Внебольничная пневмония и макролиды В.Б. Белобородов Б

БОЛЕЗНИ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ
Внебольничная пневмония
и макролиды
Профессор
РМАПО
Введение
Успехи лечения тяжелых инфекций связаны с разработкой и внедрением в клиническую практику антибактериальных препаратов. Расширение использования
антибиотиков стимулирует рост резистентности флоры,
особенно внутрибольничной, или нозокомиальной. В
последние десятилетия существенно замедлился процесс разработки и внедрения новых антибактериальных
препаратов, что приводит к необходимости рационального использования в клинической практике уже имеющихся. Проведение сравнительных клинических исследований, разработка фармакодинамических подходов к
прогнозированию эффекта антибактериальных препаратов позволяют с новой точки зрения оценить их
эффективность и место в клинической практике.
Внебольничная пневмония (ВП) остается важнейшей
медицинской проблемой ввиду своей распространенности и высокой летальности. Streptococcus pneumoniae
является наиболее частым возбудителем ВП. Наряду с
этим значительную роль играют атипичные возбудители
пневмонии (Mycoplasma pneumoniae, Legionella sp.,
Chlamydia pneumonia), которые вместе ответственны за
возникновение примерно 40% случаев ВП, в качестве
основных или ко–патогенов, при этом летальность может
увеличиваться и достигать 25%. Лабораторные методы
выявления атипичной флоры нельзя назвать рутинными и
общедоступными, возбудители не выявляются при
окраске по Граму, культивирование этих микробов обычными микробиологическими методами – затруднительно
[1,2]. Отсутствуют достоверные различия клинических и
рентгенографических проявлений инфекций, вызванных
типичной и атипичной флорой. Поэтому эмпирическая
терапия ВП должна быть выбрана с учетом необходимости подавления и типичной, и атипичной флоры.
Атипичная флора и наиболее
частые возбудители
внебольничной пневмонии
Микоплазмы (Mycoplasma pneumonia) являются мелкими микроорганизмами, лишенными клеточной стенки
(т.е. не могут быть окрашены по Граму), но отграниченными от окружающей среды 3–слойной мембраной.
Хламидии (Chlamydophila psittaci, Chlamydophila pneumoniae) являются возбудителями пситтакоза, который также
известен, как заболевание или лихорадка, возникающие
после контакта с различными видами птиц (например,
попугаями). Легионеллы (Legionella species) являются
грамотрицательными бактериями, которые могут обитать в открытой воде и развиваться в системах водоснабжения. Поэтому одним из источников вспышек заболевания может быть водопроводная вода. Легионеллы
являются причиной легионеллеза, который проявляется
ТОМ 17, № 19, 2009
В.Б. Белобородов
различной степенью нарушения сознания и диареей,
деструкцией легких, легочными кровотечениями, гипонатриемией. Coxiella burnetii является возбудителем
лихорадки Q – зооноза, которым человек заболевает
после контакта с животным (кошки, овцы, крупный рогатый скот) и очень редко – от другого человека. Bordetella
pertussis является причиной продолжительного кашля у
взрослых и коклюша у детей, у которых приступы изнурительного кашля могут заканчиваться рвотой.
Этиология внебольничной пневмонии в порядке
убывания [2]:
• Амбулаторные пациенты:
° S. pneumoniae;
° M. pneumoniae;
° H. influenzae;
° C. pneumoniae;
° Респираторные вирусы.
• Госпитализированные пациенты, вне ОРИТ:
° S. pneumoniae;
° M. pneumoniae;
° C. pneumoniae;
° H. influenzae;
° Legionella species;
° аспирационная;
° Респираторные вирусы.
• Госпитализированные в ОРИТ:
° S. pneumoniae;
° S. aureus;
° Legionella species;
° Грамотрицательная флора.
Предрасполагающие условия
Анамнестические указания на следующие факты
могут указывать на предполагаемую этиологию бактериальной пневмонии: нахождение в помещении с кондиционированным воздухом (контаминация системы кондиционера) или влажным воздухом (фонтаны, увлажнители воздуха, джакузи, спа) – Legionella species; тесные помещения или высокая скученность лиц (казармы, тюрьмы, ночлежки для бездомных) – S. pneumoniae, Mycobacteria,
Mycoplasma, Chlamydophila; контакт с животными –
кошки, крупный рогатый скот, козы, овцы – C. burnetii,
B. anthracis (отсутствие ветеринарного контроля за крупным рогатым скотом); индюки, куры, утки и птицы –
C. psittaci; кролики, грызуны – F. tularensis, Y. pestis.
Патогенез инфекций дыхательных
путей и пенетрация антибиотиков
При пневмонии в воспалительный процесс вовлекаются слизистая дыхательных путей, альвеолы и более глубоко расположенные ткани легкого. Все эти структуры дыхательной системы имеют различное кровоснабжение,
РМЖ
1209
БОЛЕЗНИ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ
поэтому процесс пенетрации антибиотика в различные
ткани дыхательной системы может быть различен [3]. На
начальных этапах развития инфекций нижних дыхательных
путей важнейшим условием эффективности антибактериальных препаратов является их высокая концентрация в
жидкости, омывающей эпителиальные клетки, и тонком
слое клеток, выстилающих альвеолы [3–5]. Этот слой клеток контактирует с эпителиальными клетками бронхов и
отделен от крови эндотелием капилляров, который является барьером для пенетрации антибиотиков в жидкость,
омывающую эпителий альвеол [4]. Антибиотики могут
достигать эффективной концентрации во внеклеточном
пространстве при лечении инфекций, вызванных бактериями, которые обычно располагаются внеклеточно
(например, Streptococcus pneumoniae, Н. influenzae,
М. саtarrhalis) [6]. Однако возбудителями внебольничных
инфекций нижних дыхательных путей могут быть
Mycoplasma pneumoniae, Legionella sp., Chlamydia pneumonia, которые локализуются внутриклеточно и могут выживать и размножаться внутри клеток миелоидного ряда.
Альвеолярные макрофаги являются важнейшим противоинфекционным барьером легких. Они ответственны за
клиренс бактерий, попадающих в нижние дыхательные
пути вместе с вдыхаемым воздухом [7]. Однако и сами эти
клетки могут быть инфицированы возбудителями, способными к внутриклеточной персистенции или размножению
[3,4,8]. Обычно антибиотики из крови пенетрируют в альвеолы, а затем диффундируют через клеточную мембрану,
попадая во внутриклеточное пространство.
Азитромицин и другие макролиды
Антимикробное действие. Все макролидные антибиотики имеют один механизм антимикробного действия, заключающийся в ингибировании синтеза рибонуклеиновой кислоты на этапе элонгации чувствительных
микроорганизмов. Они обратимо связываются с 505
субъединицей рибосом, что приводит к блокированию
транспептидазной или транслокационной реакции. Кроме того, они способны ингибировать образование 50S
субъединицы рибосом, подобно линкозамидам и стрептограмину В. Макролиды обладают широким спектром
антимикробной активности, который включает грамположительные и грамотрицательные возбудители инфекций дыхательных путей, актиномицет, микобактерий,
атипичных возбудителей пневмонии.
Фармакологические особенности. Азитромицин
является 15–членным макролидом, относящимся по химической структуре к классу, который называется «азалиды»
[6]. Продолжительность полувыведения препарата составляет 68 часов, т.е. концентрация, которая достигается
после применения препарата, снижается в два раза через
указанный промежуток времени. Этот показатель существенно превышает таковой эритромицина и кларитромицина [9]. Именно поэтому у взрослых пациентов с инфекциями дыхательных путей обычно применялся следующий
курс азитромицина: в первый день 500 мг однократно
внутрь, со 2 по 5–е сутки – по 250 мг однократно внутрь.
Внутрилегочная фармакокинетика азитромицина
была изучена у добровольцев при 5–дневном режиме
дозирования [10]. Сывороточная концентрация азитро-
1210
мицина оказалась очень низкой во все периоды наблюдения: на 5 и 10–е сутки лечения средняя сывороточная концентрация азитромицина составляла, соответственно,
0,054±0,008 и 0,015±0,005 мкг/мл. Концентрация азитромицина в жидкости, омывающей альвеолы, измерялась
каждые 4 часа и к 5–м суткам лечения достигала максимума (3,12±0,93 мкг/мл). Точно так же максимум средней
концентрации азитромицина (464±65 мкг/мл) в альвеолярных макрофагах был достигнут к 5–м суткам. Высокая
концентрация азитромицина в жидкости, омывающей
альвеолы, и в тканевых макрофагах обнаруживалась на 7
и 21–е сутки после начала лечения. Концентрация обоих
макролидов (азитромицина и кларитромицина) в легочной ткани многократно превышала его концентрацию в
плазме и сыворотке. Такая высокая тканевая концентрация и медленное выведение азитромицина позволяют
сокращать продолжительность приема препарата при
лечении инфекций дыхательных путей. Однако в отличие
от кларитромицина максимальная внутриклеточная концентрация азитромицина не достигалась немедленно и
требовала приема препарата в течение нескольких суток.
Предполагаемая клиническая эффективность.
Большим количеством исследований антибиотиков подтверждена высокая корреляционная зависимость микробного киллинга, фармакокинетических, фармакодинамических показателей и клинической эффективности.
Процесс микробного киллинга и фармакокинетический/
фармакодинамический профиль определяются на основании изучения концентрации препарата в плазме. Все
антибактериальные препараты в отношении фармакокинетических/динамических параметров условно разделены на 2 группы: препараты с киллингом микробов зависимым (аминогликозиды, фторхинолоны, макролиды) или
не зависимым (b–лактамы) от концентрации препарата в
плазме. Обычно макролиды относят к первой группе препаратов. Однако для эритромицина и кларитромицина
важнейшим фармакодинамическим показателем, предсказывающим высокую клиническую эффективность,
является показатель отношения периода превышения
минимальной подавляющей концентрации антибиотика в
плазме (Т>МПК) к периоду между введениями препарата
(выраженному в %). С формальной точки зрения этот
показатель относит эти препараты к группе антибиотиков,
эффективность киллинга которых не зависит от концентрации, что противоречит сказанному ранее. В отличие от
них клиническая эффективность азитромицина больше
соответствует отношению площади под фармакокинетической кривой и минимальной подавляющей концентрации (AUC/МПК) [9,11]. По этому параметру азитромицин
нужно отнести к группе препаратов с концентрационно–
зависимым киллингом. Поэтому при применении экспериментальных моделей с целью прогнозирования клинической эффективности макролидов в лечении инфекций
дыхательных путей возникают серьезные теоретические
проблемы. Оба показателя Т>МПК и AUC /МПК получают в
процессе экспериментальных исследований или на моделях животных с использованием концентрации препарата
в «плазме». Однако, как было показано ранее, концентрация кларитромицина и азитромицина в жидкости, омывающей альвеолы, и в альвеолярных макрофагах в сотни
раз выше, чем в плазме. При применении моделей, учи-
РМЖ
ТОМ 17, № 19, 2009
БОЛЕЗНИ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ
тывающих только фармакокинетику в плазме, без учета
тканевой концентрации, можно существенно снизить прогнозируемую клиническую эффективность макролидов.
Однако до настоящего времени фармакодинамические
модели, в которых применяются показатели тканевых
концентраций в легких, не разработаны, что и представляет теоретическую проблему прогнозирования клинической эффективности на существующих моделях [12].
Резистентность к макролидам
Эпидемиологические исследования, проведенные в
США, выявили тенденцию к росту резистентности возбудителей инфекций дыхательных путей к макролидам в
2001–2002 годах; наиболее высокая резистентность
наблюдалась у S. pneumoniae (до 30%). Глобальный
мониторинг резистентности (программа SENTRY) с 1997
года указывает на регионарную вариабельность резистентности пневмококков (10,4–38,6%) и низкую резистентность Н. influenzae и М. саtarrhalis (~1%) [13].
Резистентность грамположительных кокков к макролидам реализуется двумя основными механизмами. У 25%
резистентных штаммов выявляется метилирование
областей связывания антибиотика в бактериальных
рибосомах в результате экспрессии генов эритромицин–
резистентной метилазы [13–15]. Этот механизм обычно
определяет высокий уровень резистентности с минимальной подавляющей концентрацией (МПК) 64 мкг/мл и
выше [16]. Другим механизмом резистентности является
их целенаправленный выброс (эффлюкс) из микробной
клетки в результате экспрессии соответствующих генов.
Этот механизм резистентности несет ответственность за
эффективное удаление из микробной клетки 14– и 15–
членных макролидов и приводит к резистентности низкого уровня (МПК 1–32 мкг/мл) [16–18].
Клиническое значение резистентности к макролидам до настоящего времени широко обсуждается.
Неэффективность лечения макролидами, связанная с
резистентностью, пока не очень высока [19–21]. В
исследовании 41 госпитализированного пациента с
пневмонией и бактериемией только у 3 (7%) – были
выделены пневмококки, резистентные к макролидам
(МПК 8–16 мкг/мл) [20]. Проведено сравнение результатов лечения больных пневмонией с бактериемией
(S. pneumoniae) у 86 пациентов с резистентной или промежуточнорезистентной и 141 пациента с чувствительной флорой [21]. Было показано: массивная бактериемия чаще наблюдалась у пациентов с резистентной
флорой; однако не было выявлено определенного механизма резистентности, который обязательно бы приводил к клинической неэффективности лечения. Таким
образом, до настоящего времени не получено убедительных данных того, что рост резистентности флоры
приводит к снижению эффективности обычных режимов
лечения макролидами, за исключением пациентов с
массивной бактериемией, характерной для тяжелого
течения инфекции и требующей других режимов антибактериальной терапии.
БОЛЕЗНИ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ
Комплаентность
и пути ее оптимизации
Влияние комплаентности и адекватной продолжительности лечения на резистентность флоры к антибиотикам
является проблемой, которая до настоящего времени нуждается в уточнении. В мета–анализе 76 исследований
(1987–2000 гг.), посвященных комплаентности, было показано, что ее уровень составляет около 71%, а своевременность приема препаратов – 59%. Снижение комплаентности наблюдалось при увеличением кратности приема в
течение суток, а своевременность приема снижалась в
еще большей степени (табл. 1) [22]. При назначении препарата один раз в сутки комплаентность достигала 100%,
что позволяло сократить продолжительность лечения (<7
суток) [23,24]. У пациентов с инфекциями нижних дыхательных путей комплаентность обычно была высокой, что
объясняется выраженностью симптоматики и относительно высокой стоимостью препаратов. Причиной нарушения
комплаентности может быть убеждение пациента в том,
что несоблюдение правил приема препарата не сопровождается снижением его клинической эффективности.
Азитромицин является препаратом, который применяется для лечения внебольничной пневмонии короткими курсами, т.к. имеет очень продолжительный период
полувыведения и постантибиотического эффекта.
Доказана равная эффективность применения азитромицина курсом в 3 или 5 суток по сравнению с 10–дневным курсом кларитромицина [25,26]. Эти данные послужили основой для продолжения изучения еще более ко-
ротких курсов лечения макролидами. Необходимо отметить, что клиническая эффективность приема азитромицина в течение 3 суток (4 исследования) существенно не
отличалась от эффективности терапии в течение 5 суток
(2 исследования) (табл. 2). Тем не менее в большинстве
клинических рекомендаций предлагается 5–суточный
курс терапии, обоснованность которого не вытекает из
результатов клинических исследований. По–видимому,
короткий курс лечения и желание создать определенный «запас прочности» заставляет разработчиков рекомендаций на подсознательном уровне склоняться к
более продолжительным режимам лечения.
Короткие курсы лечения амоксициллином были
изучены у детей с внебольничной пневмонией и показали хорошие результаты [29]. Причем при сравнении 3 и
5–дневного курса лечения первый режим отличался
более высокой комплаентностью (р<0,001). Снижение
комплаентности при 5–дневном курсе приводило к
Таблица 1. Комплаентность приема
препаратов амбулаторными пациентами
в зависимости от кратности дозирования [22]
Кратность приема
препарата в сутки
1 раз
2 раза
3 раза
4 раза
В среднем
Комплаентность (%)
Прием
Своевременность
препарата (%)
приема препарата (%)
79
74
69
58
65
46
51
40
71
59
Таблица 2. Результаты лечения
внебольничной пневмонии короткими
курсами антибиотиков
Режим
Азитромицин 500 мг 1 раз/сут. в 1–е
сутки, 250 мг/сут. во 2–5–е сутки [27]*
Азитромицин 500 мг 1 раз/сут.
3 суток [27]*
Кларитромицин 250 мг 2 раза/сут.
10 суток [26]
Азитромицин 500 мг 1 раз/сут.
3 суток [26]
Азитромицин 1,5 г один раз [28]
Азитромицин 500 мг 1 раз/сут.
3 суток [28]
Амоксициллин 15 мг/кг внутрь
через 8 часов 3 суток [29]
Амоксициллин 15 мг/кг внутрь
через 8 часов 5 суток [29]
Удовлетворительная
клиническая
эффективность
80% (32/40)**
88% (36/41)**
95% (84/88)***
94% (83/88)***
98% (47/48)****
98% (47/48)****
79% (791 /1000)***
80% (798/1000)***
* пневмония, вызванная атипичной флорой; ** нормализация
температуры в течение 96 часов лечения; *** излечение или улучшение;
**** излечение, если температура снизилась в течение 72 часов
лечения; исчезновение других симптомов, полное или частичное
улучшение рентгенологической картины в течение 2 недель
Достоверность различий:
1 и 3 раза (р=0,008); 1 и 4 раза (р=0,001); 2 и 4 раза (р=0,001)
Таблица 3. Режимы антибактериальной терапии внебольничной пневмонии
Категория пациентов
Вне ОРИТ
Вне ОРИТ, моложе 65 лет, без факторов риска инфекции
вызванной резистентными пневмококками
ОРИТ
+ документированная аллергия к b–лактамам
Высокий риск инфекции, вызванной Pseudomonas
(для пациентов вне– и ОРИТ)
+ документированная аллергия к b–лактамам
Варианты антибактериальной терапии
b–лактам (в/в или в/м) + макролид (в/в или внутрь)
Монотерапия респираторным фторхинолоном (в/в или в/м)
b–лактам (в/в или в/м) + доксициклин (в/в или внутрь)
Монотерапия макролидами (в/в или внутрь)
b–лактам (в/в) + макролид (в/в)
b–лактам (в/в) + фторхинолон с антисинегнойной активностью (в/в)
Респираторный фторхинолон (в/в) + азтреонам (в/в)
Антисинегнойный b–лактам (в/в) + антисинегнойный фторхинолон
(в/в; внутрь – только вне ОРИТ)
Антисинегнойный b–лактам (в/в) + аминогликозид (в/в) + макролид
(в/в)/Антисинегнойный фторхинолон (в/в; внутрь – только вне ОРИТ)
Азтреонам (в/в) + аминогликозид (в/в) + респираторный фторхинолон
(внутривенно) + Антисинегнойный фторхинолон
(внутривенно; внутрь – только вне ОРИТ)
в/в – внутривенно; в/м – внутримышечно; вн – внутрь
1212
РМЖ
ТОМ 17, № 19, 2009
БОЛЕЗНИ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ
достоверно большему количеству случаев неэффективности лечения (р<0,0001).
Клиническая эффективность лечения указывает на
высокую чувствительность флоры к выбранному препарату и отсутствие внелегочных очагов, таких как менингит или эмпиема. Оценка результатов бактериологического исследования имеет в таких случаях не более чем
формальный интерес.
Эмпирическая терапия внебольничной
пневмонии у госпитализированых
пациентов
Из–за высокой актуальности внебольничной пневмонии вопросы, связанные с антибактериальной терапией, являются предметом постоянного обсуждения.
Несмотря на наличие международных и национальных
рекомендаций по лечению этого заболевания, с каждым
годом вносятся дополнения и уточнения. Так, в 2009 г.
опубликована новая версия рекомендаций по лечению
пневмонии у госпитализированных пациентов. В них
еще раз обращается внимание на важность применения
АБ в течение 6 часов после госпитализации пациентов и
уточнение режимов антибактериальной терапии у различных групп пациентов (табл. 3) [30].
Эмпирическая терапия внебольничной
пневмонии у амбулаторных пациентов
При назначении антибиотиков в амбулаторных условиях необходимо учитывать отсутствие факторов риска
неблагоприятного исхода инфекции, применение антибактериальных препаратов в недалеком прошлом,
сопутствующую патологию и особенности резистентности локальной флоры. Если антибиотики не назначались
в течение предшествующих 90 дней, то могут применяться макролиды или доксициклин. При наличии сопутствующих хронических заболеваний сердца, легких,
почек, печени, сахарном диабете, хроническом алкоголизме, онкологической патологии, иммуносупрессии
(связанной с лечением или заболеванием) или при
лечении антибиотиками в предшествующие 90 дней,
обычно применяются респираторные фторхинолоны
или b–лактамы в сочетании с макролидами. При указании на применение антибиотиков в предшествующие 90
дней обычно назначаются антибиотики других классов.
Резюме
Назначение макролидов один раз в сутки короткими
курсами является стандартом лечения внебольничной
пневмонии, а также обострения хронического бронхита и
острого бактериального синусита. При этих инфекциях
пациенты нуждаются в применении режимов антибактериальной терапии, которые будут приводить к быстрой ликвидации клинических проявлений и возвращению к обычной жизни. При этом необходимо помнить о том, что повышение комплаентности не менее важно, чем адекватный
выбор антибактериальной терапии, особенно при лечении
инфекций в амбулаторных условиях. Сочетание однократного применения антибиотика в течение суток и короткого
ТОМ 17, № 19, 2009
курса антибактериальной терапии обеспечивает высокую
комплаентность лечения. Фармакокинетические и фармакодинамические особенности современных макролидов и
фторхинолоны определяют соответствие этим принципам.
В отличие от b–лактамных антибиотиков и фторхинолонов азитромицин (Хемомицин и др.) имеет существенно большую продолжительность полувыведения и постбиотического эффекта, которая позволяет применять его
с высокой эффективностью в режиме коротких курсов.
Азитромицин создает высокую концентрацию в клетках
различных тканей, в лейкоцитах и макрофагах. Высокая
тканевая концентрация препарата в области инфекции
достигается целенаправленным переносом его лейкоцитами. Пенетрация препарата внутрь клеток не ограничена,
повторное введение препарата в процессе лечения приводит к увеличению захвата лейкоцитами и доставки в
область инфекционного воспаления, то есть именно туда,
где количество микробов самое высокое и где возникает
необходимость высокой тканевой концентрации препарата. Из–за высокой концентрации азитромицина в области
инфекции его фармакодинамические характеристики
отличаются от других препаратов, для которых отношение
плазменной концентрации и минимальной ингибирующей
концентрации антибиотика влияет на величину киллинга
возбудителей. Плазменная концентрация важна для лечения инфекций, сопровождающихся бактериемией, но не
для инфекций с низкой вероятностью бактериемии.
Во всем мире отмечается медленное нарастание
резистентности пневмококков к макролидам. Причем
наиболее изучена популяция пневмококков, выделенных
от пациентов с тяжелым течением пневмонии, которым
потребовалась госпитализация. Помимо особенностей
пневмококков, тяжесть состояния таких пациентов могут
определять сопутствующие заболевания, особенно те,
которые требуют повторного применения антибактериальных препаратов и сами по себе являются факторами
риска инфекций, вызванных резистентной флорой. Кроме
того, имеются различия между резистентностью к макролидам и частотой выделения клинических значимых
штаммов резистентных пневмококков – возбудителей
инфекций верхних дыхательных путей [31]. Например, в
недавних исследованиях, проведенных у пациентов с
обострением хронического бронхита, внебольничной
пневмонией и острым бактериальным отитом, S. pneumoniae оказался возбудителем инфекции примерно в 11%
(от 2 до 17%) случаев [32,33]. Определенные данные по
иммуномодулирующему эффекту азитромицина и других
макролидов, полученные первоначально in vitro и в экспериментальных условиях, дополнены клиническими данными при исследовании пациентов с муковисцидозом и
бронхоэктазами. Еще одно направление повышения фармакологических свойств азитромицина – применение
формы, содержащей более высокие дозы препарата, что
позволяет применять его всего один раз при сохранении
высокой эффективности лечения инфекций верхних дыхательных путей. Отрадно, что это направление уже интенсивно изучается и получены обнадеживающие клинические результаты.
Список литературы Вы можете найти на сайте http://www.rmj.ru
РМЖ
1213