ГЕПАТИТ В Выбор лечения для детей, больных гепатитом В
advertisement
ГЕПАТИТ В ГЕПАТИТ В Выбор лечения для детей, больных гепатитом В Узнав, что ребенок болен хроническим гепатитом В, родители часто спрашивают, какое существует лечение для уничтожения вируса и предотвращения или замедления заболевания печени? Обычно у детей и подростков хронический гепатит В протекает умеренно. Часто молодые люди проходят стадию иммунной толерантности в течение первых 20 – 30 лет после инфицирования, и в это время печень страдает незначительно. В результате вероятность возникновения воспалительных процессов в печени, рубцевания, цирроза и рака печени у детей и подростков остается достаточно низкой. Установлено, что без лечения от половины до двух третей инфицированных детей освобождаются от е-антигена гепатита В (HBeAg), при этом у них уменьшается количество циркулирующего в организме вируса. Однако у некоторых детей происходит быстрая репликация вируса, которая вызывает распространенное поражение печени, при этом иммунная система ребенка атакует инфицированные клетки печени. Именно эти дети могут нуждаться в немедленном применении того небольшого арсенала лекарственных средств, который имеется на сегодняшний день, для замедления развития у них заболевания печени. Лечение детей и взрослых преследует следующие цели: · · · · · усиление иммунной системы для того, чтобы она могла эффективно бороться с инфекцией; предотвращение репликации вируса; приостановку повреждения печени; стимуляцию иммунной системы к выработке е-антител к вирусу гепатита В (HBeAb); и, наконец, выработку поверхностных антител, что означает полное выздоровление от инфекции. Кроме замедления течения болезни у детей, врачи преследуют и более долговременную цель. Устранение заболевания среди детей сегодня означает предотвращение цирроза и рака печени у завтрашних взрослых. PKIDs ɈȽȾ 61 Несмотря на естественное стремление медиков использовать для борьбы с болезнью все доступные средства, на сегодняшний день методы лечения инфекции вирусом гепатита В у детей остаются недостаточно эффективными. Существует лишь незначительный объем данных о клинических испытаниях лекарств для лечения детей, которые до этого применялись только ко взрослым. Изучение больших групп детей, хронически больных вирусом гепатита В, производится в рамках немногих исследований, и еще меньшее число исследований изучают состояние этих детей через десять и более лет после лечения. Вопрос о том, когда лечить гепатит В у детей, продолжает обсуждаться в медицинских исследовательских и лечебных сообществах. Какое лечение доступно сегодня Сегодня стандартный интерферон и ламивудин являются единственными препаратами, разрешенными Федеральным управлением США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA) для лечения гепатита В у детей. Интерферон Интерферон альфа. Интерфероны — это природные протеины, которые стимулируют иммунную систему к борьбе с вирусными инфекциями и опухолями. Синтетический или естественный интерферон является наиболее изученным препаратом для лечения хронической инфекции вирусом гепатита В у детей и взрослых. Он используется для лечения взрослых с 1991 года, и был первым препаратом, разрешенным FDA для лечения детей, инфицированных вирусом гепатита В. Он назначается в течение шести месяцев в виде трех инъекций в неделю, которые родители обычно сами делают ребенку на дому. Обычно интерферон применялся у тех детей, у которых наблюдалось значительное повреждение печени, сопровождающееся повышением печеночных ферментов — аланин-аминотрансфераз, или АЛТ. Эти ферменты освобождаются при повреждении клеток печени. Врачи часто выжидают, пока уровень АЛТ у ребенка повысится, по меньшей мере, в два раза по сравнению с нормой, прежде чем начать лечение. Но этот тип интерферона оказался недостаточно эффективным. Было обнаружено, что интерферон вызывал исчезновение e-антигена вируса гепатита В примерно у 25 – 35% детей после года лечения. 62 PKIDs ɈȽȾ ГЕПАТИТ В Через 1-2 года после лечения примерно у 90% детей, ответивших на лечение интерфероном, этот ответ сохранялся. Врачи обнаружили, что интерферон наиболее эффективен для уничтожения e-антигена вируса гепатита В и снижения количества вируса гепатита В (ДНК вируса гепатита В), циркулирующего в кровеносном русле, у тех детей, у которых имеется повышенный уровень АЛТ. Интерферон оказался неэффективным у детей с нормальным или умеренно повышенным уровнем печеночных ферментов, или АЛТ. Очевидно, повышенный уровень АЛТ указывает на то, что иммунная система обнаружила вирус и атакует его. Интерферон эффективен только в том случае, если иммунная система уже включилась в борьбу с вирусом. Однако интерферон эффективен не у всех пациентов и может вызывать серьезные побочные эффекты, такие как лихорадка, гриппоподобные симптомы, нарушения роста в период лечения, а также беспокойство и депрессию. Ламивудин (Эпивир) В 2000 году FDA разрешило применять ламивудин, распространяемый под торговой маркой Эпивир, для лечения детей, инфицированных вирусом гепатита В. Этот препарат изначально был разработан для лечения ВИЧ-инфекции. Назначаемый в виде таблеток или раствора для приема внутрь, ламивудин ингибирует полимеразу вируса гепатита В — фермент, необходимый для репликации вируса. Когда количество вируса в печени уменьшается, повреждение и воспаление печени также снижаются. Хотя ламивудин редко дает стойкое или полное излечение, он, очевидно, защищает печень, пока пациент принимает лекарство. Оптимальная суточная доза для детей составляет 3 мг на килограмм массы тела. Исследования, опубликованные в «New England Journal of Medicine», показали, что 23% детей, получавших ламивудин, ответили на лечение и утратили е-антиген вируса гепатита В после года лечения, и у них не обнаруживалась ДНК вируса гепатита В, тогда как у детей, не получавших лечения, сероконверсия наблюдалась только в 13% случаев. После года лечения 55% детей имели нормальный уровень АЛТ по сравнению с 13% детей, не получавших лечения. PKIDs ɈȽȾ 63 Так же как при лечении интерфероном, ответ на ламивудин тем лучше, чем выше уровень АЛТ. Ответ на ламивудин наблюдался у 34% детей с высоким уровнем АЛТ по сравнению с 16% детей, не получавших лечения. У детей, лучше ответивших на лечение, иммунная система уже обнаружила вирус и атакует его. Кроме более удобного приема в виде одной таблетки в день, ламивудин, по сравнению с интерфероном, дает более редкие и менее тяжелые побочные эффекты. Наиболее часто среди побочных эффектов, отмеченных в упомянутых исследованиях, называются утомляемость, головная боль, тошнота и боли в животе. Однако ламивудин имеет также и существенные недостатки: · Уровень АЛТ и количество вирусов (ДНК вируса гепатита В) в циркулирующей крови снижаются только во время приема ламивудина. Когда пациенты прекращают прием ламивудина, уровень АЛТ и количество вирусов (ДНК вируса гепатита В) часто снова повышаются. Таким образом, ламивудин эффективен, но эффект от его приема часто прекращается с окончанием лечения. · У некоторых пациентов, у которых во время лечения ламивудином наблюдалось исчезновение e-антигена вируса гепатита В и выработка e-антител, после отмены лечения происходит рецидив и снова появляется e-антиген вируса гепатита В. Частота рецидивов варьирует в зависимости от длительности лечения, генотипа пациента или штамма вируса. · Ламивудин действует на большинство вирусов гепатита В, но не действует на вирусы, имеющие небольшие молекулярные отличия — так называемые мутантные вирусы YMDD. С течением времени лечение ламивудином убивает немутантные вирусы гепатита В, но оставляет нетронутыми вирусы YMDD. Постепенно вирусы YMDD становятся преобладающими в организме пациента и продолжают вызывать инфекцию и повреждение печени. В результатах одного из испытаний ламивудина, опубликованных в «Pediatric Drugs» в 2002 году, сообщалось о появлении мутантных вирусов YMDD у 19% детей после года лечения. В исследованиях у взрослых мутация вируса наблюдалась в 14 – 32% случаев после года лечения. Доля пациентов с мутацией увеличивается с увеличением длительности приема ламивудина и достигает 66% среди получавших лечение в на протяжении четырех лет. Большинство врачей отменяет ламивудин, когда мутантный вирус YMDD становится доминирующим. Имеются некоторые данные о том, что после отмены лечения у части пациентов наблюдаются «вспышки» повышения уровня АЛТ, так как вирус, более не подавляемый антивирусным действием ламивудина, появляется вновь. 64 PKIDs ɈȽȾ ГЕПАТИТ В В настоящее время проводятся исследования комбинированного лечения ламивудином и интерфероном у взрослых с целью выяснить, способно ли такое комбинированное лечение предотвратить репликацию вируса и одновременно повысить иммунный ответ на инфекцию. Комбинированное лечение ламивудином и интерфероном Получив слабый или умеренный успех при лечении только ламивудином или только интерфероном, исследователи попытались применить комбинированное лечение гепатита В этими двумя препаратами. Они надеялись, что стимуляция иммунной системы интерфероном в сочетании с антивирусным действием ламивудина окажет фатальное двойное действие на вирус. Одной из первых исследовательских групп, испытавших это сочетание в лечении детей, инфицированных вирусом гепатита В, была группа врачей из Турции, опубликовавшая свои результаты в «Pediatric Infectious Disease Journal» в 2001 году. Они проводили исследование комбинированного лечения 30 детей в течение 6 месяцев и 27 детей в течение 12 месяцев. Исследователи применяли достаточно высокие дозы как интерферона (10 MU/кв.м поверхности тела), так и ламивудина (4 мг/кв.м поверхности тела, максимальная доза 100 мг.) В группе с продолжительностью лечения 6 месяцев к концу лечения 33% детей избавились от e-антигена вируса гепатита В. Через 6 месяцев после окончания лечения избавились от e-антигена вируса гепатита В еще 4% детей. В группе с продолжительностью лечения 12 месяцев к концу лечения 59% детей избавились от e-антигена вируса гепатита В. Через 6 месяцев после окончания лечения только у 3% пациентов e-антиген вируса гепатита В появился вновь. Через 6 месяцев после окончания лечения уровень ДНК вируса гепатита В не определялся примерно у 96% детей в обеих группах, у всех пациентов сохранялся нормальный уровень АЛТ. У 20% детей в группе с продолжительностью лечения 6 месяцев и у 37% детей в группе с продолжительностью лечения 12 месяцев было достигнуто полное уничтожение вируса, — у них не обнаруживался как e-антиген вируса гепатита В, так и s-антиген вируса гепатита В, и наблюдалась выработка s-антител. PKIDs ɈȽȾ 65 Хотя сочетание интерферона и ламивудина оказалось более эффективным в достижении продолжительной сероконверсии e-антигена, его успех не был ошеломляющим, и исследователи продолжают поиски более эффективных типов интерферона и антивирусных препаратов, способных уничтожать все вирусы, включая мутантные вирусы YMDD. В другом исследовании, проведенном в Турции, сравнивались дети, получавшие лечение только интерфероном и дети, получавшие комбинированное лечение интерфероном и ламивудином. Было выявлено, что комбинированное лечение более эффективно для нормализации уровня АЛТ и уничтожения ДНК вируса гепатита В, однако частота ответа на лечение в обеих группах через 6 месяцев после окончания лечения не имела существенных статистических различий у обеих групп детей. Связанный интерферон До настоящего времени обычный, или стандартный, интерферон был единственной формой интерферона, доступной для лечения детей с хронической инфекцией вирусом гепатита В. Многие врачи и родители с нетерпением ждут результатов исследования эффективности новой формы интерферона, так называемого связанного интерферона, в стимуляции иммунной системы ребенка на борьбу с вирусом. Если обычный интерферон назначается в виде инъекций три раза в неделю, что болезненно как для детей, так и для их родителей, то связанный интерферон достаточно вводить один раз в неделю. Связанный интерферон имеет форму, которая позволяет ему дольше оставаться в организме и поддерживать более высокий уровень иммуностимулирующих интерферонов в циркулирующей крови в течение недели. В клинических испытаниях у взрослых связанный интерферон показал многообещающие результаты в лечении хронического гепатита В. Он оказался эффективным в снижении уровня HBe-антигена и вызывает более быстрое по сравнению со стандартным интерфероном уменьшение количества циркулирующей в организме ДНК вируса гепатита В. Для педиатрической практики важно то, что данная форма интерферона оказалась эффективной у взрослых с наличием e-антигена вируса гепатита В, высоким уровнем ДНК вируса гепатита В и нормальным уровнем АЛТ. Эти три характеристики обычны у детей в иммунотолерантной стадии инфекции. На конференции Американской ассоциации исследования заболеваний печени (AASLD) в 2002 году сообщалось о результатах исследования двух групп взрослых пациентов с наличием e-антигена вируса гепатита В, высоким уровнем ДНК вируса гепатита В и нормальным уровнем АЛТ, которым было назначено лечение либо связанным, либо обычным интерфероном. 66 PKIDs ɈȽȾ ГЕПАТИТ В После 48 недель лечения у 25% пациентов, получавших связанный интерферон, было отмечено исчезновение e-антигена вируса гепатита В и значительное снижение ДНК вируса гепатита В по сравнению с 12% в группе получавших обычный интерферон. Только исчезновение e-антигена вируса гепатита В в этой группе из 194 взрослых пациентов наблюдалось у 44% пациентов, получавших связанный интерферон по сравнению с 17% получавших обычный интерферон. «Мы с нетерпением ожидаем результатов более обширных рандомизированных контролируемых исследований интерферона альфа-2а (связанного интерферона) в лечении больных хроническим гепатитом В, проводимых в настоящее время» — отмечали участники исследовательской группы врачей из Азии и Австралии под руководством В. Грэхема Е. Куксли из Королевского госпиталя в Брисбене, Австралия. Рандомизированное клиническое испытание III стадии по применению связанного интерферона у e-антиген – положительных и e-антиген – отрицательных взрослых пациентов началось в начале 2003 года. Препарат должен быть разрешен FDA к применению у взрослых, прежде чем его производители смогут планировать клинические испытания у детей. Любое комбинированное применение препарата, например сочетание связанного интерферона с ламивудином или адефовиром — новым антивирусным препаратом, недавно разрешенным к применению у взрослых, — также должно быть одобрено FDA. Адефовир (Гепсера) В 2002 году FDA одобрило для лечения гепатита В у взрослых третий лекарственный препарат — адефовир дипивоксил. Он поступает в продажу под названием Гепсера. Препарат представляет собой таблетки для приема один раз в день и действует подобно ламивудину. Оба препарата являются антивирусными средствами, действующими путем предотвращения репродукции вируса. Однако адефовир имеет важное преимущество: после трех лет исследований врачи приходят к выводу, что адефовир эффективно действует на все вирусы гепатита В и даже на мутантные вирусы YMDD, устойчивые к антивирусному действию ламивудина. До настоящего времени лишь в одном исследовании была выявлена устойчивость вируса к адефовиру, причем для развития этой устойчивости потребовалось два года, как сообщалось на XI Международном симпозиуме по вирусному гепатиту и заболеваниям печени в 2003 году. Адефовир имеет и другое преимущество: он оказался эффективным против вирусов гепатита В, способных к репликации без выработки e-антигена. Это другой тип мутации вирусов, который наиболее часто PKIDs ɈȽȾ 67 обнаруживается в Азии и часто проявляется у взрослых, когда стадия иммунной толерантности заканчивается, и иммунная система пытается уничтожить вирус. Иммунной системе трудно обнаружить и настроиться на этот тип инфекции вирусом гепатита В, который называется e-антиген-негативный гепатит. В недавнем исследовании, результаты которого были опубликованы в февральском номере «New England Journal of Medicine» за 2003 год, из 185 пациентов с e-антиген-негативным гепатитом две трети получали адефовир, а одна треть его не получала и служила контрольной группой. Затем исследователи планировали провести биопсию, чтобы выяснить, улучшает ли адефовир состояние печени у больных e-антигеннегативным гепатитом. На 48-й неделе улучшение наблюдалось у 64% пациентов по сравнению с 33% пациентов контрольной группы. Уровень ДНК вируса гепатита В значительно снизился в группе, получавшей адефовир, и не изменился в контрольной группе. Уровень АЛТ нормализовался на 48-й неделе у 72% пациентов, получавших адефовир, по сравнению с 29% не получавших лечения. Исследователи пришли к выводу, что у пациентов с HBe-антиген-негативным хроническим гепатитом В наблюдается значительное гистологическое, вирусологическое и биохимическое улучшение и мало признаков появления мутаций, устойчивых к адефовиру. К настоящему времени д-р Стефен Локарнини, руководитель отдела исследований и молекулярных разработок Викторианской референтной лаборатории инфекционных заболеваний в Мельбурне, Австралия, — единственный исследователь, обнаруживший мутацию, устойчивую к адефовиру. После 96 недель лечения он обнаружил у двух из 124 пациентов вирусы гепатита В, способные противостоять антивирусному действию адефовира. Исследователи продолжают наблюдение пациентов, получающих адефовир, с целью обнаружения резистентных вирусов. В нескольких исследованиях, представленных на конференции AASLD в 2002 году, было обнаружено, что адефовир также эффективен по отношению к генетическому материалу вируса — кзкДНК, которой отводится решающая роль в стойкой персистенции вируса. Единственной возможной проблемой, известной в настоящее время, является то, что адефовир, назначаемый в высоких дозах, может неблагоприятно действовать на почки. Потенциальная нефротоксичность препарата имеет исключительную важность для процесса определения безопасной дозы для детей. 68 PKIDs ɈȽȾ ГЕПАТИТ В Как и в случае с ламивудином, после отмены адефовира у взрослых наблюдается склонность к повторному повышению уровней АЛТ и ДНК вируса гепатита В. Адефовир также оказался более эффективным у пациентов с повышенным уровнем печеночных ферментов. Производитель адефовира компания Gilead планирует начать исследования по определению дозы и оценке жидких лекарственных форм препарата для детей совместно с FDA в начале 2003 года. После этого Gilead разработает протоколы испытаний и не позже конца 2003 или начала 2004 года сможет начать клинические испытания у детей. Сочетание интерферон – ламивудин – адефовир В 2003 году должны быть получены результаты исследований комбинированного лечения взрослых адефовиром, ламивудином и интерфероном. Некоторые исследователи предполагают, что лечение адефовиром, ламивудином и интерфероном или связанным интерфероном может обеспечить устранение хронической инфекции вирусом гепатита В. Когда ребенка нужно лечить? Из-за ограниченных возможностей медикаментозного лечения врачи обычно лечили только детей с явными признаками заболевания печени, т.е. тех, у кого уровень печеночных ферментов повышен, по меньшей мере, вдвое по сравнению с принятой для детей нормой. Тот факт, что на лечение интерфероном или ламивудином отвечали в первую очередь дети с повышенным уровнем АЛТ, также подкреплял уверенность в том, что лечение должны получать только они. Врачи считают, что от половины до двух третей детей избавятся от e-антигена вируса гепатита В и начнут вырабатывать e-антитела к 18 годам. Однако за это время вирус может вызвать повреждение печени и рубцевание, что приведет к возникновению проблем с печенью позже в течение жизни, даже при нормальном уровне печеночных ферментов. Недавно в Англии один из исследователей получил неожиданно успешные результаты в лечении детей с хроническим гепатитом В без симптомов и явных признаков активного поражения печени. Д-р Джорджина Миели-Вергани, детский гастроэнтеролог госпиталя Королевского колледжа в Лондоне и исследователь вирусного гепатита у детей, провела лечение 23 детей с нормальным уровнем печеночных ферментов (АЛТ) ламивудином и интерфероном. После года лечения она обнаружила следующее: · у пяти пациентов (22%) исчез e-антиген вируса гепатита В, и появились e-антитела; PKIDs ɈȽȾ 69 · четверо из этих пяти пациентов полностью избавились от вируса и от инфекции и начали вырабатывать поверхностные антитела. Д-р Миели-Вергани начала исследования по лечению детей с отсутствием симптомов в середине 1990-х. В исследовании, опубликованном в издании «Hepatology» в 1996 году, она с соавторами описала новый подход, который послужил основой ее дальнейшей работы с детьми без симптомов. Исследователи начинали лечение 34 детей с назначения преднизолона (стероида, аналогичного преднизону) с последующим лечением интерфероном-альфа. Еще 30 детей получали только интерферон. Контрольную группу составил 31 инфицированный ребенок, не получавший лечения. Почти у всех детей, даже у тех, у кого был нормальный уровень АЛТ или АСТ, биопсия печени до начала лечения показала признаки воспаления печени. После лечения исследователи обнаружили, что среди 20 детей с нормальным уровнем печеночных ферментов у 5 из 11 детей (с нормальным уровнем АЛТ/АСТ), получавших предварительное лечение стероидами, наблюдалась сероконверсия и выработка e-антител. Только у одного из девяти детей, получавших интерферон без предварительного лечения стероидами, наблюдалась сероконверсия. Из 50 детей с умеренно повышенным или нормальным уровнем печеночных ферментов, сероконверсия наблюдалась у 16 по сравнению с двумя из 31 в контрольной группе. Исследователи впервые установили, что улучшение после лечения может наблюдаться даже у детей с нормальным или умеренно повышенным уровнем печеночных ферментов. Затем д-р Миели-Вергани применила новый подход в лечении 23 детей (8 мальчиков и 15 девочек, 16 азиатского происхождения, средний возраст 10 лет), инфицированных вирусом гепатита В на первом году жизни. У всех детей была взята биопсия печени, которая выявила умеренное воспаление у большинства пациентов и минимальный фиброз (рубцевание) у некоторых пациентов. У всех детей, за исключением двух, уровень печеночных ферментов был нормальным или умеренно повышенным, и у всех были обнаружены: · · · 70 поверхностный антиген (s-антиген вируса гепатита В); е-антиген вируса гепатита В; ДНК вируса гепатита В. PKIDs ɈȽȾ ГЕПАТИТ В Сначала в течение 8 недель проводилось лечение только ламивудином, затем д-р Миели-Вергани добавила обычный интерферон и в течение 44 недель проводила комбинированное лечение. После 52-х недель лечения 23 детей: · · · У 22% (5 пациентов) наблюдалась сероконверсия и выработка e-антител; У 17% (четверых из пяти пациентов, у которых появились е-антитела) наблюдалось также полное исчезновение вируса, выработка поверхностных антител, и в течение длительного времени не обнаруживалась ДНК вируса гепатита В; У 82% (19 пациентов) ДНК вируса гепатита В в конце лечения не обнаруживалась. (Впоследствии, после прекращения лечения ламивудином, ДНК вируса гепатита В вновь появилась у всех детей, за исключением пяти пациентов). Из пяти пациентов, ответивших на комбинированное лечение, четверо были азиатского происхождения. У всех пятерых в начале лечения был нормальный уровень печеночных ферментов, и у четверых уровень ДНК вируса гепатита В был ниже 1 000 пг/мл. В данном исследовании не было не получавшей лечения контрольной группы. Предполагает ли данное исследование, что дети без симптомов и с нормальным уровнем печеночных ферментов, но имеющие e-антиген вируса гепатита В, нуждаются в лечении? Д-р Миели-Вергани осторожна с ответом: «Нужно провести больше исследований, прежде чем мы сможем сказать, как нужно лечить этих детей». Однако она отмечает, что дети переносят интерферон лучше, чем взрослые, и что у детей важно добиться сероконверсии и выработки антител как можно раньше, чтобы уменьшить вероятность повреждения печени. Результаты исследований д-ра Миели-Вергани принимаются во внимание. Они обсуждались на семинаре по лечению детей с гепатитом В и С на конференции Американской ассоциации исследований заболеваний печени в 2002 году. Попытки лечения на стадии иммунной толерантности у детей Когда гепатит В передается перинатально или в течение первого года жизни, иммунная система ребенка еще недостаточно совершенна, чтобы уметь распознать вирус как опасность. Иммунная система считает вирус нормальной частью организма и не пытается вырабатывать к нему антитела. Во время этой стадии «иммунной толерантности» происходит быстрая репликация вируса в печени и его проникновение в кровь, что вызывает высокий уровень ДНК вируса гепатита В в сыворотке крови, но сопровождается незначительным повреждением. PKIDs ɈȽȾ 71 Сложность лечения ребенка в стадии иммунной толерантности заключается в том, что необходимо заставить иммунную систему ребенка активно действовать против вируса, который она считает нормальной частью организма. Д-р Анна Лок в своей статье «Клинические проявления и естественная история инфицирования вирусом гепатита В», опубликованной в «UpToDate», пишет о детях, инфицированных при рождении, и о том, почему они не реагируют должным образом на лечение интерфероном. На начальных стадиях заболевания репликация вируса происходит быстро, отмечается наличие антигена гепатита В и высокий уровень ДНК вируса гепатита В в сыворотке крови, однако в этот момент печень поражается в незначительной степени — у ребенка нет выраженных симптомов, уровень АЛТ-ферментов печени соответствует норме, и биопсия печени указывает на незначительные изменения. Согласно данным д-ра Лок, в течение второго и третьего десятилетий жизни происходит переход от стадии иммунной толерантности к стадии иммунного ответа. В этот период у многих пациентов начинает исчезать еантиген, и наблюдается резкое увеличение содержания уровня АЛТ (обострение). Повышение содержания АЛТ, как полагают, вызвано неожиданным увеличением иммунного лизиса, разрушением, или дезинтеграцией инфицированных клеток печени (гепатоцитов), которому предшествует увеличение уровня ДНК вируса гепатита В в сыворотке крови и перемещение ядерного антигена гепатита В от ядра к цитоплазме в пределах клетки печени. Это позволяет предположить, что иммунный ответ провоцируется увеличением количества вируса, реплицирующегося в организме, или изменением клеточной структуры вирусных антигенов. Механизм этих изменений неизвестен. Однако не любое обострение приводит к эффективной сероконверсии и исчезновению ДНК вируса гепатита В, — это называется абортивным иммунологическим выздоровлением. У таких пациентов могут наблюдаться повторные увеличения уровня с временным исчезновением из сыворотки ДНК вируса гепатита В, сопровождающиеся или не сопровождающиеся временным исчезновением е-антигена. Такие повторяющиеся приступы гепатита могут увеличить риск развития цирроза и рака печени (гепатоцеллюлярной карциномы). Кратковременные повышения уровня АЛТ в сыворотке более характерны для мужчин, чем для женщин, хотя причины этого неясны. Частично это можно объяснить тем, что мужчины чаще болеют циррозом и раком печени, которые связаны с вирусом гепатита В. У некоторых пациентов с кратковременными повышениями концентрации АЛТ это может привести к печеночной декомпенсации или, в редких случаях, к смерти, вызванной расстройством функции печени. Д-р Лок предлагает направлять пациентов с ярко выраженными кратковременными повышениями уровня или обострениями в специализированные центры по пересадке печени или подвергать их лечению антивирусными 72 PKIDs ɈȽȾ ГЕПАТИТ В препаратами, такими как ламивудин. Она считает, что в таких случаях лечение интерфероном назначать не следует, так как оно может вызвать дополнительное увеличение концентрации вируса или обострение заболевания. У людей, инфицированных в детском возрасте (но не при рождении), болезнь имеет другое начало. Она начинается со стадии репликации вируса и активного поражения печени, и позже сменяется фазой отсутствия репликации и ремиссии поражения печени. Во взрослом возрасте среди пациентов этой группы меньше тех, у кого обнаруживают наличие е-антигена. Даже если у больного хроническим гепатитом В отсутствует е-антиген, присутствуют е-антитела, наличие ДНК вируса гепатита В в сыворотке не устанавливается или даже отсутствуют поверхностные антигены гепатита В, у него все же может развиться цирроз или даже рак печени, хотя такое происходит достаточно редко. Согласно данным д-ра Лок, способность вируса вызывать осложнения, несмотря на исчезновение антигена оболочки, вероятно, обусловлена его интеграцией в геном, или генетический материал, клеток печени. Пациенты с длительной фазой репликации, старшего возраста, с гипоальбуминемией (печень вырабатывает альбумин – белок крови, и при снижении функции печени вырабатывается меньше альбумина), тромбопенией (снижением количества кровяных пластинок), спленомегалией (увеличением селезенки) или гипербилирубинемией (высоким уровнем билирубина, или желтухой), а также общей декомпенсацией заболевания печени имеют худший прогноз. кзкДНК как возможная мишень Д-р Элизабет Фаган в своей публикации в «Viral Hepatitis» определяет кзкДНК как наиболее важную часть вируса гепатита В. Ковалентно замкнутая круговая ДНК вируса гепатита В, или кзкДНК вируса гепатита В, — это форма генома вируса, которая внедряется в ядра клеток печени и начинает воспроизводство вируса. (Как и насекомые в своем развитии, вирус гепатита В проходит несколько фаз или стадий жизненного цикла). Собственно вирусная форма кзкДНК работает как фабрика, производящая в больших количествах копии вируса гепатита В, которые затем в несколько измененном виде высвобождаются в кровь инфицированного индивида. При тестировании крови на наличие ДНК вируса гепатита В именно эта вторая его форма определяется в сыворотке. Доступные на сегодняшний день лекарства могут в некоторых случаях довести ДНК вируса гепатита В в крови больного до неопределяемого уровня, создавая впечатление, что организм успешно поборол инфекцию или уменьшил ее до небольших, незначительных уровней. Однако в печени еще остается кзкДНК, спрятанная в ядрах печеночных клеток. Она чрезвычайно устойчива к лечению. Единственным способом обнаружения кзкДНК является биопсия печени. PKIDs ɈȽȾ 73 Для установления правильного способа лечения гепатита В необходимо разработать метод, который обезвреживал бы кзкДНК в клетках печени пациента и уничтожал ДНК вируса гепатита В в крови. Поскольку вред печени больных гепатитом В наносит не сам вирус, а иммунная система организма, которая пытается уничтожить вирус, убивая зараженные им клетки, необходимо найти способ элиминации кзкДНК вируса без уничтожения клеток печени, в которых он обитает. Успешная элиминация приведет к «закрытию вирусной фабрики», и пациент будет полностью избавлен от вируса. Выявление и лечение рака печени, связанного с гепатитом В Уровень риска развития рака печени на протяжении всей жизни может достигать 40% у мужчин в возрасте 30 – 40 лет и старше и 10 – 15% у женщин, больных гепатитом В. Доказательств того, что антивирусная терапия снижает риск развития рака печени, не существует, однако она может снизить риск возникновения или даже предотвратить развитие цирроза, что, в свою очередь, снизит риск развития рака печени. Трудной задачей является определение времени, когда следует назначать антивирусные препараты для предотвращения цирроза. У некоторых пациентов рак и опухоли печени развиваются даже после исчезновения из организма поверхностного антигена вируса гепатита В. Исследователи обнаружили, что рак печени может развиваться в отсутствие активного заболевания печени. Для улучшения показателей выживаемости необходимо раннее обнаружение рака печени для его удаления или лечения, даже в том случае, когда существует риск рецидива. В статье «Скрининг гепатоцеллюлярной карциномы у коренных жителей Аляски, инфицированных хроническим гепатитом В: шестнадцатилетнее популяционное исследование», опубликованной в журнале «Hepatology», д-р Мак-Махон приводит данные шестнадцатилетнего исследования, проводившегося с 1982 по 1998 годы, в ходе которого он наблюдал 1 400 жителей Аляски, больных хроническим гепатитом В. Было проведено 30 000 тестов на альфа-фетопротеин (тест, способный выявлять рак печени и опухоли) у людей, подвергающихся риску развития рака печени. У людей, входящих в группу риска, производили забор крови и отсылали для исследования в лабораторию. Уровень альфа-фетопротеина в 15 пг/мл считался верхней границей нормы. Если полученный результат превышал верхний предел, и беременность отсутствовала, пациент подвергался исследованию при помощи функциональных печеночных тестов и, в некоторых случаях, компьютерной томографии. Д-р Мак-Махон обнаружил 32 карциномы (злокачественных опухоли), одна треть из которых была выявлена у детей до 19 лет. Все педиатрические пациенты были асимптоматичными. У большинства из 32 пациентов отсутствовал цирроз, а у 23 из 32 пациентов злокачественные новообразования были достаточно малы, что позволяло их удалить. У 50 процентов прооперированных в течение 5 лет после операции возникли рецидивы. 74 PKIDs ɈȽȾ ГЕПАТИТ В Контрольная группа отсутствовала по этическим соображениям, однако по сравнению с прошлыми данными наблюдалось значительное улучшение долгосрочного выживания. Наибольший эффект от скрининга проявился у детей и молодых пациентов; значительное количество опухолей у них были операбельными, что более экономично по сравнению с лечением запущенного рака печени многие годы спустя. Д-р Мак-Махон заметил, что, по его мнению, использование двух методов — определения альфафетопротеина и ультразвукового исследования — более эффективно для обнаружения рака печени, хотя и намного дороже. Он предложил ограничить использование этой комбинации для обследования больных циррозом печени — мужчин старше 45 лет и тех людей, в семьях которых были случаи заболевания раком печени. Горизонты лечения Очевидно, что для излечения гепатита В в любом возрасте и на любой стадии инфекции необходимо более совершенное лечение. В настоящее время не существует лечения с длительной эффективностью, так же как не существует лекарственных препаратов, вызывающих стойкое снижение уровней ДНК вируса гепатита В и АЛТ у большинства получающих лечение. Лечение только интерфероном или только ламивудином эффективно лишь у небольшой части пациентов. Лечение интерфероном требует инъекций три раза в неделю и связано с серьезными побочными эффектами. Резюме: существующие методы лечения неадекватны для 60-90% пациентов с хроническим гепатитом В. Лечение связанным интерфероном в сочетании с ламивудином, адефовиром или тем и другим кажется многообещающим; результаты первых испытаний должны быть получены в конце 2003 года. Однако исследуются и другие методы лечения. Энтекавир Энтекавир — это новый антивирусный препарат, подобный ламивудину и адефовиру. Он находится в III стадии клинических испытаний, т.е в последней стадии до того, как будет рассмотрен FDA на предмет выдачи разрешения к применению. Энтекавир может стать следующим после адефовира препаратом, разрешенным для лечения детей с гепатитом В. PKIDs ɈȽȾ 75 По результатам исследований II фазы испытаний, опубликованных в «Gastroenterology», энтекавир обнаружил более высокую эффективность в снижении уровня ДНК вируса гепатита В по сравнению с ламивудином. Данное 24-недельное рандомизированное исследование с двойным слепым контролем проводилось среди 169 пациентов в Китае, Малайзии, на Филиппинах, в Бельгии, Канаде и США. Энтекавир более эффективно снижает уровень ДНК вируса гепатита В по сравнению с ламивудином. Среди взрослых пациентов, получавших энтекавир в суточной дозе 0,5 мг, у 83,7% отмечен уровень ДНК вируса гепатита В ниже предела обнаружения, по сравнению с 57,5% пациентов, получавших ламивудин в суточной дозе 100 мг. Однако лишь у немногих пациентов было отмечено исчезновение HBe-антигена и/или сероконверсия к 22-й неделе. Больше пациентов, получавших энтекавир, достигли нормального уровня АЛТ, по сравнению с получавшими ламивудин. Энтекавир хорошо переносился взрослыми пациентами, большинство побочных явлений были слабо или умеренно выражены и имели преходящий характер. Эмтрицитабин (ковирацил) Эмтрицитабин, поступающий в продажу под названием ковирацил, — это антивирусный препарат, доказавший свою эффективность против вируса гепатита В и ВИЧ; однако обнаружено, что некоторые мутантные вирусы устойчивы к его антивирусному действию. По результатам исследования получавших эмтрицитабин 98 пациентов, представленного д-ром Робертом Гиршем Американской академии исследований заболеваний печени в 2002 году, после 48 недель лечения · · · · у 55% получавших лечение пациентов наблюдался неопределяемый уровень ДНК вируса гепатита В; у 50% наблюдалось исчезновение e-антигена; у 23% наблюдались сероконверсия и выработка е-антител; у 6% наблюдались признаки резистентности вируса. После двух лет лечения из 98 пациентов, принимавших участие в исследовании, · · · · 76 у 76% был нормальный уровень АЛТ; у 41% был неопределяемый уровень вируса; у 51% наблюдалось исчезновение e-антигена; у 29% наблюдалась сероконверсия e-антител. PKIDs ɈȽȾ ГЕПАТИТ В Через два года резистентность наблюдалась у 19% пациентов, получавших дозу в 200 мг в течение полных двух лет. По предварительным данным наблюдения после окончания лечения, у 8 пациентов был выявлен рецидив гепатита В с повторным появлением ДНК вируса гепатита В. Интересно, что среди пациентов, имевших неопределяемый уровень вирусной ДНК в сыворотке крови хотя бы один раз в течение двух лет лечения, у 68% наблюдалось исчезновение e-антигена и у 43% — сероконверсия e-антител. Среди пациентов с определяемым уровнем ДНК вируса гепатита В только у 12% исчез HBe-антиген и у 3% наблюдалась сероконверсия e-антител через 2 года. Результаты двухлетнего исследования обнаружили: · · · · длительный вирусологический ответ у 41% пациентов; положительный ответ у 51% пациентов с исчезновением e-антигена и у 29% пациентов с сероконверсией е-антител; хорошую переносимость препарата пациентами; появление резистентности вируса у 19% пациентов, получавших дозу 200 мг. В январе 2003 года ковирацил находился в III фазе исследований возможности его использования для лечения взрослых с вирусным гепатитом В. Телбивудин (LdT) Телбивудин, или LdT — еще одно антивирусное соединение, которое ингибирует репликацию вируса гепатита В, действуя на его ДНК-полимеразу. В феврале 2003 года данный препарат проходил III фазу клинических испытаний. Исследователи оценивали безопасность и эффективность телбивудина в сравнении со стандартным лечением у пациентов с e-антигенположительным и e-антиген-отрицательным вирусным гепатитом В. В настоящее время телбивудин также проходит годичное испытание фазы IIb. В этом исследовании, которое проводится в Азии, Европе и Северной Америке, сравниваются две дозировки LdT и стандартное лечение ламивудином. В части исследования LdT фазы IIb оценивается также безопасность и эффективность сочетания LdT и ламивудина. ГАП PKIDs ɈȽȾ 77 Новый класс соединений, известных как гетероарилдигидропиримидины (ГАП), также обнаружил способность ингибировать репликацию вируса гепатита В, причем механизм его действия явно отличается от такового известных антивирусных препаратов. В отличие от ламивудина или адефовира, ГАП не ингибируют полимеразу вируса гепатита В. Исследователи точно не знают, каким образом ГАП останавливают репликацию вируса, однако, поскольку они не действуют на вирусную полимеразу, ГАП могут уничтожать вирус, не позволяя выжить мутантным вирусам. Согласно результатам, опубликованным в журнале «Science» 7 февраля 2003 года, исследователи обнаружили, что ГАП действуют путем ингибирования формирования нуклеокапсида — аминокислотной сердцевины вируса, необходимой для его репликации. Один из испытанных ГАП (Bay 41-4109) оказался наиболее многообещающим как возможное лекарственное средство. Ни одно из этих соединений не испытывалось на людях. Терапевтическая вакцинация Возможность использования вакцины с поверхностными антителами для стимуляции иммунной системы пациента к действию против вируса гепатита В рассматривается исследователями несколько лет. Недавно проведено исследование вопроса о том, способна ли вакцинация вызывать иммунный ответ у детей в стадии иммунной толерантности инфекции вирусом гепатита В с нормальным уровнем печеночных ферментов и высоким уровнем ДНК вируса гепатита В. Была проведена вакцинация 23 детей тремя стандартными инъекциями вакцины GenHevac B. Контрольную группу составили 28 детей, не получавших лечения или вакцинации. Состояние детей было оценено через 6 месяцев после первой инъекции и в конце 12-го месяца. К сожалению, вакцина оказала минимальное или нулевое действие на уровни ДНК вируса гепатита В и АЛТ. Она также была неэффективна в появлении сероконверсии. Исследования у взрослых также дали разочаровывающие результаты, однако этот вопрос продолжает вызывать интерес у исследователей. Имеются некоторые данные о том, что терапевтическая вакцинация снижает уровень ДНК вируса гепатита В у животных, но эти результаты нуждаются в подтверждении у людей. 78 PKIDs ɈȽȾ ГЕПАТИТ В Библиография Ando T, Sugiyama K, Goto K, Pediatrics, Nagoya City University Medical School, Nagoya, Aichi, Japan. Emergence of Core Promoter or Precore Gene Mutations is Associated with Genotype but Rather with Age at Seroconversion from HbeAg to Anti-Hbe in Anti-Hbe-Positive Japanese Children. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. Volume 31, Supplement 2, 2000, Abstract #197 from the World Congress of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. Bae SH, Chung JY, Ko JS, Seo JK, Pediatrics, College of Medicine, Seoul National University, Seoul, Korea. Long-Term Efficacy of Hepatitis B Vaccine in Korean Children: Ten Years After the Primary Vaccination in Early Infancy. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. Volume 31, Supplement 2, 2000, Abstract #513 from the World Congress of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. Ballauf A, Baumann U, Koehler H, Ross S, Wirth S, Pediatric Gastroenterology, University Children’s Hospital, Essen; University Children’s Hospital, Duesseldorf; Dpt. of Virology, University Hospital, Essen; Children’s Hospital, Wuppertal, Germany. Lamivudine Pretreatment to Standard Interferon in Children with Chronic Hepatitis B-A Pilot Study. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. Volume 31, Supplement 2, 2000, Abstract #200 from the World Congress of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. Barbaro G, Zechini F, Pellicelli A, Francavilla R, Scotto G, Bacca D, Bruno M, Babudieri S, Annese M, Matarazzo M. Long-term efficacy of interferon alpha-2b and lamivudine in combination compared to lamivudine monotherapy in patients with chronic hepatitis B. An Italian multicenter, randomized trial. Journal of Hepatology. Vol. 35 (3) (2001) pp. 406-411. Bortolotti F, et al. Long Term Effect of Alpha Interferon in Children with Chronic Hepatitis B. Gut. 2000; 46:715-718(May). Brunetto MR, Calvo PL, Pace M, Baldi M, Maina A, Barbera C, Pediatric Gastroenterology, University, Torino; Gastroenterology and Hepatology, S. Chiara Hospital, Cinasello, Pisa, Italy. Precore Heterogeneity: A Favourable Course of Chronic Hepatitis B Despite a Prevalent HBeAg Defective HBV Infection. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. Volume 31, Supplement 2, 2000, Abstract #202 from the World Congress of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. Castaneda C, Delgado G, Galindo MA, Department of Epidemiology, National Institute of Gastroenterology, Ministry of Public Health, Havana, Cuba. National Hepatitis B Vaccination Program for Children and Adolescents in Cuba. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. Volume 31, Supplement 2, 2000, Abstract #777 from the World Congress of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. PKIDs ɈȽȾ 79 Cervantes-Bustamante R, Ramírez-Mayans J, Mata-Rivera N, Zárate-Mondragón F, Palacio-del Carmen L, Piña-Romero N, Navarrete-Delgadillo N. Hepatitis B Prevalence in Mexican Children. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. Volume 31, Supplement 2, 2000, Abstract #207 from the World Congress of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. Chang MH. Towards Control of Hepatitis B in the Asia-Pacific Region: Natural History of Hepatitis B Virus Infection in Children. Journal of Gastroenterology and Hepatology. 15 (s5), E16-E19. Chang MH, Shau WY, Chen CJ, Wu TC, Kong MS, Liang DC, Hsu HM, Hsu HY, Chen HL, Chen DS, Taiwan Childhood Hepatoma Study Group; Pediatrics, National Taiwan University Hospital, Taipei, Taiwan. The Gender Effect of Universal Hepatitis B Vaccination on Hepatocellular Carcinoma in Children: Gender Difference. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. Volume 31, Supplement 2, 2000, Abstract #516 from the World Congress of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. Comanor L, Minor J, Conjeevaram HS, Roberts EA, Alvarez F, Bern EM, Goyens P, Rosenthal P, Lachaux A, Sheltton M, Sarles J, Sokal EM. Statistical Models for Predicting Response to Interferon-a and Spontaneous Seroconversion in Children with Chronic Hepatitis B. Journal of Viral Hepatitis. 7 (2), 144-152. DeMan R, Nevens F, Chua D. A Study of Oral Entecavir Given for 28 Days in both Treatmentnaïve and Pre-treated Subjects with Chronic Hepatitis. 51st Annual Meeting of the AASLD, 2000, Abstract # 865. Deres K, et al. Inhibition of Hepatitis B Virus Replication by Drug-Induced Depletion of Nucleocapsids. Science. 299:893-896, Feb. 7, 2003. Dikici B, Bosnak M, Ucmak H, Dagli A, Ece A, Haspolat K. Therapeutive Vaccine Against Hepatitis B Infection: Failure of therapeutic vaccination using hepatitis B surface antigen vaccine in the immunotolerant phase of children with chronic hepatitis B infection. Journal of Gastroenterology and Hepatology. Vol.18 Issue 2 Page 218-Feb. 2003. Dikici B, Bosnak M, Bosnak V, Dagli A, Davutoglu M, Yagci RV, Haspolat K. Comparison of treatments of chronic hepatitis B in children with lamivudine and alpha-interferon combination and alpha-interferon alone. Pediatr Int. 2002 Oct; 44(5):517-21. Dikici B, Bosnak M, Kara IH, Dogru O, Dagli A, Gurkan F, Haspolat K. Lamivudine and interferonalpha combination treatment of childhood patients with chronic hepatitis B infection. Pediatric Infectious Disease Journal. 2001 Oct; 20(10):988-92. Ertem D, Acar Y, Ozguven E, Kotiloglu E, Pehlivanoglu E, Div. Pediatric Gastroenterology, Mar80 PKIDs ɈȽȾ ГЕПАТИТ В mara University Faculty of Medicine; Pediatrics, Social Security Okmeydani Hospital, Istanbul, Turkey. High Dose Interferon Alpha-2B Treatment in Children with Chronic Hepatitis B. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. Volume 31, Supplement 2, 2000, Abstract #1052 from the World Congress of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. Gerner P, Karimi A, Leoffler-Mary H, Prange R, Costa Lores AI, Wirth S, Children’s Hospital, Affiliated Clinic of the University of Witten/Herdecke, Wuppertal; University of Mainz, Institute for Medical Microbiology and Virology, Germany; Hospital de St. Maria, Lisbon, Portugal. Hot Spots of Hepatitis B Virus Mutations in Chronically Infected Children in Relation to Liver Inflammation. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. Volume 31, Supplement 2, 2000, Abstract #533 from the World Congress of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. Gish R, Wright T, Wang C, et al. Emtricitabine (Coviracil; FTC): Results From a 24-week Doseselection Trial in Patients with Chronic HBV Infection. 51st Annual Meeting of the AASLD, 2000, Abstract #873. Gish R, et al. Antiviral Activity, Safety and Incidence of Resistance in Chronically Infected Hepatitis B Patients Given Once Daily Emtricitabine for Two Years. Abstract 838. 53rd AASLD. November 1-5, 2002. Boston, MA. Gurakan F, Kocak N, Ozen H, Yuce A, Division of Pediatric Gastroenterology, Hacettepe University School of Medicine, Ankara, Turkey. Comparison of Standard and High Dosage Recombinant Interferon Alpha 2b for Treatment of Children with Chronic Hepatitis B Infection. Pediatr Infect Dis J. 2000 Jan; 19(1):52-6. Hadziyannis S, Tassopoulos N, Heathcote EJ, Chang T, Kitis G, Rizzetto M, Marcellin P, Lim S, Goodman Z, Wulfsohn M, Xiong S, Fry J, Brosgart C. Adefovir Dipivoxil for the Treatment of Hepatitis B e Antigen-Negative Chronic Hepatitis B. New England Journal of Medicine. Vol. 348:800-807 Feb. 27, 2003No. 9. Han K, Ahn S, Song K, et al. Efficacy of Clinic-based Screening for HCC in HBV-endemic Areas. 51st Annual Meeting of the AASLD, 2000, Abstract #178. Impact of the 1999 AAP/USPHS Joint Statement on Thimerosal in Vaccines on Infant Hepatitis B Vaccination Practices. MMWR. February 16, 2001/50(06);94-7. Inui A, Fujisawa T, Komatsu H, Sogo T, Sekine I, Kosugi T, Pediatrics, National Defense Medical College, Tokorozawa, Saitama; Pediatrics, Kanto Teishin Hospital, Shinagawa, Tokyo, Japan. Long-Term Outcome of Chronic Hepatitis B in Children. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. Volume 31, Supplement 2, 2000, Abstract #1058 from the World Congress of Pediatric PKIDs ɈȽȾ 81 Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. Jonas M, Kelley D, Mizerski J, Badia I, Areias J, SchwarzK, Little N, Greensmith M, Gardner S, Bell MS, Sokal E. Clinical Trial of Lamivudine in Children with Chronic Hepatitis B. New England Journal of Medicine. Vol. 346:1706-1713, May 30, 2002, No. 22. Kansu A, Kalayci AG, Berberoglu M, Girgin N, Öcal G, Ped. Gastroenterology, Ped. Endocrinology, Ankara University, Ankara, Turkey. Evaluation of Growth in Children with Chronic Hepatitis B. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. Volume 31, Supplement 2, 2000, Abstract #1060 from the World Congress of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. Kansu A, Kalayci AG, Berberoglu M, Kuloglu Z, Girgin N, Öcal G, Dept. of Ped. Gastroenterology, Dept. of Ped. Endocrinology, Ankara University, Ankara, Turkey. Thyroid Dysfunction in Children with Chronic HBV Infection Treated with Interferon Alpha. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. Volume 31, Supplement 2, 2000, Abstract #1061 from the World Congress of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. Kasirga E, Isenlik S, Aksoylar S, Kansoy S, Department of Pediatrics, University of Celal Bayar, Manisa; Department of Pediatrics, Tepecik Social Security Hospital, Izmir, Turkey. Efficacy of Interferon Alpha-2B for Chronic Hepatitis B Virus Infection in Children with Cancer. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. Volume 31, Supplement 2, 2000, Abstract #208 from the World Congress of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. Koçak N, Özen H, Saltik IN, Gurakan F, Yüce A, Pediatric Gastroenterology, Hacettepe University Ihsan Dogramaci Children’s Hospital, Ankara, Turkey. Comparison of Lamivudine (LMV) with LMV+Interferon (IFN)-A Treatments in Children with Chronic Hepatitis B (CHB) Who Were Nonresponders to Previous IFN-A Treatment. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. Volume 31, Supplement 2, 2000, Abstract #1063 from the World Congress of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. Kutlu T, Cullu F, Erkan T, Tumay G, Pediatric Gastroenterology Unit, Cerrahpasa Medical Faculty, University of Istanbul, Istanbul, Turkey. Lamivudine and Interferon Combination Therapy for Chronic Hepatitis B Infection in Children: A Preliminary Trial. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. Volume 31, Supplement 2, 2000, Abstract #443 from the World Congress of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. Lacaille F. Letter to the Editor. Hepatology. November 2000; 32:No. 5. Lai CL, et al. Entecavir is superior to lamivudine in reducing hepatitis B virus DNA in patients with chronic hepatitis B infection. Gastroenterology. 2002 Dec; 123(6): 1831-1838. 82 PKIDs ɈȽȾ ГЕПАТИТ В Liberek A, Luczak G, Bako W, Korzon M, Rytlewska M, Sikorska-Wisniewska G, SzlagatysSidorkiewicz A. Prognostic factors in the treatment of chronic hepatitis B with interferon alpha in children. Med Sci Monit. 2001 May;7 Suppl 1:127-37. Lok ASF, University of Michigan Medical School. Clinical Manifestations and Natural History of Hepatitis B Virus Infection. UpToDate 2000, Medscape. Lyra P, Mota E, Cavalcante SS, Paes F, Dantas F, Barros F, Goes M, Filho A, Silva LR, Pediatrics, UFBA, Salvador, Bahia, Brazil. Study About Obstetrician Diagnostic Practices for B Hepatitis. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. Volume 31, Supplement 2, 2000, Abstract #783 from the World Congress of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. Manegold C, Hannoun C, Wywiol A, Dietrich M, Polywka S, Chiwakata CB, Gunther S, Klinische Abteilung, Bernhard-Nocht-Institut fur Tropenmedizin, Hamburg, Germany. Reactivation of Hepatitis B Virus Replication Accompanied by Acute Hepatitis in Patients Receiving Highly Active Antiretroviral Therapy. Clin Infect Dis. 2001 Jan;32(1):144-148. McMahon BJ, Bulkow L, Harpster A, Snowball M, Lanier A, Sacco F, Dunaway E, Williams J. Screening for Hepatocellular Carcinoma in Alaska Natives Infected with Chronic Hepatitis B: A 16-year Population-based Study. Hepatology. 2000;32:842-846. Mieli-Vergani G, Vergani D. Practical Issues in the Management of Chronic Hepatitis B in Children. Viral Infections in Liver and Hepatobiliary Disease, Pathophysiology and Therapy. Satellite Symposium at the 50th Annual Meeting of the AASLD, 1999. Mitchell M, University of North Carolina School of Medicine. Reports on New Therapies for Chronic Hepatitis B. 51st Annual Meeting of the AASLD, 2000. Neudorf-Grauss R, Bujanover Y, Dinari G, Broide E, Neveh Y, Zahavi I, Reif S, Department of Pediatrics, Dana Children’s Hospital, Tel Aviv Sourasky Medical Center, Israel. Chronic Hepatitis B Virus in Children in Israel: Clinical and Epidemiological Characteristics and Response to Interferon Therapy. Isr Med Assoc J. 2000 Feb;2(2):164-8. Nevens F, DeMan R, Chua D, et al. Effectiveness of a Low Dose of Entecavir in Treating Recurrent Viremia in Chronic Hepatitis B. 51st Annual Meeting of the AASLD, 2000, Abstract # 869. Nunen A, Hansen B, Mutimer D, et al. Rare Study of Combination Therapy for Chronic Hepatitis B. 51st Annual Meeting of the AASLD, 2000, Abstract #878. PKIDs ɈȽȾ 83 Oon CJ, Chen WN, Goo KS, Goh KT, Ransome Research Laboratory, Singapore General Hospital, Republic of Singapore. Intra-familial Evidence of Horizontal Transmission of Hepatitis B Virus Surface Antigen Mutant G145R. J Infect. 2000 Nov;41(3):260-264. Ozen H, Kocak N, Yuce A, Gurakan F, Department of Pediatrics, Hacettepe University Ihsan Dogramaci Children’s Hospital, Ankara, Turkey. Retreatment with Higher Dose Interferon Alpha in Children with Chronic Hepatitis B Infection. Pediatr Infect Dis J. 1999 Aug;18(8):694-697. Özkan T, Budak F, Meral A, Göçet N, Göral G, Özeke T, Dept. of Ped. Gastroenterology, Uludag Univ., Faculty of Medicine, Bursa, Turkey. IL-12 and IFNȖ Levels in Children with Chronic Hepatitis B Receiving IFN Therapy. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. Volume 31, Supplement 2, 2000, Abstract #196 from the World Congress of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. Özkan T, Tarim O, Sevinir B, Gider C, Özeke T, Pediatric Gastroenterology, Pediatric Endocrinology, Pediatric Oncology, Uludag Univ., Faculty of Medicine, Gorukle, Bursa, Turkey. Hormonal Side Effects of Interferon-Alfa Therapy. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. Vol. 31, Supplement 2, 2000, Abstract #442 from the World Congress of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. Personal interview with Dr. Anna Lok, Professor of Internal Medicine and Director of Clinical Hepatology, Division of Gastroenterology, University of Michigan. Personal interview with Dr. Ardath Yamaga, Assistant Professor of Pediatrics, Division of Gastroenterology & Nutrition, Children’s Hospital, Los Angeles. Personal interview with Dr. Boris Kaganov, Professor and Deputy Director, Academy of Medical Science of Russia. Personal interview with Dr. Brian McMahon, Clinical Hepatologist and Alaska Area Native Health Service, Director, Viral Hepatitis Program Anchorage, Alaska, Senior Medical Epidemiologist, Centers for Disease Control, Anchorage, Alaska, Alaska Native Medical Center, staff physician, Internal Medicine, Alaska Native Medical Center. Personal interview with Dr. Elizabeth Fagan, Professor of Medicine and Pediatrics, Rush Medical Center and Rush Children's Hospital, Chicago and Consultant to the Centers for Disease Control (CDC) in Acute Liver Failure. Personal interview with Dr. Etienne Sokal, Service de Pédiatrie Générale, Université Catholique de Louvain, Cliniques St. Luc. 84 PKIDs ɈȽȾ ГЕПАТИТ В Personal interview with Dr. Flavia Bortolotti, Internist, Internal Medicine ward for adult patients, University of Padua, Italy. Personal interview with Dr. Giorgina Mieli-Vergani, Professor, Paediatric Hepatology, Consultant, Paediatrician Department of Child Health, King's College Hospital, London. Personal interview with Dr. Kathleen Schwarz, Associate Professor of Pediatrics, Division of Pediatric Gastroenterology and Nutrition and Chief, Division of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, Johns Hopkins University School of Medicine. Personal interview with Dr. Leonard Seeff, Senior Scientist for Hepatitis C Research, National Institutes of Diabetes, Digestive and Kidney Diseases, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland. Personal interview with Dr. Lynda Brady, pediatric hepatologist, University of Chicago Children’s Hospital. Personal interview with Dr. Mei-Whei Chang, Professor and Chairman, Department of Pediatrics, National Taiwan Unviersity Hospital, Taipei, Taiwan. Personal interview with Dr. Michael Favorov, Centers for Disease Control and Prevention Central Asia Program Director. Personal interview with Dr. Philip Rosenthal, Professor of Pediatrics and Surgery, Medical Director, Pediatric Liver Transplant Program, and Director, Pediatric Hepatology, University of California, San Francisco. Personal interview with Dr. Regino Gonzalez-Peralta, pediatric hepatologist, University of Florida, Gainesville. Prati D, Taioli E, Zanella A, Della Torre E, Butelli S, Del Vecchio S, Vianello L, Zanuso F, Mozzi F, Milani S, Conte D, Colombo M, Sirchia G. Updated Definitions of Healthy Ranges for Serum Alanine Aminotransferase Levels. Annals of Internal Medicine. July 2002, Vol. 137, p 1-9. Roberts EA, Division of Gastroenterology and Nutrition, The Hospital for Sick Children and University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada. Why Treat Chronic Hepatitis B in Childhood with Interferon? Gut. 2000;46:591-593 (May). PKIDs ɈȽȾ 85 Schalm, SW. Editorial: Lamivudine-interferon combination therapy for chronic hepatitis B: further support but no conclusive evidence. Journal of Hepatology. Vol. 35 (3) (2001) pp. 419-420. Schlager F, Schaefer S, Metzler M, Gratzki N, Lampert F, Gerlich WH, Repp R, Kinderheilkunde, Justus-Liebig-Universitat, Giessen, Germany. Quantitative DNA Fragment Analysis for Detecting Low Amounts of Hepatitis B Virus Deletion Mutants in Highly Viremic Carriers. Hepatology. 2000 Nov;32(5):1096-1105. Sokal E. Hepatitis B in Children: Natural History and Therapy. Bull Mem Academy R Med Belgium 2001;156(7-9):367-75. Vryheid RE, Kane MA, Muller N, Schatz GC, Bezabeh S. Infant and adolescent hepatitis B immunization up to 1999: a global overview. Vaccine. Vol. 19 (9-10) (2000) pp. 1026 – 1037. Westland C, Yang H, Fry J, et al. Genotypic and Phenotypic Analysis of HBV Isolated From Patients Exposed to Adefovir Dipivoxil for up to 36 Weeks. 51st Annual Meeting of the AASLD, 2000, Abstract # 1184. Wong et al. DNA Vaccine Stimulates Unique Immunogenicity for HBV. 38th Annual Meeting of the Infectious Disease Society of America, 2000. Yuce A, Kocak N, Ozen H, Gurakan F. Prolonged interferon alpha treatment in children with chronic hepatitis B. Ann Trop Paediatr. 2001 Mar; 21(1):77-80. 86 PKIDs ɈȽȾ
