МИКРОБИОЛОГИЧЕСКИЙ МОНИТОРИНГ В

Фармация
УДК 615.281:614.212
МИКРОБИОЛОГИЧЕСКИЙ МОНИТОРИНГ В МНОГОПРОФИЛЬНОМ
СТАЦИОНАРЕ И ПУТИ ОПТИМИЗАЦИИ ЗАТРАТ
НА АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
О.В. Руина, Н.П. Васильева, Н.Н. Сухачева, Т.М. Конышкина,
Н.Н. Саперкин, Т.О. Чуева, О.В. Мельниченко, А.В. Бязрова, Д.В. Храмов, А.С. Токарева,
ГБОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия»
Руина Ольга Владимировна – е-mail: [email protected]
Проведен микробиологический мониторинг в многопрофильном стационаре. Проведено 362
исследования, выделено 189 этиологически значимых штаммов микроорганизмов. Наиболее
часто в стационаре высевается грамположительная флора – стафилококки, энтерококки. 27,3%
стафилококков обладают устойчивостью к оксациллину и являются проблемными для терапии. Из
грамотрицательных патогенов наиболее часто определяется кишечная палочка. Треть выделенных
штаммов являются продуцентами бета-лактамаз расширенного спектра, что требует ограничения
применения цефлоспоринов. Синегнойная палочка чувствительна к большинству антисинегнойных
препаратов. Ацинетобактер проявляет выраженную чувствительность к ампициллину/сульбактаму,
что позволяет рекомендовать данный препарат для терапии инфекций, вызванных этим
возбудителем.
Ключевые слова: микробиологический мониторинг, микроорганизм, лечение, инфекции.
Microbiological monitoring in a multidisciplinary hospital was conducted. 362 studies were carried out, 189
etiologically significant strains of microorganisms were isolated. Gram-positive flora (staphylococcus,
enterococcus) forms the majority of the microorganisms found in a hospital. 27,3% of staphylococci are
resistant to oxacillin and present a problem for therapy. From gram-negative pathogens most often
encountered Escherichia coli. A third of the isolates are producers of extended-spectrum beta-lactamases,
which requires limited use of cephalosporins. Pseudomonas aeruginosa is susceptible to most of antipseudomonal drugs. Atsinetobakter is highly susceptible to ampicillin/sulbactam, which allows us to recommend this drug for the treatment of infections caused by this pathogen.
Key words: microbiological monitoring, microorganism, treatment, infections.
Введение
Проблема антибиотикорезистентности стала особенно
актуальной в XXI веке. Именно в последние десятилетия
получили широкое распространение нозокомиальные
штаммы микроорганизмов, характеризующиеся устойчивостью к большинству антимикробных препаратов (полирезистентность), а иногда и ко всем имеющимся антибиотикам (панрезистентность). Полирезистентность обычно
характерна для нозокомиальных штаммов как грамположительных бактерий (стафилококки, энтерококки), так и
грамотрицательных
бактерий
(энтеробактерии,
P. aeruginosa, Acinetobacter spp.). В стационарах нашей
страны традиционно превалируют резистентные стафилококки (MRSA) и энтеробактерии, устойчивые к цефалоспориновым антибиотикам в результате продукции беталактамаз расширенного спектра. В последние пять лет
187
очень тревожной стала ситуация в ОРИТ с ацинетобактериями, которые постепенно стали доминирующими возбудителями нозокомиальных инфекций, нередко они являются полирезистентными. Очень тревожная ситуация возникает в реанимационных и хирургических отделениях,
где этиологически значимым возбудителем инфекционных осложнений является панрегистентная кишечная палчка. В то же время, на сегодняшний момент имеется ярко
выраженная тенденция к количественному снижению на
рынке новых антимикробных препаратов, преодолевающих антибиотикорезистентность. Перспективы разработки
принципиально новых антибиотиков для лечения нозокомиальных инфекций весьма туманны, разработки новых
антибиотиков в последние годы не планируется [1, 2]. В
этой связи решение проблемы лечения в стационаре
инфекций, вызванных полирезистентными бактериями,
№ 5 (29) сентябрь 2013 МЕДИЦИНСКИЙ А ЛЬМАНА Х
Фармация
связано в основном с разработкой и внедрением решительных и адекватных мер по сдерживанию антибиотикорезистентности. В настоящий момент известно, что использование антибиотиков сопровождается селективным давлением на возбудителей заболевания, что ведёт к закономерному росту устойчивости последних к используемым
препаратам. Другим, ещё более негативным феноменом
использования антибиотиков является «параллельный
ущерб», заключающийся в селекции полирезистентных
микроорганизмов. Отличительным моментом параллельного ущерба является селекция резистентности не только
среди штаммов возбудителей, на которых была направлена терапия, но и среди микроорганизмов, не являвшихся
этиологически значимыми. Так, результаты большого
количества исследований подтверждают зависимость
между использованием цефалоспоринов и риском колонизации или инфекции, вызванной бета-лактамазпродуцирующими (БЛРС-продуцирующими) разновидностями энтеробактерий. В ряде исследований доказано, что
потребление цефалоспоринов прямо коррелирует с частотой выделения БЛРС-продуцирующей K. pneumoniae и
полирезистентного A. baumannii (p=0,05 и 0,03соответственно) [3, 4, 5].
Поэтому очень важным становится микробиологический мониторинг в стационаре.
Целью данного исследования явилось изучение
микробиологической картины, определение и учет резистентных штаммов в многопрофильном стационаре.
Материалы и методы
Проанализирован микробиологический пейзаж ГБУЗ
НО «Городская клиническая больница № 5». Данный стационар является многопрофильным и включает в себя:
отделение неотложной кардиологии, ревматологическое,
кардиологическое, первичное сосудистое отделение, отделение интенсивной терапии острых нарушений мозгового
кровообращения, два терапевтических, кардиохирургическое и сосудистое отделения, отделения гнойной хирургии, торакальное и хирургические отделения общего профиля, а также отделения реанимации и интенсивной терапии для больных с острым коронарным синдромом и
больных хирургического профиля. Определены основные
закономерности антибиотикорезистентности выделяемых
микроорганизмов. Микробиологический мониторинг
проводился при помощи программы WHONET версии 5.4.
Чувствительность определялась диско-диффузионным
методом на среде Мюллера-Хинтон с использованием
дисков BioRad. MRSA определяли в скрининговом тесте с 5
мкг оксациллина, выявление продукции БЛРС проводили
фенотипическими методами. Проанализировано 362
исследования от 294 пациентов за 6 месяцев (январь –
июнь) 2012 года. Статистическую обработку результатов
проводили с помощью пакетов программ Microsoft Exel.
Корреляционные связи между признаками проводились
при помощи критерия 2, при недостаточном количестве
членов выборки в 1-й группе (менее 5) использовался R
критерий Пирсона, при параметрическом распределении
использовался t критерий Стъюдента, различия считались
достоверными при p<0,05.
Результаты и их обсуждение
В результате микробиологических исследований 362
188
образцов от 294 пациентов положительные результаты
получены в 189 (52 %) случаях. В остальных случаях этиологически значимой микрофлоры обнаружить не удалось.
В целом по стационару наиболее часто в анализах определялась грамположительная флора: стафилококки и
ТАБЛИЦА 1.
Спектр выделяемых микроорганизмов
Mикроорганизм
Acinetobacter baumannii
Corynebacterium sp. (diphtheroids)
Enterobacter cloacae
Enterobacter sp.
Enterococcus sp.
Escherichia coli
Gram negative bacteria
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Pseudomonas aeruginosa
Staphylococcus aureus
Staphylococcus epidermidis
Staphylococcus, coagulase negative
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus sp.
Streptococcus Group A
Доля выделения, в процентах
5
2
2
1
16
14
3
3
3
3
25
2
10
1
3
5
ТАБЛИЦА 2.
Данные по резистентности Staphylococcus sp.
к антибактериальным препаратам
Наименование
антибиотика
Benzilpenicillin
Rifampicin
Oxacillin
Cefazolin
Cefoperazone
Ceftriaxone
Cefotaxime
Cefepime
Aztreonam
Imipenem
Meropenem
Amikacin
Gentamicin
Nalidixic acid
Ciprofloxacin
Levofloxacin
Moxifloxacin
Ofloxacin
Sparfloxacin
Fosfomycin
Clindamycin
Lincomycin
Azithromycin
Erythromycin
Nitrofurantoin
Linezolid
Vancomycin
Chloramphenicol
Doxycycline
Процент
Процент штаммов
Процент
устойчивых с промежуточной чувствительных
штаммов чувствительностью
штаммов
93,9
0
6,1
40
0
60
27,3
0
72,7
50
0
50
0
0
100
29
0
71
64,3
14,3
21,4
66,7
0
33,3
0
0
100
46,2
0
53,8
50
0
50
0
0
100
30,3
9,1
60,6
100
0
0
43,8
0
56,2
13,3
0
86,7
13,3
0
86,7
29,4
0
70,6
0
0
100
0
0
100
11,5
0
88,5
38,5
0
61,5
0
0
100
35,7
14,3
50
50
0
50
0
0
100
0
0
100
66,7
0
33,3
54,5
0
45,5
№ 5 (29) сентябрь 2013 МЕДИЦИНСКИЙ А ЛЬМАНА Х
Фармация
ТАБЛИЦА 3.
Чувствительность E. coli к антибактериальным препаратам
Процент
Процент штаммов
Процент
устойчивых с промежуточной чувствительных
штаммов чувствительностью
штаммов
Amoxiclav
2
8
90
Ampicillin
41,7
0
58,3
Ampicillin/Sulbactam
0
0
100
Cefazolin
0
0
100
Cefoperazone
50
0
50
Cefuroxime
33,3
0
66,7
Ceftazidime
0
0
100
Ceftriaxone
28,6
0
71,4
Cefotaxime
60
40
0
Cefepime
33,3
0
66,7
Imipenem
0
0
100
Meropenem
0
0
100
Amikacin
33,3
0
66,7
Gentamicin
8,3
0
91,7
Nalidixic acid
100
0
0
Ciprofloxacin
45,5
0
54,5
Levofloxacin
28,6
0
71,4
Moxifloxacin
28,6
0
71,4
Norfloxacin
100
0
0
Ofloxacin
66,7
0
33,3
Fosfomycin
0
0
100
Nitrofurantoin
0
0
100
Linezolid
0
0
100
Chloramphenicol
16,7
0
83,3
Наименование
антибиотика
ТАБЛИЦА 4.
Чувствительность Proteus sp. к антибактериальным препаратам
Наименование
антибиотика
Ampicillin
Ampicillin/Sulbactam
Cefazolin
Ampicillin
Ampicillin/Sulbactam
Cefoperazone
Cefuroxime
Ceftazidime
Ceftriaxone
Cefotaxime
Cefepime
Imipenem
Meropenem
Amikacin
Gentamicin
Nalidixic acid
Ciprofloxacin
Levofloxacin
Moxifloxacin
Norfloxacin
Ofloxacin
Fosfomycin
Nitrofurantoin
Linezolid
Chloramphenicol
Процент
Процент штаммов
Процент
устойчивых с промежуточной чувствительных
штаммов чувствительностью
штаммов
0
100
0
41,7
0
50
33,3
0
28,6
60
33,3
0
0
33,3
8,3
100
45,5
28,6
28,6
100
66,7
0
0
0
16,7
33,3
0
0
0
0
0
0
0
0
40
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
66,7
0
100
58,3
100
50
66,7
100
71,4
0
66,7
100
100
66,7
91,7
0
54,5
71,4
71,4
0
33,3
100
100
100
83,3
189
энтерококки (таблица 1). Из грамотрицательной флоры в
стационаре
превалировала
кишечная
палочка.
Наиболее часто (в 45% случаев) исследовалось раневое и
дренажное отделяемое, в 24% на исследование была
отправлена моча, в 11% кровь, в 10% отделяемое слизистой ротоглотки и носа, в 8% мокрота и бронхо-лаважное
отделяемое, в 2% были проведены исследования отделяемого прочих локусов. Примечательно, что из мочи в 80%
случаев высевалась кишечная палочка, из мокроты – преимущественно бета-гемолитический стрептококк группы А
(в 47% наблюдений). Из отделений терапии на исследование отправлялись в основном такие биосубстраты, как
мокрота и моча, из хирургических отделений – раневое
отделяемое, отделяемое дренажей, из отделений реанимации и интенсивной терапии – раневое отделяемое,
кровь, моча, лаважное отделяемое бронхов.
Данные по резистентности к антибиотикам стафилококков представлены в таблице 2. Видно, что частота встречаемости проблемных стафилококков, устойчивых к оксациллину, которые обозначаются в литературе как MRSA,
составляет 27,3%. По сравнению с 2009 годом отмечен
рост устойчивых к оксациллину штаммов на 8,7%.
Вероятно, это связано с широким использованием цефалоспоринов третьего поколения, которые являются стартовыми препаратами для эмпирической терапии в большинстве случаев. Устойчивость к оксациллину предполгает
устойчивость ко всем цефалоспоринам, пенициллинам,
фторхинолонам, тетрациклинам, аминогликозидам, линкозамидам, карбапенемам [6, 7].
Таким образом, для терапии остаются ванкомицин,
линезолид, тигециклин, в ряде случаев – рифампицин и
фузидиевая кислота. Такие пациенты, безусловно, являются сложными для терапии, лечение их без данных антибиотикограммы в значительной части случаев приводит к
клиническим и бактериологическим неудачам, фармакоэкономическим потерям [8, 9].
Среди золотистых стафилококков определилось 18,2%
устойчивых к оксациллину. Применение пенициллина для
терапии инфекций, вызванных золотистым стафилококком, не оправдано: к бензилпенициллину устойчивы
95,5% выделенных штаммов. К цефалоспоринам чувствительны порядка 85% выделенных штаммов, к фторхинолонам – порядка 70–80%. К левофлоксацину и моксифлоксацину чувствительны до 85% изолятов, к ципрофлоксацину – 67%. Все выделенные изоляты оказались чувствительны к фосфомицину, однако его применение ограничено спектром урологических больных из-за особенностей фармакокинетики препарата. Все выделенные возбудители оказались чувствительны к ванкомицину и линезолиду, а также к тигециклину. Среди эпидермальных стафилококков устойчивых к оксациллину штаммов выявлено до
45%, поэтому инфекции, вызванные этим возбудителем,
являются заведомо сложными для терапии. Среди коагулазонегативных стафилококков 33,3% оказались устойчивыми к оксациллину, 88% - к бензилпенициллину, 90%
изолятов устойчивы к цефазолину и ампициллину.
Сохраняют свою активность защищенные пенициллины
(устойчивость не более 10%), карбапенемы, респираторные фторхинолоны.
Данные по резистентности к антибиотикам кишечной
№ 5 (29) сентябрь 2013 МЕДИЦИНСКИЙ А ЛЬМАНА Х
Фармация
палочки представлены в таблице 3. Этот микроорганизм
является наиболее частым уропатогенном как по данным
российских, так и по данным зарубежных исследований.
В нашем исследовании кишечная палочка также была
лидирующим уропатогеном. Известно, что косвенным
признаком выработки бета-лактамаз расширенного спектра является устойчивость к цефалоспоринам. При получении результатов бактериологического исследования
устойчивость хотя бы к одному из цефалоспоринов мы
должны трактовать как устойчивость ко всем препаратам
данной группы. Вариабельной в данном случае остается
устойчивость к защищенным пенициллинам и цефалоспоринам четвертого поколения, наиболее надежными препаратами в терапии таких пациентов являются карбапенемы, что, безусловно, влечет за собой большие фармакоэкономические затраты (стоимость терапии цефалоспоринами состаляет порядка 50–500 рублей в сутки, карбапенемами, в зависимости от режима введения, – от 3000 до
7000 руб. в сутки).
В нашей больнице БЛРС-продуцентами являются около
трети штаммов кишечной палочки, эта доля достаточно
велика для стационара, в который госпитализируются преимущественно пациенты с внебольничной флорой. Таким
образом, мы можем утверждать, что в настоящее время
внебольничная флора зачастую является полирезистентной, наряду с госпитальной.
В то же время, среди Kl.pneumoniae БЛРС-продуцентами
являются лишь 10% штаммов, эти возбудители имеют благоприятный профиль резистентности, в терапии инфекций, вызванных Kl.pneumoniae, в качестве стартовых препаратов могут быть рекомендованы цефлоспорины третьего поколения.
Интересные данные по чувствительности получены у
Proteus sp. (таблица 4). Порядка трети выделенных возбудителей являются продуцентами бета-лактамаз расширенного спектра, что создает сложности для терапии.
Цефалоспорины широкого спектра, налидиксовая кислота, норфлоксацин не могут быть рекомендованы в качестве стартового препарата для терапии инфекций, вызванных этими возбудителями. Наиболее вероятен успех при
применении карбапенемов, в том числе без антисинегнойной активности.
Синегнойная палочка, выделенная в стационаре, обладает достаточно благоприятным профилем устойчивости,
что свидетельствует о выделении «диких» штаммов и
отсутствии селекции госпитальных штаммов данного возбудителя. Большинство выделенных изолятов (более
80%) показали высокую чувствительность к традиционно
применяемым антисинегнойным препаратам (цефоперазон/сульбактам, цефтазидим, антисинегнойные карбапенемы – меропенем, имипенем; амикацин). Практически
все выделенные штаммы оказались устойчивыми к ампи-
190
циллину, цефалоспоринам первого–третьего поколения
без антисинегнойной активности, нитрофурантоину и
налидиксовой кислоте.
Достаточно проблемный возбудителем является
Acinetobacter baumanii, который проявляет высокую чувствительность только к препаратам, содержащим сульбактам: цефоперазону/сульбактаму (71%), ампициллину/
сульбактаму (92%). Устойчивость к карбапенемам отмечается в 40% случаев, что согласуется с общемировыми
тенденциями [10]. Данная закономерность делает нерациональным назначение данных препаратов для терапии
инфекций, вызванных Acinetobacter.
Выводы
Микробиологический мониторинг в условиях возрастающей резистентности микроорганизмов к антибактериальным препаратам является важным инструментом для
оптимизации антибактериальной терапии, снижения фармакоэкономических затрат и повышения клинической и
бактериологической эффективности эмпирически назначенного лечения. Оптимальным для стационара в сегодняшних условиях является ограничение применения цефалоспоринов третьего поколения, способствующих дальнейшей селекции проблемной флоры, и увеличение
потребления препаратов из группы защищенных пенициллинов, карбапенемов без антисинегнойной активности,
тигециклина.
ЛИТЕРАТУРА
1.Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / под
ред. Л.С. Страчунского. Смоленск: МАКМАХ, 2007. 464 с.
2. Стратегия и тактика применения антимикробных средств в лечебных
учреждениях России. Российские национальные рекомендации / под ред.
В.С. Савельева, Б.Р. Гельфанда, С.В. Яковлева. М. 2012. 95 с.
3. DiNubile M.F. et al. Bowel colonization with resistant gram-negative bacilli
after antimicrobial therapy of intraabdominal infections: observations from two
randomized comparative clinical trials of ertapenem therapy. Eur JClin Microbiol
Infect Dis. 2005. № 24. Р. 443-449.
4. Cao B., Wang H., San H. et al. Risk factors and clinical outcames of nosocomial
multi-drug resistant nosocomial Pseudomonas aeruginosa infections. J Hosp Inf.
2004. № 57 (2). Р. 112-118.
5.Яковлев В.П., Яковлев С.В. и др. Рациональная антимикробная фармакотерапия: Руководство для практикующих врачей. М.: Литтерра, 2003.
С. 971-973.
6. Estes K. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus skin and soft tissue
infections. Crit Care Nurs Q. 2011. № 34. Р. 101-109.
7. Tracy L.A., Furuno J.P., Harris A.D., et al. Staphylococcus aureus infections in
US veterans, Maryland, USA, 1999-2008. Emerg Infect Dis. 2011. № 17. Р. 441-448.
8. Кобельт Г. Основы экономической оценки. В кн. Фармакоэкономика в
России. Первый опыт. М.: Ронк-Пуленк Рорер, 1998. С. 3-5.
9. Авксентьева М.В., Воробьев П.А., Герасимов В.Б. и др. Экономическая
оценка эффективности лекарственной терапии (фармакоэкономический анализ). М.: «Ньюдиамед», 2000. 43 с.
10. Manikal V.M., Landman D., Saurina G., et al. Endemic carbapenem-resistant
Acinetobacter species in Brooklyn, New York: citywide prevalence, interinstitutional
spread, and relation to antibiotic usage. Clin Infect Dis. 2000. № 31. Р. 101-106.
№ 5 (29) сентябрь 2013 МЕДИЦИНСКИЙ А ЛЬМАНА Х