Применение сверхмалых доз антител к интерферону гамма в

43
ÏÐÈÌÅÍÅÍÈÅ ÑÂÅÐÕÌÀËÛÕ ÄÎÇ ÀÍÒÈÒÅË Ê ÈÍÒÅÐÔÅÐÎÍÓ-γγ
 ÊÎÌÏËÅÊÑÍÎÉ ÒÅÐÀÏÈÈ ÁÀÊÒÅÐÈÀËÜÍÛÕ ÈÍÔÅÊÖÈÉ
È ÏÐÎÔÈËÀÊÒÈÊÅ ÁÀÊÒÅÐÈÀËÜÍÛÕ ÎÑËÎÆÍÅÍÈÉ
Ñ.À.Òàðàñîâ, Ì.Â.Êà÷àíîâà, Å.Ñ.Æàâáåðò, Þ.Ë.Äóãèíà, Î.È.Ýïøòåéí, Ñ.À.Ñåðãååâà
ÎÎÎ “ÍÏÔ “Ìàòåðèà Ìåäèêà Õîëäèíã”, Ìîñêâà
 ðàìêàõ ñðàâíèòåëüíûõ è ïëàöåáîêîíòðîëèðóåìûõ êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé ýôôåêòèâíîñòè è áåçîïàñíîñòè ñâåðõìàëûõ äîç àíòèòåë ê ÈÔÍ-γ ÷åëîâåêà (àíàôåðîí äåòñêèé,
àíàôåðîí) è ïðîôèëàêòèêå áàêòåðèàëüíûõ îñëîæíåíèé ïîêàçàíî, ÷òî èõ ïðèìåíåíèå
ñîêðàùàåò ÷àñòîòó ðàçâèòèÿ áàêòåðèàëüíûõ îñëîæíåíèé âèðóñíûõ èíôåêöèé ïðè êîìïëåêñíîé òåðàïèè áàêòåðèàëüíûõ èíôåêöèé, à òàêæå ñïîñîáñòâóåò çíà÷èòåëüíîìó ñîêðàùåíèþ äëèòåëüíîñòè îñíîâíûõ êëèíè÷åñêèõ ñèìïòîìîâ çàáîëåâàíèé.
Êëþ÷åâûå ñëîâà: àíàôåðîí, àíàôåðîí äåòñêèé, áàêòåðèàëüíûå èíôåêöèè, ñâåðõìàëûå äîçû,
àíòèòåëà ê èíòåðôåðîíó-γ
Îñòðûå ðåñïèðàòîðíûå çàáîëåâàíèÿ (ÎÐÇ) çàíèìàþò âåäóùåå ìåñòî â ñòðóêòóðå îñòðîé èíôåêöèîííîé ïàòîëîãèè. Íåñìîòðÿ íà çíà÷èòåëüíûé
ïðîãðåññ â ðàçðàáîòêå íîâûõ è ýôôåêòèâíûõ ïðîòèâîìèêðîáíûõ ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ, âîïðîñû óñïåøíîé òåðàïèè ðåñïèðàòîðíûõ èíôåêöèé
ïðîäîëæàþò ñîõðàíÿòü ñâîþ àêòóàëüíîñòü [5]. Ïðè
ýòîì îñîáóþ îñòðîòó äàííàÿ ïðîáëåìà ïðèîáðåòàåò â ïåäèàòðè÷åñêîé ïðàêòèêå. Ýòî ñâÿçàíî êàê
ñ øèðîêèì ðàñïðîñòðàíåíèåì äàííûõ çàáîëåâàíèé ó äåòåé, òàê è ñ âûñîêîé ÷àñòîòîé ðàçâèòèÿ
ó íèõ ñåðüåçíûõ áàêòåðèàëüíûõ îñëîæíåíèé.
Íåëüçÿ íå îòìåòèòü è íàðàñòàíèå ïðè ýòîì ðåçèñòåíòíîñòè ïíåâìîòðîïíûõ áàêòåðèàëüíûõ âîçáóäèòåëåé ê àíòèáèîòèêàì èç-çà íåîïðàâäàííî
øèðîêîãî è áåñêîíòðîëüíîãî èõ èñïîëüçîâàíèÿ
ó äåòåé.
ÌÅÒÎÄÈÊÀ ÈÑÑËÅÄÎÂÀÍÈß
Ýôôåêòèâíîñòü è áåçîïàñíîñòü ñâåðõìàëûõ äîç
(ÑÌÄ) àíòèòåë ê ÈÔÍ-γ â êîìïëåêñíîé òåðàïèè
èëè ïðåäóïðåæäåíèè ðàçâèòèÿ áàêòåðèàëüíûõ
èíôåêöèé îöåíèâàëè â êîíòðîëèðóåìûõ ðàíäîìèçèðîâàííûõ êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ, â
êîòîðûõ ïðèíèìàëè ó÷àñòèå 657 ïàöèåíòîâ. Èçó÷àëè òåðàïåâòè÷åñêóþ ýôôåêòèâíîñòü ÑÌÄ àíòèòåë ê ÈÔÍ-γ â îòíîøåíèè ïñåâäîòóáåðêóëåçà è
êîêëþøà (296 ïàöèåíòîâ) [1,4], ÎÐÇ, îñëîæíåííûõ
âíåáîëüíè÷íîé ïíåâìîíèåé (65 ïàöèåíòîâ; ó 22.1%
ïàöèåíòîâ áûëà ïîäòâåðæäåíà ïíåâìîêîêêîâàÿ
ýòèîëîãèÿ çàáîëåâàíèÿ) [2]. Ñïîñîáíîñòü ÑÌÄ
àíòèòåë ê ÈÔÍ-γ ïðåäóïðåæäàòü ðàçâèòèå áàêòåðèàëüíûõ îñëîæíåíèé îöåíèâàëè â ïëàöåáîêîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèÿõ ó ïàöèåíòîâ ñ ãåðïåñâèðóñíûìè èíôåêöèÿìè (296 äåòåé ñ âåòðÿíîé
îñïîé èëè èíôåêöèîííûì ìîíîíóêëåîçîì) [3,6].
Ïàöèåíòû ïðèíèìàëè ÑÌÄ àíòèòåë ê ÈÔÍ-γ
ïåðîðàëüíî â âèäå òàáëåòîê äëÿ ðàññàñûâàíèÿ —
àíàôåðîí äåòñêèé èëè àíàôåðîí (ëåêàðñòâåííàÿ
ôîðìà äëÿ âçðîñëûõ) â äîçå 3-8 òàáëåòîê â ñóòêè.
Ïðè îöåíêå òåðàïåâòè÷åñêîé ýôôåêòèâíîñòè ïðåïàðàòû íàçíà÷àëè â êîìïëåêñå ñ àíòèáàêòåðèàëüíûìè ïðåïàðàòàìè è ñèìïòîìàòè÷åñêîé òåðàïèåé.
Ïàöèåíòàì êîíòðîëüíîé ãðóïïû ïðîâîäèëè ñòàíäàðòíóþ òåðàïèþ.
Ó 65 ïàöèåíòîâ ñ ÎÐÇ, îñëîæíåííûõ âíåáîëüíè÷íîé ïíåâìîíèåé, ïîìèìî êëèíè÷åñêîé ýôôåêòèâíîñòè ÑÌÄ àíòèòåë ê ÈÔÍ-γ îöåíèâàëè èõ
èììóíîìîäóëèðóþùóþ àêòèâíîñòü, èçìåðÿÿ óðîâåíü ñûâîðîòî÷íûõ è èíäóöèðîâàííûõ ÈÔÍ-γ
è ÈÔÍ-α; óðîâåíü CD4+-, CD8+-, CD16+-ëèìôîöèòîâ â ïåðèôåðè÷åñêîé êðîâè.
ÐÅÇÓËÜÒÀÒÛ ÈÑÑËÅÄÎÂÀÍÈß
Âêëþ÷åíèå ÑÌÄ àíòèòåë ê ÈÔÍ-γ â êîìïëåêñíóþ
òåðàïèþ ïñåâäîòóáåðêóëåçà è êîêëþøà ñîêðàùàëî,
ïî ñðàâíåíèþ ñ êîíòðîëüíîé ãðóïïîé (p<0.05),
îáùóþ äëèòåëüíîñòü çàáîëåâàíèé, äëèòåëüíîñòü
ãåïàòîìåãàëèè è óçëîâàòîé ýðèòåìû (â ñëó÷àå
ïñåâäîòóáåðêóëåçà), äëèòåëüíîñòü ëèõîðàäêè â
44
Áþëëåòåíü ýêñïåðèìåíòàëüíîé áèîëîãèè è ìåäèöèíû, 2009, ¹ 8, ïðèëîæåíèå
Äèíàìèêà èììóíîëîãè÷åñêèõ ïîêàçàòåëåé ó áîëüíûõ ñ ÎÐÇ, îñëîæíåííûìè âíåáîëüíè÷íîé ïíåâìîíèåé
(M±m)
Êîíòðîëüíàÿ ãðóïïà
Ïîêàçàòåëü
èñõîäíî
Ñîäåðæàíèå CD4+-êëåòîê
Ñîäåðæàíèå CD8+-êëåòîê
Ñîäåðæàíèå CD16+-êëåòîê
Èììóíîðåãóëÿòîðíûé èíäåêñ
Ìèòîãåíñòèìóëèðîâàííàÿ âûðàáîòêà
494.1±23.3
661.3±14.5
297.6±12.7
0.74±0.06
Áîëüíûå, ïîëó÷àâøèå ÑÌÄ
àíòèòåë ê ÈÔÍ-γ
ðåêîíâàëåñöåíöèÿ
èñõîäíî
ðåêîíâàëåñöåíöèÿ
788.7±18.6*
601.3±19.7
302.5±13.4
1.31±0.02*
470.4±19.1
671.5±12.2
320.2±10.6
0.70±0.04
902.3±15.5*
466.7±14.8*
498.7±16.3*
1.93±0.08*
ÈÔÍ-α, ïã/ìë
30.5±2.2
33.2±1.8
29.8±3.1
49.4±2.2*
ÈÔÍ-γ, ïã/ìë
168.8±7.2
170.2±5.7
177.4±6.3
312.2±5.5*
Ïðèìå÷àíèå. *p<0.05 ïî ñðàâíåíèþ ñ èñõîäíûìè äàííûìè.
ñðåäíåì íà 2.2 ñóò, ÷àñòîòó îñëîæíåíèé â âèäå
ÎÐÂÈ — â 1.6 ðàçà (â ñëó÷àå êîêëþøà).
Âêëþ÷åíèå ÑÌÄ àíòèòåë ê ÈÔÍ-γ â êîìïëåêñíóþ òåðàïèþ ÎÐÇ, îñëîæíåííûõ âíåáîëüíè÷íîé ïíåâìîíèåé, ñïîñîáñòâîâàëî áîëåå áûñòðîìó (ïî ñðàâíåíèþ ñ êîíòðîëüíîé ãðóïïîé)
êóïèðîâàíèþ îñíîâíûõ êëèíè÷åñêèõ ñèìïòîìîâ
(p<0.05): ëèõîðàäêè — ñ 6.2±1.5 äî 4.3±1.2 ñóò,
êàøëÿ — ñ 9.2±2.1 äî 7.6±1.6 ñóò, ñèìïòîìîâ èíòîêñèêàöèè — ñ 11.5±1.8 äî 8.2±1.4 ñóò. Îòìå÷åíà ïîëîæèòåëüíàÿ äèíàìèêà â àóñêóëüòàòèâíîé
êàðòèíå â ëåãêèõ — äëèòåëüíîñòü âûÿâëåíèÿ
õðèïîâ ñîêðàùàëàñü â ñðåäíåì íà 2.4 ñóò.  áîëåå êîðîòêèå ñðîêè ñîêðàùàëèñü è ðåíòãåíîëîãè÷åñêèå î÷àãîâî-èíôèëüòðàòèâíûå èçìåíåíèÿ
ëåãî÷íîé òêàíè: ñ 20.6±2.7 äî 14.2±2.2 ñóò. Ó
ïàöèåíòîâ, êîòîðûì ïðîâîäèëàñü êîìïëåêñíàÿ
òåðàïèÿ (àíòèáàêòåðèàëüíûå ïðåïàðàòû+ÑÌÄ
àíòèòåë ê ÈÔÍ-γ), ñðåäíÿÿ äëèòåëüíîñòü àíòèáèîòèêîòåðàïèè áûëà íà 2.1 ñóò êîðî÷å (p<0.05).
Ïðè ïðèìåíåíèè ÑÌÄ àíòèòåë ê ÈÔÍ-γ â
ëå÷åíèè âåòðÿíîé îñïû è èíôåêöèîííîãî ìîíîíóêëåîçà ó äåòåé ïîêàçàíî, ÷òî ÑÌÄ àíòèòåë ê
ÈÔÍ-γ ñîêðàùàëè äîëþ äåòåé, êîòîðûå íóæäàëèñü â äîïîëíèòåëüíîé àíòèáàêòåðèàëüíîé òåðàïèè, ñ 20 äî 2.2% (ïðè âåòðÿíîé îñïå); ïðè èíôåêöèîííîì ìîíîíóêëåîçå ó äåòåé, ïîëó÷àâøèõ
ÑÌÄ àíòèòåë ê ÈÔÍ-γ, íå çàôèêñèðîâàíî ïîçäíèõ áàêòåðèàëüíûõ îñëîæíåíèé (â òå÷åíèå 2 íåä
ïîñëå 14-äíåâíîé òåðàïèè), â ãðóïïå ïëàöåáî
ïîçäíèå îñëîæíåíèÿ ðàçâèëèñü ó 23.3% ïàöèåíòîâ.
Íåæåëàòåëüíûõ ÿâëåíèé, ñâÿçàííûõ ñ ïðèåìîì àíàôåðîíà è àíàôåðîíà äåòñêîãî, íå çàðåãèñòðèðîâàíî.
Îñíîâíûì ìåõàíèçìîì ðåàëèçàöèè àíòèáàêòåðèàëüíîé àêòèâíîñòè ÑÌÄ àíòèòåë ê ÈÔÍ-γ
ÿâëÿåòñÿ èíäóêöèÿ âûðàáîòêè ýíäîãåííûõ ÈÔÍ,
â ïåðâóþ î÷åðåäü ÈÔÍ-γ, êîòîðûé àêòèâèðóåò
åñòåñòâåííûå ôàêòîðû ïðîòèâîáàêòåðèàëüíîé
çàùèòû (ôàãîöèòàðíàÿ àêòèâíîñòü, àíòèòåëîïðîäóêöèÿ, Ò- è Â-êëåòî÷íûå èììóííûå îòâåòû). Ñïîñîáíîñòü ÑÌÄ àíòèòåë ê ÈÔÍ-γ óâåëè÷èâàòü
ìèòîãåíñòèìóëèðîâàííóþ ïðîäóêöèþ ÈÔÍ (òàáëèöà), òåì ñàìûì ïîâûøàÿ ñïîñîáíîñòü îðãàíèçìà ê ðàçâèòèþ àäåêâàòíîãî èììóííîãî îòâåòà â
êðàò÷àéøèå ñðîêè, îáúÿñíÿåò ýôôåêòèâíîñòü ïðåïàðàòà äëÿ ïðåäóïðåæäåíèÿ áàêòåðèàëüíûõ èíôåêöèé. Òàêèì îáðàçîì, ïðèìåíåíèå ÑÌÄ àíòèòåë ê
ÈÔÍ-γ â öåëÿõ ïðåäóïðåæäåíèÿ è ëå÷åíèÿ (â ñîñòàâå êîìïëåêñíîé òåðàïèè) ÿâëÿåòñÿ êëèíè÷åñêè
è èììóíîëîãè÷åñêè îáîñíîâàííûì. Îòñóòñòâèå
íåæåëàòåëüíûõ ÿâëåíèé, ñâÿçàííûõ ñ ïðèåìîì
ïðåïàðàòà, äàåò âîçìîæíîñòü øèðîêîãî åãî ïðèìåíåíèÿ, â òîì ÷èñëå ó äåòåé ìëàäøåãî âîçðàñòà.
Íàëè÷èå ó ïðåïàðàòà êëèíè÷åñêîé ýôôåêòèâíîñòè â îòíîøåíèè ðàçëè÷íûõ èíôåêöèîííûõ àãåíòî⠗ êàê âèðóñíîé, òàê è áàêòåðèàëüíîé ïðèðîäû, à òàêæå åãî âûñîêàÿ áåçîïàñíîñòü ïîçâîëÿþò
ñ÷èòàòü ÑÌÄ àíòèòåë ê ÈÔÍ-γ ïåðñïåêòèâíûì
ñðåäñòâîì â òåðàïèè èíôåêöèîííûõ çàáîëåâàíèé.
ËÈÒÅÐÀÒÓÐÀ
1. Áàáà÷åíêî È.Â. Êëèíèêî-ëàáîðàòîðíûå îñîáåííîñòè êîêëþøíîé èíôåêöèè ó äåòåé â ñîâðåìåííûõ
óñëîâèÿõ. Àâòîðåô. äèñ. ... äîêò. ìåä. íàóê. ÑÏá., 2007.
2. Âåðåâùèêîâ Ê.Â., Áîðçóíîâ Â.Ì., Øåìÿêèíà Å.Ê. //
Èíôåêö. áîëåçíè. 2007. Ò. 5, ¹ 3. Ñ. 67-69.
3. Êóäèí Ì.Â., Ôåäîðîâ Þ.Í., Ñêðèïêèí À.Â. è äð. //
Äåòñêèå èíôåêöèè. 2007. ¹ 4. Ñ. 61-68.
4. Òèì÷åíêî Â.Í., Êàëèíèíà Í.Ì., Õìûëîâà Ì.Ý. // Òåç.
äîêë. ×åòâåðòîãî êîíãðåññà ïåäèàòðîâ-èíôåêöèîíèñòîâ Ðîññèè “Àêòóàëüíûå âîïðîñû èíôåêöèîííîé ïàòîëîãèè ó äåòåé (äèàãíîñòèêà è ëå÷åíèå)”.
Ì., 2005. Ñ. 174-175.
5. Òàòî÷åíêî Â.Ê. // Consilium medicus. 2004. Ïðèë. 1.
Ñ. 3-6.
6. ×óéêîâà Ê.È., Æóðàâëåâà Ë.À. // Äåòñêèå èíôåêöèè.
2006. Ò. 5, ¹ 3. Ñ. 66-69.