ДИНАМИКА ИЗМЕНЕНИЙ НЕЙРОГУМОРАЛЬНОГО ПРОФИЛЯ И

Реклама
Сер. 11. 2009. Вып. 1
ВЕСТНИК САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКОГО УНИВЕРСИТЕТА
УДК 616.12–008.331.1–056.25/.48–074/076
С. С. Бунова
ДИНАМИКА ИЗМЕНЕНИЙ НЕЙРОГУМОРАЛЬНОГО ПРОФИЛЯ
И ФОРМИРОВАНИЯ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ
У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ
В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ИНДЕКСА МАССЫ ТЕЛА
Омская государственная медицинская академия
Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию
Артериальная гипертония (АГ) вносит значительный вклад в структуру смертности и инвалидизации от сердечно-сосудистых заболеваний [1, 2]. По данным последних
исследований АГ встречается у 40 % женщин и 39 % мужчин [3]. В мире постоянно
увеличивается количество больных, у которых АГ сочетается с избыточной массой тела
или ожирением [4–6]. Не вызывает сомнения, что ожирение, и особенно абдоминальное
(висцеральный тип), ассоциируется с высоким риском развития и утяжелением течения
АГ [7]. Несмотря на имеющиеся достижения в понимании патогенетических механизмов
формирования АГ и ожирения, мировой опыт свидетельствует о несвоевременной диагностике таких осложнений, как сахарный диабет и атеросклероз при данной сочетанной
патологии [8].
В современных исследованиях большую роль в патогенезе АГ и ожирения отводят
лептину, играющему доказанную негативную роль в формировании и течении данных
сочетанных заболеваний [9]. В то же время с увеличением массы тела растет уровень
липидов, что способствует развитию атеросклероза. Одновременно у значительной части
таких больных наблюдается изменение содержания в крови инсулина [10]. Гиперинсулинемия является дополнительным фактором риска, однако связь ее с массой тела у больных
АГ изучена недостаточно и на ранних этапах этому часто не придается большого значения. Проведение дальнейших комплексных исследований нейрогуморального профиля
больных АГ с учетом индекса массы тела (ИМТ) позволит проследить взаимосвязи между
гормонами и метаболическими факторами, что, несомненно, расширит наши знания
по данной проблеме и позволит определить новые подходы к терапии АГ с учетом массы
тела пациента.
Цель исследования — оценить динамику изменений нейрогуморального профиля
и формирования метаболических нарушений методом количественной оценки уровней
лептина, растворимого рецептора лептина, инсулина, адренореактивности организма
и липидного спектра у больных артериальной гипертонией в зависимости от индекса
массы тела.
Материалы и методы исследования. В исследование методом «лотерейной» рандомизации было включено 87 пациентов с АГ из генеральной совокупности — выборки
больных, соответствовавших критериям включения и госпитализированных в городской
клинический кардиологический диспансер г. Омска в период с 2005 по 2006 г., в общем
© С. С. Бунова, 2009
11
количестве 2027 человек. Из 87 пациентов было 27 мужчин и 60 женщин в возрасте
от 30 до 60 лет. Диагноз АГ поставлен на предшествующих этапах амбулаторного и стационарного обследования согласно критериям Всемирной организации здравоохранения
и Всероссийского научного общества кардиологов, с обязательным исключением симптоматических артериальных гипертензий.
В исследовании участвовали только больные АБ I–II стадий, 1–3-й групп риска.
Средний возраст пациентов составил 47,7±7,4 года, средняя длительность заболевания — 11,1±9,4 года.
Клиническое обследование пациентов проходило в условиях специализированного стационара — отделения артериальной гипертензии городского клинического
кардиологического диспансера г. Омска. Помимо общеклинического обследования
всем пациентам проводилось мониторирование АД, измерение роста, веса, расчет
ИМТ, определение уровней лептина, растворимого рецептора лептина и инсулина
сыворотки крови; определение общего холестерина (ОХС), липопротеинов высокой
плотности (ЛПВП), триглицеридов (ТГ), липопротеинов низкой плотности (ЛПНП)
и липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). Для оценки активности симпатоадреналовой системы всем пациентам определяли уровень бета-адренореактивности
организма методом изменения осморезистентности эритроцитов под влиянием бетаадреноблокаторов (БАБ) [11].
Полученные результаты обрабатывали с помощью математических методов анализа: описательная статистика, графический анализ данных и непараметрические методы
статистического анализа данных. Для выявления значимых различий в трех несвязанных группах использовался критерий Краскела–Уоллиса с поправкой Бонфферони. Для
исследования связи двух количественных признаков применяли метод корреляционного
анализа Спирмена. Статистически значимыми принимали данные при α = 0,05. Результаты представлены в виде М ± s, где М — среднее значение, s — среднеквадратическое
(стандартное) отклонение.
Результаты исследования. Участники исследования были разделены на 3 группы:
1-ю группу составили пациенты с АГ и нормальным весом (18,5 ≥ ИМТ < 25) в количестве 23 человек, средний возраст данной подгруппы — 48,1±5,2 года; во 2-ю группу
вошли 30 пациентов с АГ и избыточным весом (25 ≥ ИМТ < 30), средний возраст — 47,4±8,5 года; в 3-ю группу включены 56 больных АГ в сочетании с ожирением
(ИМТ ≥ 30), средний возраст — 48,1±7,3 года. Характеристика по группам представлена в табл. 1.
Таблица 1
Исходная характеристика больных (M±s)
Данные
1-я группа —
2-я группа —
3-я группа —
пациенты с АГ
пациенты с АГ
пациенты с АГ
и нормальным весом и избыточным весом
в сочетании
(n = 23)
(n = 30)
с ожирением (n = 56)
Возраст, лет
48,1±5,2
47,4±8,5
48,1±7,3
Длительность заболевания, лет
9,4±6,2
10,1±8,6
12,7±9,4
Индекс массы тела, кг/м2
23,9±0,6
27,9±1,5
34,4±4,1
12
Полученные результаты приведены в табл. 2.
Таблица 2
Показатели нейрогуморального профиля и липидного спектра у больных
артериальной гипертонией с учетом индекса массы тела (M±s)
Данные
Лептин, нг/мл
Растворимый рецептор лептина,
нг/мл
Инсулин, мМЕ/л
Адренореактивность, у. е.
Общий холестерин, ммоль/л
Липопротеины высокой плотности, ммоль/л
Липопротеины низкой плотности, ммоль/л
Липопротеины очень низкой
плотности, ммоль/л
Триглицериды, ммоль/л
1-я группа —
пациенты с АГ
и нормальным весом (n = 23)
16,9±15,3
2-я группа —
пациенты с АГ
и избыточным весом
(n = 30)
15,1±12,5
3-я группа —
пациенты с АГ
в сочетании с ожирением (n = 56)
56,4±41,2
25,5±11,8
24,3±12,4
32,5±28,4
9,1±6,2
19,7±11,2
5,5±1,3
9,9±3,1
14,2±10,8
6,4±1,7
15,4±8,5
25,8±14,4
6,4±1,7
1,4±0,2
1,1±0,02
1,1±0,02
4,02±1,4
5,1±1,6
5,4±1,6
0,4±0,2
0,5±0,2
0,7±0,3
1,2±0,5
1,3±0,5
1,8±0,5
После получения данных нейрогуморального профиля пациентов с АБ в трех
группах с учетом ИМТ необходимо было проверить гипотезу, относятся ли полученные
данные к одной генеральной совокупности или к разным с равными медианами. С этой
целью мы провели сравнение трех независимых групп методом Краскела–Уоллиса
с поправкой Бонфферони и сравнительный анализ в группах попарно. В результате
статистического анализа доказано, что статистически значимые различия в трех независимых группах выявлены по уровням: лептина (Н = 13,9; р = 0,0009), инсулина (Н = 9,4;
р = 0,0091), адренореактивности (Н = 7,6; р = 0,0224), ЛПВП (Н = 42,04; р = 0,00000),
ЛПНП (Н = 6,1; р = 0,0485), ЛПОНП (Н = 12,3; р = 0,0022) и ТГ (Н = 12,2; р = 0,0023).
По уровням растворимого рецептора лептина и общего холестерина статистически значимых различий отмечено не было. Среднегрупповые значения изучаемых показателей
приведены на рис. 1 и 2.
При корреляционном анализе связей между гормонами, нейрогуморальным профилем и показателями липидного спектра у больных АГ в общей группе установлена связь
инсулина и лептина (rs = 0,4; р = 0,005899), инсулина и ЛПОНП (rs = 0,4; р = 0,016034),
инсулина и ТГ (rs = 0,4; р = 0,017238). Полученные результаты подтверждены в ходе
построения линейных регрессионных уравнений, представленных на рис. 3–5.
Корреляционный анализ связей нейрогуморального профиля и показателей липидного спектра у больных АГ в зависимости от ИМТ в трех выделенных группах показал
следующее. В 1-й группе (с нормальным весом) взаимосвязи нейрогуморального профиля
и показателей липидного спектра не выявлены. Во 2-й группе (с избыточным весом) отмечены взаимосвязи: уровня адренореактивности организма и лептина (rs = 0,8; р = 0,007225),
инсулина и лептина (rs = 0,7; р = 0,004872); взаимосвязи между нейрогуморальным профилем и показателями липидного спектра не выявлены. В 3-й группе (с ожирением)
обнаружена статистически значимая взаимосвязь между уровнем адренореактивности
и растворимым рецептором лептина (rs = 0,5; р = 0,012490).
13
18,5 ≥ ИМТ < 25
25 ≥ ИМТ < 30
ИМТ ≥ 30
Рис. 1. Среднегрупповые значения лептина, растворимого рецептора лептина, инсулина
и адренореактивности у больных артериальной гипертонией в зависимости от индекса массы тела
18,5 ≥ ИМТ < 25
25 ≥ ИМТ < 30
ИМТ ≥ 30
Рис. 2. Среднегрупповые значения липидного спектра у больных артериальной гипертонией
в зависимости от индекса массы тела
14
Рис. 3. Линейный регрессионный анализ взаимосвязи уровня лептина
и инсулина сыворотки крови у пациентов с артериальной гипертонией
(инсулин: лептин: r2 = 0,0761; r = 0,3; p = 0,0329; y = 22,56 + 1,401x)
Рис. 4. Линейный регрессионный анализ зависимости уровня ЛПОНП от уровня инсулина
сыворотки крови у пациентов с артериальной
гипертонией (инсулин: ЛПОНП: r2 = 0,16; r = 0,4;
p = 0,0245; y = 0,44+0,012x)
Рис. 5. Линейный регрессионный анализ зависимости уровня ТГ от уровня инсулина сыворотки
крови у пациентов с артериальной гипертонией
(инсулин: ТГ: r2 = 0,17; r = 0,4; p = 0,0180;
y = 1,23 + 0,032x)
15
Обсуждение. Результаты исследования продемонстрировали, что у пациентов
с АГ с увеличением массы тела изменяются показатели нейрогуморального профиля
и липидного спектра. В частности, статистически значимо повышаются уровни лептина, инсулина, адренореактивности организма, ЛПНП, ЛПОНП, ТГ и снижается уровень ЛПВП. Полученные данные объективно свидетельствуют о негативном влиянии
избыточной массы тела и ожирения на гомеостаз организма. Рост уровня атерогенных
фракций липидного спектра крови больных АГ в сочетании с избыточной массой тела
и ожирением является повышенным фактором риска развития атеросклероза. В общей
группе больных АГ прослеживается четкое влияние увеличения уровня инсулина, которое
взаимосвязано с ростом уровня лептина, ЛПОНП и ТГ. Формирование гиперинсулинемии является не только фактором риска развития сахарного диабета, но и, учитывая
полученные данные, риском формирования атеросклероза, способствуя повышению
атерогенных фракций липопротеинов. Рост уровня атерогенных фракций липопротеинов связано с повышением инсулина сывортки крови и объясняется физиологическими
эффектами инсулина, который, повышая гидролиз цАМФ, ингибирует липолиз и повышает липогенез [12, 13].
Выявлена линейная зависимость уровня лептина от уровня инсулина, которая
наглядно подтверждена уравнением линейной регрессии (инсулин: лептин: r2 = 0,0761;
r = 0,3; p = 0,0329; y = 22,56 + 1,41x). Полученные данные свидетельствуют о том, что
у больных АГ в ходе увеличения массы тела идет процесс параллельного возрастания
уровня инсулина, который в свою очередь стимулирует секрецию лептина. Данное предположение доказано в экспериментальных условиях: в культуре адипоцитов при длительном
инкубировании инсулин стимулирует секрецию лептина [14].
Для подтверждения предположения о развитии у пациентов с ожирением
лептинорезистентности вследствие изменения количества растворимого рецептора
лептина в сыворотке крови нами была проведена его количественная оценка. Однако
по результатам нашего исследования уровень растворимого рецептора лептина в сыворотке крови не имеет взаимосвязи с увеличением уровня лептина и с ростом ИМТ.
Следовательно, можно предположить, что развитие лептинорезистентности у больных
АГ в сочетании с ожирением связано с недостаточным увеличением уровня растворимого рецептора лептина в сыворотке крови. Данное предположение подтверждает
тот факт, что уровень лептина имеет прямую корреляционную связь с ИМТ (rs = 0,4;
р = 0,001285), тогда как аналогичной тенденции связи растворимого рецептора лептина
и ИМТ не отмечено.
Гипотеза о развитии резистентности к лептину при ожирении высказывалась
с момента открытия лептина. У человека выявлена зависимость между уровнями лептина в плазме крови и массой тела: по мере увеличения массы тела повышается уровень
лептина. Это позволило выдвинуть гипотезу о том, что, возможно, лептин теряет свои
анорексические эффекты при повышении его концентрации в плазме крови [15]. Одним
из вероятных механизмов развития лептинорезистентности может быть наличие дефектов
в рецепторе к лептину. Некоторые изоформы рецептора к лептину подвергаются ошибочному сплайсингу, в результате чего не могут участвовать в передаче сигналов. Нарушение
сплайсинга может также приводить к снижению уровня функционирующих рецепторов.
Так, у крыс линии Zucker обнаружена мутация fa/fa в гене рецептора к лептину [16]. Эта
мутация сопровождается развитием ожирения, несмотря на то что уровень экспрессии гена
лептина высокий. Лептинорезистентность может быть обусловлена уменьшением образования белка, связывающего лептин в крови, а также нарушением как рецептора к лептину,
16
так и процесса трансдукции пострецепторного сигнала [17]. Приведенные данные наших
исследований и литературный обзор свидетельствуют о том, что четкие причинноследственные связи между развитием лептинорезистентности и уровнем растворимого
рецептора лептина сыворотки крови не установлены и требуют дальнейшего изучения.
Кроме того, следует отметить, что у этих пациентов с ростом ИМТ значимо повышаются уровни лептина и адренореактивности организма. Высокий уровень лептина
участвует в формировании и поддержании более высоких значений артериального
давления у больных АГ с повышенной массой тела, реализуя свое влияние через повышение уровня адренореактивности организма, что наглядно доказано при исследовании
группы пациентов с избыточной массой тела. У пациентов данной группы уровень
адренореактивности организма напрямую зависит от увеличивающегося уровня лептина в сыворотке крови, что подтверждается уравнением линейной регрессии (лептин:
адренореактивность: r2 = 0,4; r = 0,6; p = 0,0777; y = 8,69 + 0,16x). Полученные данные
подтверждают, что у больных АГ с избыточной массой тела присутствует лептинзависимый механизм гиперсимпатикотонии. Зарегистрированный повышенный уровень
адренореактивности организма больных АГ, поддерживая сосуды в гипертонусе, способствует развитию дисфункции эндотелия, которая, в свою очередь, вносит дополнительный вклад в развитие атеросклероза наряду с повышенным уровнем атерогенных
фракций липопротеинов.
В группе больных АГ в сочетании с ожирением похожей прямой корреляционной
связи между уровнем лептина и адренореактивности организма не выявлено. Однако
нами установлено, что у пациентов данной группы повышены уровни всех исследуемых
нейрогуморальных показателей (лептина, инсулина и адренореактивности), хотя прямых
корреляционных взаимосвязей не выявлено. Полученные данные указывают на более
сложные взаимосвязи между исследуемыми параметрами у больных АГ в сочетании
с ожирением, которые нельзя объяснить простыми линейными связями. Вероятно,
эти связи имеют нелинейный характер, а в патогенезе дополнительно присутствуют
другие гуморальные факторы. В частности, известно, что при формировании у больных
инсулинорезистентности подавление инсулином глюкозостимулируемой экспрессии
гена ангиотензина в клетках проксимальных канальцев почек не происходит, что ведет
к усилению секреции ангиотензина [18]. Возможно, этот механизм лежит в основе поддержания стойкого повышенного артериального давления у больных АГ в сочетании
с ожирением в отличие от пациентов с АГ и избыточной массой тела, где нами выявлена прямая взаимосвязь между уровнем лептина и гиперадренергическим состоянием
организма.
В заключение можно сделать следующие выводы.
1. У больных АГ с увеличением ИМТ отмечен существенный и статистически значимый рост уровней инсулина, лептина, растворимого рецептора лептина, адренореактивности, ОХС, ЛПНП, ЛПОНП, ТГ с одновременным снижением уровня ЛПВП.
2. У пациентов с АГ в сочетании избыточной массой тела одним из механизмов
формирования и поддержания повышенного артериального давления является увеличение
уровня лептина сыворотки крови, которое способствует росту уровня адренореактивности
организма.
3. Увеличение уровня инсулина сыворотки крови у больных АГ с одновременным
ростом ИМТ ведет к увеличению уровня ЛПОНП и ТГ, что является дополнительным
фактором риска формирования атеросклероза.
17
Литература
1. Оганов Р. Г. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний: возможности практического
здравоохранения // Кардиоваск. тер. и профил. 2002. № 1. С. 5–9.
2. Шальнова С. А., Деев А. Д., Оганов Р. Г. и др. Роль систолического и диастолического
артериального давления для прогноза смертности от сердечно-сосудистых заболеваний // Там же.
С. 10–15.
3. Оганов Р. Г. Эпидемиология артериальной гипертонии в России и возможности
профилактики // Терапевтич. архив. 1999. Т. 69. № 8. С. 66–69.
4. Kuczmarski R. J., Flegal K. M., Campbell S. M., Johnson C. L. Increasing prevalence of overweight
among US adults: The National Health and Nutrition Examination Surveys, 1960 to 1991 // JAMA. 1994.
Vol. 272. P. 205–211.
5. Bjorntorp P. Obesity // Lancet. 1997. Vol. 350. P. 423–426.
6. Kopelman P. G. Obesity as a medical problem // Nature. 2000. Vol. 404. P. 635–643.
7. Kannel W. B., Cuppels L. A., Ramaswami R. et al. Higgis m regional obesity and risk of cardivascular
disease: the Framingham study // J. Clin. Epidemiol. 1991. Vol. 44. № 2. Р. 183–190.
8. Чазова И. Е., Мычка В. Б. Метаболический синдром. М., 2004. 163 с.
9. Sharma A. M. Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 2002. Vol. 26. P. 5–7.
10. Felber J. P. et al. Insulin and blood pressure in the obesity // Diabetologia. 1995. Vol. 38. P. 1220–1228.
11. Стрюк Р. И., Длусская И. Г. Адренореактивность и сердечно-сосудистая система. М., 2003.
160 с.
12. Sonnenberg G. E., Krakower G. R., Kissebah A. H. A novel pathway to the manifestation of metabolic
syndrome // Obes. Res. 2004. Vol. 12. № 2. Р. 180–192.
13. Vanhala M. G., Pitkajarvi T. K., Kumpusalo E. S., Takala J. K. Metabolic syndrome in middle-aged
Finnish population // J. Cardiovasc. Risk. 1997. № 4. Р. 291–295.
14. Dagogo J., Fanell C., Paramore D. et al. Plasma leptin and insulin relationships in obese and nonobese humans // Diabetes. 1998. Vol. 45. P. 695–698.
15. Maffei M., Halaas J., Ravussin E. et al. Leptin levels in human and rodent: measurement of plasma
leptin and ob RNA in obese and weight — reduced subjects // Nat. Med. 1995. № 1. P. 1155–1161.
16. Phillips M. S., Liu Q., Hammond H. A. et al. Leptin receptor missense mutation in the fatty Zuckerrat // Nat Genet. 1996. Vol. 13. P. 18–19.
17. Балаболкин М. И., Дедов И. И. Генетические аспекты сахарного диабета // Сахарный диабет.
2000. № 1. С. 2–10.
18. Burns K. D. Angiotensin II and its receptor in the diabetic kidney // Amer. J. Kidney Dis. 2000.
Vol. 36. № 3. P. 446–467.
Статья принята к печати 17 декабря 2008 г.
Скачать