ТЕМА НОМЕРА ПОБОЧНЫЕ ДЕЙсТВиЯ АНТиЭПиЛЕПТиЧЕсКих ПРЕПАРАТОВ с.Р. Болдырева , А.Ю. Ермаков

ТЕМА НОМЕРА
Побочные действия антиэпилептических препаратов
С.Р. Болдырева1, А.Ю. Ермаков2
Детская городская больница № 1, Санкт-Петербург
ФГУ «Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий»
1
2
Л
ечение эпилепсии предполагает длительный прием антиэпилептических препаратов (АЭП).
Однако не всегда назначение противоэпилептического препарата оказывается успешным.
Иногда в первые недели приема, иногда месяцы спустя после начала приема ранее назначенный
АЭП приходится менять на другой. Одной из важных причин вынужденной замены препарата
являются его побочные действия.
Ниже приводятся описания основных побочных эффектов АЭП, не включенных в предыдущие
статьи этого номера.
Барбитураты обычно вызывают поведенческие расстройства у детей (гиперактивность, раз‑
дражительность) и сонливость у взрослых. Нарушения внимания, мышления и депрессия мо‑
гут быть как дозо-зависимыми, так и не зависеть от концентрации препарата в плазме крови у
чувствительных пациентов [1]. Дозо-зависимые нейротоксические эффекты включают нистагм,
атаксию, дискинезию и нарушение структуры сна.
Реакции идиосинкразии включают аллергодерматит, синдром Стивенса-Джонсона, сыворо‑
точная болезнь (термин «serum sickness» применяется в англоязычной литературе и в отношении
небелковых лекарственных средств) и поражение печени, агранулоцитоз и апластическую ане‑
мию [2]. Может отмечаться экзацербация порфирии [3].
Являясь индукторами микросомальных ферментов, барбитураты изменяют метаболизм вита‑
мина D, что приводит к развитию остеопороза, особенно в детском возрасте и у обездвиженных
пациентов [3]. Кроме того, барбитураты нарушают абсорбцию и ускоряют метаболизм витамина
К. В связи с этим новорожденным от матерей, получающих барбитураты, необходимо введение
витамина К для профилактики геморрагической болезни новорожденных. Беременная должна
получать витамин К в течение последнего месяца беременности, в начале процесса родов и ре‑
бенку следует ввести витамин К сразу после родов [3].
При хроническом применении барбитуратов могут наблюдаться изменения соединительной
ткани с развитием огрубления черт лица, контрактуры Дюпюитрена, плантарного фиброматоза и
тугоподвижности плечевого сустава [3].
Фенитоин отличается нелинейной фармакокинетикой и узким терапевтическим диапазо‑
ном, что часто приводит к развитию дозо-зависимых нежелательных эффектов (нистагм, атак‑
сия, дискинезия и когнитивные расстройства) не только в начале лечения за счет накопления
препарата [2]. У детей иногда могут отмечаться раздражительность или гиперактивность. Со‑
четание анорексии, рвоты и снижения массы тела характерны для фенитоиновой интоксикации
в детском возрасте [3]. Имеется также ряд эффектов, не зависящих от дозы. При длительном
применении препарата отмечается огрубление черт лица, изменение текстуры и цвета волос,
гиперплазия десен, появление акне, остеопороз и лимфаденопатия. Дефицит фолиевой кислоты
на фоне применения фенитоина может привести к мегалобластической анемии и транзиторной
энцефалопатии. Длительное существование повышенного уровня фенитоина в плазме крови мо‑
жет приводить к атрофии мозжечка. Потенциально опасные для жизни реакции идиосинкразии
включают кожно-аллергические реакции, гепатопатию, реакцию по типу сывороточной болезни
и апластическую анемию [2]. Также описано развитие системной лекарственной реакции в виде
красной волчанки [3].
23
ТЕМА НОМЕРА
Этосуксимид в высокой разовой дозе вызывает рвоту, боли в животе. Эти явления могут
быть уменьшены при приеме препарата во время еды и при уменьшении разовой дозы за счет
увеличения кратности приема препарата. Среди редких идиосинкратических эффектов отме‑
чаются кожные сыпи, лейкопения, панцитопения и апластическая анемия [4]. Нейротоксические
эффекты включают головные боли, которые могут быть очень интенсивными, сонливость, ажи‑
тацию, агрессивность, депрессию и нарушения памяти. Психические расстройства связывают
с феноменом насильственной нормализации ЭЭГ. У детей также описано развитие системной
лекарственной реакции по типу волчанки [3].
Габапентин вызывает легкие нейротоксические проявления, но у умственно отсталых детей
могут отмечаться выраженные поведенческие нарушения (агрессия, гиперактивность). Кроме
того, может отмечаться увеличение массы тела и периферические отеки при нормальном содер‑
жании белка и альбуминов в плазме крови [5].
Прегабалин может вызывать нейротоксические эффекты (головокружение, атаксия, сонли‑
вость) и увеличение массы тела [6].
Леветирацетам может вызывать головную боль, раздражительность, сонливость и анорек‑
сию [7]. В детском возрасте описаны значительные расстройства поведения и психозы [8].
Клиническая эпилептология №1, 2009
Окскарбазепин является производным карбамазепина, которое быстро превращается в ак‑
тивный метаболит 10,11-дигидро-10-гидроксикарбамазепин, за счет чего его токсические дейс‑
твия по сравнению карбамазепином менее выражены. Могут отмечаться дозо-зависимые нейро‑
токсические эффекты (головокружение, сонливость, утомляемость). Гипонатриемия может быть
достаточно выраженной. Кожные сыпи, синдром Стивенса-Джонсона, эксфолиативный дерматит
при применении окскарбазепина встречаются редко [9].
Фелбамат в настоящее время применяется в мире очень ограниченно (основное показание
— синдром Леннокса-Гасто), а в ряде стран препарат не разрешен к применению из-за высокого
риска тяжелых реакций идиосинкразии (апластическая анемия, поражение печени). Риск разви‑
тия апластической анемии при применении фелбамата почти в 20 раз превышает таковой при
применении карбамазепина, а риск развития гепатопатии сопоставим с риском при применении
вальпроатов у детей до 2 лет, но сохраняется во всех возрастных группах. Апластическая анемия
манифестирует после 150 дня от начала лечения и может проявляться на протяжении первых 6
месяцев лечения. Важно отметить, что ни одного случая апластической анемии у детей в воз‑
расте до 13 лет не зарегистрировано. Среди пациентов, у которых развилось данное осложне‑
ние, преобладали женщины с аутоиммунными заболеваниями в анамнезе [10]. При применении
фелбамата проводится частый гематологический контроль и определение функций печени. Из
других нежелательных эффектов фелбамата отмечается снижение массы тела, бессонница и
головная боль [11].
Тиагабин может вызывать головокружение, астенические проявление, мышечную слабость,
раздражительность, тремор, атаксию, нарушения концентрации внимания, сонливость, депрес‑
сию и спутанность сознания [12].
Вигабатрин может вызывать сонливость, раздражительность, атаксию и головную боль.
Более тяжелые психические расстройства (ажитация, галлюцинации, нарушения мышления)
возникают при передозировке препарата. Также при лечении вигабатрином достаточно часто
развивается депрессия [13]. Препарат вызывает необратимое концентрическое сужение полей
зрения у 40% пациентов [14]. В связи с чрезвычайно высокой эффективностью вигабатрина у
детей раннего возраста при синдроме Веста разрабатываются протоколы раннего выявления
данного осложнения у детей [15].
24
ТЕМА НОМЕРА
Зонизамид может вызывать сонливость, нарушения мышления, трудность сосредоточения
внимания, сонливость, утомляемость, головокружение, атаксию, спутанность и снижение аппе‑
тита. При длительном применении препарата может наблюдаться нефролитиаз [16]. У детей мо‑
жет развиться гипогидроз и гипертермия, в связи с чем необходимо предупреждать родителей,
чтоб во время подвижных игр, ребенка обтирали водой для обеспечения охлаждения за счет
конвекции [17]. 
Литература
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
Meador KJ, Loring DW, Huh K, Gallagher BB. Comparative cognitive effects of anticonvulsants. Neurology, 1990;
40; 391-394
Plaa GI, Willmore LJ. General principles: toxicology. In: Levy RH, Mattson RH, Meldrum BS, eds. Antiepileptic
Drugs. New York, Raven Press, 1998, 51-60
Willmore LJ, Wheless JW, Pellock JM. Adverse effects of antiepileptic drugs. In: Pellock JM, Bourgeois BFD,
Dodson WE, eds. Pediatric Epilepsy: Diagnosis and Therapy. 3 ed., Demos; New York, 2008; 449-459
Schlinger RG, Shear NH. Antiepileptic drug hypersensitivity syndrome. Epilepsia, 1998; 39, Suppl 7, S3-S7
Pellock JM. Utilization of new antiepileptic drugs in children. Epilepsia, 1996, 37; Suppl 1, S66-S73
Beydoun A, Uthman BM, Kugler AR, Greiner MJ. Pregabalin 1008-009 Study Group. Safety and efficacy of two
pregabaline regimens for add-on treatment of partial epilepsy. Neurology, 2005; 64; 475-480
Harden C. Safety profile of levetiracetam. 2001; 42; 36-39
Kosoff EHL, Bergey GK, Freeman JM, Vining EP. Levetiracetam psychosis in children with epilepsy. Epilepsia,
2001, 42 (12); 1611-1613
Schmidt D. Sachdeo RC. Oxcarbazepine for treatment of partial epilepsy: a review and recommendations for
clinical use. Epil Behav 2000; 1; 396-405
Kaufman DW, Kelly JP, Anderson T. Evaluation of case reports of aplastic anemia among patients treated with
felbamate. Epilepsia, 1997; 38; 1265-1269
Theodore WH, Raubertas RF, Porter RJ. Felbamate: a clinical trial for complex partial seizures. Epilepsia, 1991;
32; 392-397
Schachter SC. Tiagabin. Epilepsia, 1999; 40; S17-S22
Levinson DF, Devinsky O. Psychiatric adverse events during vigabatrine therapy. Neurology, 1999; 53; 15031511
Eke T, Talbolt J, Lawden MC. Severe persistent visual field constriction associated with vigabatrine. BMJ, 1997;
314; 180-181
Chiron C, Dulac o, Beaumont D, Palacios L. Therapeutic trials of vigabatrine in refractory infantile spasms. J Child
Neurol, 1991; 6; Suppl; 2S51-2S59
Kubota M, Nishi-Nagasa M, Sakakihara Y. Zonisamide-induced urinary lithiasis in patients with intractible epi‑
lepsy. Brain Dev, 2000; 22; 230-233
Knudsen JF, Thamby LR, Kapcala LP, Racoosin JA. Oligohydrosis and fever in pediatric patients treated with
zonisamide. Pediatr Neurol, 2003; 28; 184-189
Сведения об авторах:
•
•
Болдырева Софья Рэмовна, невролог-эпилептолог Детской городской больницы №1 Санкт-Петербурга.
198205 С-Петербург, ул. Авангардная, д.14,
Тел. +7(921)95952315; E-mail: [email protected]
Ермаков Александр Юрьевич, ведущий научный сотрудник отдела психоневрологии и эпилептологии
Московского НИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехологий, кандидат медицинских наук
125412, Москва, Талдомская 2 МНИИ педиатрии и детской хирургии.
Тел: +7(910)465 19 22; E-mail: [email protected]
25