На правах рукописи - ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева

На правах рукописи
Никонова Виктория Сергеевна
КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ
ИНГАЛЯЦИОННОЙ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ У ДЕТЕЙ
БОЛЬНЫХ МУКОВИСЦИДОЗОМ, ИНФИЦИРОВАННЫХ
СИНЕГНОЙНОЙ ПАЛОЧКОЙ
14.01.08 – Педиатрия
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва – 2012
Работа выполнена в ФГБУ РАМН Медико-генетическом научном центре
Российской Академии Медицинских Наук
Научный руководитель доктор медицинских наук, профессор
Официальные
Капранов Николай Иванович
доктор медицинских наук,
оппоненты
Чернуха Марина Юрьевна
доктор медицинских наук, профессор
Ведущая организация
Делягин Василий Михайлович
ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова
Минздравсоцразвития России, 119991 Москва ул.
Трубецкая д. 8 стр. 2
Защита состоится « 27» марта 2012 г. в _____ часов на заседании
Диссертационного ученого совета Д208.050.01 при Федеральном
государственном бюджетном учреждении «Федеральный научно-клинический
центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия
Рогачева» Минздравсоцразвития России, адрес: 117997 г.Москва ул.Саморы
Машела д.1
С диссертацией можно ознакомиться в Федеральном государственном
бюджетном учреждении «Федеральный научно-клинический центр детской
гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева»
Минздравсоцразвития России, адрес: 117997 г.Москва ул.Саморы Машела д.1
Автореферат разослан
«______»___________________ 2012 г.
Учёный секретарь диссертационного совета
Д 208.050.01 доктор медицинских наук, профессор
1.
В.М.Чернов
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
2
Актуальность
Муковисцидоз (МВ) – наиболее частое генетически детерминированное
заболевание, характеризующееся поражением жизненно важных органов
вследствие нарушения функции экзокринных желез организма, обусловленное
мутацией
гена
CFTR
(муковисцидозного
трансмембранного
регулятора
проводимости) и имеющее обычно тяжелое течение и прогноз. Ранее МВ был
проблемой педиатров, потому как средняя продолжительность жизни у этих
больных не превышала 5 лет. В настоящее время, благодаря расширению
знаний о МВ и разработке новых эффективных методов лечения, средняя
продолжительность жизни больных МВ составляет 40 лет в развитых странах.
В Москве медиана выживаемости составляет 35,1 г. [Красовский С.А. с соавт,
Х Национальный конгресс по МВ, Ярославль, 2011г] При мутациях гена CFTR
нарушается водно-электролитный баланс в дыхательной, пищеварительной, а
также потовой и репродуктивной системе. В бронхолегочной системе
скапливается большое количество вязкого секрета, приводящее к обтурации
мелких бронхов и бронхиол и, как следствие, инфицированию неподвижной
вязкой слизи патогенной микрофлорой и развитию гнойного воспаления, что в
свою очередь ещё больше усугубляет обструкцию. Возникает порочный круг:
обструкция – инфекция - воспаление. В условиях мукостаза и бронхиальной
обструкции на фоне вирусной инфекции снижается эффективность механизмов
локальной противомикробной защиты, что приводит к колонизации нижних
отделов дыхательных путей патогенными микроорганизмами. В первую
очередь, таких как: Staphylococcus aureus, Haemophilius influenza, Pseudomonas
aeruginosa.[Капранов Н.И., Каширская Н.Ю. с соавт., Москва, 2009г]. Характер
инфекции дыхательных путей является важнейшим фактором, определяющим
выживаемость, поэтому адекватная антибиотикотерапия направленная против
значимых бактериальных возбудителей, один из основных компонентов
лечения хронического бронхолегочного процесса при муковисцидозе. В ряде
проведенных клинических исследований показано, что поддерживающая
3
ингаляционная антибиотикотерапия у больных с хронической синегнойной
инфекцией стабилизирует функцию легких, снижает частоту обострений, а
также способствовует
улучшению нутритивного статуса, однако, данные
противоречивы, что и определило цель и задачи нашего исследования.
Цель работы: оценка клинической эффективности и безопасности применения
различных
ингаляционных
антибактериальных
препаратов
у
больных
муковисцидозом с синегнойной инфекцией.
Задачи исследования:
1-
Изучить клиническую эффективность и безопасность применения
ингаляционного препарата Брамитоб у детей, больных муковисцидозом,
инфицированных синегнойной палочкой.
2-
Исследовать клиническую эффективность и безопасность применения
ингаляционного препарата ТОБИ у детей, больных муковисцидозом,
инфицированных синегнойной палочкой.
3-
Сравнить клиническую эффективность и безопасность применения
ингаляционных тобрамицинов Брамитоба
и
ТОБИ у больных
муковисцидозом с синегнойной инфекцией.
4- Оценить клиническую эффективность и безопасность применения
ингаляционного препарата Колистин у детей, больных муковисцидозом,
инфицированных синегнойной палочкой.
Научная новизна
Впервые в России проведена
оценка клинической эффективности и
безопасности современных ингаляционных антибактериальных препаратов у
больных муковисцидозом, инфицированных синегнойной палочкой, что
позволяет
увеличить
эффективность
проводимой
системной
противосинегнойной терапии, а также снизить частоту проводимых курсов
внутривенной простивосинегнойной терапии, бронхолегочных обострений,
улучшить функцию легких и нутритивный статус, а также качество и
продолжительность жизни этих больных.
4
Впервые в России проведен сравнительный анализ клинической
эффективности и безопасности двух различных ингаляционных препаратов
тобрамицина, что позволяет говорить об их сопоставимости по клинической
эффективности и безопасности, а также взаимозаменяемости.
Впервые в России разработан алгоритм терапии больных муковисцидозом
с первым высевом синегнойной палочки, а также при хронической инфекции,
который
включает
обязательное
проведение
ингаляционной
антибиотикотерапии в дополнение к системной противосинегнойной терапии с
целью увеличения эффективности проводимой терапии и минимизации рисков
развития
нежелательных
явлений
при
проведении
системной
противосинегнойной терапии антибиотиками в высоких дозах.
Практическая значимость - результаты работы вносят существенный вклад в
общее представление об ингаляционной терапии синегнойной инфекции у
больных муковисцидозом. Полученные в работе данные имеют большое
значение для определения тактики ведения пациентов с муковисцидозом с
синегнойной
инфекцией,
для
предотвращения
ранней
колонизации
синегнойной палочки, а также стабилизации и улучшения легочной функции
при ее хронической инфекции.
Апробация работы - результаты диссертационной работы были представлены
на IX Национальном конгрессе по муковисцидозу «Муковисцидоз у детей и
взрослых-2009» (Москва, 2009), X Юбилейном Национальном конгрессе по
муковисцидозу (Ярославль, 2011), на 33-й Европейской конференции по МВ
(Валенсия, Испания, 2010 год), на 34-й Европейской конференции по МВ
(Гамбург, Германия, 2011 год), семинарах в научно-консультативном отделе
МГНЦ РАМН. Работа апробирована и рекомендована к защите на заседании
Ученого совета МГНЦ РАМН 15 декабря 2011 г.
Личный вклад автора - автор принимал непосредственное участие в
исследовательской работе, в постановке цели и задач, разработке методических
5
подходов, при сборе первичных данных, проведении спирометрии, обработке,
анализе и обобщении полученных результатов.
Публикации - основные результаты исследования представлены в 9 научных
работах, в том числе в 3-х статьях в ведущих рецензируемых научных
журналах, рекомендованных ВАК МОН РФ соискателям ученой степени
кандидата медицинских наук.
Структура и объем диссертации - диссертация состоит из введения, обзора
литературы, описания материалов и методов исследования, результатов
собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов,
практических рекомендаций и списка литературы. Текст работы изложен на 128
страницах машинописного текста, иллюстрирован 16 таблицами, 12 рисунками
и 2 схемами. Библиографический указатель включает 175 источников, из
которых 102 иностранные.
2.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИСЛЕДОВАНИЯ
Работа выполнена в научно-клиническом отделе ФГБУ РАМН Медико генетического научного центра РАМН, на базах отделения медицинской
генетики Российской детской клинической больницы МЗ РФ и московского
отделения муковисцидоза поликлинического отделения Детской городской
клинической больницы №13 им.Н.Ф.Филатова в период с 2009 по 2011 год.
Для решения поставленных задач было обследовано и находилось под
наблюдением 95 пациентов с муковисцидозом в возрасте от 0,16 до 17,9 лет,
средний возраст 8,97 (±5,01) лет, из них 46 (48%) мальчиков, выявленных и
регулярно
наблюдаемых
в
московском
отделении
муковисцидоза
поликлинического отделения детской городской клинической больницы №13
им.Н.Ф.Филатова.
Диагноз
муковисцидоза
подтверждался
потовым
тестом
методом
пилокарпинового электрофореза (L.E.Gibson и R.E. Cook) и/или с помощью
анализатора хлоридов пота «Макродакт» и/или «Нанодакт», фирмы Вескор,
США.
6
Генетическое
исследование
проводилось
в
лаборатории
генетической
эпидемиологии ФГБУ РАМН Медико-генетического научного центра РАМН
(ведущим научным сотрудником, д.б.н. Петровой Н.В.) на наиболее часто
встречающиеся 26 мутаций в гене CFTR, которые составляют 80% от всех
встречающихся на территории РФ.
Таблица 1.
Распределение больных, в соответствии с этапами исследования.
№ Этапы исследования
Число
1
больных
Международное мультицентровое двойное слепое плацебо 21
-
контролируемое
исследование
по
рандомизированное
клинической
клиническое
эффективности
и
2
безопасности препарата Брамитоб.
Ретроспективный
анализ
результатов
3
пациентов, регулярно получающих препарат Брамитоб.
Ретроспективный
анализ
результатов
московских 24
4
5
пациентов, регулярно получающих препарат ТОБИ.
Сравнительное исследование препаратов Брамитоб/ТОБИ. 62
Ретроспективный анализ результатов клинического 30
московских 20
наблюдения московских пациентов с муковисцидозом с
первым
высевом
синегнойной
палочки
получавших
Колистин.
Всем больным проводилось динамическое клиническое обследование с
оценкой нутритивного статуса, микробиологического анализа мокроты и
показателей спирометрии (не реже 1 раза в 3 месяца). Для оценки динамики
физического статуса пациента использовалось изменение ИМТ (масса (кг)/рост2
(м2)).
Бактериологическое исследование мокроты проводилось на базе Детской
городской
клинической
больницы
№13
им.Н.Ф.Филатова
(заведующий
бактериологической лабораторией – к.м.н. Курчавов В. А.) на автоматических
анализаторах "Bactec" (США) и "miniAPI" (Франция), кроме того, в практике
лаборатории использовались
полуавтоматические компьютерные системы
7
идентификации микроорганизмов "API" (Франция), "CRYSTAL" (США) с
использованием питательных сред "Bio Merieux" (Франция), "bioRad" (США).
А также на базе Городской клинической больнице № 15 им. О.М. Филатова
(заведующая бактериологической лабораторией – к.м.н. Поликарпова С.В.)
Материал для исследования был представлен мокротой и орофарингеальным
отделяемым, взятым при глубоком мазке с задней стенки глотки.
Для оценки функции внешнего дыхания использовались показатели кривой
«поток-объем» (ОФВ1, ФЖЕЛ) выраженные в процентном соотношении от
должного для данной возрастной, половой и весовой категории пациентов.
Спирометрия проводилась в отделении муковисцидоза поликлинического
отделения Детской городской клинической больницы им.Н.Ф.Филатова на
аппарате Super Spiro, фирмы MicroMedical LCD.
Все пациенты в течение исследований пользовались небулайзером Pari LC с
компрессором Pari Turbo Boy (Pari, Starnberg, Germany).
Препараты (Брамитоб (Кьези Фармасьютикал, Италия), ТОБИ (Новартис АГ,
Базель,
Швейцария),
дополнительно
к
Колистин
стандартной
(Грюненталь,
терапии
Германия)
муковисцидоза
назначали
и
другим
антисинегнойным антибиотикам, если это было необходимо.
Во время исследования разрешали прием следующих препаратов: муколитиков;
противовоспалительных
ингаляционные
препаратов
агонисты
(стероидные
β2-адренорецепторов
и
и
нестероидные);
метилксантины;
противосинегнойные антибиотики, если было необходимо.
Основным
показателем
эффективности
ингаляционных
тобрамицинов
(Брамитоб, ТОБИ) был ОФВ1, выраженный в процентах, который оценивался
на каждом визите. А также оценивались данные: ФЖЕЛ (% от нормы),
микробиологического исследования мокроты, клинического осмотра пациента,
массо-ростовых показателей пациентов на каждом визите, количество
обострений, госпитализаций, необходимость для парентерального введения
тобрамицина. Профиль безопасности был оценен с помощью мониторинга
8
следующих параметров: сывороточного креатинина, наличия нежелательных
явлений
и
побочных
обследования,
действий
осмотра
препарата,
больного,
данным
лабораторных
аудиометрического
данных.
Препараты
тобрамицина (Брамитоб, ТОБИ) назначали больным с интермиттирующим и
хроническим высевом синегнойной палочки, в дозировке 300мг/4 мл Брамитоб,
против 300мг/5мл ТОБИ дважды в день курсами по 28 дней приема, 28 дней
перерыв, всего 6 курсов в год. Результат оценивался после проведенных 6
курсов терапии. Препарат Колистин
назначали при первом высеве
синегнойной палочки, дополнительно к стандартной терапии муковисцидоза и
пероральному приему ципрофлоксацина 30мг/кг/сут в течение 21 дня.
Колистин назначали в дозе от 0,5 млн до 2 млн в зависимости от возраста
больных 2 раза в сутки на 21 день. Данные микробиологического исследования
мокроты оценивались ежемесячно в течение 6 месяцев от начала лечения.
Если в этот период,
происходил повторный высев синегнойной палочки,
назначали повторную терапию по схеме указанной в приложение 1. Если в
течение 6 мес. после проведенного лечения синегнойная палочка в мокроте не
высевалась, результаты расценивались как эрадикация и далее исследование
мокроты проводили по принятой в нашем центре схеме 1 раз в 3 мес.
Из
исследования
исключали
больных,
имеющих
по
данным
микробиологического исследования мокроты высев Burkholderia cepacia. Все
пациенты были с верифицированным диагнозом муковисцидоза. Всего было
обследовано 95 пациентов,
62 из них последовательно участвовали в
нескольких исследованиях. Распределение больных по полу и возрасту
представлено в приложение 2.
Длительность этапов исследования была от 3 нед. при анализе эффективности и
безопасности противосинегнойной ингаляционной терапии первого высева
синегнойной палочки до 12 мес. у детей с интермиттирующей или хронической
колонизацией данного патогена (табл. 4).
Таблица 4.
9
Длительность этапов исследования.
Длительность
№
1 Международное
плацебо
-
Этап исследования
мультицентровое двойное
контролируемое
клиническое
исследование
исследования
слепое 24 нед.
рандомизированное
по
клинической
2
эффективности и безопасности препарата Брамитоб.
Ретроспективный
анализ
результатов
московских 12 мес.
3
пациентов, регулярно получающих препарат Брамитоб.
Ретроспективный
анализ
результатов
московских 12 мес.
4
5
пациентов, регулярно получающих препарат ТОБИ.
Сравнительное исследование препаратов Брамитоб/ТОБИ. 8 нед.
Ретроспективный анализ результатов клинического 3
наблюдения московских пациентов с муковисцидозом с (контроль
нед
6
первым высевом синегнойной палочки, применявших мес)
Колистин.
Дизайн каждого этапа исследования.
1.
Международное
мультицентровое
двойное
слепое
плацебо
-
контролируемое рандомизированное клиническое исследование по
клинической эффективности и безопасности препарата Брамитоб.
Всего 24 недели, включающие 3 цикла, состоящих из чередования 4-х
недельного приема препарата Брамитоб/Плацебо и 4-х недель только базисной
терапии.
Окончательные
микробиологического
результаты:
исследования
данные
мокроты,
осмотра,
частота
спирометрии,
обострений
бронхолегочного процесса (БЛП), количество госпитализаций и курсов
системной антибиотикотерапии, а также критерии безопасности оценивались на
24 неделе от начала исследования.
2 и 3 этап. Ретроспективный анализ результатов московских пациентов,
регулярно получающих препарат Брамитоб и ТОБИ.
Препарат пациенты получали в течение 12 месяцев, всего 6 курсов, состоящих
из 28 дней приема препарата, 28 дней только базисной терапии.
10
4. Сравнительное исследование препаратов Брамитоб/ТОБИ.
В 2010 году
наш центр участвовал в международном клиническом
исследовании по сравнительной эффективности и безопасности препаратов
ингаляционного тобрамицина (Брамитоб/ТОБИ). Пациентами нашего центра
были 11 детей, 3 из которых не были рандомизированы после скринингового
визита. Сравнительное исследование проводилось в течение 8 недель (4 недели
приема препарата, 4 недели перерыв). Учитывая малую выборку наших
больных, мы решили провести аналогичное исследование по эффективности и
безопасности данных препаратов у всех больных, когда - либо получавших
ингаляционный
тобрамицин.
Через
8
недель
нами
проводился
ретроспективный анализ данных этих пациентов.
5. Ретроспективный анализ результатов клинического наблюдения московских
пациентов с муковисцидозом с первым высевом синегнойной палочки,
применявших Колистин.
Ингаляции Колистина назначались на 3 недели, после окончания терапии, в
течение 6 месяцев проводилось ежемесячное динамическое наблюдение за
микробным пейзажем мокроты этой группы больных.
Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием
программы Excel Microsoft Office (“Microsoft”), Statistica 7.
3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
3.1. Международное мультицентровое двойное слепое плацебо контролируемое рандомизированное клиническое исследование по
клинической эффективности и безопасности препарата Брамитоб.
В 2004-м году мы участвовали в международном мультицентровом двойном
слепом
плацебо-контролируемом
рандомизированном
клиническом
исследовании, всего в исследовании приняли участие 3 страны: Венгрия,
Польша и Россия. В результате проведенного исследования, в группе больных,
11
принимавших Брамитоб мы отметили увеличение ОФВ1 в первые 2 нед.
терапии, которое сохранялось выше исходных значений на протяжении всего
исследования, включая периоды без приема препарата. Среднее увеличение
ОФВ1 (% от Д) на 20-й неделе (VIII визит) по сравнению с ОФВ1 (% от Д) на 0-й
неделе (II визит) составило 7,38 %, что статистически значимо (р<0,001)
отличалось от группы плацебо (1%). В каждой точке исследования показатель
ОФВ1 в группе тобрамицина, за исключением VIII визита, был выше, чем в
группе плацебо.Что касается показателя ФЖЕЛ (%Д) в группе, получающей
Брамитоб, то, согласно полученным данным на VIII визите (20-я неделя), он
увеличился на 5,9% от исходного значения, в отличие от группы плацебо, где
увеличение составило лишь 1,3% (p=0,022) (табл.5).
Таблица 5.
Динамика ФВД у детей, больных МВ после терапии Брамитоб.
Исходное значение (0 неделя,
ОФВ1 (% от Д)
Брамитоб
Плацебо
60,7 (14,8)
63,6 (15,0)
ФЖЕЛ (% Д)
Брамитоб
Плацебо
70,8±13,8
73,6±13,1
II визит) – среднее
Конечная точка (VIII визит,
67,5 (21,0)
76,7±18,8
20-я неделя)– среднее
Односторонний ДИ 95%
Уровень значимости
64,4 (20,5)
[3,48;+∞)
р<0,001
74,9±18,9
3,7;8,1
-1,6;4,2
p=0,022
Через месяц после приема препарата в группе Брамитоба наблюдалось
отсутствие высева Ps.aeruginosa у 30,8% больных, в то же время низкий
процент – у 14,3% отмечался в группе плацебо (р=0,011). В конце наблюдения
отсутствие синегнойной палочки в мокроте отмечалось у 33,3% больных в
группе приема Брамитоба (в группе плацебо - 16,5% (р=0,024)). Кроме того, у
остальных больных группы Брамитоба отмечена тенденция к снижению
обсемененности
Ps.aeruginosa,
не
достигшая,
однако,
достоверности.
Количество пациентов, госпитализированных за время исследования хотя бы 1
раз было достоверно меньше в группе Брамитоба 18,6% против 36,9% в группе
плацебо. Потребность в парентеральных курсах антибиотиков возникла только
12
у 6,2% пациентов в группе Брамитоба, в то время как в группе плацебо у 16,7%
(р=0,009) (табл.6) . В процессе наблюдения показатель весо-ростового индекса
был статистически выше в группе Брамитоба, чем в группе плацебо (p<0,05).
Таблица 6.
Данные после лечения Брамитоб/Плацебо.
Количество
Брамитоб
Плацебо
p
пациентов* (n(%))
Обострения хр. БЛП,
Госпитализация
Парентеральные
(n=161)
64 (39,8)
30 (18,6)
10 (6,2)
(n=84)
43 (51,2)
31 (36,9)
14 (16,7)
0,09
0,002
0,009
курсы тобрамицина,
Курсы
других
90 (55,9)
59 (70,2)
0,029
32,3
57,1
<0,001
противосинегнойны
х антибиотиков
Пропущенные дни
учебы/работы ± СО
В течение исследования зафиксировано 1315 побочных явлений у 216
пациентов (перенесших не менее 1 побочного эффекта) обеих групп, что
составило 87,8% от общего количества больных и достоверно различалось
между группами: 754 явления у 136 больных (84,5%) – в группе Брамитоба и
561 явление у 80 больных (94,1%) - в группе плацебо (р=0,028). 47 серьезных
побочных эффекта отмечалось у 39 пациентов: при этом у 15,9% в группе
Брамитоба и у 25,9% – в группе плацебо. По данным аудиометрии отмечалось
снижение костной проводимости билатерального характера у одного пациента
в группе приема Брамитоба и у двух пациентов в группе плацебо. У всех
пациентов уровень креатинина в сыворотке крови оставался в пределах нормы.
Динамика основных показателей эффективности и безопасности у больных
нашего центра, участвовавших в исследовании была сопоставима с динамикой
показателей у общего числа больных.
3.2. Применение Брамитоба у пациентов г. Москвы.
13
При обследовании 20 больных муковисцидозом, регулярно получавших
Брамитоб, повторными курсами в течение года или 12 месяцев, мы выявили,
что прирост ОФВ1 отмечался у 11 пациентов (55%) , средний прирост ОФВ1 у
этих больных составил 15,8%, в то время как у 7 пациентов (35%), несмотря на
проводимую терапию отмечалось снижение данного показателя на 8,7 %. 2
пациентам (10%) спирометрия не проводилась с учетом их возраста. Таким
образом по данным анализа функции внешнего дыхания у всей группы
пациентов, получавших Брамитоб средний прирост ОФВ1 составил 5,7 %
(р<0,05%). При анализе форсированной жизненной ёмкости легких у данной
группы больных, средние значения прироста ФЖЕЛ составили 5,4% (р=0,15).
Отмечалось незначительное увеличение ИМТ с 16,54 кг/м 2(± 2,23) до 16,86
кг/м 2 (± 2,01), в среднем на 0,32 кг/м2 (табл.7).
При контрольном микробиологическом исследовании мокроты у 8 больных
(40%) на фоне регулярной терапии Брамитобом удалось достичь отсутствия
высева синегнойной палочки, у 11 (55%) синегнойная палочка присутствовала в
мокроте несмотря на проводимую терапию, у 4 больных (20%) учитывая
данные
физикального
обследования,
лабораторные
показатели,
данные
спирометрического исследования, отсутствие обострений бронхолегочного
процесса
было
решено
не
проводить
плановые
курсы
системной
антибиотикотерапии. У 1 (5%) больного несмотря на курсы проводимой
ингаляционной терапии Брамитобом произошло инфицирование Burkholderia
cepacia, в результате которого значительно ухудшились показатели ФВД, а
также нутритивного статуса и общего состояния больного.
Таблица 7.
Основные данные пациентов, принимавших Брамитоб.
Основные показатели
Мальчики (n, %)
Брамитоб
(20 пациентов)
7(35%)
Девочки (n,%)
13(65%)
Возраст, годы (среднее±СО*) (минимальное – максимальное) 10,3(4,6)(2-17,9)
14
Вес, кг (среднее±СО) до лечения
32,3(±13,5)
Рост, cм (среднее±СО) до лечения
136,8(±23,6)
2
Прирост ИМТ, кг/м (±СО)
0,32(±1,07)
Прирост ОФВ1, % от Д (р)
5,7(p<0,05)
Прирост ФЖЕЛ,% от Д (р)
5,4(p<0,05)
Госпитализация в стационар по поводу обострения бронхолегочного процесса
потребовалась 6 больным (30%), из них 2 больных (10%) госпитализировались
дважды.
Курсы
пероральных
антисинегнойных
антибиотиков
(ципрофлоксацин, цифлоксинал, ципробай) получали 14 больных (70%), из них
7 больных (35%) получили 1 курс , 6 больных ( 30%) 2 курса и 2 больных (10%)
3 курса антибиотика за 12 месяцев. Среднее число госпитализаций за год в
группе
Брамитоба
–
1,3(±1,1),
проведено
курсов
парентеральной
антисинегнойной терапии - 1,4(±1,2), пероральной антибактериальной терапии
– 1,25 (±0,9), что значительно ниже чем, при стандартной схеме ведения
больных
с
синегнойной
инфекцией
и
проведения
системной
антибиотикотерапии 1 раз в 3 месяца.
3.3 Применение ТОБИ у пациентов Москвы.
Динамика основных показателей у пациентов группы ТОБИ представлена в
(табл. 8). Прирост ОФВ1 после проведенной терапии отмечался у 14 пациентов
(63,6%), средний прирост ОФВ1 у этих больных составил 15,9 %, в то время как
у
7
пациентов
(31,8%),
несмотря
на
проводимую
ингаляционную
антибактериальную терапию, отмечалось снижение данного показателя в
среднем на
15,4%, у 1 пациента (4,6%) показатели ОФВ1 оставались
неизменными. 2 пациентам (8,3%) спирометрия не проводилась с учетом их
возраста. Общий средний прирост ОФВ1 после проведенного лечения составил
4,8% (р<0,05%).
Таблица 8.
Результаты пациентов, получавших ТОБИ повторными курсами в течение 12
месяцев.
Основные показатели
ТОБИ
(24 пациента)
15
Мальчики (n, %)
14 (58%)
Девочки (n,%)
10 (42%)
Возраст, годы (среднее±СО*) (минимальное – максимальное) 9,6 (±3,9) (2-17)
Вес, кг (среднее±СО) до лечения
29,2(±12,4)
Рост, cм (среднее±СО) до лечения
132,7(±22,8)
2
Прирост ИМТ, кг/м (±СО)
0,36 (±0,69)
Прирост ОФВ1, % от Д (р)
4,8% (p>0,05)
Прирост ФЖЕЛ,% от Д (р)
3,66% (p>0,05)
Прирост ФЖЕЛ после проведенной терапии наблюдался у 14 больных (63,6%) ,
средний прирост ФЖЕЛ у этих пациентов составил 14,29%, снижение данного
показателя в среднем на 16% отмечалось у 7 больных (31,8%), у 1 пациента
(4,6%) данные показателя ФЖЕЛ за период наблюдения не изменились. Общий
средний прирост ФЖЕЛ составил 3,66% (р<0,05).
После 6 курсов терапии ТОБИ отмечалось увеличение ИМТ в среднем на 0,36
(±0,69) кг/м 2 (с 15,82(±1,79) кг/м 2 до 16,19 (±1,65) кг/м 2).
Из 24 больных у 15 (62,5%) синегнойная палочка присутствовала в мокроте
несмотря на проводимую терапию. Синегнойная палочка в комбинации с
золотистым стафилококком высевалась у 11 больных (45,8%) , в комбинациях с
другими микроорганизмами или в монокультуре она высевалась у 4 пациентов
(16,7%). Из 15 больных, имеющих в мокроте синегнойную палочку, после
лечения ТОБИ степень обсемененности синегнойной палочкой уменьшилась у
8 пациентов (33,3%). У 8 больных (33,3%) с хронической синегнойной
инфекцией удалось добиться отсутствия высева в мокроте синегнойной
палочки. У 8 больных (33,3%) учитывая данные физикального обследования,
лабораторные показатели, данные спирометрического исследования, отсутствие
обострений бронхолегочного процесса было решено не проводить плановые
курсы системной антибиотикотерапии. Госпитализация в стационар в связи с
обострением бронхолегочного процесса потребовалась 7 больным (29,2%), из
них 1 больному дважды после инфицирования B.cepacia. Плановые курсы
парентеральной
антисинегнойной
антибиотикотерапии
проводились
16
больным (66,7%), из них 7 пациентам (29,2%) - однократно, 7 больным (29,2%)
16
– двухкратно и 2 детям (8,3%) – трехкратно.
Курсы пероральных
антисинегнойных антибиотиков (ципрофлоксацин, цифлоксинал, ципробай)
получали 17 больных (70,8%), из них 2 больных (8,3%) получили 1 курс , 12
больных (50%) 2 курса и 3 больных (12,5%) 3 курса антибиотика за 12 месяцев.
Уровень креатинина сыворотки крови у всех пациентов был в пределах
нормальных значений. Отмечаемые нами побочные эффекты были связаны с
ингаляционным путем введения
проявлялось
появлением
препарата. У 2 больных (8,3%) это
сухого
надсадного
кашеля,
незначительно
купирующегося приемом бронхолитика, у 1 из этих больных (4,2%) также
отмечалась осиплость голоса до афонии, что потребовало отмены препарата у
обоих пациентов. У 1 больного (4,2%) наблюдалась незначительная осиплость
голоса вначале курса ингаляций Тоби, купировавшаяся самостоятельно в
течение 1 недели приема и не потребовавшая отмены препарата.
3.4. Сравнительное исследование Брамитоб/ТОБИ.
Ретроспективное наблюдение за 62 пациентами, получившими ингаляционный
тобрамицин (Брамитоб/ТОБИ) одним курсом (4 недели), показало высокую
эффективность и безопасность данных препаратов. Мы выявили, что препараты
Брамитоб
и
ТОБИ
сопоставимы
по
клинической
эффективности
и
безопасности. По данным анализа ОФВ1 его средний прирост за время терапии
в группе Брамитоба составил
5,2%,
в группе Тоби 5,7% соответственно
(р>0,05). Средний прирост ФЖЕЛ у группы пациентов, получающих Брамитоб
составил 4,6 %, в то время как у пациентов, получающих ТОБИ 4,2% (р>0,05).
Данные основных показателей представлены в (табл. 9).
Таблица 9.
Основные показатели эффективности терапии Брамитоб/ ТОБИ.
Основные показатели
Всего пациентов (n,%)
Возраст, годы (среднее±СО)
ТОБИ
29(46,8)
9,9(±3,9)
Брамитоб
33(53,2)
11,4(±4,2)
(минимальное– максимальное)
Прирост ИМТ, кг/м2(±СО)
(2-17)
0,34 (± 0,64)
(2-17,9)
0,28(± 0,93)
17
Прирост ОФВ1, % от Д (р)
5,7% (±17,3) 5,2 (±14,9)
Прирост ФЖЕЛ,% от Д (р)
4,2% (±15,8) 4,6 (±13,6)
Количество госпитализаций (среднее±СО)
1,2(±1)
1,3(±1,1)
После проведенного цикла ингаляционной терапии Брамитобом/ТОБИ, при
контрольном микробиологическом исследовании мокроты у 10 больных
(30,3%) первой и 10 больных (34,5%) второй группы соответственно удалось
достичь отсутствия высева синегнойной палочки. Количество госпитализаций в
группе Брамитоба- 1,3(±1,1) , ТОБИ- 1,2(±1) в течение периода наблюдения в 8
недель.
3.5. Опыт применения препарата Колистин у больных МВ с первым
высевом синегнойной палочки.
После одного трехнедельного курса применения препарата Колистин (в
сочетании с пероральным ципрофлоксацином) у 30 больных, при контрольном
микробиологическом исследовании мокроты у 26 из них (87%) удалось достичь
отсутствия высева синегнойной палочки. К концу терапии у больных
отмечалось увеличение ИМТ на 0,58 (± 0,95) кг/м 2 (с 15,9 кг/м 2 до 16,47 кг/м
2).
Из 30 пациентов, 19 больным (63,3%) спирометрия не проводилась, учитывая
возраст младше 6 лет и невозможность адекватно выполнить форсированный
дыхательный маневр.
Рис. 1. Динамика ОФВ1
Рис. 2. Динамика ФЖЕЛ
после терапии Колистином.
после терапии Колистином.
88
86
84
До
82
после
80
78
76
74
О ФВ1
89
88
87
86
85
84
83
82
81
80
79
До
П о сл е
Ф Ж ЕЛ
Прирост ОФВ1 после проведенной терапии отмечался у 10 пациентов, с 79,6%
(±18,8) до 87,7% (±20,2), у 1 больного данные ОФВ1 без динамики. Таким
18
образом, средний прирост ОФВ1 составил 8,1 % (p<0,05), ФЖЕЛ 6% (p<0,05)
(рис.1,2).
У пациентов на фоне ингаляционного применения Колистина обострений
бронхолегочного процесса, а также госпитализаций
не было. После
проведенного лечения в течение 6 месяцев у 17 больных (56,7%) обострений
бронхолегочного процесса, госпитализаций и ОРЗ или ОРВИ отмечено не
было, у 9 больных (30%) - отмечалось однократно и протекало без обострения
бронхолегочного процесса, у 3 больных (10%) – дважды и у 1 больного (3,3%)
ОРЗ было
трижды протекало с обострением бронхолегочного процесса,
потребовавшее госпитализации в стационар и проведения внутривенной
антибиотикотерапии. Возможно, данное обострение связано с тяжестью
течения муковисцидоза у этого больного, а также наличием тяжелой
сопутствующей патологии (цирроз печени и сахарный диабет). Уровень
креатинина сыворотки крови у всей группы больных был в пределах
нормальных значений. Отмечаемые нами побочные эффекты были связаны с
ингаляционным путем введения
препарата. У 2 больных (6,7%) это
проявлялось появлением сухого надсадного кашеля, купирующегося приемом
бронхолитика, что не потребовало отмены препарата у обоих пациентов.
ВЫВОДЫ.
1-
Результаты
проведенного
лечения
показали
высокую
клинико-
функциональную эффективность и безопасность препарата Брамитоб у
больных муковисцидозом детей, с хронической синегнойной инфекцией,
который улучшает ФВД (средний прирост ОФВ1 составил 5,7 % (р<0,05),
средний прирост ФЖЕЛ составил 5,4% (р<0,05)), нутритивный статус
(средний прирост ИМТ на 0,32 (±1,07) кг/м2), позволяет добиться
отсутствия высева синегнойной палочки на фоне проводимого лечения у
40% пациентов, а также снижает потребность в пероральных и
парентеральных курсах антибиотиков (Брамитоб- 6,2% пациентов,
19
плацебо- 16,7% ) и частоту госпитализаций больных (Брамитоб-18,6%,
плацебо- 36,9%).
2-
Полученные нами данные свидетельствуют о клинико-функциональной
эффективности
и
безопасности
препарата
ТОБИ
у
больных
муковисцидозом детей, с хронической синегнойной инфекцией, который
улучшает показатели ФВД (средний прирост ОФВ1 составил 4,8%
(p>0,05) , средний прирост ФЖЕЛ составил 3,66% (p>0,05)), нутритивный
статус (прирост ИМТ на 0,36 (±0,69) кг/м
2
), позволяет добиться
отсутствия высева синегнойной палочки на фоне проводимого лечения у
33,3 % пациентов, а также снижает потребность в пероральных (1,5(±1,1)
курсов в год) и парентеральных курсах антибиотиков (1,1 (±0,9) курсов в
год) и частоту госпитализаций больных (1,2(±1)).
3-
В результате проведенного сравнительного исследования клиникофункциональной эффективности и безопасности препаратов Брамитоб и
ТОБИ у больных муковисцидозом детей, с хронической синегнойной
инфекцией, доказано, что они сопоставимы как по динамике показателей
ФВД (средний прирост ОФВ1 в группе Брамитоба - 5,2(±14,9) % (p=0,07),
группе ТОБИ - 5,7 (±17,3) % (p=0,07); средний прирост ФЖЕЛ Брамитоб 4,6 (±13,6) % (p=0,06), ТОБИ
- 4,2 (±15,8) % (p=0,07)), так и по
отсутствию и плотности высева Ps.aeruginosa из бронхолегочного секрета
(при применении ТОБИ – у 34,5% пациентов против 30,3% в группе
Брамитоба).
4-
Препарат
Колистин
по
нашим
клиническим
наблюдениям
и
проведенному исследованию, безопасен и эффективен, при его сочетании
с ципрофлоксацином, для эрадикации синегнойной палочки при первом
высеве у 87% пациенов. При его применении мы выявили достоверное
улучшение ФВД (средний прирост ОФВ1 составил 8,1 % (p<0,05),
средний прирост ФЖЕЛ составил 6% (p<0,05)) и нутритивного статуса
обследованных больных.
20
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1- Препарат Брамитоб по нашим данным и в результате мультицентровых
исследований доказал свою клиническую эффективность и безопасность,
что позволяет рекомендовать его для ингаляционного применения у
больных
МВ
с
синегнойной
инфекцией
в
межрегиональных
и
региональных центрах МВ.
2-
Сравнительные
исследования
по
клинико-функциональной
эффективности, степени обсемененности и возможности эрадикации из
бронхолегочного секрета синегнойной палочки, свидетельствуют об
идентичности ингаляционных тобрамицинов (Брамитоба и ТОБИ).
3-
Режим дозирования ингаляционных тобрамицинов (ТОБИ и Брамитоба) –
при первичном высеве синегнойной инфекции 300мг х 2 раза в день 28
дней, с последующим контролем посева мокроты. При хронической
синегнойной инфекции - повторные курсы по 300мг х 2 раза в день по 4
недели через 4 недели, вне зависимости от возраста.
4- Многолетние клинические наблюдения за больными, получающими
ингаляционный
Колистин,
свидетельствуют
как
о
его
высокой
эффективности, так и об отсутствии развития резистентности, что также
позволяет рекомендовать этот препарат больным муковисцидозом с
первичным высевом и с хронической синегнойной инфекцией.
5-
Проведенные
исследования
и
наблюдения
по
клинической
эффективности и безопасности препарата Колистин свидетельствуют о
том, что он может применяться у больных МВ во всех возрастных
группах, 3-х недельным курсом непрерывной терапии в комбинации с
пероральным ципрофлоксацином при первичном высеве синегнойной
инфекции и непрерывным курсом при хронической инфекции.
6- Выявленное нами существенное снижение курсов парентеральной и
пероральной антисинегнойной антибиотикотерапии на фоне длительного
применения ингаляционных антибиотиков (Брамитоб, Тоби, Колистин) у
21
больных
с
хронической
синегнойной
инфекцией
позволяет
рекомендовать их для включения в стандарты лечения синегнойной
инфекции у больных МВ.
СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1-
Капранов Н.И., Никонова В.С., Каширская Н.Ю., Шабалова Л.А.
Ингаляционная антибактериальная терапия у больных муковисцидозом с
хронической синегнойной инфекцией. // Сборник материалов IX
Национального конгресса по муковисцидозу ”Муковисцидоз у детей и
взрослых-2009”. – Москва. – 2009.- С.37-40.
2-
Никонова В.С., Каширская Н.Ю., Капранов Н.И. / Ингаляционная
антибактериальная терапия у больных муковисцидозом с синегнойной
инфекцией. // Пульмонология детского возраста: Проблемы и решения.- г.
Москва – 2009. – С.109-114.
3-
Каширская Н. Ю., Капранов Н. И., Никонова В.С. / Ингаляционная
лекарственная терапия у больных муковисцидозом/. Врач – Москва. –
2010г. - №3 – С.10-15.
4-
Капранов Н. И., Каширская Н. Ю., Никонова В.С. / Опыт амбулаторного
применения ингаляционных антибиотиков у пациентов с муковисцидозом
с синегнойной инфекцией/. Лечебное дело – Москва. – 2010г. - №3 –
С.35-40.
5-
Никонова В.С., Каширская Н.Ю., Капранов Н.И. / Эффективность и
безопасность применения тобрамицина и колистина у детей, больных
муковисцидозом, с хронической синегнойной инфекцией. // Медицинская
генетика. – 2010г. – Т 9. – С.120.
22
6-
V.S. Nikonova, N. Y. Kashirskaya, N.I.Kapranov
/ Efficacy and safety
Tobramicin for inhalation and Colistin for children with CF.// Materials of the
33th ECFS Conference, Valencia, Spain 16-19 June 2010. The Journal of
Cystic Fibrosis – 2010. – S.54– Suppl.1. – P.210.
7-
Красовский С.А. Черняк А.В., Амелина Е.Л., Никонова В.С., Воронкова
А.Ю.,
Каширская
Н.Ю.,
Капранов
Н.И
Выживаемость
больных
муковисцидозом в Москве и Московской области за период 2000-2010г.
Материалы Х Юбилейного Национального конгресса по муковисцидозу.
1-2 июня 2011 года, Ярославль:49.
8-
V. Nikonova, E. Zhekayte, N.Kapranov / Efficacy and safety of Colistin for
inhalation in children 5 years old and younger with cystic fibrosis with
Pseudomonas aeruginosa infection.// Materials of the 34th ECFS Conference,
Hamburg, 08-11 June 2011. The Journal of Cystic Fibrosis – 2011. – S.100–
Suppl.1. – P.390.
9-
S.Krasovsky,
A.Cherniak,
E.Amelina,
A.Voronkova,
V.Nikonova,
N.Kashirskaya, N.Kapranov. Survival analysis of cystic fibrosis (CF) patient in
the Moscow region of Russia in 2000-2010. Journal of Cystic Fibrosis,
Volume 10 (2011); Suppl 1: S95.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
МВ - муковисцидоз
ФВД - функция внешнего дыхания
ОФВ1 - объем форсированного выдоха за 1 секунду
ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких
ИМТ - индекс массы тела
Ps.aeruginosa - синегнойная палочка
Рис. - рисунок
23
Табл. - таблица
БЛП - бронхолегочный процесс
Приложение.
1. Схема лечения синегнойной инфекции препаратом Колистин.
Частота высева
P. Aeruginosa
1-й высев
0-1год
1-12лет
Старше 12 лет
2-й высев за 6 месяцев
До 12 лет
Старше 12 лет
3-и высева за 6 месяцев
До 12 лет
Старше 12 лет
Ципрофлоксацин
мг/кг/сут. per os
Длительность
курса
(в неделях)
25-50
3
1 млн ЕД х 3 р/дн
2 млн ЕД х 3 р/дн
25-50
3
1 млн ЕД х 3 р/дн
2 млн ЕД х 3р/дн
25-50
12
Ингаляции
колистина
0,5 млн ЕД х 2р/дн
1 млн ЕД х 2 р/дн
2 млн х 2 р/дн
2. Распределение больных муковисцидозом, вошедших в исследование, по полу
и возрасту.
№
1
2
Этап исследования
Распределение
Средний
пациентов по полу
возраст
n
пациентов
(лет)
мальчик девочки
и
Всего
245 7
13
10,3±4,6
пациентов, из
них 21 из
нашего
центра
Количество
пациентов
n (%)
Международное мультицентровое
двойное
слепое
плацебо
контролируемое
рандомизированное клиническое
исследование по клинической
эффективности и безопасности
препарата Брамитоб.
Ретроспективный
анализ 20 (21)
результатов
московских
пациентов, регулярно получающих
7
13
10,28±4,56
24
3
4
5
препарат Брамитоб.
Ретроспективный
анализ 24 (25)
результатов
московских
пациентов, регулярно получающих
препарат ТОБИ.
Сравнительное
исследование 62 (65)
препаратов Брамитоб/ТОБИ.
Ретроспективный
анализ 30 (32)
результатов
клинического
наблюдения московских пациентов
с муковисцидозом с первым
высевом синегнойной палочки,
применявших Колистин.
14
10
9,6±3,9
28
34
10,68±4,13
16
14
5,4±4,9
25