СОВРЕМЕННЫЕ ТЕНДЕНЦИИ СОЗДАНИЯ КОНТРАСТНЫХ

УДК 615.2.03
СОВРЕМЕННЫЕ ТЕНДЕНЦИИ СОЗДАНИЯ КОНТРАСТНЫХ СРЕДСТВ
ДЛЯ МАГНИТНО^РЕЗОНАНСНОЙ ТОМОГРАФИИ
И.Ф. Нам1, В.А. Яновский2, Я.А. Шипунов3
1
ФГБОУ ВПО “Национальный исследовательский Томский политехнический университет”
ФГБОУ ВПО “Национальный исследовательский Томский государственный университет”
3
ООО “МедКонтрастСинтез”, Томск
E;mail: [email protected]
2
CURRENT TRENDS IN THE DEVELOPMENT OF CONTRAST AGENTS
FOR MAGNETIC RESONANCE IMAGING
I.F. Nam1, V.A. Yanovskiy2, Y.A. Shipunov3
1
Federal State Budget Educational Institution of Higher Professional Education “National Research Tomsk Polytechnic University”
2
Federal State Budget Educational Institution of Higher Professional Education “National Research Tomsk State University”
3
MedContrastSynthesis Ltd., Tomsk
На сегодняшний день в мировой клинической практике использование контрастных средств при получении изоб#
ражения с помощью магнитно#резонансной томографии (МРТ) стало обязательным условием исследований боль#
ных любого клинического профиля. В МРТ изображение, получаемое на томограммах, строится на основе маг#
нитных характеристик тканей, главные из которых – протонная плотность (р) и релаксационные времена T1 и
Т2. В течение последних лет ведутся активные разработки новых магнитно#резонансных контрастных средств
(МРКС). В статье приведен обзор основных направлений развития МРКС и представлены результаты предвари#
тельных испытаний нового контрастного средства на основе гадолиния.
Ключевые слова: контрастное средство, магнитно#резонансная томография, магнитно#резонансное контраст#
ное средство.
Any method of visualization is based on the ability of eye to differentiate between regions of an image according to the
brightness. In magnetic resonance imaging (MRI) tomography, the image is constructed based on magnetic characteristics
of tissues such as the proton density (p) and relaxation times, T1 and T2. The use of MRI contrast agents is currently a well#
established clinical practice all over the world. A lot of R&D projects for development of new, more effective, MRI contrast
agents are currently carried out. This paper gives an overview of main trends in MRI contrast agent development and
presents data of preliminary animal studies of a new gadolinium#based contrast agent.
Key words: contrast agent, magnetic resonance tomography, magnetic resonance contrast agent.
Введение
В основе любого метода визуализации лежит способ#
ность глаза отличать участки изображения по их ярко#
сти. Контрастность патологического очага по отношению
к окружающим тканям зависит как от собственных
свойств ткани, так и способа получения изображения на
томограммах. В магнитно#резонансной томографии
(МРТ) изображение, получаемое на томограммах, стро#
ится на основе магнитных характеристик тканей, глав#
ные из которых – протонная плотность (р), магнитная
восприимчивость и релаксационные времена T1 и Т2 [3].
134
Изменить протонную плотность живой ткани в теле
человека не представляется возможным. Введение специ#
фических препаратов, изменяющих магнитную воспри#
имчивость, также затруднительно. Однако изменить ско#
рость релаксации, то есть времен Т1 и Т2, представляет#
ся возможным путем введения определенного рода ве#
ществ – контрастирующих агентов. Контрастирующие
агенты позволяют улучшить контраст тканей, определить
тип ткани, повысить чувствительность и специфичность
МРТ#исследования [1].
На сегодняшний день в мировой клинической прак#
И.Ф. Нам и соавт.
СОВРЕМЕННЫЕ ТЕНДЕНЦИИ СОЗДАНИЯ КОНТРАСТНЫХ СРЕДСТВ...
Таблица 1
Контрастные вещества, содержащие гадолиний (Gd3+)
Название МРКС Химическое соединение
Сокращенное обозначение Химическая структура
Заряд
Производитель
Омнискан
Магневист
Мультиханс
Примовист
Gd;DTPA;BMA
Gd;DTPA
Gd;BOPTA
Gd;EOB;DPTA
Линейная
Линейная
Линейная
Линейная
Неионный
Ионный
Ионный
Ионный
Nycomed Австрия
Schering Германия
Braeco Италия
Байер Шеринг АГ (Германия)
Gd;DTPA
Gd;HP ;DO3A
Gd;BTDO3A
GdDOTA
Линейная
Цикличная
Цикличная
Цикличная
Ионный
Неионный
Неионный
Ионный
Меллинкродт Медикал Ink США
Braeco Италия
Шеринг АГ (Германия)
Guerbet Франция
Вазовист
Проханс
Гадовист
Дотарем
Гадодиамид
Гадопентетата димеглумин
Гадобената димеглумин
Гадоксетовой кислоты динатриевая
соль
Гадофосвесета тринатриевая соль
Гадотеридол
Гадобутрол
Гадотерата меглумин
Таблица 2
Контрастные вещества, содержащие в качестве активной части гадолиний в России
Внеклеточные (распределение только в сосудистом русле и внеклеточном пространстве)
Внутриклеточные (гепатоспецифические, накапливаются
гепатоцитами)
Концентрация раствора
0,5 ммоль/мл
Магневист (Bayer)
Омнискан (GE Healthcare)
Дотарем (Guerbet)
1,0 ммоль/мл
Гадовист (Bayer)
0,25 ммоль/мл
Примовист (Bayer)
Рис. 1. Аккумуляция контраста в корковом слое и мозговом веществе паренхимы почки (стрелки)
тике использование контрастных средств при получении
изображения с помощью магнитно#резонансной томог#
рафии (МРТ) стало обязательным условием исследова#
ний больных любого клинического профиля [10]. В тече#
ние последних лет ведутся активные разработки новых
магнитно#резонансных контрастных средств (МРКС).
Контрастные вещества, влияющие на время Т1, отно#
сятся к позитивным, на Т2 – к негативным [7, 8]. Пози#
тивные контрастные вещества относятся к группе пара#
магнетиков. Парамагнетики содержат в качестве актив#
ной части ионы с непарными электронами на внешней
орбите – Gd3+, Mn2+, Fe3+, Cr3+ и т.д. К парамагнетикам от#
носится, в частности, металл из группы переходных (лан#
таноидов) – гадолиний. Он обладает слабо положитель#
ной магнитной восприимчивостью, содержит семь непар#
ных электронов, которые сокращают преимущественно
время спин#решетчатой релаксации (Т1).
При проведении МРТ с контрастом практическое зна#
чение имеют его препараты, так как остальные ионы об#
ладают худшими парамагнитными характеристиками и
малорастворимы [1]. В таблице 1 приведены основные
соединения гадолиния, выпускаемые в качестве контрас#
тных препаратов для МРТ#диагностики [2]. В качестве
комплексонов в составе МРКС используются химические
соединения DTPA, DTPA#ВМА, DOTA, HP3#DO3A (табл. 1).
Их комплексы с металлами, обладающими парамагнит#
135
Сибирский медицинский журнал, 2012, Том 27, № 3
ными свойствами, представляют собой низкомолекуляр#
ные водорастворимые, гидрофильные контрастные сред#
ства, полностью выводящиеся из организма почками.
Исследования показали, что распределение комплекса
Gd#ДТПА, содержащего радиоактивный изотоп гадоли#
ния, не отличается от распределения комплекса с мече#
ным радиоактивным изотопом углерода ДТПА, т.е. в орга#
низме комплекс Gd#ДТПА стабилен. Коэффициенты их
распределения значительно ниже, чем у неионных кон#
трастных веществ. Степень гидрофильности МРКС ока#
зывает влияние на его индивидуальную переносимость,
причем независимо от осмотической активности. Поэто#
му, чем выше гидрофильность препарата, тем меньше его
химико#токсическое действие. Степень гидрофильности
МРКС также влияет на степень связывания с белками плаз#
мы крови: чем выше гидрофильность, тем меньше препа#
рат связывается с белками [9].
В настоящее время в России зарегистрированы и раз#
решены к клиническому использованию контрастные
средства, состоящие из хелатных комплексов иона гадо#
линия (табл. 2). К ним относятся гадовист, дотарем, при#
мовист, магневист, омнискан [4]. Практически важно от#
метить, что рыночная стоимость (цена) парамагнитных
комплексных контрактных препаратов для МРТ на осно#
ве гадолиния достигает 100$ США. Учитывая средний еже#
месячный доход на душу населения, ясно, что использо#
вание контрастных препаратов в МРТ в рутинной прак#
тике затруднено в большей степени экономическими
причинами.
С каждым годом растет объем показаний к примене#
нию метода МРТ вообще и с контрастированием в част#
ности. Метод МРТ с контрастированием становится ру#
тинным в скринирующей диагностике и при неясной
картине заболевания в разнообразных сложных случаях.
Поэтому увеличение экономической доступности препа#
рата МРКС при одновременном повышении качества кон#
трастного средства может эффективно способствовать
его широкому применению. В ООО “МедКонтрастСин#
тез” в лабораторных условиях авторами синтезирован
прототип контрастного средства на основе комплекса
гадолиния для использования при проведении МРТ.
Цель сообщения: анализ результатов предварительных
исследований функциональной пригодности вновь со#
зданного контрастного средства на основе комплекса
гадолиния для использования при проведении МРТ.
каждого исследуемого животного вводилась равная доза
“Магневиста” и разрабатываемого вещества.
Диагностические изображения, получаемые с помо#
щью МРТ#визуализации, оценивались тремя независимы#
ми наблюдателями [5].
Эксперименты на животных осуществлялись в соот#
ветствии с правилами, принятыми Европейской Конвен#
цией по защите позвоночных животных, используемых
для экспериментальных и иных научных целей –
European Convention for the Protection of Vertebrate Animals
Used for Experimental and other Scientific Purposes (ETS
123), Strasbourg, 1986.
Результаты
Экспериментальные данные показали, что контраст,
получаемый при введении разрабатываемого средства,
визуализируется на ЯМРТ#изображениях, не хуже Магне#
виста. Наиболее информативные результаты, полученные
с использованием томографа Toshiba Atlas 1.5T, представ#
лены на рисунке 1.
Следует отметить, что при проведении МРТ#исследо#
ваний с помощью разрабатываемого нами средства, во
всех случаях наблюдалось увеличение контрастности
диагностического изображения в сравнении с Магневи#
стом. Каких#либо осложнений после введения нового
вида контраста нами не отмечено.
Заключение
Таким образом, насущной проблемой практической
МРТ#диагностики является создание массовых, относи#
тельно дешевых и эффективных контрастных препара#
тов на основе стойких комплексов хелатов [6, 11, 12]. Раз#
работанный нами новый вид контраста на основе комп#
лекса гадолиния продемонстрировал увеличение контра#
стности диагностического изображения. Предполагаем,
что после завершения экспериментальных и прохожде#
ния клинических исследований его внедрение в практи#
ческую МРТ#диагностику позволит увеличить доступность
для пациентов данного метода визуализации.
Работа выполнена в рамках государственного
контракта от 14 сентября 2011 г. № 16.512.11.2263
в рамках ФЦП “Исследования и разработки по приори
тетным направлениям развития научнотехническо
го комплекса России на 2007–2013 годы”.
Материал и методы
Исследование проведено на 5 кроликах с исходной
массой тела 3,5–3,7 кг. Животные выбирались одного воз#
раста и, по возможности, одинаковой массы тела. Воз#
раст к началу исследования составлял 4–5 мес. Подбор
животных в группу осуществлялся методом “случайных
чисел”, используя в качестве критерия массу тела. Ото#
бранным особям вводился сначала “Магневист”. Время
выведения почками, согласно инструкции, составляет в
среднем 83% дозы препарата за 6 ч и 91% – за 24 ч соот#
ветственно. После 5дней тем же особям вводился разра#
батываемый препарат. Оба препарата вводились внутри#
венно, дозировка определялась массой тела, причем для
136
Литература
1. Бородин О.Ю., Белянин М.Л., Семичев Е.В. и др. Доклини#
ческий сравнительный анализ контрастированной МР#ан#
гиографии с гадолиниевыми и марганецсодержащими па#
рамагнитными комплексными соединениями // Лучевая ди#
агностика и терапия. – 2011. – № 3 (2). – С. 43–51.
2. Контрастирующие вещества в магнитно#резонансной то#
мографии // Сайт Санкт#Петербургской клинической боль#
ницы РАН [Электронный ресурс]. – URL: http://
www.spbkbran.ru/ru/mrtcontrasts (дата обращения:
22.02.2012).
3. Сергеев П.В., Панов О.В., Егорова С.В. и др. Искусственное
контрастирование при магнитно#резонансной томографии
И.Ф. Нам и соавт.
СОВРЕМЕННЫЕ ТЕНДЕНЦИИ СОЗДАНИЯ КОНТРАСТНЫХ СРЕДСТВ...
// Вестн. рентгенолог. – 1997. – № 1. – С. 45–51.
4. Справочная аптек Москвы и всех регионов России [Элект#
ронный ресурс] : сайт Федеральной Фармацевтической
справочной службы. – URL: http://www.poisklekarstv.ru/
lekcat/g30_diagnosticheskie#sredstva.html (дата обращения
20.03.2012).
5. Приемники ренгеновского изображения ренгеновских ди#
агностических аппаратов с цифровой регистрацией изоб#
ражений. Номенклатура параметров и характеристик ка#
чества изображения, методы и средства их определения :
стандарт предприятия 01#22#04. – 2004. – 15 с.
6. Aime S., Cabella C., Colombatto S. et al. Insights into the use of
paramagnetic Gd(III) complexes in MR#molecular imaging
investigations // JMRI. – 2002. – Vol. 16 (4). – P. 394–406.
7. Aime S., Barge A., Cabella C. et al. Targeting cells with MR imaging
probes based on paramagnetic Gd(III) chelates // Current
pharmaceutical biotechnology. – 2004. – Vol. 5 (6). – P. 509–
518.
8. Louie A.Y., Huber M.M., Ahrens E.T. et al. In vivo visualization of
gene expression using magnetic resonance imaging // Nat.
Biotechnol. – 2000. – Vol. 18. – P. 321–325.
9. Port M., Idee J.M., Medina C. et al. Efficiency, thermodynamic
and kinetic stability of marketed gadolinium chelates and their
possible clinical consequences: a critical review // Biometals. –
2008. – Vol. 21. – P. 469–490.
10. Tyszka J.M., Fraser S.E., Jacobs R.E. Magnetic resonance
microscopy: recent advances and applications // Current
Opinion in Biotechnology. – 2005. – Vol. 16. – P. 93–99.
11. Van Zijl P.C., Jones C.K., Ren J. et al. MRI detection of glycogen
in vivo by using chemical exchange saturation transfer imaging
(glycoCEST) // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 2007. – Vol. 104
(11). – P. 4359–64.
12. Woods M., Woessner D.E., Sherry A.D. Paramagnetic lanthanide
complexes as PARACEST agents for medical imaging // Chem.
Soc. Rev. – 2006. – Vol. 35 (6). – P. 500–511.
Поступила 13.06.2012
Сведения об авторах:
Нам Ирина Феликсовна, канд. тех. наук, ассистент ка#
федры промышленной и медицинской электроники
Института неразрушающего контроля ТПУ.
Адрес: 634050, г. Томск, пр. Ленина, 30.
E#mail: [email protected].
Яновский Вячеслав Александрович, канд. хим. наук,
старший научный сотрудник обособленного структур#
ного подразделения “Сибирский физико#технический
институт” при ТГУ.
Адрес: 634050, г. Томск, пл. Новособорная, 1.
Шипунов Яков Александрович, специалист по марке#
тингу ООО “МедКонтрастСинтез”.
Адрес: 634034, г. Томск, ул. Учебная, 20, оф. 31.
E#mail: [email protected].
137