et al. A comparison of the cough profile of fosinopril and enalapril in hypertensive patients with a history ACE-inhibitorassociated cough. Am J Ther 1995;2:806 — 813. 203.Dahlof В., Devereux R.B., Kjeldsen et. al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension stufy (LIFE): A randomised trial against atenolol. Lancet 2002;359:995-1003. 204.De Keylenaer G.W., Chappell D.C.Jshizaka N.,Nerem R.M.,Alexander R.W. Oscillatory and Steady Laminar Shear Stress Differencially Affekt Human Endothelial Redox State. Role of a Syperoxide-Producing NADH Oxidase. Circ. Res. 1998;82:1094-1101ю 205.Diamond X. Comparison of eprosartan versus enalapril on left ventricular mass and coronary flow reserve in stage — II hypertensives. International Society ofhypertension. Amsterdam 1998; Poster 12. 206.Dominiczak A.F., Berry C, Brosnan M.I. et al. Angiotensin II and superoxide formation in human arteries. International Forum on Angiorensin II Receptor Antagonism, 2-nd. Monte-Carlo 2001;Abstract Book:5. 207.Emeriau J.P. Khauf H., Pujadas J.O. A cosparison of indapamide SR 1,5 mg with both amlodipine 5 mg and hydrochlorothiazide 25 mg in elderly hypertensive hatients a randomized double-blind controlled study. J. Hypertens 2001; 19 (2): 343- 50. 208.Epstein M. Angiotensin II Receptor antagonism. Eds. M. Epstein, H.R. Brunner. Philadelphia: Hanley Belfus INC 2001;259 — 263. 209.Fagard R.H., Ljinen P J., Petrov V.V. Opposite associations of circulating aldosterone of circulating aldosterone and atrial natriuretic peptide with left ventricular diastolic function in essential hypertension. J Hum Hypertens 1998; 12:195 — 202. 123 210.Feigenbaum H. Echocardiography. Philadelphia 1986. 211.Fenara A.L., Pasanisi P., Crivaro M. et al. Cardiovascular abnormalities in never-treated hypertensives according to nondipper status. Am J Hypertens 1998; 11:1352 — 1357 212.Fisher N.D.L., Alan D., Kifor 1 et al. Responses со converting enzyme and renin inhibition: role of angiotensin II in humans. Hypertension 1994;23: 44 — 51. 213.Fisher N.D., Jan Danser A.N., Nussberger J., et al. Renal and hormonal responses to direct renin inhibition with aliskiren in healthy humans. Circulation 2008: 117(25): 3199-05. 214.Fogari R, Magellini A., Zoppi A. et al. A double blind, crossovtr study of the antihypertensive efficacy of angiotensin II — receptor antagonists and their activation of the renin-angiotensin system. Curr Ther Res Clin Exp 2000;61:669 — 679. 215.Fouad F.M. Left ventricular diastolic function in patients with hypertension. Circulation 1987;75:48 — 55. 216.Earsch K.K, Voeker W., Mauser M. Myocardial and coronary effects of captopril during pacing-induced ischaemia in patients with coronary artery disease. Eur Heart J 1990; 11:157 — 161. 217.Ficher N.D.L., Hollenberg N.K. Renin inhibition: what are the therapeutic opportunities? // J Am Soc Nephrol/ - 2005; 16:592-99/ 218.Fouad F.M., Slonimski MJ, Taraci R.C. et al. Alteration in left ventricular filling with beta-adrenergetic blocade. Am J Cardiol 1983;51:161 — 164. 219.Fouad F.M. Left ventricular diastolic function in patients with hypertension. Circulation 1987;75:Suppl 2:48 — 55. 220.Fouad F.M., Tarasi R.S. Left ventricular diastolic function on the heart in systemic hypertension. Am J Cardiol 1990;65:85 — 88. 221.Franachi F., Michellucci A., Padeletti Z. et al. Aritmogenicita dell hypertrofia ventricolare sinistra nell i pertensione arteriosa lieve — moderata. Y Ital Cardiol 1992;22:905 — 918. 124 222.Franz J.W., Tonnsmann U.T., Ми11ег F.M. Tane cours of complete regression on left ventricular hypertrophy during long-term antihypertensive therapy with ACE inhibitors trandolapril in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy. J Hypertens 1997;15:Suppl 4:143. 223.Fronchi F., Fabbri G., Monopoli A. et al. Left ventricular filling improvement obtained by intravenous verapamil in mild to moderate hypertension: A complex effect. Cardiology 1989;6;32—41. 224.Galdertst M., Izzo A., Petrocelli A. et al. 24-week ACC-inhibitor ramiprill treatment improves left ventricular diastolic dysfunction due to mild-moderate arterial hypertension. J Eur Heart 1995; 1704. 225.Galderisi M, Celentano А., Таттата D. et al. Left ventricular hypertrophy, compliance and ventricular filling. Int Med Res 1991; 19:103 — 111. 226.Gambelli G., Ameci E., Selvanetti A. Effects of nifedipine on left ventricular diastolic function in hypertension, echo Doppler study. Cardiovasc Drugs Ther 1990,4:Suppl 5:951 — 955. 227.Ganau A., Devereux R.B., Roman M.I. et al. Patterns of left ventricular hypertrophy and heometric remodeling in essential hypertention. J Am Coll Cardiol 1992;19:1550 — 1558. 228.Gang S., Feng W., Hatbo R. The relationship between left ventricular hypertrophy, diastolic function and ambulatory blood pressure in patients with borderline hypertension. J Eur Hyrh 1999;17:Suppl 3:120. 229.Gardtn I.M., Drayer I.M., Weber M. et al. Doppler-echocardiographic assessment of left ventricular diastolic function in mild hypertension. Hypertension 1987;9:1190— 1196. 230.Garcia Puig J, Mateos Anton F. et al. Evaluation of uric acid excretion and blood pressure in patients with essential hyper- tension treated with eprosartan and losartan. J Hypertension 1998;16:Suppl 2:S316. 231.Gavras J., Gavras H. Effect of eprosartan versus enalapril in hypertensive patients on renin-angiotensin-aldosterone system and safety parameters: results from of a 26-week, double blind, multicentre study. Curr Med Res Opin 1999; 125 15:15 — 24. 232.Gavras 1, Gavras H. Safety and tolerability of eprosartan. Pharmacotherapy 1999; 19:4: Pt2:102S — 107S. 233.Giles TD., Sander G. E., Rogidal I. C. et al. Comparison of nitrendi pine and hydrochlortiazide for systemic hypertension.Am J Cardiol 1987;60:103 —106. 234.Grandi A.M., Venco A., Bertolitni A. et al. Left ventricular function reversal of myocardial hypertrophy on systemic hypertension, response to acute increase of aflerload by cold pressor test. Am J Cardiol 1992;69:1439 — 1441. 235.Granier P., Douste-Blazy M., Tredez P. et al. Improvement in left ventricular Hypertrophy and left ventricular diastolic function following verapamil therapynin mild to moderate hypertension. Eur J Clin Pharmacol 1990;39:Suppl 1:45 — 46. 236.Gonzales-Juanatey J.R., Розе Кето A., Roman A. V. et al. Evolution of left ventricular hypertrophy and function during long-term treatment of systemic hypertension with enalapril. Am J Cardiol 1997;79:373 — 376. 237.Grover G.J, Sleph P.G., Dzwonczyk S. et al. Effects of different angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors on ischemic isolated rat hearts: relationship between cardiac ACE inhibition and cardiac protection. J Pharmacol Exp Ther 1991;257:919 — 929. 238.Hess O.M, Riffer M., Schneider J. Diastolic stiffness an myocardial structure in aortic valve disease before and after valve replacement. Circulation 1984;69:855 — 869. 239.Heesen W.F., Beltman F.W., Smit AJ Effect of quinapril and triamterene/hydrochlorthiaside on cardiac and vascular end-organ damage in isolated systolic hypertension. J Cardiolvasc Pharmacol 1998;31:187 — 194. 240.Heesen W.F., Beltman F.W., Smit AJ. Effect of quinapril and trtamterene/hydrochlorthiaside on cardiac and vascular end-organ damage in isolated systolic hypertension. J Cardiovasc Pharmacol 1998;31:2:187 — 194. 241.Hedner Т., Himmelmann A. for the Eprosartan Multinational Study Group. The efficacy and tolerance of one and two daily doses of eprosartan in essential 126 hypertension. J Hypertension 1999; 17:1:129 — 136. 242.Hedner Th. Management of hypertension: the advent of a new angio tensin II receptor antagonist. J Hypertension 1999;17:2521 — S25. 243.Himmelmann A., Bergbrant A., Svensson A., et al. Remikiren (Ro 42-5892) – an oralty active renin inhibitor in essential hypertension. Effects on blood pressure and the renin- angiotensin – aldosterone system. // Am J Hypertens. – 1996; 9:517-22/ 244.Hypertension in Diabetes Study groop. Hypertension in diabetes study. Diabetologia 1995;39:1554 — 1561. 245.Inouye Т., Massie B.M., Loge D. et al. Abnormal left ventricular filling: Ah early findings in mild moderate systemic hypertension. Am J Cardiol 1984;53:120— 126. 246.Inoue N., Ramasamy S., Fukai Т., Nerem R.M., Harrison D.G. Shear Stress Modulates Expression of Cu/Zn Superoxide Dismutase in Human Aortic Endotel 247.Inouye J.K., Мате В.М., Loge D. et al. Failure antihypertensive therapy with diuretic, beta blocking and calcium channel blocking drugs to consistenenly reverse left ventricular diastolic filling abnormalitial Cells. Circ.Res. 1996; 79:32-37. 248.Jarocit J, Loboz-Grudzi en K., Kovaiska A. Left ventricular diastolic function in different patterns on left ventricular hypertrophy and geometry in hypertension. Eur Heart J 1998; 19:422. 249.Janero D.R.., Buryhardt B. Cardiac membrane vitamine E and malondialdehyde levels in heart muscle of normotensive and spontaneouslyhypertensive rats.Lipids 1989;24;l:33-38. 250.Kannel W.B., Dawler T.R., Мак Gee D.L. Petspectives on systolic hypertension: the Framingham Study. Circulation 1985;61: 1179 — 1576. 251.Kannel W.B. Hypertension as a risk factor for cardiac eventsepidemiologic rezults of long-term studies. J Cardiovasc Pharmacol 1993;21:Suppl 2:27 — 37. 127 252.Kazierad D.X, Martin D.E., Ilson R. et. al. Eprosartan does not affect the pharmacokinetics of warfarin. J Clin Pharmacol 1998;38:649 — 653. 253.Kelly D.J., Zhang Y., Moe G., et al. Aliskiren, a novel renin inhibitor, is renoprotective in a model of advanced diabetic nephropathy in rat. // Diabetologia. – 2007; 50(11): 2398-04. 254.Kitvnan D. W., Sheikh K., Been. P.A. et al. Age-related alteration of doppler left ventricular filling indexes in normal subjects are independent of left ventricular mass, heart rate, contractility and loading condition. J Am Coll Cardiol 1991;18:1243 — 1250. 255. Klag M.J., Whelton P.K., Randall B.L. et al. Blood pressure and end-stag renal disease in men. N Engl J. Med. 1996; 334: 13-18/ 256.Kleinert H.D., Martin D., Chekal M.A., et al. Effec of renin inhibitor F – 646662 in monkeys and rats with vrying baselin plasma renin activity. Hypertension 1988; 11:613-19/ 257.Kloner R.A. Cardioprotection with angiotensin-converting enzyme inhybitors. Clin Cardiol 1992; 15:95 — 193. 258.Kostis W.B. The effect of enalapril on mortal and morbid events in patients with hypertension and left ventricular dysfunction. Am J Hypertension 1995;8:909 — 914. 259.Koren M.J, Devereux R.V., Roman M.J. et al. Relation of left ventricular mass and heometry to morbility and mortality in uncomplicated essential hypertension. Am J Med 1991; 144:345 — 352. 260.Krakoff L.R. Modern approach to the treatment of hypertension. J Cardiovasc Pharmacol 1993;21:Suppl 2:14 — 17. 261.Kleldsten S.E., Omwik P. Losartan intervention for endpoint reduction in hypertension. Tidsskr Nor Laegeforen 1996; 116: 504 — 507. 262.Krop M., Danser A.N.J. Circulating versus tissue angiotensin system: on the origin of (pro) renin. // Curr Hypertens Rep. – 2008; 10: 112-18/ 263.Kuzidim K., Holmer S., Кготег E.P. et al. Evaluation of left atrial systolic function by M-mode echocardiography in relation to Doppler 128 echocardiographic mitra! flow velocity patten. Eur Heart J 1998; 19:3449. 264.Kumar К V., Das U.N. Are free radicals involved in the pathobiology of human essential hypertension? Free radic Res Commun 1993; 19:59 — 66. 265.Lacourciere Y., Poirier L., Cleroux J. Physical performance is preserveed after regression of left ventricular hypertrophy. J Cardiovasc Pharmacol 1997;30:3:383 — 391. 266.Lacourciere Y., Poirier L., Cleroux J. Physical performance is preserved after regression of left ventricular hypertrophy. J Cardiovasc Pharmacol 1997;30:Suppl 3:383 — 391. 267.Lahera V. Angiotensin II and atheroslerosis. International Forum on Angiotensin II Receptor Antagonism, 2-nd. Monte-Carlo 2001;Abstract Book: 5. 268.Laragh G.H. Cardial pathophysiology and its pheterogenesity in patients with established hypertensive disease. Am J Med 1988;84:l:Suppl 3:3 — 11. 269.Laufer E., Jentgs G.L., Korner D.J. Prevalence of cardiac structural and untreated primary hypertension. Hypertension 1989;13:151— 162. 270.Lazoreva J. V., Livensteva M.M., Nechesova T.A. et al. Long-term monotherapy with trandolapril in hyprtensive patients with left ventricular hypertrophy. J Hypertens 1997;15:Suppl 4:158. 271.Leonetti G. Emeriau J.P. Knauf H. et al. Evalution of long- termefficacy and acceptability of indapamide SR in elderly hypertensive patients/ Curr. Med. Res. Opin. 2005; 21 (1): 37-46. 272.Levey A.S., Eckardt K.U., Tsukamoto Y. et al. Definition and classification of chronic kidney disease: a position statement from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) // Kidney Int. – 2005. – 67(6); 208920100. 273.Lindholm L.H., Hansson L. Sweedish trial in old patients with hypertension-2 (STOP-Hypertension-2). Blood Pressure 1996;5: 300 — 304. 274.Ljvnen H.K, Collen D. Endothelium in hemostasis and thrombosis. Prog Cardiovasc Dis 1997;39:343 — 350. 129 275.Lombardo M., Alii C, Broccolino M. et al. Long-term effect of angiotensinconverting enzyme inhibitors and calcium antagonists on the right and left ventricles in esseintial hypertension. Am Heart J 1997; 134:3: 557 — 564. 276.London G., Calvo C, Schmider R. Anthihypertensive efficacy of indapamide SR vs candesartan and amlodipine in hypertensive patients: the X-CELLENT main study. J. Hypertens. 2004; 22 (suppl 2): S 384. 277.London G. Calvo C, Schimider R., Asmar R. Indapamid SR antihypertensive efficacy vs candesartan and amlodipine in isolated systolic hypertensive patients: the X- CELLENT ISH subset. J.Hypertens. 2004 ; 22 (suppl 2) :S 113-S 114. 278.Lurye S., Korzh A., Nikolenko E. The effect of nebivolol on left ventricular diastolic function in patients with moderate arterial hypertension. J Hypertens 1999;17:Suppl 3:254. 279.Luetscher J.A., Kraemer F.B., Wilson D.M. et al. Increased plasma inactive rennin in diabetes mellitus. A marker of microvascular comlications. N. Engl. J. Mtd. 1985; 312:1412-17. 280.Lynch J.J., 5tump G.L., Wallace A.A. er al. EXP-3174, the All antagonisy human metabolite of losartan, but not losartan nor angiotensin-converting enzyme inhibitor captopril, prevents the development of letal ischemic ventricular arrhythmmias in a canine mode) of recent myocardh) infarcnon. J .Am Coll Cardiol 1999;34:3:876-884. 281.Lyons D. Impairment and restoration of nitric oxide — dependent vasodilatation in cardiovascular disease. Int J Сагйо1 1997;62: Suppl 2:S101S109. 282.Malaia I., Tkhostova E., Belousov Y. The influence of angiotensin II receptor antagonist irbesartan on endothelial function and diastolic function of left ventricle in patients with mild-to-moderate hypertension. J Hypertens 1999;17:Suppl 3:254. 283. Mann J.F., Schmieder R. E., McQueen M. et al. Renal outcomes with telmisartan, ramipril, both, in people at high vascular resk ( the ONTARGET 130 study):a multicentre, randonised, double – blind, controlled trial. Lancet 2008; 372 (9638):547-53. 284. Mc Murray J.J.V., Pitt B., Latini R. et al. Effect of the oral direct rennin inhibitor aliskiren in patients with symptomatic heart falure. Circulation – Heart Failure 2008; 1: 17-24. 285.Molinero E., Mutga N., Sagastagoitia J.D. et al. Treatment of diastolic dysfunction in hypertensive patients without left ventricular hypertrophy. J Hum Hypertens 1998; 12:1 —2. 286.Mooser V., Nussberger J., Jullerat L. et al. Reactive hyperreninemia is a major determinant of plasma angiotetsin II during ACE inhibition. // J Cardiovasc Pharmacol 1990; 15(2):276-82. 287.Moreau N., Richer C, Vincent M. et al. Sympathoinhibitiry effects of losartan in spontaneously hypertensive rats. J Cardiovascular Pharmacol 1993;22:126 —134. 288.Muller-Brunote R., Eddner M., Malmqvist K. et al. Reduced diastolic function in hypertensive left ventricular hypertrophy: improvement by AT1blocade and beta-blocade. J Hypeitens 1999;17:Suppl 3:192. 289.Matova E.A., Svyshchenko E.P., Kaverchan A. J. et al. The trend of left ventricular diastolic filling in essential hypertension patients under treatment with diltiazem. J Hypertens 1999;17:Suppl 3:256. 290.Martin D.E., Tompson D., Boike S.C. et al. Lack of effect of eprosartan on the single dose pharmacokinetics of orally administered digoxin in healthy male volunteers. Br J Clin Pharmacol 1997;43:661 — 664. 291.McClelallan KX, Balfour JA. Ерговагсап. Drugs 1998;55:713 — 738. 292.Mclnnes G. Angiotensin II receptor antagonists. London 1998. 293.Moiselev V S., Ivleva A. Y., Gurochkin A.B. et al. Effect of cilazapril on cardie structure and function in hypertension. J Cardiovasc Pharmacol 1994;24: Suppl 3:70 — 72. 294.Molinero E., Mutga N., Sagastagoitia J.D. et al. Treatment of diastolic dysfunction in hypertensive patients without left ventricular hypertrophy. J 131 HumHypertens 1998;12:Suppl 1:1—2. 295.Munrtesan M.L., Salvett M, Rizzoni D. et al. Association of changes in left ventricular mass with prognosis during long-term antihypertensive treatment. J Hypertens 1995; 13:1095 — 1105. 296.Nalbantgy I., Onder R., Kilciioglu В., Atabau G. Regression of left ventricular hypertrophy with different calcium antagonists cases with hypertension. Cardiovasc Drugs Ther 1991;Suppl 3:350. 297. Nakao N., Yoshimura A., Morita H. et al. Combination treatment of angiotensin – II receptor bloker and angiotensin-converting-enzyme inhibitor in non-diabetic renal disease (COOPERATE ) : a randomized controlled trial. // Lancet – 2003; 361(9352):117-24. 298.National Kidney Foundation KD: Clinical practice guidelines for chronic Kidney disease: Evaluation, classification and stratification // Am.J. Kidney Dis. – 2002. – 39[Sappl 1]. – S.1-266. 299.Nein W., Brandt D., Vtecko K. et al. Role of calcium antagonists in the treatment treatment of essential hypertension. Circ Res 1983;52:174 — 181. 300.Nguyen G., Delarue F., Burckle C., et al. Pivotal role of the renin/pro-renin receptor in angiotensin II production and cellular responses to renin. // J Clin Invest - 2002; 109: 1417-27. 301.Nunez A., Gomez J., Zalha LR. et al.Lozartan inhibits in vitro platelet activation: comparison with cardesartan and valsartan. JRAAS 2000;l:2:175179. 302.Nussberger J., Wuerzner G., Jensen C., et al. Angiotensin II suppression in humans by the orally active renin inhibitor aliskiren (SPP100)/ Comparison with enalapril. Hypertension/ - 2002; 39: c. 1 – 8. 303.Oh B-H., Mitchell J., Herron J.R., et al. Aliskeren, an oral renin inhibitor, provides dose – dependent efficacy and sustained 24hur blood pressur control in patients with hypertension. // J. Am.Coll. Cardiol. - 2007;49:1157-63. 304.Ohlstein E.H., Brooks P., Feuerstein G.Z, Rupolo R.B. Inhibition of sympathetic outflow by the angiotensin II receptor antagonist, eprosartan but 132 not by losartan, valsartan or irbe- sartan: relationship to differences in prejunctional angiotensin II receptor blockade. Pharmacology 1997;55:244 — 251. 305.Opartl S. Eprosartan versus enalapril in hypertensive patients with angiotensin converting enzyme inhibitor-induced cough. Curr Ther Res 1999;60:l:l —14. 306. Oparil S., Yarows S.A., Patel S. et al. Efficacy and safety of combined use of aliskiren and valsartan in patients with hypertension: a randomiased. Doubl – blind trial. // Lancet. – 2007; 370:221-29. 307.Oren S., Grossman E., Frohli ch E. Reduction in left ventricular mass in patients with systemic hypertension treated with enalapril, lisinopril, or fosenopril. Am J Cardiol 1996;77:93 — 96. 308.Opie L.H. Angiotensin converting enzyme inhibitors. 3th edition. New York: Wiley-Liss 1999;316. 309.Ormiston JA., Shan P.M., Tei C. et al. Evaluation of left ventricular diastolic function. Circulation 1981;64:113 — 120. 310.Parving H.H., Persson F., Lewis J. B. et al. AVOID Study Investigators. Aliskiren combined with losartan in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J. Med. 2008; 358(23): 2433-46. 311. Perry H. M., Miller J.P. Fornoff J.R. Early predictors of 15-year end-stage renal disease in hypertensive patients. Hypertension/ - 1995; 25: 587-594. 312.Persson R.B. Renin: origin, secretion and synthesis. // J. Physiol. – 2003; 552(3): 667-71. 313.Persson F., Rossing P., Schjoedt K.J. et al. Time course of the antiproteinuric and antihypertensive effects of direct rennin inhibition in type 2 diabetes. Kidney Int. – 2008; 73(12): 1419-25. 314.Peterson K.L., Tsui J, Johnson A. et al. Diastolic left ventricular pressurevolume and stress-strain relations in patients with valvular aortic stenosis and left ventricular hypertrophy. Circulation 1978;58:77 — 89. 315.Petersen X.R., Drabaek H., Gleerup G. ACE inhibition with spirapril improves diastolic function at rest independent of vasodilation during 133 treatment with spirapril |n mild to moderate hypertension. Angiology 1996;47:233—240. 316.Phillips R.A.,Coplan NL.,KrakogL.R. et al. Doppler echocardiographic analysis of left ventricular filling in treated hypertensive patients. J Am Coll Cardiol 1987;9:317 — 322. 317.Phillips R.A., Goldman M.E.,Ardeian M. et al. Determinants of abnormal left ventrciular filling in early hypertension. J Am Coll Cardiol 1989;14:979 — 985. 318.Pitt В., Segal R., Martinez F.A. et al. Randomised trial of losartan versus captopril in patients over 65 with heart failure. Lancet (Evaluation ,of Losartn in the Elderly Study, ELITE). Lancet 1997;349:9054: 747 — 752. 319.Pitt В., Poole-Wilson P.A., Segal R et al. Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomised trial — the Losartan Heart Failute Survival Study (ELITE П), Lancet 2000;355:9215:1582 — 1587. 320. Pilz B., Shagdarsuren E.,Wellner V. et al. Aliskiren, a human rennin inhibitor, ameliorates cardiac and renal damage in double – transgenic rats. Hypertension. - 2005;46(3): 569-76. 321.Ponticelli С for the Eprosartan Study Group. Comparison of clinical efficacy of eprosartan and enalapril in severe hyper- tension. Am J Hypertension 1997;19:128A. 322.Rasteri о R., Branco L., Soares R.M. et al. Doppler echocardiographic study of transmitral flow velocity. Eur Heart J 1998; 19:2670. 323.Ritter M., Jenni R. Doppler echocardiography diagnosis in heart failure. Arch Intern Med 1993;150:406 — 410. 324.Ritto D., Monaghan M., Sadig T. et al. Echocardiographic and Doppler evaluation of left ventricular hypertrophy and diastolic function in black and white hypertensive patients. J Hum Hypertens 1990; 1:113 — 115. 325.Romanova ТА., Dzumadulova A.S., Mirrakhimov M.M. Evaluation of the therapeutic effeciency of amlodipine in patients with essential hypertension. J 134 Hypertens 1997;15:Suppl 4:182. 326.Rosenthal I. Sistolic and diastolic cardiac function in hypertension J Cardiovasc Pharmacol 1992;19:Suppl:l 12 — 115. 327.Rummery N.M., Hill C.E. Vascular gap junctions and implications for hypertension. // Clin Exp Pharmacol Physiol. – 2004; 31(10): 659-67. 328.Price D.A., De 'Oliveir XM, Fisher N D.L, Hollenberg N.K Renal haemodynamic response to an angiotensin II antagonist, eprosartan, in healthy men. Hypertension 1997;21:704 — 713. 329.Rubanyi D.M. The role of endothelium in cardiovascular hemo- stasis and diseases. J Cardiovasc Pharm 1993;22:Suppl 4:S1 — S14. 330.Sakoda M., Ichihara A., Kaneshiro Y., et al. (Pro)renin receptor-mediated activation of m itogenactivated protein kinases in human vascular smooth muscle cell. // Hypertens Res. – 2007; 30: 1139-46. 331.Sagastagoitia J.P., Morillas M., Martinez A. et al. Improvement in diastolic function in hypertensive patients with left ventricular e hypertrophy with inhibitots of the angiotensin converting enzymel. Re vista Clinica Espanolal998;198:15 —22. 332.Sanchez KA., Traballi C.A., Marco E.I. et al. Long-term evaluation of lisinopril in severe hypertension. Assessment of left ventricular function. Am J Med 1989;87:56 — 60. 333.Sasaki M., Oki A., luchi A. et al. Relationship between the angiotensin converting enzyme gene polymorphism and the effects of enalapril on left ventricular hypertrophy and impaired diastolic filling in essential hypertension: M-mode and pulsed Doppler echocardiographic studies. J Hypertens 1996; 14:1403 — 1408. 334.Schigrin E.L. Effects of angiotensin on vascular health and the importance of selective angiotensin receptor. International Forum on Angiotensin II Receptor Antagonism, 2-nd. Monte-Carlo 2001;Abstract Book: 12. 335.Schlant R.C. Reversal of left ventricular hypertrophy by drug treatment of hypertension. Chest 1985;85:194 — 199. 135 336.Schmider R.E., Philipp T., Guirediaga J., et al. Long-term antihupertensive efficacy and safety of the oral direct renin inhibitor aliskiren, a 12-moth randomized, double-blind comparator trial with hydrochlorthiazide. Circulation. – 2009; 119: 417-25. 337.Setwyn A.P., Einlay S., Cneager M. er aL Cell dysfunction in atheroslerosis and the ischemic manifestation of coronary artery disease. Am J Cardiol 1997;79:5A:17 — 23. 338.Sica D.A., Hollenberg N.K The renac profile of eprosartan. Pharmacotherapy 1999;19:4:Pt2:86S — 94S. 339.Shamarin V., Smolensky A., Ektova T. et al. Left ventriculardiastolic function in hypertensive patients. J Eur Hyrh 1997;15:Suppl 4:193. 340.Shusterman S.H. Safety and efficacy of eprosaitan, a new angiotensin II receptor blocker. Am Heart J 1999;138:3:2:S238 — S245. 341.Shoci M., Thorn S., Poulter IV et al. Regression of left ventricular hypertrophy and left ventricular diastolic function. Lancet 1990;336:458 — 461. 342.Schmiteder R.E., Narrus P., Klingbeitl A. Reversal of left ventricular hypertrophy in essential hypertension. A meta-analysis of randomized doubleblind studies. JAMA 1996;275:1507— 1513. 343.Schulman D.S., Flores A.R., Tugoen X. Antihypertensive treatment in hypertensive patients with normal left ventricular remodeling and improved diastolic function. Am J Cardiol 1996;78:Suppl 1:56 — 60. 344.Schulman S.P., Weisl L., Becker L.C. et al. The effect of antihypertensive therapy on left ventricular mass in elderly patients. N Engl J Med 1990;322:1350 — 1356. 345.Smith V E., White W.B., Meeran M К et al. Impaired 1ей ventricular filling accompompanies reduced ventricular mass during therapy of essential hypertension. J Am Cardiol 1986;8:1449 — 1454. 346.Smith V.E., White W.B., Karimeddini M.K. Echocardiographic assessment of left ventricular diastolic performance in hypertensive subjects. Hypertension 136 1987;9:1181 — 1184. 347. Solomon S.D., Appelbaum E., Manning W.G. et al. Effect of the Direct Renin Inhibitor Aliskiren, Either Alon or in Combination With Losartan, Compared to Losartan, on Left Ventricular Mass in Patients With Hypertension and Left Ventricular Hypertrophy: The Aliskiren Left Ventricular Assessment of Hypertrophy (ALLAY) Trial. Presented al the American College of Cardiology, 57h Annual Scientific Session, March 31 st, 2008. 348.Staessen J.A., Li Y., Richart T. Oral renin inhibitors. // Lancet/ - 2006; 368: 1449-56. 349.Stumpe К О., Ludwig M., Heagerty A.M. Perindopril regression of vascular thickening european community trial. Am J Cardi- ol 1995;76:50E — 54E. 350.Sumimoto Т., Ochi Т., Ito T. et al. Both a calcium antagonist and inhibitor revers hypertrophy in hypertension but a calcium antagonist also depresses contractility. Cardiovasc Drugs Ther 1997;11: Suppl 1:27 — 32. 351.Szlachic I., ТиЬаи 1., Volmer C. Effect of diltiazem on left ventricular mass and diastolic filling in mild to moderate hypertension. Am J Cardiol 1989;63: 198 — 201. 352.Szlachik J., Tubau J.F., 0 Kelly B. et al. Correlates of diastolic filling abnormalities in hypertension: A doppleroechocardiographic study. Am Heart J 1990;120:386 — 391. 353.Tenero D.M, Martin D., Ilson R. et al. Pharmacokinetics of intravenously and oral administered eprosattan in healthy males: absolute bioavailability and effect of food. Biopharm Drug Dispos 1998; 19:351 — 356. 354.Tenero D.M., Martin D., Chapelsky M. et al. Effect of hepatic disease on the pharmacokinetics and plasma protein binding of eprosartan. Pharmacotherapy 1998;18:1:42 — 50. 355.Tenero D.M., Martin D., Miller A.K et al. Effect of age and gender on the pharmacokinetics of eprosartan. Br J Clin Pharmacol 1998;32:304 — 356.Thurman P.A., Stephers N., Kenedi P. et al. Influence of antihypertensive 137 treatment with isradipine and spirapril on left ventricular hypertophy. J Eur Heart 1996;340. 357.Tomiyama H., Eimura К, Mitshuhashi H. er al. Relationship Between Endothelial Function and Fibrinolysis in Early Hypertension. Hypertension 1998;31:Part 2:321—327. 358.Toto R.D., Mitchell H.C., Fletcher S.T. et al. Long-acting converting enzyme inhibitors (ACE inhibitors) lower blood pressure equally in blacks and whites with kidney disease and hypertension. Am J Hypertension 1993;6:50 —57. 359.Trtmacoro В., De Luca N., Cuocolo A. et al. Beta blockers and ventricular hypertrophy in hypertension. Am Heart J 1987;! 14:975—983. 360.Tsioufis C, Lambrou S., Stefanadis et ai. Relation of aortic properties to left ventricular diastolic dysfunction in patients with moderate or severe essential hypertension. Eur Heart J 1998; 19:2292. 361.Unger T. Culman J, Gohlke P. Angiotensin II receptor blockade and endorgan protection: pharmacological rationale and evidence. J Hypertens 1998;16:Suppl7:S3 —S9. 362. Vaidyanathan S., Bigler H., Yeh C. et al. Pharmacokinetics of the oral direct rennin inhibitor aliskiren alone and in combination with irbesartan in renal impairment.// Clin Pharmacokinet – 2007; 46(8):661-75. 363.Van Dam J., Fast Т., De Boo I. et al. Normal diastolic filling patterns of the left ventricule. Eur Heart J 1989;9:164 — 171. 364.Van Dam I, Fast Т., De Boo J. et al. Normal diastolic filling patterns of the left ventricule. Eur Heart J 1989;9:164 — 171. 365.Vasan R.S., Beniamin E.J., Levy D. Congestive heart failure with normal left ventricular systolic function. Arch Intern Med 1996; 156:146 — 157. 366.Voutilainen S.,Kupart M.,Hipellatnen M. et al. Circadian variation of left ventricular diastolic function in healthy people. Heart 1996;75:35 — 39. 367.Wandt В., Bojo L., Tolagen K, Wranne B. Echocardiographic assessment of left ventricular ejection fraction in left ventricular hypertrophy. Heart 1999;82:192 — 198. 138 368.Weber M. Efficacy and safety of eprosartan in patients with essential hypertension: results of an 8-week, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial. J Hypertension 1998;16:Suppl 2:S245. 369.Wiemer G., Scholkens B.A., Wagner A. er al. The possible role of angiotensin II subtype AT2 receptors in endothelial cells and isolated ischaemic rat hearts. J Hypertens 1993;1 l:Suppl 5:S234- S235. 370.Willenheimer R, Dahlof В., Rydberg E., Erhardt L. AT,-receptor blockers in hypertension and heart failure: clinical experience and future directions. Eur Heart J 1999;20:14:997 — 1008. 371.Witkowska M., Spring A., Kosmala W. et al. The effect of amlodi pine on structure and function of the heart and exercise in patients with hypertension. Polskie Atchivum Medycyhy Wewnetrznej 1997;40:333— 342. 372.White W.B., Shulman P., Deu N.M. et al. Average daily blood pressure, not ой Ice blood pressure determines cardiac dysfunction in left ventricular hypertension. J Cardiovasc Pharmacol 1992; 19: Suppl 5:116 — 121. 373.Wong P.C., Bernard R., Timmermans P.B. Effect of blocking angiotensin II receptor subtype on rat sympathetic nerve function. Hypertension 1992; 19:663 — 667. 374.Zabalgoina M., Rahman S., Holey W.E. et al. Comparison in systemic hypeitension of left ventricular mass geometry with systolic and diastolic function in patients <65 to>65 years of age. Am J Cardiol 1998;82:604 — 608. 375.Zeng В., Dai G.Z Effect of tetrandrine and verapam ventricular diastolic and systolic function in essential hypertension. Chung Hua Nei Ко Chih 1991;30:Suppl 3:134— 136. 376.Yusuf S., Maggioni A.P., Rouleau J.L. Effects of candesartan, enalapril or their combination on exercise capacity, ventric- ular function, clinical deterioration and quality of life in heart failure: randomized evaluation of strategies for left ventricu- lar disfunction (RESOLVD) [abstract]. Circulation 1997;96: Suppl 1:1-452. 139 140