Метод гипербарической оксигенации в комплексном лечении
advertisement
Московская медицинская академия имени И.М. Сеченова Метод гипербарической оксигенации в комплексном лечении язвенного колита и болезни Крона Практическое руководство для врачей Москва 2010 ВВЕДЕНИЕ УДК ББК ВВЕДЕНИЕ Практическое руководство разработали: Г.А. Григорьева, д.м.н., профессор, зав. сектором консервативной колопроктологии НИЦ ММА им. И.М.Сеченова; Л.В. Полякова, к.м.н., старший научный сотрудник, врач межклинического отделения гипербарической оксигенации ММА им. И.М.Сеченова; Научные сотрудники сектора консервативной колопроктологии НИЦ ММА им. И.М. Сеченова кандидаты мед. наук Н.Ю. Мешалкина, С.В. Голышева, Ю.Б. Успенская. Рецензенты: д.м.н., профессор И.Л. Халиф; д.м.н., профессор Р.А. Иванченкова Практическое руководство предназначено для врачей – гастроэнтерологов, колопроктологов, терапевтов, врачей отделений гипербарической оксигенации и слушателей факультетов повышения квалификации по этим специальностям. АННОТАЦИЯ Болезнь Крона и язвенный колит – воспалительные заболевания кишечника, частота которых за последние три десятилетия значительно возросла. Несмотря на неясность этиологии, достигнутые успехи в изучении механизмов развития этих заболеваний дали возможность разработать программы патогенетической терапии и совершенствовать методы лечения. Продолжаются поиски новых средств лечения и новых методов безопасного и эффективного поддержания ремиссии. Составители практического руководства для врачей – сотрудники Московской Медицинской Академии им. И.М.Сеченова. Профессор д.м.н. Г.А.Григорьева и к.м.н. Н.Ю. Мешалкина – авторы монографии «Болезнь Крона», победившей в конкурсе «Лучшие учебные издания» в номинации «Учебное пособие для послевузовского образования», проводившегося в рамках III конгресса с международным участием «Российский медицинский форум 2008». Сотрудники Академии к.м.н. С.В. Голышева и к.м.н. Ю.Б. Успенская – авторы отдельных глав монографии. Старший научный сотрудник к.м.н., врач межклинического отделения гипербарической оксигенации Л.В. Полякова, автор одной из глав «Руководства по гипербарической медицине» 2008 г. и других работ в этой области, является одним из разработчиков предлагаемой программы. Двадцатидевятилетний опыт авторов свидетельствует об эффективности и безопасности программы с использованием метода гипербарической оксигенации в комплексной терапии и поддержании ремиссии у больных с язвенным колитом и болезнью Крона. По вопросам, связанным с применением методики ГБО, можно обращаться по электронной почте к сотрудникам Сектора консервативной колопроктологии – vasgastrogbo@gmail.ru и в отделение ГБО к Л.В. Поляковой – polyakovahbo@mma.ru. ISBN 978-5-903274-43-7 © Актуальность проблемы язвенного колита (ЯК) и болезни Крона (БК), объединяемых сегодня общим термином, «воспалительные заболевания кишечника», обусловлена продолжающимся ростом частоты и распространенности этой патологии, прогрессирующим течением и тяжестью осложнений. Развитие ЯК и БК в основном в молодом возрасте делает эту проблему не только медицинской, но и социальной. Этиология ЯК остается неизвестной, несмотря на то, что как нозологическая форма, он был выделен из группы инфекционных колитов во второй половине ХIХ века. Неизвестна причина и второго воспалительного заболевания, описанного впервые в 1932 г. B. Crohn, L.Ginzburg, G. Oppenheimer в их совместной статье как «regional ileitis», и получившего впоследствии имя Крона. Дальнейшие наблюдения вскоре показали, что процесс, описанный Б.Кроном с соавторами, может поражать не только тонкую кишку, но и распространяться за баугиниеву заслонку на близлежащие отделы толстой кишки. Затем появились публикации о БК с локализацией процесса в пищеводе, желудке, двенадцатиперстной кишке. Однако было отмечено, что, несмотря на то, что БК может поражать пищеварительный тракт от полости рта до ануса, преимущественной локализацией процесса является кишечник. Таким образом, болезнь Крона – хроническое рецидивирующее воспалительное заболевание желудочнокишечного тракта, характеризующееся сегментарным распространением патологического процесса. При БК, в отличие от ЯК, в процесс вовлекается не только слизистая оболочка, но и глубокие слои кишечной стенки вплоть до серозы, поэтому при данной патологии чаще наблюдаются осложнения в виде свищей, абсцессов, стриктур. В последующие десятилетия в изучении воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) наметился прогресс. Результаты многочисленных экспериментальных и клинических исследований позволили представить следующую концепцию патогенеза ВЗК. Под влиянием экзогенных и генетических факторов, кишечной микрофлоры и, возможно, еще не распознанных микробиологических агентов, местная иммунная система патологически и непрерывно стимулируется. Это приводит к активации Т- и В-клеток, макрофагов, а также других иммунных и неиммунных клеток, секретирующих антитела, цитокины, реактивные метаболиты кислорода, которые опосредуют неспецифическую форму разрушения ткани [1,2]. К настоящему времени накоплена значительная информация о каждом из этих компонентов, которая, безусловно, будет пополняться результатами новых исследований. Несмотря на неясность этиологии ВЗК, достигнутые успехи в изучении ме3 БАЗИСНАЯ ТЕРАПИЯ ЯЗВЕННОГО КОЛИТА И БОЛЕЗНИ КРОНА ханизмов развития этих заболеваний дали возможность разработать программы патогенетической терапии и совершенствовать методы лечения. Ниже будут представлены современные препараты, входящие в базисную терапию ВЗК, и метод гипербарической оксигенации (ГБО), применяемый нами на протяжении 30 лет в комплексной терапии с целью продления ремиссии ВЗК. БАЗИСНАЯ ТЕРАПИЯ ЯЗВЕННОГО КОЛИТА И БОЛЕЗНИ КРОНА Учитывая хронический характер течения ЯК и БК, в алгоритме лечения этих заболеваний предусматриваются два важных этапа: 1) достижение ремиссии, 2) поддержание ремиссии. На первом этапе при выборе схемы лечения ВЗК учитывается активность процесса и локализация поражения в ЖКТ. При легких и среднетяжелых формах заболеваний в настоящее время используются препараты 5-аминосалициловой кислоты (месалазин). К производным месалазина относятся Асакол, Салофальк, Пентаса. До появления препаратов месалазина в лечении этих форм ВЗК средством выбора являлся сульфасалазин, представляющий собой азосоединение 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК) и сульфапиридина, которое расщепляется в кишечнике под действием бактерий. Сульфасалазин был введен в практику в 40-х годах 20 века и использовался как для лечения ВЗК, так и ревматодидных артритов [1,2,10]. Позже (70-е годы) было доказано, что сульфаниламидный компонент сульфасалазина (сульфапиридин) не обладает собственной выраженной противовоспалительной активностью и является лишь проводником второго компонента препарата (5-АСК) в кишечник. Это послужило основанием для разработки препаратов 5-АСК, не содержащих сульфаперидина С сульфапиридином связывают и наибольшую частоту побочных эффектов сульфасалазина (потеря аппетита, тошнота и рвота, кожная сыпь, утомляемость и головная боль, лейкопения, тромбоцитопения, выпадение волос). По данным Г. Адлера побочные действия сульфасалазина наблюдаются у 10-45% больных, получавших этот препарат [1]. При этом отмечено, что частота побочных эффектов зависит от дозы, типа ацетилирования и возникает дозозависимо в течение первых недель лечения у больных с медленным ацетилированием сульфапиридина и повышением в связи с этим у них уровня сульфапиридина в сыворотке крови. Побочных эффектов удается избежать при переводе больных на прием сульфасалазина в половинной дозе. или при начале лечения с очень низких доз сульфасалазина в сутки с их постепенным увеличением [1]. 4 БАЗИСНАЯ ТЕРАПИЯ ЯЗВЕННОГО КОЛИТА И БОЛЕЗНИ КРОНА Примерно у 85% больных с аллергическими реакциями на сульфасалазин они исчезают после перевода пациентов на прием месалазина. Хотя механизм действия месалазина полностью не изучен, наиболее важным считается его влияние на метаболизм арахидоновой кислоты путем ингибирования как циклооксигеназного, так и липооксигеназного путей. В настоящее время большое значение придается участию месалазина в активации РРАR-y-рецепторов, играющих ключевую роль в поддержании целостности слизистой оболочки кишечника [10]. В течение последних двух десятилетий разработаны и нашли свое применение в лечении БК и ЯК препараты 5-аминосалициловой кислоты с высвобождением месалазина в различных отделах ЖКТ (Рис.1). В зависимости от способа введения лекарства высвобождение месалазина происходит в прямой и сигмовидной кишках (свечи, клизмы) или в проксимальных отделах ЖКТ (таблетки). В таблетках активное вещество защищено покрытием, устойчивым к действию желудочного сока. С этой целью используются специальные покрытия из акриловых смол, обеспечивающих рН-зависимое высвобождение действующего вещества из таблетки (Eugradit S и Eugradit L, мембрана из этилцеллюлозы, димерные молекулы). Покрытие Eugradit L обуславливает высвобождение действующего вещества при внутрикишечном рН не ниже 6, т.е., начиная с подвздошной кишки (Cалофальк). Следовательно, при локализации воспалительного процесса в толстой кишке и терминальном отделе тонкой наиболее эффективно обеспечивают адресную доставку месалазина таблетки с покрытием из Eugradit L (Cалофальк). Что касается препаратов месалазина с оболочкой из этилцеллюлозы (пентаса), то эти препараты можно использовать при БК с поражением верхних отделов ЖКТ. Хотя высвобождение месалазина из таблетки пентасы начинается в желудке, в работах последних лет [Tromm et al., 2009] сообщается о меньшей концентрации препаратов месалазина с покрытием из этилцеллюлозы в дистальных отделах ЖКТ в результате потери части препарата за счет высвобождения 5-АСК уже в 12-перстной и тощей кишке и вследствие неполного высвобождения 5-АСК из микросфер. В связи с этим даются рекомендации [10] применять таблетки с оболочкой из этилцеллюлозы только при БК с поражением верхних отделов ЖКТ и тонкой кишки с увеличением суточной дозы с 4г до 6г. 5 БАЗИСНАЯ ТЕРАПИЯ ЯЗВЕННОГО КОЛИТА И БОЛЕЗНИ КРОНА НЯК Локализация БАЗИСНАЯ ТЕРАПИЯ ЯЗВЕННОГО КОЛИТА И БОЛЕЗНИ КРОНА 15-20% 40-50% 70-80% Терминальный илеит 80-90% 10-15% Болезнь Крона Локализации Желудок Сигмовидная Дуоденум Прямая Тощая к-ка Подвздошная Таблетки с высвобождением «по времени» Лекарственная форма 60-70% Толстая: восходящая Таблетки и гранулы с pH-зависимым высвобождением 20-30% Поперечная Нисходящая Клизмы Свечи Месализм Концентрация в просвете Желудок Сигмовидная Дуоденум Прямая Тощая к-ка Подвздошная Толстая: восходящая Поперечная Нисходящая Таблетки Месализина с покрытием эудрагитом (Салофальк) Микросферы месалазина Рисунок 1. Высвобождение и эффективность разных форм месализма в кишечнике Использование глюкокортикоидов при ВЗК началось в 50-е годы ХХ в., и сегодня они считаются самыми эффективными и наиболее часто применяемыми препаратами при тяжелых и среднетяжелых формах ЯК и БК. В лечении ВЗК с выраженной активностью воспалительного процесса как препараты выбора широко используются преднизолон и метилпреднизолон. Высокая эффективность глюкокортикоидных препаратов для индукции ремиссии ЯК и БК доказана. Мнения об эффективности этих средств для поддержания ремиссии противоречивы. В 1988г. были опубликованы результаты единственного пока исследования, свидетельствующие об эффективности кортикостероидов для предотвращения обострений, однако длительность наблюдения составила всего 6 мес. В более крупном и длительном (36 мес.) контролируемом исследовании не было выявлено преимуществ метилпреднизолона в дозе 7,5 мг/сут перед плацебо для поддержания ремиссии. Для снижения частоты и выраженности стероидозависимых побочных эффектов глюкокортикоиды сочетают с препаратом антиметаболического действия азатиоприном. В данной ситуации значение азатиоприна в том, что он позволяет уменьшить дозы глюкокортикоидов и может применяться для поддержания ремиссии. Учитывая частое развитие побочных эффектов при системной терапии глюкокортикоидами и эффективность местного их применения при ВЗК, были 6 созданы лекарственные формы, позволяющие доставлять препарат непосредственно к очагу воспаления в кишечнике и обладающие минимальной системной биодоступностью. Наиболее многообещающим считается будесонид (Буденофальк) – синтетический глюкокортикоид, обладающий высокой афинностью к глюкокортикоидным рецепторам, выраженной противовоспалительной активностью и низкой системной биодоступностью (10-15%). Таблетки будесонида имеют специальное покрытие, обеспечивающее доставку препарата непосредственно к терминальному отделу подвздошной и проксимальному отрезку толстой кишки. Результаты контролируемых исследований доказывают эффективность будесонида в дозе не менее 9мг/сут при активныъх формах ВЗК. С 1960-х годов в лечении активной стадии ЯК и БК используются азатиоприн и 6-меркаптопурин. Контролируемые исследования подтвердили эффективность этих препаратов для лечения активной и рефрактерной формы ВЗК вне зависимости от локализации процесса в кишечнике. Отмечено, что на фоне терапии 6-меркаптопурином происходит закрытие свищей, а также снижается потребность в глюкокортикоидах. Позже стали предприниматься попытки использовать азатиоприн и 6-меркаптопурин для поддержания ремиссии. Азатиоприн назначается в дозе 1,52,5мг на кг веса, но не более 150мг в сутки; 6-меркатптопурин – в дозе 1-1,5 мг/кг в сутки. Курс терапии не менее 6 месяцев. На протяжении всего периода лечения требуется наблюдение пациентов в связи с возможностью развития побочных эффектов (гепатиты, острый панкреатит, артралгии, миелосупрессия). Показано, что частота обострений заболевания меньше при применении азатиоприна, но, тем не менее, рекомендуется назначать этот препарат с целью профилактики рецидивов только в тех случаях, когда он уже доказал свою эффективность в лечении обострения и при этом не дал побочных эффектов [13]. С 1952 г. для лечения ревматоидного артрита, а затем и для лечения ВЗК, стал применяться метотрексат – ингибитор дигидрофолатредуктазы, нарушающий синтез ДНК и деление клеток. Считается, что действие препарата связано с нарушением синтеза интерлейкина. В контролируемых исследованиях была доказана эффективность как перорального, так и парентерального использования метотрексата при активной БК и неэффективность для предотвращения обострений. Применение препарата ограничивается развитием побочных эффектов, среди которых наиболее значимы угнетение кроветворения, пневмонит и фиброз печени [14, 15, 19 ]. Для лечения рефрактерных и стероидозависимых форм БК в течение последних двух десятилетий стал использоваться циклоспорин А. 7 БАЗИСНАЯ ТЕРАПИЯ ЯЗВЕННОГО КОЛИТА И БОЛЕЗНИ КРОНА МЕТОДГИПЕРБАРИЧЕСКОЙОКСИГЕНАЦИИВКОМПЛЕКСНОМЛЕЧЕНИИИПОДДЕРЖАНИИРЕМИССИИЯЗВЕННОГОКОЛИТАИБОЛЕЗНИКРОНА Механизм действия циклоспорина А детально не расшифрован. Считается, что основное значение в лечебном действии препарата принадлежит торможению синтеза и секреции интерлейкина-2 Т-лимфоцитами. Наряду с этим происходит подавление активности Т-хелперов, снижение активности Т-эффекторов и уменьшение продукции антител. Особеннно важен факт быстрого наступления действия препарата в течение 2-3 недель. В контролируемых исследованиях доказана эффективность средних доз (5-7,5 мг/кг) внутривенного или перорального циклоспорина для индукции ремиссии. Особое значение имеет использование этого препарата при стероидзависимых и резистентных формах БК. Основные сложности примения циклоспорина А при БК связаны с возможным обострением процесса при переходе с парентерального введения на пероральный прием и невозможностью в ряде случаев, достигнуть должной концентрации препарата в сыворотке даже при использовании современной микроэмульсионной формы препарата (сандиммун неорал) у пациентов с диареей. Среди побочных эффектов циклоспорина А наиболее частыми считаются нефротоксичность, артериальная гипертензия. Одно из перспективных направлений в разработке новых методов лечения БК и ЯК связывается с антителами к фактору некроза опухоли (ФНО-α). ФНО-α – провоспалительный цитокин, которому приписывается одна из ключевых ролей в развитии воспалительного процесса при ВЗК. Он вызывает активацию макрофагов, повышает проницаемость эпителия, активирует протеазы, вызывающие деструкцию тканей, стимулирует экспрессию молекул адгезии. В настоящее время в клиническую практику для лечения БК внедряются два вида моноклональных антител к ФНОα – химерные (инфликсимаб) и гуманизированные антитела (адалимумаб). В случае резистентности БК, а также при фистульных формах заболевания, успешным является применение инфликсимаба. Этот препарат представляет собой химерные IgG1 моноклональные антитела, полученные генно-инженерным путем. Высокая специфичность препарата уменьшает возможность влияний на другие иммунологические механизмы. Лечение ремикейдом вызывает быстрое и достоверное закрытие свищей, а также существенное уменьшение активности заболевания. Терапия ингибиторами ФНОα (инфликсимаб) уже сейчас приводит к впечатляющим результатам. Однако применение метода требует исключения инфекционных заболеваний (прежде всего ТБЦ) из-за возможности обострений процесса. В связи с этим обследование больных перед началом лечения этим методом должно быть тщательным и не ограничиваться только туберкулиновыми пробами. Среди возможных причин развития ЯК, БК и возникновения обострений этих заболеваний обсуждается роль кишечных микроорганизмов, что послу- жило основанием для изучения эффективности антибактериальных средств. В целом, результаты этих исследований оказались разочаровывающими. Исключение составляет метронидазол, который даёт определенный эффект в лечении активных форм БК, особенно при наличии перианальных поражениий. В настоящее время препарат включается в комплексную терапию заболевания. Между тем следует отметить, что антибиотики не используются в лечении активных неосложненных форм БК, а включаются в терапию при развитии осложнений (абсцессы, свищи, перитонит, токсический мегаколон). Таким образом, в настоящее время имеется достаточное количество средств для лечения ЯК и БК. Их применение дает возможность добиться ремиссии ВЗК в значительном проценте случаев. Само собой разумеется, что на втором этапе для сохранения ремиссии должны использоваться средства, не обладающие выраженными побочными эффектами. В настоящее время этим требованиям отвечают препараты 5 – АСК. Что касается других препаратов, применяемых для поддержания ремиссии ВЗК (азатиоприн, 6-меркаптопурин, метотрексат), то их использование, как уже сказано выше, ограничивается выраженными побочными действиями. В качестве средства, способного содействовать продлению ремиссии ВЗК и не вызывать побочных явлений наше внимание привлек метод гипербарической оксигенации (ГБО). Применение ГБО в комплексной терапии больных ВЗК, находившихся на стационарном лечении в ММА им. И.М. Сеченова в период с 1980 по 2009 гг. позволило проследить отдаленные результаты, доказать эффективность этого метода и разработать методику его применения. 8 МЕТОД ГИПЕРБАРИЧЕСКОЙ ОКСИГЕНАЦИИ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ И ПОДДЕРЖАНИИ РЕМИССИИ ЯЗВЕННОГО КОЛИТА И БОЛЕЗНИ КРОНА Гипербарическая медицина прошла долгий путь развития. Она зародилась в виде пневмотерапии (аэробаротерапии) в Лондоне (Henshaw, 1662). К середине 19 века метод получил распространение во многих странах Европы и Америке. Гипербарическую терапию применяли в Амстердаме, Брюсселе, Вене, Лондоне, Милане, Москве, Мюнхене, Одессе, Париже, Стокгольме. Большая пневмолечебница функционировала в Санкт-Петербурге. В то время использовали сжатый воздух. В современном варианте метод гипербарической оксигенации (лечение кислородом под повышенным давлением) существует примерно с 1930 г., когда были разработаны способы промышленного производства медицинского кислорода. В наше время интерес к методу ГБО продолжает расти. Созданы Междуна9 МЕТОДГИПЕРБАРИЧЕСКОЙОКСИГЕНАЦИИВКОМПЛЕКСНОМЛЕЧЕНИИИПОДДЕРЖАНИИРЕМИССИИЯЗВЕННОГОКОЛИТАИБОЛЕЗНИКРОНА МЕТОДИКА ПРИМЕНЕНИЯ ГБО ПРИ ЯК и БК родное (UHMS) и Европейское (EUBS) общества, объединяющие специалистов в области подводной и гипербарической медицины, Европейская комиссия по гипербарической медицине (ECHM). Издаются руководства, книги и журналы для профессионалов. В России объединяющей организацией является Всероссийская Ассоциация Специалистов Гипербарической Медицины и Техники (ВАСОГМиТ). Растущее количество экспериментальных работ и клинических наблюдений улучшило понимание эффектов и физиологических последствий ГБО, её способность повышать доставку кислорода к тканям, угнетать активность воспалительных медиаторов и свободных радикалов, влиять на иммунные процессы, васкуляризацию, активизировать заживление ран, бороться с инфекцией и т.д. Обоснование применения метода ГБО при ЯК и БК. При рассмотрении вопроса о включении ГБО в комплексную терапию больных ЯК и БК учитывались результаты контролируемых исследований, свидетельствующих о нарушениях в микроциркуляторном русле кишечника при этих заболеваниях, развитии гипоксии тканей, изменениях в обмене биологически активных веществ [6]. Неоднократно предпринимались попытки бороться с гипоксией, возникающей при ВЗК, с помощью внутрикишечной оксигенации. В соответствии с современными представлениями различают гипоксию дыхательную, сердечно-сосудистую (циркуляторную), гемическую (кровяную) и тканевую. При рассматриваемых нами заболеваниях прежде всего следует говорить о локальной циркуляторной гипоксии, которая возникает из-за местных нарушений периферического кровообращения (тромбоз, эмболия сосудов в зонах ишемии, воспаления, стаза и т.д.) и о гемическом варианте гипоксии, развитие которого связано с уменьшением кислородной ёмкости крови вследствие снижения содержания гемоглобина. Тканевая гипоксия, возникающая вторично, связана с физико-химическими изменениями внутренней среды, нарушениями структуры мембран митохондрий из-за бактериально-токсических и иммунных влияний, электролитного и гормонального дисбаланса. На этом фоне снижается окислительная активность мембран, тканевое потребление кислорода и интенсивность процессов обмена веществ. Чаще всего гипоксия носит смешанный характер. Купировать её может именно гипербарическая оксигенация. Лекарственные препараты, особенно при длительном приёме, также нередко оказывают повреждающее действие на митохондрии. Хорошо известно лечебное действие ГБО, как средства помощи и предупреждения отдалённых последствий при различных отравлениях, положительное влияние на различные уровни системы адаптации организма, фармакодинамику, фармакокинетику и токсичность лекарств. Кислород усиливает эффект многих лекарственных средств (Рафальский А.А., 1976). Оказывая существенное влияние на макроорганизм, ГБО способна также изменять некоторые биологические свойства микроорганизмов, снижая их токсикогенность. Это подтверждается работами по изучению интраеюнальной бактерицидности у больных ЯК и представляется важным, поскольку бактерии кишечника, как было сказано выше, играют значительную роль в патогенезе ЯК и БК [5]. Всё вышеизложенное явилось основанием для включения метода ГБО в комплексную терапию больных ВЗК и разработки принципов его применения. Работа была начата в 1980 г. По мере получения результатов они публиковались и неоднократно докладывались на медицинских мероприятиях разного уровня [2,4,5,9 и др.]. Большой интерес и много откликов вызвали наши сообщения на международном Конгрессе по гипербарической и подводной медицине в Амстердаме в 1990г (Grigoryeva G.A., Polyakova et al., 1990., Polyakova L.V., Lukich V.L., Grigoryeva G.A. 1990). В 90-х годах ХХ века появились работы, в которых сообщалось об успешном применении метода ГБО при экпериментальных колитах, у пациентов с перианальной формой БК, рефрактерной к медикаментозной терапии препаратами 5-АСК, кортикостероидами и 6-МП. Согласно публикациям, помимо улучшения состояния пациентов после курсов ГБО, отсутствие рецидивов заболевания наблюдалось на протяжении 18 месяцев [15]. Три года спустя, результаты исследования Weisz et all показали, что снижение в крови уровней провоспалительных цитокинов IL-1, IL-6 и ФНО-альфа на фоне проведения ГБО коррелировало с клиническим улучшением у пациентов с перианальной формой БК [18]. В исследованиях на животных дополнительное применение ГБО повышало эффективность препаратов 5-АСК в лечении экспериментального колита. Мы согласны с заключением авторов [11,16], что метотика ГБО имеет будущее в лечении ВЗК. 10 МЕТОДИКА ПРИМЕНЕНИЯ ГБО ПРИ ЯК и БК Гипербарическую оксигенацию проводят в лечебных барокамерах. Они бывают одноместными, в которых может находиться один пациент, и многоместными, в которых одновременно располагаются несколько человек. В СССР и России преимущественно использовались и продолжают преобладать одноместные барокамеры, в которых пациент находится в среде 100% медицинского кислорода под давлением, превышающем атмосферное. В зависимости от конструкции барокамеры в ней можно лежать или сидеть. Это барокамеры «Ока-МТ», «Енисей», «Иртыш», БЛКС-301, БЛКС-301М, БЛКС-303, БЛКС-307 (СССР, Россия), «Виккерс», «Хайокс» (Великобритания), «Дрегер» (Герм.), Сикрист (США). 11 МЕТОДИКА ПРИМЕНЕНИЯ ГБО ПРИ ЯК и БК Учитывая определённые физико-химические свойства кислорода, его способность поддерживать горение, во время сеансов ГБО необходимо строго соблюдать правила пожаро – и взрывобезопасности. На теле пациента не должно быть жиросодержащих веществ (кремы, мази и т.д.). Украшения и другие предметы, съемные протезы (кроме зубных) и глазные линзы надо снять. Следует переодеться в чистую хлопчатобумажную одежду, на голову одеть х\б шапочку или косынку для предотвращения электризации волос. Пациент не должен брать с собой в барокамеру никаких посторонних предметов. На время сеанса в барокамере на руку или ногу пациента надевают браслет заземления. Врач отделения ГБО решает вопрос о целесообразности и возможности проведения сеансов в гипербарических условиях в отношении каждого конкретного пациента. Этому способствуют тщательный сбор анамнеза, общее клиническое обследование и, при необходимости, консультация ЛОР – врача. Противопоказаниями для назначения гипербарической оксигенации больным с язвенным колитом и болезнью Крона могут быть: • Высокая лихорадка; • Острые респираторные заболевания; • Нарушение проходимости евстахиевых труб и каналов, соединяющих придаточные пазухи носа с внешней средой (полипы, аномалии развития и др.); • Наличие полостей в легких, эмфизема легких, особенно, булезная; 12 МЕТОДИКА ПРИМЕНЕНИЯ ГБО ПРИ ЯК и БК • Пневмоторакс и спонтанные пневмотораксы в анамнезе; • Наличие в анамнезе судорожных приступов; • Длительно продолжающееся или массивное кишечное кровотечение; • Клаустрофобия. При нарушении свободного носового дыхания из-за наличия искривления носовой перегородки, вазомоторного ринита, хронического синусита вне обострения перед сеансом ГБО следует закапать в обе ноздри пациента сосудосуживающие препараты. На протяжении почти тридцати лет в межклиническом отделении гипербарической оксигенации Московской медицинской академии им.И.М.Сеченова наблюдали пациентов с ЯК и БК, производи подбор лечебных режимов ГБО, анализировали возможности метода, эффективность его применения, переносимость и отдалённые результаты [4, 5, 9]. За прошедшее время проведено около 500 курсов ГБО пациентам с ЯК и БК. Ежегодно проводили по 18-30 курсов, из которых от 6 до 9 были первичными. В результате многолетних наблюдений появилась возможность сформулировать некоторые практические рекомендации по применению ГБО у пациентов с данной патологией. При назначении гипербарической оксигенации необходима точная верификация диагноза ВЗК, так как при других болезнях кишечника может требоваться назначение иных режимов процедур. Особого внимания и наблюдения за больными при лечении ГБО требует сочетание основного процесса (ЯК и БК) с такими заболеваниями, как высокая артериальная гипертония, ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет, неврологические нарушения. Не следует назначать ГБО пациентам с хроническими воспалительными заболеваниями толстой кишки на пике обострения процесса, когда частота дефекаций превышает 5-6 раз в день, имеется постоянное значительное выделение крови, а пациент истощён и ослаблен. Проведение сеансов ГБО в этой ситуации технически затруднено и не только не даст положительного эффекта, но может и ухудшить состояние, спровоцировать дефекацию во время сеанса, усилить слабость. Это относится и к заболеваниям крайне тяжелого течения. Рекомендуется несколько вариантов применения ГБО. Первый вариант – в стадии обострения. Лечение проводится в условиях стационара на фоне стабильного состояния больного и необходимой медикаментозной терапии. Целесообразно проводить 10 сеансов с тридцатиминутной изопрессией при давлении кислорода 1,7 АТА. Если соматическое состояние пациента не позволяет использовать указанный режим, давление кислорода следует уменьшить до 1,5 АТА, а при необходимости и до 1,3 АТА. Это касается ослабленных пациентов, детей и подростков, пациентов с сопутствующей патологией желчевыделительной системы. Желательно сеансы 13 МЕТОДИКА ПРИМЕНЕНИЯ ГБО ПРИ ЯК и БК ГБО не назначать на ранние утренние часы, так как чаще всего активность дефекации максимальна как раз в это время. Этот вопрос решается с каждым пациентом индивидуально. Применение ГБО в стадии обострения заболевания приводит к улучшению общего самочувствия, восстановлению аппетита, нормализации сна. Но следует учесть, что далеко не всегда будет наблюдаться реально ощутимая положительная динамика клинических проявлений заболевания, о чем необходимо пациента предупредить. В этой ситуации целесообразно повторение курса ГБО через 6-8 месяцев. Учитывая, что обострение заболевания может быть очень длительным, возможно второй курс ГБО для пациента опять будет проводиться по первому варианту. Второй вариант – применение ГБО в стадии стихающего обострения или начинающейся ремиссии, когда состояние больных по клиническим и лабораторным показателям улучшается, но эндоскопические, морфологические и рентгенологические данные свидетельствуют о сохранении выраженных изменений в пораженных отделах. Лечение в барокамере предпочтительно начинать в условиях стационара. При хорошей переносимости после 4-5 дней сеансы можно продолжать амбулаторно. Проводят 10 – 12 сеансов ГБО по 30-40 минут изопрессии при давлении кислорода 1,7 АТА. Если наблюдается выраженная положительная клиническая динамика, то лечащий врачгастроэнтеролог имеет возможность после 5-7 сеансов ГБО уменьшить назначаемые дозы лекарственных препаратов. Практически у всех пациентов, получающих ГБО по второму варианту, наблюдается улучшение состояния на фоне сеансов гипербарической оксигенотерапии, или в течение 2-3-х недель после окончания курса (так называемый отсроченный эффект). Пациент может получать ГБО по второму варианту как первично, так и повторно. Повторение курса следует рекомендовать через 6-8 месяцев. Третий вариант – применение ГБО в качестве профилактического мероприятия в периоде ремиссии заболевания. Такой вариант предусматривает лечение в амбулаторных условиях. Это один из редких случаев использования ГБО как монотерапии. Рекомендуемый режим: 10 сеансов по 30 минут изопрессии при давлении кислорода 1,7 АТА один раз в год. При стабильной длительной ремиссии (более трёх лет) можно снижать рабочее давление кислорода до 1,5 и до 1,3 АТА. Ограничений по повторному применению курсов ГБО в стадии ремиссии ЯК и БК нет, ориентировочная периодичность – один раз в 12-16 месяцев (Табл. 1.). 14 МЕТОДИКА ПРИМЕНЕНИЯ ГБО ПРИ ЯК и БК Стадия заболевания Давление кислорода, АТА Длительность сеанса, мин Число сеансов Режим проведения курса ГБО Периодичность повторения курсов ГБО Обострение 1,3-1,7 30 10 В стационаре 1 раз в 6-8 мес. Стихающее обострение 1,7 30-40 10-12 Стационар/ амбулаторно 1 раз в 6-8 мес. Ремиссия заболевания 1,7 Через 3 г. ремиссии – 1,3-1,5 30 10 Амбулаторно 1 раз в 12-16 мес. не менее 6 лет Табл. 1. Методика проведения ГБО при ВЗК При хорошей переносимости лечения, правильно выбранном режиме и адекватной реакции сердечно-сосудистой системы после каждого сеанса отмечается некоторое снижение артериального давления и уменьшение частоты сердечных сокращений. Параметры оценки результата применения ГБО определяются характером заболевания. Оценивают субъективные (ощущения пациента, улучшение самочувствия, сна, аппетита) и объективные (изменения физиологических параметров, лабораторных данных, результатов инструментальных исследований). Для контроля эффективности после курса ГБО не следует использовать эндоскопическое исследование. Многолетние наблюдения позволяют рекомендовать проведение колоноскопии один раз в год, если по заключению гастроэнтеролога (проктолога) не требуется более частого эндоскопического исследования. При язвенном колите нормализация слизистой оболочки кишки, восстановление сосудистого рисунка и гаустр происходит в направлении от проксимальных отделов кишки в сторону дистальных. Труднее всего поддаётся лечению язвенный проктит. При болезни Крона положительная динамика на фоне лечения ГБО раньше наблюдается в верхних отделах ЖКТ. Более длительного лечения, а зачастую и внеочередного проведения курсов ГБО требует свищевая форма БК. В зависимости от стадии ВЗК, его тяжести и площади поражения начало ремиссии происходит в сроки от 1 года до трёх лет после проведения первого курса ГБО. При регулярном повторении курсов ГБО с необходимой частотой 15 ОЦЕНКА РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ ОЦЕНКА РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ после 5-6 лет наблюдения можно ожидать устойчивую ремиссию заболевания. Проводить ГБО целесообразно и при необходимости планового хирургического лечения болезни Крона и язвенного колита. В этом случае в течение 5 дней непосредственно перед операцией 5 сеансов ГБО включают в комплекс предоперационной подготовки и 5 сеансов проводят в послеоперационном периоде. При выборе режима руководствуются соматическим состоянием пациента. Это приводит к улучшению условий хирургического вмешательства, предотвращению развития осложнений, сокращению периода реанимационного наблюдения и пребывания пациента в стационаре. ОЦЕНКА РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ Методика применения ГБО разрабатывалась на основании углубленного проспективного исследования группы больных ЯК и БК (57 пациентов) и анализа отдаленных результатов применения ГБО у 315 больных ВЗК, наблюдавшихся в секторе консервативной колопроктологии (1980 – 2009 г.г.) Первый опыт (1980г) выявил трудности проведения лечения методом ГБО в разгар острых атак (тяжелое состояние больных, диарея, тенезмы). Поэтому в последующем ГБО включалась в комплекс лечебных мероприятий в период, когда состояние больных по клиническим и лабораторным показателям улучшалось, дозы вводимых препаратов снижались, в то время как данные эндоскопических и морфологических и рентгенологических исследований свидетествовали о сохранении выраженных изменений в пораженных отделах ЖКТ. По плану исследований предполагалось ограничиться одним курсом ГБО, как методом, завершающим лечение на исходе атаки. Однако результаты одноразового курса показали его недостаточность для лечения значительной части больных. Об этом свидетельствовали картины эндоскопического, морфологического, рентгенологического исследований в динамике. Ниже представлены рентгенограммы и эндоскопическая картины в динамике на фоне комплексной терапии с применением ГБО. (рис.2,3,4,5). Рентгенограмма (рис.2) отражает изменения, имевшиеся у пациентки до начала лечения. Отображены все три стадии БК у одной и той же больной (стадия афт, стадия «булыжной мостовой», стадия стриктур). На рис.3 представлена рентгенограмма толстой кишки после трех курсов ГБО: исчезли афтозные язвы, сохраняются участки сужения. Рис.4 отражает изменения в том же участке кишки после 6 курсов ГБО: значительно уменьшились участки сужения за счет уменьшения отека и воспалительных изменений. Контрольная ирригоскопия спустя 30 лет от начала наблюдения представлена на рис 5, где отмечается 2 небольших участка сужения толстой кишке при сохраненном самостоятельном стуле. 16 А Б В Рисунок 2: А- Болезнь Крона с поражением толстой кишки (язвы, симптом булыжной мостовой, участки сужения). Рентгенограмма (афты, булыжная мостовая и стриктуры показаны стрелками). Б- Болезнь Крона. Эндоскопия. Стадия афт. В- Болезнь Крона (эндоскопия, толстая кишка). Симптом булыжной мостовой Рисунок 3. Болезнь Крона с поражением толстой кишки. Рентгенограмма в динамике. Гаустры сглажены. В сигмовидной, нисходящей, поперечно-ободочной кишках – участки сужения. Рельеф слизистой не определяется. 17 ОЦЕНКА РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ А ОЦЕНКА РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ Б Рисунок 4: А- Болезнь Крона с поражением толстой кишки. Рентгенограмма на фоне лечения. В дистальной части поперечно-ободочной кишки и нисходящей – участки сужения и расширения. Б- Болезнь Крона (эндоскопия). Сужение просвета кишки (стеноз). Рисунок 5. Болезнь Крона с поражением толстой кишки (тот же случай). Рентгенограмма на фоне лечения уменьшение протяженности стриктур в толстой кишке. На рис. 6 представлены рентгенограммы толстой кишки (ирригоскопия) пациентки с ЯК до и после 5 курсов ГБО. На рис. 6а представлена картина тотального язвенного колита. Кишка укорочена. Гаустры отсутствуют. Просвет кишки неравномерно сужен. Рис.6б отражает состояние кишки после 5 курсов ГБО. Отмечается удлинение толстой кишки, появление гаустр. 18 А Б Рисунок 6. Рентгенограмма. Язвенный колит. Больная Г., 38 лет. а – тотальное поражение толстой кишки до лечения ГБО. Кишка значительно укорочена, гаустрация отсутствует, просвет кишки неравномерно сужен. б – тот же сучай. Рентгенограмма толстой кишки после 5 курсов ГБО. Отмечается удлинение толстой кишки. Появление гаустрации в правых отделах. Морфометрические показатели (рис.7) также свидетельствовали, что после одного курса ГБО резко выраженная воспалительная реакция в слизистой оболочке толстой кишки оставалась в 6,9% случаев, умеренная — в 24,1%. Значительно возрастало число случаев со слабо выраженной воспалительной реакцией (20,7% до ГБО, 58,6%- после одного курса ГБО). В 10% морфометрические показатели соответствовали норме. Это явилось основанием для вывода об эффективности метода ГБО и в то же время о недостаточности одного курса лечения, поскольку после него у части больных при эндоскопическом исследовании все еще обнаруживались участки эрозивно-язвенных поражений, а сохраняющаяся воспалительная реакция в слизистой оболочке кишечника больных с клинической и эндоскопической ремиссией не исключала развития рецидива. 19 ОЦЕНКА РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ ОЦЕНКА РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ Изменение морфометрических показателей у больных НЯК после одного курса ГБО (%) 10,4 55,2 20,7 24,1 24,1 58,6 6,9 НЯК с умеренно выраженной ВР в слизистой оболочке толстой кишки НЯК с резко выраженной ВР в ТК Рис. 8. ЯК, тотальное поражение толстой кишки. Биоптат слизистой прямой кишки до начала лечения – некротические массы, инфильтрированные нейтрофилами и грануляционная ткань– материал дна изъязвления. Окраска гематоксилин эозином, х100. НЯК со слабо выраженной ВР в ТК Норма Рисунок.7. Изменение морфометрических показателей у больных ЯК после одного курса ГБО. Таким, образом, результаты одного курса ГБО указывали на целесообразность включения данного метода лечения в комплексную терапию больных ЯК и БК и необходимость проведения нескольких курсов лечения. В процессе длительного наблюдения за больными и контрольных исследований в динамике были разработаны наиболее рациональные схемы лечения методом ГБО больных различными формами ЯК и БК. При ЯК легкой и средней степени тяжести и рецидивирующем течении процесса в кишечнике наиболее продолжительная ремиссия наблюдалась после трех курсов ГБО. Один курс (12 сеансов) включался в медикаментозное лечение на исходе острой атаки, два последующих курса (10 сеансов каждый) проводились как профилактические через 6, а затем 8-12 мес. после предыдущего курса ГБО. При среднетяжелой и тяжелой формах ЯК, где имелось хроническое непрерывное течение процесса и тотальное поражение толстой кишки, трех курсов было недостаточно. Это подтверждалось, как уже было сказано, данными клинического, эндоскопического, морфометрического и морфологического исследований. Только после третьего курса ГБО в слизистой оболочке прямой кишки (по результатам биопсии) наблюдалось очищение язвенных дефектов от некротических масс и появление, грануляционной ткани (рис. 8, 9). 20 Рис. 9. ЯК, тотальное поражение толстой кишки. Биоптат слизистой прямой кишки после 3-его курса лечения ГБО – очищение дна язвы от некротических масс, обнажение грануляционной ткани. Окраска гематоксилин эозином, х100. После шестого курса ГБО – в биоптатах определялется эпителизация язв, формирование крипт, наблюдалась картина хронического атрофического колита, что соответствовало ремиссии (рис.10). 21 ОЦЕНКА РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ А ОЦЕНКА РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ Б В Рисунок 10. ЯК тотальная форма – биоптат слизистой оболочки прямой кишки после 6 курсов лечения ГБО. А – эпителизация дна язвы, начало формирования крипт. Окраска гематоксилин эозином, х100 Б – Тот же случай. Окраска гематоксилин эозином, х250 В – в слизистой оболочке прямой кишки картина хронического субатрофического колита, стадия ремиссии. Окраска гематоксилин эозином, х100 Приведенные морфологические данные послужили основанием для вывода о необходимости большего (не менее 6) количества курсов ГБО у больных с данной формой ЯК. Учитывая глубокий характер поражения стенки кишки при БК, такое же количество курсов ГБО проводилось и пациентам с этой патологией. Дополнительную информацию о течении воспалительного процесса в кишечнике при воздействии ГБО позволяет получить метод УЗИ. Этот метод удобен для динамического контроля за состоянием больных и эффективностью лечения, поскольку не требует специальной подготовки, введения контрастных веществ и лучевой нагрузки. Кроме того, исследование необременительно для больного. При необходимости его можно повторять. Напомним, что основным эхографическим признаком поражения полых органов (желудка и кишечника) является симптом, известный в литературе под названиями «псевдопочка», «кокарда», «симптом пораженного полого органа (СППО)». СППО – округлое или овальное ультразвуковое изображение с эхопозитивным центром и эхонегативным наружным кольцом. Центральная часть образуется за счет газа и содержимого кишки. Наружное кольцо (периферическая часть) отображает стенку полого органа. В норме ультразвуковое изображение, подобное СППО, дает пилоро-дуоденальный отдел. При воспалительной или опухолевой инфильтрации стенки желудка или кишечника появляется патологический симптом (СППО) [7]. 22 Как показал сравнительный анализ эндоскопических, рентгенологических и эхографических данных, ультразвуковые признаки поражения кишечника появляются на ранних стадиях ЯК и БК. Так, при БК симптом пораженного полого органа образуется на стадии образования афт и характеризуется чаще всего асимметричным утолщением стенки кишки. Развернутой рентгенологической и эндоскопической картинам БК (стадия “булыжной мостовой”) соответствует СППО, отличающийся достаточно широкой, равномерно утолщенной периферической частью и очень узкой центральной зоной, отражающей просвет кишки (рис.11). При перипроцессе контур изображения становится неправильным, а стенка кишки неравномерно утолщенной. На фоне лечения отмечалось уменьшение толщины стенки кишки и расширение просвета. При продолжительной ремиссии, в начале которой проводились профилактические курсы ГБО, СППО полностью исчезал. В основном это наблюдалось при ЯК, что, видимо, объясняется менее глубоким, чем в случаях БК, поражением стенки кишки. Сравнительный анализ результатов измерений диаметра СППО, его центральной и периферической частей подтверждает данное предположение. Диаметр СППО у больных ЯК равнялся 2,9±02 см, величина периферической части, отображающей толщину кишечной стенки, – 0,9 ±0,07 см, в то время как при БК диаметр СППО – 3,1 ± 0,24 см, величина периферической части – 1,2 ± 0,03 см. Рисунок 11. Язвенный колит, УЗИ. СППО (обозначено ++). Итак, динамический контроль за больными ЯК и БК в процессе лечения ГБО осуществлялся с помощью нескольких методов. Результаты проведенных наблюдений свидетельствуют о постепенном уменьшении активности процесса в кишечнике при БК и ЯК на фоне ГБО. Учитывая важную роль микробиоценоза в функциональной дея-тельности желудочно-кишечного тракта и колонизационной резистентности слизистой оболочки кишечника, представляло интерес изучить также и состояние кишечной микрофлоры у больных ЯК и БК до и после лечения ГБО. 23 ОЦЕНКА РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ С целью изучения влияния ГБО на микробиоценоз кишечника произведено исследование состояния кишечной микрофлоры до и после лечения данным методом. Проводилось количественное определение как групп микроорганизмов, представляющих индигенную микрофлору (общее количество анаэробных и аэробных микроорганизмов, бифидобактерий, лактобацилл, энтеробактерий, стрептококков), так и патогенных микро-организмов, играющих основную роль в сохранении дисбиоза (группа условно патогенных энтеробактерий, бактерии рода протея, стафилококки, дрожжевые и дрожжеподобные грибы, сульфитредуцирующие клостридии). По результатам проведенных исследований дисбиотические изменения кишечной микрофлоры различной степени выраженности определялись до начала лечения ГБО у всех больных ЯК и БК. Первая стадия дисбактериоза, характеризующаяся резко выраженными изменениями аэробной флоры или изменением одного из компонентов защитной флоры, определялась у больных ЯК в 26,9% случаев, у больных БК – в 36%. Вторая стадия – доминирование ферментативно-неполноценных штаммов эшерихий и атипичных для нормальной микрофлоры видов энтеробактерий на фоне дефицита или изменений свойств бифидобактерий – имела место в 19,2% случаев ЯК и в 16,0% случаев БК. Третья стадия – обнаружение ассоциаций гемолитических бактерий при выраженных изменениях группы энтеробактерий и защитной микрофлоры – наблюдалась в 11,5% и 16,0% соответственно. Четвертая стадия, характеризующаяся повышением количественного содержания бактерий рода протея и других протеолитически активных микроорганизмов на фоне глубоких изменений защитной и аэробной микрофлоры, установлена в 42,4% случаев ЯК и 32,0% БК. Результаты контрольных наблюдений за микробиоценозом на про-тяжении всего цикла лечения ГБО указывали на постепенное уменьшение степени выраженности дисбиотических сдвигов от IV стадии дисбиоза через все промежуточные вплоть до восстановления у части больных эубиоза (рис.12). При возникновении рецидивов ЯК и БК происходило резкое ухудшение в составе кишечной микрофлоры вплоть до возврата к III и IV стадиям дисбиоза. Нормализация микрофлоры на фоне лечения ГБО, таким образом, не носит стойкого характера. Это диктовало необходимость повышенного внимания к состоянию кишечной микрофлоры при ЯК и БК, особенно в периоды рецидивов и требовало повторных курсов ГБО [5]. 24 ОЦЕНКА РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ Изменение кишечной микрофлоры у больных НЯК на фоне лечения ГБО До ГБО После 1 курса ГБО IV ст. I ст. I ст. 42% II ст. 19% 27% 31% 15% 19% 12% 23% 12% 0 ст. II ст. IV ст. III ст. III ст. По окончании лечения методом ГБО III ст. II ст. 35% 27% 15% IV ст. 4% 19% 0 ст. I ст. Рисунок 12а – Изменение кишечной микрофлоры у больных ЯК на фоне лечения ГБО. Изменение кишечной микрофлоры у пациентов с БК на фоне лечения ГБО До ГБО После 1 курса ГБО II ст. I ст. 32% 36% IV ст. 32% 16% 32% 16% II ст. III ст. 12% III ст. 12% 12% IV ст. I ст. 0 ст. По окончании лечения методом ГБО II ст. III ст. 8% 36% 36% IV ст. 4% 16% 0 ст. I ст. Рисунок 12б – Изменение кишечной микрофлоры у больных БК на фоне лечения ГБО. 25 ОЦЕНКА РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ ЗАКЛЮЧЕНИЕ В целом, комплексный анализ результатов применения ГБО свидетельствует о постепенном уменьшении активности процесса в желудочнокишечном тракте и постепенном восстановления микробиоценоза кишечника. Итак, на фоне ГБО у больных ЯК и БК происходит постепенное уменьшение активности процесса в желудочно-кишечном тракте, что подтверждается результатами контрольных эндоскопических, морфологических исследований, уменьшается степень выраженности дисбиотических сдвигов в кишечной микрофлоре. Итогом включения данного метода в комплексную терапию больных ЯК и БК явилось значительное улучшение состояния пациентов к концу периода наблюдения (рис. 13). Результаты комплексного лечения больных ХВЗК с включением ГБО Группа больных, получавших ГБО (57 человек) Контрольная группа (57 человек) циентов с ВЗК. Женщинам, планирующим беременность, следует проводить адекватную терапию заболевания и рекомендовать зачатие на период стойкой ремиссии ЯК и БК. Включение курса ГБО при подготовке к наступлению беременности позволяет продлить ремиссию заболевания и уменьшить дозы лекарств. В связи с этим, пациенткам, вне зависимости от длительности ремиссии, на этапе подготовки к зачатию рекомендуется дополнительный курс ГБО из 10 сеансов [12]. Согласно результатам нашего углубленного проспективного исследования в группе больных ВЗК, включение метода ГБО в комплексную терапию оказалось эффективным в 86% случаев, неэффективным в 14%. Анализ данных случаев позволил выделить две причины неэффективности метода: 1. включение ГБО в лечение на поздних стадиях ЯК и БК; 2. длительный прием больными больших доз кортикостероидов до назначения ГБО. ЗАКЛЮЧЕНИЕ 14% 49,1% 43,1% 36,9% 36,9% 20% Ремиссия Без Эффекта Улучшение Рисунок 13. Результаты комплексного лечения больных ВЗК с включением ГБО. Стойкая ремиссия продолжительностью 4, 4±1,1 г. отмечена в 49,1% случаев, улучшение – в 36,9%, в контрольной группе – в 21% и 36,9%, соответственно. Выраженная положительная динамика в клиническом течении воспалительного процесса на фоне ГБО дала возможность отказаться в большинстве случаев от приема кортикостероидов. При использовании метода ГБО у пациентов с ЯК и БК особое внимание следует обратить на пациенток репродуктивного возраста. Согласно данным литературы и нашему опыту, женщины с ЯК и БК составляют группу риска по развитию осложнений беременности в том случае, если заболевание активно на момент наступления или во время беременности. Нами разработаны программы дифференцированного подхода к ведению женщин детородного возраста в зависимости от их репродуктивных планов. Терапия женщин, не планирующих беременность, не отличается от стандартных схем ведения па26 Язвенный колит и болезнь Крона относятся к заболеваниям, требующим применения дорогостоящих технологий. При лечении этих болезней ставятся 2 основные цели: достижение ремиссии и поддержание ремиссии. Несмотря на неясность этиологии, продолжение изучения механизмов развития патологического процесса в желудочно-кишечном тракте дало возможность разработать целый ряд лечебных средств, помогающих больным и способствующих наступлению ремиссии. Возможность длительной медикаментозной терапии ограничивается свойственными ряду препаратов побочными действиями. Накопленные за последние 2-3 десятилетия теоретические данные и практические наблюдения позволяют сформулировать рекомендации по формированию многолетнего активного лечебного комплекса. Его основой является медикаментозная терапия, подобранная и корректируемая со временем в зависимости от состояния пациента и его реакции на сопутствующее лечение. Дополняющим элементом лечебного комплекса служит оксигенобаротерапия. Гипербарическая оксигенация позволяет улучшить эффективность терапии и перспективный прогноз для пациента. Это обусловлено рядом этиопатогенетических факторов и механизмами воздействия ГБО на человеческий организм в целом, отдельные ткани и органы, на звенья и этапы патологического процесса. Для разработки оптимального варианта применения ГБО проведены углублённое изучение в динамике группы пациентов с язвенным колитом и болезнью Крона и анализ отдалённых результатов комплексного лечения больных с 27 ЗАКЛЮЧЕНИЕ применением метода оксигенобаротерапии. Итогом включения метода ГБО в комплексную терапию ЯК и БК явилось значительное улучшение состояния больных (ремиссия в 49% случаев, улучшение в 36,9% случаев). Выраженная положительная динамика заболевания дала возможность в ряде случаев отказаться от приёма кортикостероидов, уменьшить дозы нестероидных противовоспалительных средств. Отсутствие положительного эффекта зафиксировано в 14% случаев. Анализ этих случаев позволил выделить 2 причины неэффективности метода: включение ГБО в комплексную терапию на поздних стадиях ЯК и БК и длительный приём пациентами больших доз кортикостероидных препаратов до назначения им ГБО. ГБО присоединяют к медикаментозной терапии на разных этапах развития патологического процесса, что и определяет особенности выбора лечебного режима процедур и рекомендации по поводу назначения повторных курсов ГБО в каждом конкретном случае. Только в стадии ремиссии данных заболеваний ГБО может быть использована в виде монотерапии и проводиться с целью поддержания и пролонгирования состояния ремиссии. Наиболее быстро положительный эффект проявляется при неосложнённых формах заболевания (ранняя диагностика), при полностью остановившемся кровотечении, в детском и подростковом возрасте, при отсутствии у пациента выраженной патологии печени и желчевыводящих путей. У пациентов с первичным склерозирующим холангитом, печёночной недостаточностью и другими отягчающими моментами (хирургическое вмешательство на кишечнике в анамнезе, длительный приём кортикостероидов и др.) может наблюдаться так называемый «отсроченный эффект». Клинические признаки улучшения состояния пациента могут проявиться только через 2-4 недели после окончания курса ГБО. Следует учесть, что при назначении ГБО на поздних стадиях заболевания, при тяжёлом течении патологического процесса или на фоне длительного приёма больших доз кортикостероидов лечебный комплекс в течение нескольких лет может быть неэффективен или мало эффективен. Для получения положительного результата требуется терпение и лечащего врача, и самого пациента. ГБО оказывает благоприятное действие на течение сопутствующих поражений кожи (экзема, узловатая эритема, пиодермия, фурункулёз), суставов (артрит, артралгия, спондилит, сакроилеит), глаз (конъюнктивит, иридоциклит, эписклерит, кератит, ретробульбарный неврит, увеит) и осложнений основного заболевания (перианальные и перинеальные язвы, свищи, анальные трещины, парапроктит). Микрофлора кишечника также реагирует на проведение лечения кислородом под повышенным давлением. На фоне лечения ГБО снижается частота 28 ЗАКЛЮЧЕНИЕ выявления ферментативно неполноценных энтеробактерий, гемолитическая активность палочковых и кокковых форм, нормализуется соотношение аэробных и анаэробных микроорганизмов. Бесспорно, положительно сказывается проведение ГБО на ситуации преобладания анаэробной и микроаэрофильной кишечной микрофлоры. Постепенно уменьшается степень выраженности дисбиотических сдвигов от 4 стадии через все промежуточные вплоть до восстановления у части больных эубиоза. Но формирующееся бактериальное равновесие неустойчиво, что требует повышенного внимания к состоянию кишечной микрофлоры при ЯК и БК, особенно в периоды рецидивов, и при необходимости – назначения дополнительной терапии (эубиотики или средства эубиотической направленности). Для оценки эффективности применения лечебного комплекса, включающего периодически повторяющиеся курсы гипербарической оксигенации, целесообразно использовать характеристики изменения состояния пациента (субъективные и объективные), лабораторные данные и результаты инструментальных исследований кишечника (ирригоскопия, эндоскопия, УЗИ, гистологическое и морфометрическое исследования биоптатов, анализы крови, мочи, кала), определение состояния других органов и систем. Анализ полученных результатов позволил выработать рациональные схемы применения ГБО в зависимости от формы заболевания и характера клинического течения. Многолетние наблюдения показали необходимость проведения повторных курсов ГБО с частотой 2 раза в год при обострении и 1 раз в год при ремиссии процесса. Это позволяет при лёгких и среднетяжёлых формах язвенного колита с рецидивирующим течением получить стойкую ремиссию после проведения 3-5 курсов ГБО в зависимости от варианта применения оксигенобаротерапии. При тяжелых формах ЯК и БК с хроническим непрерывным течением процесса и тотальным поражением толстой кишки ремиссия в большинстве случаев устанавливается через 5-8 лет. У значительного количества наблюдавшихся пациентов ремиссия длится более 5 (максимальный срок наблюдения до 25 лет). На фоне восстановления трудоспособности улучшилось качество жизни пациентов, расширились возможности социальной адаптации. Надо отметить, что при включении ГБО в лечение ВЗК рецидивы заболевания возникают реже, легче протекают и их продолжительность значительно укорачивается. Следовательно, включение ГБО в комплекс многолетнего лечения пациентов с язвенным колитом и болезнью Крона даёт следующие благоприятные результаты и возможности: 1. Восстановление сна, аппетита, прибавление массы тела. 2. Эндоскопически определяемое уменьшение протяжённости участка 29 ОЦЕНКА РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ поражения толстой кишки, уменьшение количества пациентов с резко выраженной и умеренно выраженной воспалительной реакцией в тканях кишки. На этом фоне возрастает количество пациентов со слабо выраженными признаками воспаления. Контроль этого параметра очень важен, так как если в слизистой оболочке кишки сохраняются признаки воспаления (морфометрическое исследование), то при клинической картине ремиссии возможно развитие рецидива заболевания. 3. Сокращение доз и продолжительности применения кортикостероидных и нестероидных противовоспалительных лекарственных средств. 4. Уменьшение активности внекишечных проявлений заболевания. 5. Предупреждение развития операционных и послеоперационных осложнений. 6. Отдалённые результаты: предупреждение обострений и сокращение их продолжительности, удлинение ремиссии, восстановление слизистой, возможность обходиться без хирургического вмешательства, возможность амбулаторных условий лечения, возможность профилактического курса в виде ГБО-монотерапии. 7. Снижение инвалидизации и полная социальная адаптация пациентов. Таким образом, полученные результаты доказали целесообразность включения повторяющихся курсов гипербарической оксигенации в комплексное лечение ВЗК. Итоговым результатом исследования явилась разработка настоящего практического руководства. Его внедрение в учебно-педагогический процесс и клиническую практику позволит повысить эффективность лечения и качество жизни пациентов с ЯК и БК. 30 ЛИТЕРАТУРА ЛИТЕРАТУРА 1. Адлер Г. Болезнь Крона и язвенный колит (пер. с немецкого) – М.: ГЕОТАР-МЕД, 2001. – 527 с. 2. Григорьева Г.А. Болезнь Крона и неспецифический язвенный колит (клиника, диагностика, дифференциальная диагностика, лечение, диспансеризация). Диссерт. докт. М. 1990. – 294 с. 3. Григорьева Г.А., Мешалкина Н.Ю. Болезнь Крона. М.: Медицина, 2007.С. 183. 4. Григорьева Г.А., Полякова Л.В., Болдырева О.Г. О принципах консервативной терапии неспецифического язвенного колита и болезни Крона. Материалы 1 Республиканского съезда гастроэнтерологов Эстонии. Таллинн. 1989. С.54-55. 5. Григорьева Г.А., Полякова Л.В., Кузнецова Г.Г. и др. Новое в комплексной терапии неспецифического язвенного колита и болезни Крона. Тезисы докладов 1У Всесоюзного съезда гастроэнтерологов. Ленинград. 1990. С.431-432. 6. Ефуни С.Н. Руководство по гипербарической оксигенации. М.: Медицина, 1986. – С. 5-6. 7. Лемешко З.А., Григорьева Г.А. Ультразвуковой ометод исследования в диагностике заболеваний желудочно-кишечного тракта // Советская медицина, 1985, № 3.- С99-102. 8. Матьё Д. Гипербарическая медицина /практическое руководство/ Перевод с англ. М.:БИНОМ. Лаборатория знаний. 2009. 720с. 9. Полякова Л. В. Григорьева Г. А. Лукич В. Л. Возможности ГБО в лечении хронических воспалительных заболеваний толстой кишки // Гипербарическая оксигенация (новое в практике и теории ГБО): Тез. докл IV симпоз.- М., 1989.— С. 95. 10. Ситкин С.И. «Фармакокинетика и клиническая эффективность перорального месалазина при воспалительных заболеваниях кишечника» Материалы научно-практической конференции «Актуальные проблемы гастроэнтерологии» Москва. 2009. C. 69-75. 11. Субботина Н. Лечение в барокамере- наука а не магия. Александрия Лайбрари. Майами. 2010. 92с. 12. Успенская Ю.Б. «Воспалительные заболевания кишечника у женщин репродуктивного возраста» Диссерт. канд. мед. наук. М. 2007. – с. 13. Халиф И.Л., Лоранская И.Д. «Воспалительные заболевания кишечника: неспецифичечкий язвенный колит и болезнь Крона. Клиника, диагностика и лечение. М. Миколош, 2004., – 88 с. 31 ЛИТЕРАТУРА 14. Arora S., Katkov W.N., Cooley J. et al. A double-blind, randomized, placebocontrolled trial of methotrexate in Crohn’s disease // Gastroenterology. –1992. –Vol. 102. –A591. (10 гл 9) 15. Baron T.H., Truss C.D., Elson C.O. Low-dose oral methotrexate in refractory inflammatory bowel disease // Dig. Dis. Sci. –1993. –Vol. 38. –P. 1851–1856. (12 гл 9) 16. Gorgulu S., Yagci G., Kaymakcioglu N. et al. Hyperbaric oxygen enhances the efficiency of 5-aminosalicylic acid in acetic acid-induced colitis in rats // Dig. Dis.Sci. – 2006. – Mar51(3). – P.480-487. 17. Lavy A., Weisz G., Adir Y., Rarnon Y. et al. Hyperbaric oxygen for perianal Crohn`s disease // J.Clin.Gastroenterol. – 1994. – Vol.19(3). – P.202-205. 18. Weisz G., Lavy A., Adir Y. et al. Modification of in vivo and in vitro TNF-α, IL-1 and IL-6 secretion by circulating monocytes during h/o/t/ in patients with perianal Crohn`s disease // J.Clin.Immunol. – 1997. – Vol. 17(2). – P.154159. 19. Whiting-O’Keefe Q.E., Fye K.H., Sack K.D. Methotrexate and histologic hepatic abnormalities: a meta-analysis // Am. J. Med. –1991 –Vol. 90. –P. 711–716(50 гл 9) 32
