проблема антибиотикорезистентности в общей врачебной

Республиканская научно-практическая конференция врачей общей практики. –
Минск, 2010. С. 18-20.
ПРОБЛЕМА АНТИБИОТИКОРЕЗИСТЕНТНОСТИ В
ОБЩЕЙ ВРАЧЕБНОЙ ПРАКТИКЕ
ВАСИЛЕВСКИЙ И.В., СКЕПЬЯН Е.Н., БОЧКАРЕВА Н.А.
Белорусский государственный медицинский университет, г.Минск
В последнее время все отчетливее дает о себе знать феномен
антибиотикорезистентности. По образному выражению профессора Страчунского Л.С. антибиотикорезистентность на современном этапе является
«угрозой национальной безопасности». В связи с широким и часто
необоснованным применением антибиотиков (АНТ) в общей врачебной
практике особенно заметно возросло число штаммов микроорганизмов,
резистентных
к
одному
или
нескольким
антибиотикам.
Штаммы
определенных бактерий обладают первичной резистентностью к конкретным
АНТ (например, Pseudomonas к ампициллину). Истинная природная устойчивость характеризуется отсутствием у микроорганизмов мишени действия
антибиотика или недоступности мишени вследствие первично низкой
проницаемости или ферментативной инактивации. При наличии у бактерий
такой устойчивости антибиотики клинически неэффективны.
Под приобретенной устойчивостью понимают свойство отдельных
штаммов бактерий сохранять жизнеспособность при тех концентрациях АНТ,
которые подавляют основную часть микробной популяции. Возможны ситуации, когда большая часть микробной популяции проявляет приобретенную
устойчивость. Появление у бактерий приобретенной резистентности не
обязательно сопровождается снижением клинической эффективности АНТ.
Формирование резистентности во всех случаях обусловлено генетически:
приобретением новой генетической информации или изменением уровня
экспрессии собственных генов. Наиболее частой причиной приобретенной
резистентности является широкое применение того или иного АНТ, вследствие чего ранее чувствительные штаммы становятся резистентными. βлактамные антибиотики – пенициллины, цефалоспорины дольше всех
применяются на практике, поэтому проблема резистентности к ним наиболее
серьезна.
Самым распространенным механизмом бактериальной резистентности
— около 80% всех случаев — является ферментативное расщепление АНТ.
Ферменты, разрушающие β-лактамные антибиотики, получили название βлактамаз. Некоторые микроорганизмы, например, стафилококки, выделяют β
-лактамазы во внеклеточное пространство, другие (грамотрицательные) —
только в периплазматическое пространство между клеточной стенкой и
внутренней мембраной. В настоящее время штаммы, продуцирующие βлактамазы, обнаружены как среди грамположительных, так и среди
грамотрицательных микроорганизмов, в том числе и анаэробных. β-лактамазы продуцируются грамположительными и грамотрицательными аэробными и анаэробными бактериями. Эти ферменты разрушают амидную связь в βлактамном кольце β-лактамных антибиотиков, что в клинике проявляется как
отсутствие результата действия антибиотиков, т.е. результата лечения.
Как подчеркивает профессор Страчунский Л.С., среди большого круга
проблем, связанных с резистентностью к антибиотикам нозокомиальной
(госпитальной) микрофлоры наиболее значимыми являются три:
1. метициллинорезистентность или, фактически, полирезистентность у
Staphylococcus aureus (MRSA);
2. полирезистентность и панрезистентность у Pseudomonas aeruginosa;
3. полирезистентность у ряда грамотрицательных бактерий
(Escherichia coli, Klebsiella spp., Proteus spp. и др.), обусловленная
образованием этими бактериями β-лактамаз расширенного спектра
(БЛРС), или Extended-Spectrum β-Lactamases (ESBL).
Наибольшее значение в работе врачей общей практики имеет феномен
устойчивости среди таких широко распространенных возбудителей инфек-
ций верхних и нижних дыхательных путей, как Streptococcus pneumoniae,
Haemophilus influencae, Moraxella catarrhalis. Серьезно заявившая о себе в
последнее десятилетие проблема прогрессивно нарастающей антибиотикорезистентности возбудителей настоятельно требует регламентирования использования АНТ. Научной основой, определяющей рациональный выбор препаратов, является эпидемиологический подход и мониторинговые исследования
антибиотикочувствительности современной микробной флоры, вызывающей
различные заболевания.
Использование ингибиторов β-лактамаз позволяет сохранить преимущества давно известных полезных антибиотиков. Именно ингибиторы
позволяют вести борьбу с β-лактамазами и обеспечивают победу над ними.
Весомый вклад в борьбу с бактериальной резистентностью внесло открытие
в 1976 г. клавулановой. кислоты — продукта метаболизма гриба Streptomyces clavuligenus. Имея в основе β-лактамную структуру, клавулановая
кислота обладает большим аффинитетом к β-лактамазам и в результате
сложного физикохимического процесса образует с этими ферментами стабильные неактивные комплексы (своеобразный "суицидный ингибитор" βлактамаз). Следующим этапом явилось создание комбинированных препаратов, состоящих из солей клавулановой кислоты и β-лактамных антибиотиков,
что позволило существенно расширить антимикробный спектр последних,
включая β-лактамазопродуцирующие штаммы. Одним из наиболее широко
используемых в настоящее время антибактериальных препаратов является
амоксициллин+клавулановая кислота.
Клавулановая кислота способна ингибировать значительное число βлактамаз, которые продуцируются штаммами грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий. Клавулановая кислота под
влиянием ферментов β-лактамаз, вырабатываемых бактериями, не гидролизуется, как амоксициллин, а прочно связывается с ними, защищая амоксициллин от гидролиза. У микроорганизмов, изначально устойчивых к амоксициллину за счет других механизмов (изменение пенициллинсвязывающих
белков, снижение проницаемости клеточной стенки бактерий по отношению
к препаратам), степень резистентности не изменяется. Для бактерий, основной механизм резистентности которых обусловлен выработкой ими βлактамаз, разрушающих пенициллины, совместное применение амоксициллина с клавулановой кислотой обусловливает эффективность этого препарата
в отношении β-лактамазообразующих штаммов. При этом следует помнить,
что ингибирующая активность клавулановой кислоты в отношении различных β-лактамаз не одинакова. Она довольно активно связывается с β-лактамазами ТЕМ, продуцируемыми гемофильной палочкой, пневмококком и
моракселлой, но практически не взаимодействует с плазмидными β-лактамазами I типа, вырабатываемыми синегнойной палочкой, энтеробактером,
цитробактером, серрацией, морганеллой и некоторыми видами клебсиеллы.
Защищенный амоксициллин оказывает не только прямое бактерицидное действие на широкий спектр микроорганизмов, включая устойчивые
штаммы. Получены данные о постантибиотическом эффекте и эффекте
потенцирования активности полиморфноядерных лейкоцитов и фагоцитоза,
выраженных у комбинированного ЛС достоверно сильнее, чем собственно у
амоксициллина. Среди преимуществ применения указанного препарата в
повседневной клинической практике необходимо подчеркнуть следующие:
● традиционная надежность и нетоксичность пенициллинов,
● спектр противомикробного действия шире, чем у амоксициллина и
пероральных цефалоспоринов, т.к. охватывает также и штаммы, продуцирующие β-лактамазы (S.aureus, S.epidermidis, E.coli, Proteus mirabillis,
Branhamella catarralis, H.influenzae, Bacteroides spp.),
● хорошее и быстрое всасывание после перорального приема, прием
пищи не отражается на всасывании, хорошее проникновение в ткани, органы
и физиологические жидкости,
● состав, рН среды и размеры посева существенно не влияют на
действие,
● хорошо переносится больными, применяется во всех возрастных
группах.