На правах рукописи Кирилочев Олег Олегович КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И
реклама
На правах рукописи Кирилочев Олег Олегович КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ВОЗМОЖНОСТИ КОНТРОЛЯ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ 14.01.08 – «Педиатрия» 14.03.06 – «Фармакология, клиническая фармакология» Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук АСТРАХАНЬ - 2010 Работа выполнена в ГОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению социальному развитию» Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор Григанов Владимир Иванович; кандидат медицинских наук, доцент Умерова Аделя Равильевна. Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Башкина Ольга Александровна доктор медицинских наук, профессор Бакумов Павел Анатольевич Ведущая организация: ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Росздрава» Защита состоится «_____» ________________2010 г., в ____ час. на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.005.01 при ГОУ ВПО АГМА Росздрава (414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121). С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО АГМА Росздрава. Автореферат разослан « » ________________ 2010 г. Учёный секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.005.01, кандидат медицинских наук, доцент 2 Л.В. Заклякова ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ Актуальность темы Бронхиальная астма является одним из самых распространённых аллергических заболеваний у детей. По результатам российских эпидемиологических исследований распространённость бронхиальной астмы среди детей и подростков превысила 9% (Дрожжев М.Е. с соавт., 2002). Ожидается дальнейший рост заболеваемости в Российской Федерации к 2010 году (Колбин А.С. с соавт., 2008). По информации, представленной в «Глобальной стратегии лечения и профилактики бронхиальной астмы», распространённость этого заболевания у детей достигает 12,1%, что является очень высоким показателем для современной детской аллергологии (GINA. Global Strategy For Asthma Management And Prevention, 2007). Несмотря на многочисленные попытки улучшить качество оказания медицинской помощи детям с бронхиальной астмой, на сегодняшний день остается ряд нерешенных вопросов. Проблема лечения и профилактики бронхиальной астмы у детей представляется актуальной задачей. Бронхиальная астма является хроническим аллергическим воспалительным заболеванием дыхательных путей, которое обуславливает развитие бронхиальной гиперреактивности (Балаболкин И.И., 2003). Хроническое воспаление приводит к повторяющимся эпизодам свистящих хрипов, одышки, чувства заложенности в груди и кашля. Эти эпизоды обычно связаны с распространённой, но изменяющейся по своей выраженности бронхообструкцией (Чучалин А.Г. с соавт., 2004). Терапия бронхиальной астмы включает проведение элиминационных мероприятий, медикаментозную терапию, физиолечение и обучение больных (Балаболкин И.И. с соавт., 2007). В настоящее время основной целью мирового сообщества специалистов, занимающихся этой проблемой, является достижение и поддержание контроля над бронхиальной астмой, параллельно с мониторингом безопасности проводимой фармакотерапии (Архипов В.В. с соавт, 2007). 3 Наряду с клиническими и лабораторными методами исследования для оценки функции внешнего дыхания при бронхиальной астме применяются спирометрия и пикфлоуметрия. Лежащее в основе бронхиальной астмы аллергическое воспаление затрагивает не только слизистую оболочку респираторного тракта, но и систему микроциркуляции (Трофимов В.И. с соавт., 2004; Рывкин А.И. с соавт., 2005). Микроциркуляторное звено принимает непосредственное участие в перфузии тканей, что особенно актуально при бронхообструктивном синдроме. Лазерная допплеровская флоуметрия (ЛДФ) является новым и перспективным инструментальным методом оценки состояния микрогемоциркуляторного звена (Cannas F, et al., 2002; Fullerton et al., 2002; Козлов В.И. с соавт., 2004). Метод лазерной допплеровской флоуметрии имеет ряд преимуществ, главные из которых – неинвазивность и получение информации о коллективных процессах в системе микроциркуляции кожи за единицу времени (Саркисов К.Г. с соавт., 1999; Козлов В.И., 2000). Известно, что многие лекарственные препараты, применяемые для базисного лечения бронхиальной астмы метаболизируются в печени и, по мнению ряда авторов (Кукес В.Г. с соавт., 2008; Михайлов И.Б., 2002), глутатион в системе цитохрома Р 450 принимает в этом непосредственное участие. Изучение детоксицирующей функции глутатиона (Шерлок Ш. с соавт, 1999) может быть использовано для оценки безопасности применения некоторых лекарственных препаратов, метаболизирующихся в печени (Бышевский А.Ш, 1994). Исследование восстановленного глутатиона крови является одним из способов мониторинга безопасности назначаемой фармакотерапии. Цель работы Целью исследования является разработка критериев эффективности и безопасности фармакотерапии бронхиальной астмы у детей на основании изучения микроциркуляторного сосудистого русла и особенностей метаболизма применяемых препаратов в печени. 4 Задачи исследования 1. На основании динамики клинических данных и показателей функции внешнего дыхания изучить эффективность применяемой фармакотерапии в регрессе симптомов бронхиальной астмы у детей при различной степени тяжести. 2. Исследовать состояние микроциркуляторного сосудистого русла при персистирующей бронхиальной астмы у детей. 3. На основании лабораторного исследования восстановленного глутатиона крови изучить воздействие лекарственных препаратов, применяемых для лечения бронхиальной астмы, на функциональное состояние печени. 4. Провести сравнение информативности критериев эффективности и безопасности фармакотерапии бронхиальной астмы у детей при различной степени тяжести. 5. Оптимизировать схему лечения бронхиальной астмы у детей с учётом данных о состоянии системы микроциркуляции и уровня глутатиона цельной крови. Научная новизна На основании динамики клинических проявлений заболевания и показателей функции внешнего дыхания изучена эффективность фармакотерапии бронхиальной астмы у детей различной степени тяжести. Впервые для мониторинга эффективности и безопасности фармакотерапии бронхиальной астмы у детей предложено изучение состояния системы микроциркуляции и содержание глутатиона в цельной крови. Проведено исследование состояния микроциркуляторного сосудистого русла у детей с персистирующей бронхиальной астмой различной степени тяжести. Впервые установлено значение исследования уровня глутатиона крови для контроля за безопасностью лекарственной терапии бронхиальной астмы. 5 Впервые на основании содержания глутатиона в цельной крови предложена оптимизация схемы лечения персистируюшей бронхиальной астмы. Практическая значимость Разработан новый подход контроля эффективности и безопасности фармакотерапии бронхиальной астмы у детей, позволяющий диагностировать степень тяжести патологического процесса и выявить побочные проявления лекарственной терапии, что способствует достижению максимальной эффекта от фармакотерапии и повысит качество жизни больных детей. Определено клинико-диагностическое значение ЛДФ у детей с бронхиальной астмой различной степени тяжести на фоне фармакотерапии. На основании параметров ЛДФ предложен способ оценки компенсированности периферического кровотока в зависимости от тяжести бронхиальной астмы на фоне фармакотерапии. Увеличение параметров ПМ, СКО, Kv при проведении ЛДФ свидетельствует о хорошей адаптации механизмов модуляции сосудистого тонуса, особенно благодаря активным факторам регуляции и может служить дополнительным диагностическим критерием лёгкой персистирующей бронхиальной астмы. В качестве вспомогательного критерия для верификации персистирующей бронхиальной астмы средней степени тяжести предложено определение параметра ПМ на фоне снижения СКО и Кv и амплитуд микроциркуляторных колебаний при проведении ЛДФ, в совокупности с критериями функции внешнего дыхания (ФЖЕЛ, ОФВ1, ОФВ1/ФЖЕЛ). Обнаружение декомпенсации сосудов микроциркуляции, в виде снижения параметров ПМ, СКО, Kv и показателей амплитудно-частотного спектра на фоне проводимой терапии даёт основание подтвердить наличие у ребёнка наличие тяжёлой персистирующей бронхиальной астмы. Установлена ценность определения восстановленного глутатиона в крови детей на фоне фармакотерапии бронхиальной 6 астмы. Предложен способ оптимизации фармакотерапии персистирующей бронхиальной астмы, направленный на нормализацию детоксикационной функции печени. Внедрение в практику разработанных новых методов позволит осуществить контроль за безопасностью и эффективностью фармакотерапии бронхиальной астмы у детей. Положения, выносимые на защиту 1. При бронхиальной астме у детей имеют место компенсаторно-приспособительные и патологические реакции со стороны микроциркуляторного сосудистого русла, которые можно оценить с помощью лазерной допплеровской флоуметрии. 2. Изменения показателей микроциркуляции у детей с бронхиальной астмой зависят от стадии и степени тяжести патологического процесса. 3. Использование лекарственных препаратов, метаболизирующихся в печени при проведении базисной и симптоматической терапии бронхиальной астмы у детей будет отражаться на её детоксицирующей функции и уровне глутатиона цельной крови. 4. Применение новых методов мониторинга эффективности и безопасности бронхиальной астмы у детей позволит оптимизировать фармакотерапию. Апробация По результатам диссертации опубликовано 5 печатных работ. Фрагменты научно-исследовательской работы были представлены на следующих конференциях: VI научно-практическая конференция Астраханской государственной медицинской академии «Лекарство и здоровье человека» (г. Астрахань, 2007г.); VII научно-практическая конференция Астраханской государственной медицинской академии «Лекарство и здоровье человека» (г. Астрахань, 2008г.); 7 VIII научно-практическая конференция Астраханской государственной медицинской академии «Лекарство и здоровье человека» (г. Астрахань, 2009г.); Заочная конференция Российской Академии Естествознания «Проблемы социально-значимых заболеваний человека» (г. Москва, 2009г.). IV Конгресс «Развитие фармакоэкономики и фармакоэпидемиологии в Российской Федерации» (г. Екатеринбург, 2010г.). Внедрение результатов работы в практику Материалы диссертации используются в практике работы детской городской клинической больницы №2 г. Астрахани. Результаты исследований включены в материалы лекций и практических занятий для студентов педиатрического, лечебного и фармацевтического факультетов на кафедре клинической фармакологии с курсом клинической аллергологии и фитотерапии. Объём и структура диссертации Материалы диссертации изложены на 160 страницах, состоят из обзора литературы, собственного исследования в 3 главах, выводах, практических рекомендациях. Список литературы включает 299 источников, из которых 157 работ отечественных и 142 иностранных авторов. Работа проиллюстрирована 5 таблицами, 18 рисунками и 6 клиническими примерами. СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Материалы и методы исследования Проведённая научно-исследовательская работа основывалась на клиническом наблюдении 115 детей с бронхиальной астмой. Форма бронхиальной астмы у всех детей была атопической. Диагноз бронхиальной астмы ставился в соответствии с общепри- 8 нятыми критериями, основой которых является Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» третьего издания, пересмотра 2008 года. Все наблюдаемые дети с персистирующей бронхиальной астмой были разделены на 3 группы в зависимости от тяжести заболевания: лёгкой, среднетяжёлой и тяжёлой степени. Наряду с клиническими методами исследования применялись инструментальные - спирография, пикфлоуметрия, лазерная допплеровская флоуметрия (ЛДФ). ЛДФ проводилась на лазерном анализаторе скорости поверхностного капиллярного кровотока ЛАКК-02 (Россия). Определялся уровень восстановленного глутатиона цельной крови титрованием по Вудворту-Фрей (Удинцев Г. Н., Бланк В. Б., Кравец Д. А., Тимесков И. С., 1986). Статистическая обработка проводилась с помощью компьютерной программы Microsoft Excel 2007. Использовались стандартные методы вариационной статистики с расчетом средних величин (М), стандартной ошибки (m), стандартного отклонения от среднего, критерия Стьюдента (t) с оценкой достоверности различий. Результаты исследования и их обсуждение Клинические особенности, контроль эффективности и безопасности терапии лёгкой персистирующей бронхиальной астмы Лёгкая персистирующая бронхиальная астма встречалась у 23 детей. Давность заболевания у большинства детей этой группы не превышала 2 года. Распределение детей по периодам обострения и ремиссии: 10 - период ремиссии, 7 – приступный период, 6 - постприступный период. В приступном периоде показатели функции внешнего дыхания - форсированная жизненная ёмкость лёгких (ФЖЕЛ) и объём форсированного выдоха (ОФВ1)), их соотношение ОФВ1/ФЖЕЛ имели 80% от долженствующих. Пиковая скорость выдоха (ПСВ) была не ниже 80. 9 С помощью ЛДФ проведена оценка миркоциркуляции. В момент обострения заболевания зарегистрировано повышение уровня перфузии тканей. Величина показателя микроциркуляции (ПМ), которая характеризует поток эритроцитов в единицу времени в объеме ткани, была равна 4,2 ± 0,14 перфузионные единицы (перф. ед.), в отличие от детей в периоде ремиссии, у которых этот показатель был 3,5 ± 0,1 перф. ед. для красного спектра, что явилось статистически достоверным (р<0,01). На фоне проводимой терапии при улучшении клинической картины заболевания и нормализации физикальных данных ПМ оставался в диапазоне 3,9 ± 0,22 перф. ед., что связано с включением компенсаторных механизмов, направленных на устранение гипоксических тканевых нарушений за счёт механизмов регулирования тканевого кровотока. Для инфракрасного спектра ПМ у детей в ремиссии заболевания также не отметилось динамики изменений (ПМик = 6,1 ± 1,21 перф. ед.), обострение характеризовалось повышением до 7,5 ± 0,74 перф. ед., а при выписке ПМ составил 6,5 ± 0,23 перф. ед. (р<0,05) (рис. 1). Рис.1. ПМ у детей с лёгкой степенью персистирующей бронхиальной астмой в зависимости от стадии заболевания Показатель ЛДФ среднее квадратическое отклонение (СКО) характеризует временную изменчивость микроциркуляции или потока эритроцитов. Чем выше СКО, тем лучше функциониру- 10 ют механизмы модуляции тканевого кровотока: эндотелиальный, миогенный, нейрогенный, дыхательный, кардиальный. В периоде обострения заболевания отмечено напряжение механизмов регуляции кровотока тканей. Величина СКО красного спектра составила 0,82 ± 0,05, в отличие от показателя в период ремиссии, равного 0,65 ± 0,08. После проведённого лечения наблюдалось незначительное снижение СКО до 0,72 ± 0,05, что оказалось статистически не достоверным. При зондировании инфракрасным лучом лазерного анализатора флакс у детей периода ремиссии составил 0,51 ± 0,02 перф. ед., 0,6 ± 0,06 в обострении и 0,54 ± 0,07 при стихании процесса соответственно (р>0,05) (рис. 2). Соотношение между СКО и средней перфузией характеризуется значением коэффициента вариации (Kv). Чем выше Kv, тем лучше выражена вазомоторная активность микрососудов. Период обострения бронхиальной астмы обуславливал активность микроциркуляторного русла, что выражалось в повышении коэффициента вариации относительно ремиссии (19,5 ± 1,1 против 18,8 ± 1,6), что оказалось статистически достоверным (р<0,01). Рис. 2. СКО у детей с лёгкой степенью персистирующей бронхиальной астмой После курса назначенной фармакотерапии показатель оставался примерно на том же уровне (19,6 ± 1,5) для красного излучения. Для инфракрасного спектра Кv составил 8,0 ± 0,8, 8,1 ± 0,6 и 8,0 ± 0,8 соответственно (рис. 3). Это свидетельствует об 11 отсутствии модуляции кровотока при лёгкой бронхиальной астме. Рис. 3. Кv у детей с лёгкой степенью персистирующей бронхиальной астмой Полученные результаты, по-видимому, связаны с напряжением механизмов регуляции микрогемоциркуляторного русла для достижения адекватного кровоснабжения тканей организма в условиях персистирующего характера заболевания и бронхообструктивного синдрома. При обострении заболевания возрастали максимальные амплитуды колебаний с преобладанием активных факторов регуляции (особенно медленных эндотелиальных α-ритмов и вазомоций). После проведённой терапии амплитуды колебаний снижались и достигали значений, характерных для детей вне обострения заболевания. Это показывает приоритет модуляции активных эндотелиальных и миогенных флаксмоций в период обострения и снижение этих показателей после терапии. Имеющиеся тенденции к восстановлению показателей микроциркуляции свидетельствует об эффективности фармакотерапии, однако с «отставанием» регресса этих данных от клинических и инструментальных. Если симптоматика и функция внешнего дыхания восстанавливаются уже к 5-7 дню лечения, то микроциркуляторное русло приходит к нормальным значениям лишь 10-12 дню. Это связано с компенсаторной регуляцией микроциркуляции на фоне бронхообструкции и аллергического 12 воспаления, для продолжения борьбы с тканевой гипоксией и восстановления нормального метаболизма тканей за счёт увеличения перфузии. При определении глутатиона цельной крови до начала лечения его уровень составлял 960 ± 19 мкм/л (при норме 1000 мкм/л.), после проведённого курса терапии - 940 ± 26 мкм/л. Это позволило сделать вывод об отсутствии нежелательных побочных явлений лекарственных препаратов и о нормальном внутрипечёночном метаболизме. Клинические особенности, контроль эффективности и безопасности терапии персистирующей бронхиальной астмы средней степени тяжести Персистирующая бронхиальная астма средней степени тяжести встречалась у 58 детей. Давность заболевания была не более 5 лет, только в одном случае она составила 10 лет. 17 детей наблюдались в приступе бронхиальной астмы, 14 - в периоде ремиссии и 27 - в постприступном периоде. У 62% детей в приступном и постприступном периоде параметры функции внешнего дыхания (ФЖЕЛ и ОФВ1, соотношение ОФВ1/ФЖЕЛ) соответствовали этим показателям при лёгкой персистирующей бронхиальной астме (более 80%). У 38% детей приступного периода показатели спирографии были менее 80%, но более 60%, что соответствовало международным рекомендациям для этой степени тяжести. По данным ЛДФ ПМ у детей в стадии ремиссии бронхиальной астмы был равен 3,5 ± 0,61 перф. ед. В стадии обострения 3,7 ± 0,2 перф. ед. В динамике после проведённого лечения, улучшения клинического состояния пациентов и улучшение функции внешнего дыхания ПМ остался на том же уровне (3,7 ± 0,2 перф. ед.). Статистические различия между ПМ вне и во время обострения достоверны (р<0,05). Для инфракрасного спектра ПМ у детей в ремиссию также не отметилось динамики изменений (ПМир = 6,3 ± 0,9 перф. ед.), обострение не характе- 13 ризовалось значительными нарушениями (6,4 ± 0,74 перф.ед.), а при выписке ПМ составил 6,5 ± 0,23 перф. ед (р>0,05) (рис. 4). Рис. 4. ПМ у детей с персистирующей бронхиальной астмой средней степени тяжести в зависимости от стадии заболевания Повышение уровня ПМ в стадии обострения, возможно, связано с попыткой системы микрогемоциркуляции компенсировать гипоксические явления в тканях, однако эта компенсация носит не такой устойчивый характер, как при лёгкой степени в периоде обострения. Для оценки адаптивных возможностей микрогемоциркуляции и объяснения вышеизложенного явления был определён СКО (рис. 5). У пациентов вне периода обострения бронхиальной астмы СКО составил 0,65 ± 0,04 перф. ед. для красного излучения. При определении СКО детей в приступном и постприступном периодах в среднем выявлялись незначительные изменения (0,7 ± 0,06). После курса фармакотерапии наблюдалось дальнейшее снижение этого показателя практически до нормы (0,67 ± 0,05). Флакс при инфракрасном зондировании составил 0,42 ± 0,05, 0,44 ± 0,02 и 0,44 ± 0,05 перф. ед. соответственно (р<0,05). Полученные данные СКО подтверждают возможности системы микрогемоциркуляции модулировать тканевой кровоток в условиях гипоксии, однако эта модуляция не настолько эффективна, изменения незначительные и отстают от тех же показателей при лёгкой степени бронхиальной астмы. 14 Рис. 5. СКО у детей с персистирующей бронхиальной астмой средней степени тяжести При изучении показателя Kv у детей этой группы выявлены практически одинаковые значения, как в период ремиссии, так и в стадии обострения (18,5 ± 1,0 и 18,8 ± 1,4 соответственно). Эти цифры не претерпели существенных изменений и после курса фармакотерапии (18,1 ± 0,9) для красного спектра (рис. 6). Рис. 6. Kv у детей с персистирующей бронхиальной астмой средней степени тяжести При инфракрасном зондировании Kv составил 6,0 ± 0,5, 6,8 ± 0,9 и 6,7 ± 0,8 при выписке. Отсутствие динамики данного показателя в периоде ремиссии можно расценивать как отсутствие необходимости в этом, т.е. имеет место незначительная компен- 15 саторная способность капилляров, что доказывается невысоким приростом ПМ и СКО по сравнению с лёгкой степенью бронхиальной астмы. Проведённый амплитудно-частотный анализ показал незначительное напряжение колебаний максимальных амплитуд всех диапазонов в периоде обострения бронхиальной астмы и слабом их стремлении к нормализации после полученной фармакотерапии. Гипоксия, обусловленная синдромом бронхообструкции, не позволяет системе капилляров полноценно компенсировать патологические явления в сосудистом русле. Оценка эффективности фармакотерапии с помощью ЛДФ не выявила существенных изменений после курса лечения. Персистирующая бронхиальная астма средней степени тяжести вызывают гипоксические явления в тканях такого уровня, который под действием фармакотерапии не корректируется местными механизмами. Данная коррекция способна осуществляться только на уровне дыхательной системы, т.е. за счёт купирования синдрома бронхиальной обструкции, а не силами системы микрогемоциркуляции. Уровень глутатиона крови у всех детей этой группы до лечения составил 950 ± 32 мкм/л., после лечения - 840 ± 75 мкм/л. Различия между уровнем глутатиона до лечения и после у больных со среднетяжёлой бронхиальной астмой статистически не подтвердились. К снижению этого показателя могли привести такие причины, как давность заболевания и использование препаратов, метаболизирующихся в печени. Снижение уровня глутатиона было на 10%, что говорит о лёгкой фармакометаболизирующей недостаточности печени. Клинические особенности, контроль эффективности и безопасности терапии тяжёлой персистирующей бронхиальной астмы Тяжёлая персистирующая бронхиальная астма наблюдалась у 34 больных. Давность заболевания была от 2,5 до 11 лет (в среднем 5 лет). 7 детей были в период ремиссии, 13 – в приступном периоде, 14 - в постприступный период. У детей с тяжёлой пер- 16 систирующей бронхиальной астмой показатели функции внешнего дыхания отличались большой вариабельностью. Вне периода обострения заболевания показатели ФЖЕЛ, ОФВ1, ОФВ1/ФЖЕЛ соответствовали норме. В приступном и постприступном периоде только у 22% детей показатели ФЖЕЛ, ОФВ1, ОФВ1/ФЖЕЛ соответствующие данной степени тяжести. У 40% пациентов показатель ОФВ1 был в пределах от 60 до 80%, а у 38% больных тяжёлой персистирующей бронхиальной астмой величина ОФВ1 составила более 80%, что соответствовало норме. У детей вне обострения заболевания отмечалось значение ПМ, равное 3,2 ± 0,2 перф. ед. для красного спектра. В момент приступа, в условиях тяжёлого бронхоспазма система микроциркуляции не смогла отреагировать на рациональное и эффективное лечение (рис. 7). Рис. 7. ПМ у детей с тяжёлой степенью персистирующей бронхиальной астмы в зависимости от стадии заболевания Снижение уровня ПМ у детей с тяжёлой персистирующей бронхиальной астмой в стадии обострения до 2,7 ± 0,4 и отсутствие положительной динамики после проведённого курса фармакотерапии (2,8 ± 0,4) свидетельствует, об ухудшении состояния микрогемоциркуляторного русла ввиду гипоксических процессов, вызванных синдромом бронхообструкции, что подтверждено статистически (р<0,05). В инфракрасном спектре ПМ в 17 стадию ремиссии составил 6,1 ± 1,0, в обострение 7,5 ± 0,5 и 6,5 ± 0,8 перф. ед. при выписке. На основании подсчёта СКО были исследованы адаптивные возможности микрогемоциркуляции, т.е. насколько эта система способна компенсировать гипоксические явления в тканях. Как и ПМ, уровень СКО был значительно снижен, особенно у детей в периоде обострения (0,55 ± 0,04 перф. ед.). Во время ремиссии заболевания СКО составил 0,61 ± 0,05. После проведённой терапии показатель практически не изменился, наблюдалось лишь незначительное его увеличение до 0,58 для красного спектра (статистически не подтвердилось). В инфракрасном излучении показатели флакса составили 0,45 ± 0,8, 0,49 ± 0,2 и 0,47 ± 0,4 перф. ед. соответственно (рис. 8). Рис. 8. СКО у детей с персистирующей бронхиальной астмой тяжёлой степени Результаты исследования показателя СКО свидетельствуют о срыве механизмов адаптации системы микроциркуляторного русла к тяжёлой гипоксии и неспособности модулировать тканевой кровоток в этих условиях. Даже после фармакотерапии показатели не улучшились. Подобные изменения характерны только для тяжёлой персистирующей бронхиальной астмы, и они разнятся с теми же показателями при средне тяжёлой и особенно при лёгкой бронхиальной астме, что подтверждается статистически (р<0,05). Показатель Kv при красном зондировании 18 у детей с тяжёлой бронхиальной астмой в стадии ремиссии составил 19,4 ± 1,3, у детей в периоде обострения отмечалось отсутствие динамики этого показателя (19,2 ± 1,1). Не претерпел изменений показатель и после проведённой фармакотерапии (19,2 ± 1,0). Для инфракрасного излучения Kv составил 7,1 ± 0,7, 6,0 ± 0,2 и 6,2 ± 0,3 соответственно (рис. 9). Рис. 9. Kv у детей с персистирующей бронхиальной астмой тяжёлой степени. При анализе амплитудно-частотного спектра отмечается снижение всех ритмических составляющих (эндотелиальных и миогенных колебаний) по сравнению с другими стадиями заболевания, отсутствие положительной динамики после проведённой лекарственной терапии. Неспособность системы микрогемоциркуляции адекватно модулировать капиллярный кровоток в условиях тяжёлой гипоксии в ещё большей степени способствует ухудшению оксигенации тканей, а значит неэффективности купирования последствий бронхоспазма на тканевом уровне. У детей с тяжёлой персистирующей бронхиальной астмой до начала интенсивной терапии уровень глутатиона был в норме (920 ± 29 мкм/л), после проведённой фармакотерапии - 810 ± 27 мкм/л. При этом некоторые дети имели показатель глутатиона, уменьшенный более чем на 20% от нормы. В данном случае можно говорить о нарушении внутрипечёночного метаболизма и, как следствие, большой вероятности кумуляции применяемых лекарственных препаратов, возможности побочных реакций. 19 В связи с имеющимися сведениями об антиоксидантных свойствах глутатиона, способностях антиоксидантов снижать негативное влияние свободных радикалов на выработку оксида азота эндотелием, можно предположить, что чрезмерное расходование глутатиона может отрицательно воздействовать на компенсаторные возможности системы микроциркуляции, а именно на функционирование эндотелиального активного компонента. Таким образом, на основании клинических данных, изучения функции внешнего дыхания, состояния микрогемоциркуляции методом ЛДФ и уровня глутатиона крови возможен мониторинг эффективности и безопасности фармакотерапии персистирующей бронхиальной астмы в зависимости от степени тяжести. Выводы 1. При лёгкой персистирующей бронхиальной астме у детей синдром бронхиальной обструкции оказывает влияние на систему микроциркуляции в виде адаптационных механизмов модуляции сосудистого тонуса, направленный на улучшение перфузии тканей (изменение СКО, Kv, увеличение ПМ). Данное явление происходит преимущественно за счёт модуляции эндотелиальных и миогенных колебаний. Этот компенсаторный механизм, в том числе на фоне фармакотерапии, необходим для борьбы с тканевой гипоксией и восстановления нормального метаболизма тканей за счёт увеличения перфузии. Терапия лёгкой персистирующей бронхиальной астмы не приводит к снижению уровня восстановленного глутатиона сыворотке крови и нарушению внутрипечёночного метаболизма. 2. При персистирующей бронхиальной астме средней степени тяжести у детей значимыми диагностическими критериями являются параметры лазерной допплеровской флоуметрии. Выраженность синдрома бронхиальной обструкции, не позволяет системе микроциркуляции компенсировать патологию, что отражается на отсутствии значимого увеличения параметров ПМ, СКО, Kv для коррекции тканевой гипоксии. Проведённый ам- 20 плитудно-частотный анализ говорит о незначительном напряжении колебаний максимальных амплитуд всех диапазонов в периоде обострения бронхиальной астмы и слабом их стремлении к нормализации после полученной фармакотерапии. 3. Уровень восстановленного глутатиона крови у детей с персистирующей бронхиальной астмой средней степени на фоне терапии снижался более чем на 10%, что свидетельствует о лёгком нарушении метаболизма в печени. 4. При тяжёлой персистирующей бронхиальной астме у детей происходит срыв механизмов адаптации и система микроциркуляции в результате тяжёлой гипоксии, обусловленной выраженным бронхоспазмом и аллергическим воспалением, неспособна адекватно модулировать капиллярный кровоток для улучшения оксигенации тканей, что выражается в снижении ПМ, СКО, Kv (р<0,05), в том числе на фоне фармакотерапии. При анализе амплитудно-частотного спектра отмечается снижение всех ритмических составляющих. При обострении бронхиальной астмы наблюдается снижение роли эндотелиальных и миогенных колебаний, и отсутствие положительной динамики после проведённой лекарственной терапии. 5. У детей с тяжёлой персистирующей бронхиальной астмой после проведённой фармакотерапии уровень глутатиона снижался более, чем на 10%. Нарушения внутрипечёночного метаболизма при тяжёлой бронхиальной астме можно расценить как фармакометаболизирующую недостаточность лёгкой степени тяжести. 6. С учётом данных о содержании глутатиона цельной крови у детей с персистирующей бронхиальной астмой возможно оптимизировать терапию с помощью применения лекарственного препарата - Глицина. Практические рекомендации 1. Метод ЛДФ и определение глутатиона в крови рекомендуется использовать для контроля эффективности и безопасности бронхиальной астмы у детей. 21 2. Параметры базального кровотока (ПМ, СКО, Kv), характеризующие перфузию тканей, и максимальные амплитуды колебаний (Aα, ALF, AHF1, AHF2, ACF1, ACF2), характеризующие различные механизмы модуляции микрокровотока, зависят от степени тяжести бронхиальной обструкции и выраженности аллергического воспаления, поэтому их можно использовать для диагностики степени тяжести патологического процесса. 2.1. При лёгкой персистирующей бронхиальной астме на фоне фармакотерапии включаются компенсаторные механизмы, способствующие увеличению перфузии тканей (увеличение ПМ, СКО, Kv) за счёт включения активных, преимущественно эндотелиальных (α-ритмы) и миогенных (вазомоции) механизмов. 2.2. При персистирующей бронхиальной астме средней степени тяжести выраженность синдрома бронхиальной обструкции не позволяет системе микроциркуляции полностью компенсировать патологию, что отражается на параметрах ЛДФ. Параметр ПМ имеет большую диагностическую ценность, чем параметры функции внешнего дыхания (ФЖЕЛ, ОФВ1, ОФВ1/ФЖЕЛ). 2.3. При тяжёлой персистирующей бронхиальной астме стойкий бронхоспазм и аллергическое воспаление, несмотря на фармакотерапию, вызывают полную декомпенсацию системы микроциркуляции, неэффективность купирования патологических последствий на тканевом уровне, что выражается в снижении основных параметров ЛДФ и данных амплитудно-частотного анализа. 3. Для контроля безопасности фармакотерапии бронхиальной астмы у детей необходимо определять уровень глутатиона цельной крови. Снижение восстановленного глутатиона в крови на 10% при лечении персистирующей бронхиальной астмы средней степени тяжести и при лечении тяжёлой степени бронхиальной астмы свидетельствует о нарушении внутрипечёночного метаболизма. 4. Для нормализации уровня восстановленного глутатиона в крови и улучшения детоксикационной функции печени возможно использование препарата Глицин, являющегося его донатором. 22 Список работ, опубликованных по теме диссертации 1. Мониторинг фармакотерапии противосудорожными препаратами в педиатрии. «Новые» свойства глицина / Б.И. Кантемирова, Т.И. Касаткина, П.А. Поливин, О.О. Кирилочев, Н.В. Тимофеева, А.А. Шилова // Тезисы VII Научно-практической конференции «Лекарство и здоровье человека». – Астрахань. - 2008. – С. 47-48. 2. Мониторинг безопасности фармакотерапии бронхиальной астмы у детей на основании изучения метаболизма применяемых лекарственных препаратов / Т.И. Касаткина, О.О. Кирилочев // Успехи современного естествознания. – 2009. - №8. – С. 65-66. 3. К вопросу эффективности и безопасности фармакотерапии аллергических заболеваний у детей / Б.И. Кантемирова, Т.И. Касаткина, О.О. Кирилочев, Н.В. Тимофеева, А.А. Шилова // Труды АГМА, т.40 (LXIV). Актуальные вопросы современной медицины. – Москва. – 2009. – С. 110–112. 4. Особенности метаболизма лекарственных препаратов, применяющихся для лечения бронхиальной астмы / О.О. Кирилочев, А.Р. Умерова, Т.И. Касаткина, Б.И. Кантемирова // Тезисы VIII Научно-практической конференции «Лекарство и здоровье человека». - Астрахань. - 2009. – С. 90–92. 5. Контроль за реализацией программы обеспечения необходимыми лекарственными средствами отдельных категорий граждан на территории Астраханской области / А.Р. Умерова, В.В. Дементьева, О.О. Кирилочев // Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. - 2010. - №1. – Том 3. - С. 84-85. 23 Кирилочев Олег Олегович КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ВОЗМОЖНОСТИ КОНТРОЛЯ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ 14.01.08 – «Педиатрия» 14.03.06 – «Фармакология, клиническая фармакология» Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук Подписано в печать 05.08.2010 г. Тираж 100 экз. Заказ № Издательство ГОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Росздрава. 24 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121 25