010241 - 1 - Данное изобретение относится к композициям

010241
Данное изобретение относится к композициям, содержащим в качестве единственного активного
ингредиента аскорбиновую кислоту или ее физиологически приемлемую соль, для приготовления медикамента или медицинского средства, или гигиенического продукта, пригодного для предупреждения рецидивов грибковых инфекций или грибковых суперинфекций у больных с повышенным риском.
Кандидоз, называемый также молочницей, является микозом или дрожжевой инфекцией, вызываемой Candida albicans. Хотя Candida часто присутствует во рту или в желудочно-кишечном тракте, у людей со здоровой иммунной системой он обычно не вызывает заболевания. Однако, у людей с ослабленной иммунной системой он часто чрезмерно разрастается, образуя характерное толстое белесоватое покрытие.
Другая распространенная локализация микотической инфекции происходит в половых путях, как
мужских, так и женских, при вульвовагинальном кандидозе или кандидозе полового члена. Весьма распространенные микотические инфекции кожи включают дерматомикоз, главным образом, на волосистой
части кожи головы, на покрытых волосами и интертригинозных участках.
Рецидивный вульвовагинальный кандидоз (WC) может быть определен как, по меньшей мере, четыре микологически доказанных симптоматических случая в предшествующие 12 месяцев с исключением других распространенных вагинальных патогенных организмов. Рецидивный WC не показывается как
порождение стойких вагинальных дрожжей.
Мужчина-партнер должен быть проверен на наличие Candida на половом члене, хотя и не подтверждено, что лечение мужчин предотвращает рецидив у женщин. Какой бы ни была локализация патогенных организмов, рецидивный кандидоз является трудной проблемой при оказании помощи. Пациенты
часто страдают от депрессии. В результате своей болезни они могут уже иметь или проявлять в будущем
психические проблемы. Правильный диагноз является жизненно важным, и пациента следует ободрять,
чтобы избежать потенциальных побуждений к неосмотрительным поступкам, хотя они могут и не быть
очевидными. Физическое освидетельствование, исследования для исключения сахарного диабета (и,
возможно, ВИЧ-инфекции) и микологическое исследование необходимы и, если возможно, должны быть
выполнены, когда пациенг имеет симптом, но не лечился (см. Denning D.W., BMJ, 1995; 310: 1241-1244).
В прошлом клиницисты часто относили рецидивный вагинальный кандидоз к повторной инокуляции половых путей из постоянного кишечного резервуара возбудителя инфекции.
Это убеждение основывалось на данных о том, что пациенты часто вынашивают один и тот же
штамм Calbicans и в половых, и в кишечных путях. С другой стороны, уменьшение кишечной колонизации C.albicans производили с помощью орального введения нистатина, что недостаточно для предупреждения рецидива симптомов вагинальной инфекции.
Бессимптомная колонизация мужских половых путей грибком C.albicans в четыре раза более распространена у партнеров инфицированных женщин. Роль передачи половым путем вагинальной инфекции неизвестна, и местное или оральное лечение партнера-мужчины не представляется достаточным для
предупреждения рецидива у женщины. Каким бы ни был источник вагинальной повторной инфекции
или рецидива, женщины с рецидивным кандидозом отличаются от женщин с редкими приступами неспособностью проявлять толерантность к небольшим количествам организмов, повторно вводимых или
сохраняемых в половых путях.
Многим пациентам с рецидивным кандидозом может быть оказана помощь в виде периодического
профилактического лечения с помощью одиночной дозы или многих доз местного или орального противогрибкового средства, применяемого для предупреждения симптоматических приступов.
Пациенты с рецидивным кандидозом часто прибегают к домашним средствам лечения, таким как
промывание влагалища йогуртом или специальные диеты, и некоторые женщины получают от этого
пользу. Другие широко распространенные меры для предупреждения кандидоза включают ношение свободно сидящего хлопкового нижнего белья и отказ от ношения тесных предметов одежды вообще. Об
эффективности этих мер имеется мало данных. Точно также недостаточную научную основу имеет прекращение орального приема противозачаточных таблеток.
В перспективных контролируемых исследованиях женщины с рецидивным вульвовагинальным
кандидозом достигали полезного результата, пока осуществлялась профилактика в виде долговременного орального приема производных имидазола, но после прекращения приема лекарственного средства
часто возникал рецидив. Вследствие риска гепатотоксичности следует проявлять осторожность при выборе пациентов для долгосрочной терапии и при наблюдении за пациентами, подвергающимися такому
лечению, чтобы избежать опасности.
В медицине очень хорошо известна аскорбиновая кислота (см. Martindale , "Полный справочник лекарственных средств", 33-е издание, S.C.Swweetman Ed., Pharmaceutical Press, 2002). Аскорбиновая кислота (витамин С), водорастворимый витамин, необходим для синтеза коллагена и межклеточного вещества. Недостаток витамина С обнаруживается, когда потребление его с пищей является неадекватным.
Это редко бывает у взрослых, но может проявляться у детей, алкоголиков или пожилых людей.
Витаминная недостаточность приводит к очень хорошо определяемому синдрому, известному как
скорбут (цинга). Он характеризуется ломкостью капилляров, кровотечением (особенно из малых кровеносных сосудов и десен), нормоцитной или макроцитной анемией, поражением хрящей и костей и мед-1-
010241
ленным заживлением ран.
Для лечения и предупреждения витаминной недостаточности применяется аскорбиновая кислота.
Она полностью уничтожает симптомы недостаточности. Она обычно вводится предпочтительным маршрутом - через рот в виде таблеток или капсул, а детям вводится в виде соответствующего фруктового
сока, например, апельсинового, или черной смородины или сиропа из плодов шиповника. Водорастворимые соли аскорбиновой кислоты могут вводиться парентерально или подкожно.
Терапевтически витамин С также применяется при последующих хирургических вмешательствах в
качестве вспомогательного вещества к хелатной добавке, для повышения экскреции железа или в сочетании с композициями железа, для улучшения оральной абсорбции железа, для более быстрого заживления переломов костей и как общее тонизирующее средство. Более высокие дозы витамина С рекомендуются как средство предупреждения заразных простудных заболеваний и для ускорения заживления ран.
Аскорбиновая кислота применяется также в качестве антиоксиданта в фармацевтическом производстве и
в пищевой промышленности.
Полезный эффект терапии "мегадоз" аскорбиновой кислоты заявлялся для множества состояний,
включая астму, атеросклероз, рак, психические расстройства, бесплодие и неполное костеобразование,
но имеется немного свидетельств их действительной эффективности.
Полезный эффект вагинально применяемой аскорбиновой кислоты заявлялся (см. патент США
5371107) при лечении или предупреждении определенных бактериальных инфекционных заболеваний,
где эффект понижения рН, вызываемый аскорбиновой кислотой, имеет значение для подавления роста
бактерий штаммов, подобных Gardnerella или E.coli (см. Petersen Е. , Gyne 3, 1998), являющихся причиной вагинальных бактериальных инфекций. Подобным же образом, полезный эффект вагинально применяемой аскорбиновой кислоты заявлялся при лечении вагинита вирусного происхождения, хотя механизм этого эффекта до конца не понятен. С другой стороны, вагинальное применение аскорбиновой кислоты противопоказано при вагинальных микозных инфекциях, поскольку считается, что она бесполезна
или потенциально вредна, так как грибы вообще и Candida spp в частности в отличие от бактерий могут
легко прорастать в кислой среде (см. Vagi С, Taurus Pharma GmbH, Germany, Gebrauchsinformation). Кроме того, даже при оральном добавлении к диете любое воздействие аскорбиновой кислоты на резистентность при экспериментальном почечном кандидозе у крыс неубедительно, будучи очевидным при очень
низкой дозе, но неясным при более высоких дозах (см. RobersT.J., JNutr. 1983; 113 (1): 178-83).
Неожиданно локально примененная аскорбиновая кислота, в то время как она была неактивной или
ухудшающей течение острого вагинального кандидоза или других грибковых инфекционных заболеваний, оказалась очень активной при предупреждении грибковой повторной инфекции или суперинфекции,
когда эта кислота применялась после выполнения успешной обычной противогрибковой или антибиотической терапии пациентов.
Этот феномен приводит к обнаружению того, что аскорбиновая кислота, не обладая прямым воздействием на клетки грибов в их вегетативной форме, создает неподходящую среду для развития новых
вегетативных форм из спор грибка, что никогда не описывалось и не предлагалось до сих пор.
У пациентов с повышенным риском, прошедших обычный курс терапии с помощью метронидазола
(при вагинальном трихомонозе или бактериозе) или миконазола (при вагинальном кандидозе), аскорбиновая кислота, введенная после уничтожения возбудителей, способна предотвратить грибковую повторную инфекцию или суперинфекцию.
Целью данного изобретения является применение аскорбиновой кислоты или ее физиологически
приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для предупреждения и лечения грибковых
инфекционных заболеваний.
Более конкретно, целью данного изобретения является применение аскорбиновой кислоты или ее
физиологически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для предотвращения и
лечения рецидивов грибковых инфекционных заболеваний (вторичных инфекционных заболеваний, вызываемых тем же самым возбудителем) или суперинфекций (вторичных инфекционных заболеваний,
вызываемых другими возбудителями).
Полутвердые или жидкие препараты аскорбиновой кислоты в виде крема, мази, геля, лосьона, пены
с содержанием аскорбиновой кислоты от 0,1 до 25 мас.%, более предпочтительно от 0,5 до 15 мас.%,
наиболее предпочтительно от 1,0 до 10 мас.%, пригодны для предупреждения грибковой повторной инфекции или суперинфекции вагины, когда они применяются после обычной противогрибковой или антибиотической терапии пациентов. Твердые препараты в виде пессариев, таблеток или суппозиториев (свечей) с содержанием аскорбиновой кислоты от 10 до 1000 мг на дозу, более предпочтительно от 50 до 500
мг на дозу, наиболее предпочтительно от 100 до 400 мг на дозу, пригодны для предупреждения грибковой вагинальной повторной инфекции или суперинфекции, когда они применяются после обычной противогрибковой или антибиотической терапии пациентов с повышенным риском.
Фармацевтические композиции приготавливаются обычными способами с использованием совместимых наполнителей и приемлемых в фармакологии носителей и могут содержать, в сочетании, другие
активные составные части с дополнительной или, в любом случае, полезной активностью.
Примеры этих композиций, приготавливаемых в соответствии с данным изобретением, включают
-2-
010241
крем, мазь, гель, лосьон или пену для вагинального применения; кроме того, таблетки, пессарии, капсулы для вагинального применения; возможные формы для замедленного растворения, предназначенные
для продолжительного высвобождения активной составной части.
Фармацевтические композиции и варианты использования данного изобретения теперь будут более
подробно описаны с помощью следующих примеров. Однако, следует заметить, что эти примеры приводятся только для пояснения, но не для ограничения объема изобретения.
Пример 1. Приготовление геля, имеющего следующий состав (мас.%):
1. Аскорбиновая кислота 7,1%
2. Глицерин 5%
3. Гидрогенизованный легацин 1,0%
4. Холестерин 0,26%
5. Ксантановая смола (Xanthan Gum) 1,0%
6. Оксиэтилцеллюлоза 0,7%
7. Метилпарабеновый натрий 0,37%
8. Пропилпарабеновый натрий 0,04%
9. Имидазолидиниловая мочевина 0,21%
10. Двунатриевая этилендиаминтетрауксусная кислота 0,1%
11. Очищенная вода 84,22%.
Летицин и холестерин растворяли при 45-50°С в минимальном количестве этилового спирта. Этот
раствор диспергировали при помешивании в водном растворе, содержащем аскорбиновую кислоту, глицерин, двунатриевую этилендиаминтетрауксусную кислоту, парабенаты натрия. После выпаривания растворителя добавляли при помешивании остальные ингредиенты.
Полученный гель имел белый прозрачный однородный вид даже после длительного хранения. При
введении в вагину посредством специального инструмента гель был способен выделять аскорбиновую
кислоту в течение нескольких часов, тем самым создавая пленку аскорбиновой кислоты, распространенную по всей поверхности нанесения.
Пример 2. Приготовление вагинальных таблеток, имеющих следующий состав по массе:
1. L-аскорбиновая кислота 250 мг
2. Силиконовая смола 10 мг
3. Моногидрат лактозы 690 мг
4. Оксипропилметилцеллюлоза 2910 40 мг
5. Стеарат магния 10 мг.
Лекарственное средство приготавливали путем предварительного гранулирования активного ингредиента, смешивания и прессования обычными способами. Сначала покрытую кремнием аскорбиновую
кислоту и лактозу смешивали в течение 10 мин в смесителе, смачивали раствором оксипропилметил целлюлозы 2910 в воде и гранулировали в течение 10 мин. После сушки в течение 12 ч гранулированное
вещество тонко просеивали.
Во время просеивания добавляли лактозу и магний и смесь перемешивали в течение 10 мин в барабане из нержавеющей стали с реверсивным вращением. Затем смесь прессовали.
Полученные таблетки имели белый однородный вид даже после длительного хранения. При вводе в
вагину таблетки были способны выделять аскорбиновую кислоту в течение нескольких часов, тем самым
создавая пленку аскорбиновой кислоты, распространенную по всей слизистой оболочке вагины.
Пример 3.
Сорок женщин с обострением рецидивного вагинального кандидоза подвергали полному курсу
предупредительной терапии с помощью аскорбиновой кислоты. Наиболее важными критериями отбора
служили: фертильный возраст женщин (18-50); не менее 3 приступов острого вагинального кандидоза в
последние 12 месяцев; острый вагинальный кандидоз в последние 14 дней; уничтожение Candida (свежее
обследование) после соответствующего лечения миконазолом. Критериями исключения из эксперимента
были: некоторые вагинальные инфекции; наличие ВИЧ; диабеты; беременность. Исследования проводились методом двойного случайного отбора, для сравнения создавались параллельные группы, в которых
применялось плацебо.
После завершения обычного лечения миконазолом всех респондеров (пациентов с уничтоженным в
конце лечения Candida) подвергли рандомизации для стандартизированного предупредительного вагинального применения аскорбиновой кислоты (в виде геля, содержащего 7,1% аскорбиновой кислоты в
качестве единственного активного ингредиента в композиции, показаной в примере 1) или неотличимого
от нее плацебо. Лекарство вводили один раз в день по вечерам, перед сном, в течение 6 следующих друг
за другом дней. Шестидневный цикл повторяли ежемесячно в течение 6 следующих друг за другом месяцев, начиная с первого месяца непосредственно после рандомизации пациентов; в течение следующих
5 месяцев цикл терапии с введением аскорбиновой кислоты начинался через день после окончания менструации. Главным конечным пунктом исследования был случай приступов повторной инфекции Candida, подтвержденных свежим анализом вагинального мазка. В случае повторного инфекционного заболевания проводили дальнейшее обычное лечение миконазолом, и последующее врачебное наблюдение с
-3-
010241
введением аскорбиновой кислоты продолжали непосредственно после подтверждения микробиологического уничтожения. Все пациенты группы, в которой вводилась аскорбиновая кислота, окончили исследование, 2 пациента группы введения плацебо были утеряны для последующего врачебного наблюдения.
Результаты показали 15 приступов повторного инфекционного заболевания в группе, где вводилась аскорбиновая кислота, (острая инфекция: показатель 0,75/6 месяцев) по сравнению с 25 приступами в группе введения плацебо (острая инфекция: показатель 1,38/6 месяцев). Защитный фактор аскорбиновой кислоты против повторной инфекции Candida в этом исследовании составил 46%.
Пример 4.
Двести пациентов с отрицательным результатом микробиологического исследования их вагинальных проб после обычного лечения метронидазолом были включены в контрольное обследование, имевшее целью определение способности аскорбиновой кислоты предотвратить суперинфекцию Candida у
этих пациентов.
Исследование рандомизировали, применяли метод двойного случайного отбора, для сравнения создавали параллельные группы с введением плацебо. В качестве активной терапии применяли 6-дневный
курс приема вагинальных таблеток, содержащих 250 м покрытой кремнием аскорбиновой кислоты, как в
примере 2, причем курс повторяли один раз в месяц в течение 3 месяцев после менструации. Плацебо
было неотличимым от активной терапии.
Девяносто пять пациентов в группе активной терапии и 92 в группе с плацебо окончили исследование и были включены в анализ эффективности.
Результаты показали суперинфекцию Candida у 14 пациентов (15%) группы с плацебо и у 9 пациентов (9%) группы активной терапии. Защитный фактор аскорбиновой кислоты против суперинфекции
Candida в этом эксперименте составил 40%.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Применение аскорбиновой кислоты или ее физиологически приемлемой соли для приготовления
лекарственного средства для предупреждения и лечения вагинальных грибковых инфекционных заболеваний, при котором упомянутое лекарственное средство вводится после завершения обычного лечения
бактериальных, грибковых или протозойных инфекционных заболеваний.
2. Применение по п.1, при котором упомянутое лекарственное средство вводится после завершения
обычного лечения одним или несколькими антимикробными средствами.
3. Применение по любому из предшествующих пунктов, при котором упомянутые антимикробные
средства выбираются из групп антибактериальных/антибиотических, антитрихомонадных и/или антигрибковых средств.
4. Применение по любому из предшествующих пунктов, при котором упомянутые антимикробные
средства выбираются из миконазола и метронидазола.
5. Применение по любому из предшествующих пунктов, при котором упомянутое лекарственное
средство содержит от 0,1 до 25% аскорбиновой кислоты по отношению к общей массе лекарственного
средства.
6. Применение по п.5, при котором упомянутое лекарственное средство содержит от 0,5 до 15%,
предпочтительно от 1,0 до 10% аскорбиновой кислоты по отношению к общей массе лекарственного
средства.
7. Применение по любому из предшествующих пунктов, при котором упомянутое грибковое инфекционное заболевание является рецидивом.
8. Применение по любому из предшествующих пунктов, при котором упомянутое грибковое инфекционное заболевание является суперинфекцией.
9. Применение по любому из предшествующих пунктов, при котором упомянутое грибковое инфекционное заболевание вызывается Candida albicans.
10. Применение по любому из предшествующих пунктов, при котором упомянутое грибковое инфекционное заболевание вызывается дерматомицетами.
11. Применение по любому из предшествующих пунктов, при котором упомянутое лекарственное
средство предназначено для локального применения.
12. Применение по любому из предшествующих пунктов, при котором аскорбиновая кислота является единственным активным ингредиентом, содержащимся в лекарственном средстве.
13. Применение по любому из предшествующих пунктов, при котором упомянутое лекарственное
средство содержит обычные наполнители и/или адъюванты.
14. Применение по любому из предшествующих пунктов, при котором аскорбиновая кислота содержится в лекарственном средстве в единичных дозах, пригодных для его применения в количестве от
10 до 500 мг/день.
15. Применение по любому из предшествующих пунктов, при котором упомянутое лекарственное
средство употребляется в виде, пригодном для применения к наружным гениталиям или для введения в
вагину.
-4-
010241
16. Применение по любому из предшествующих пунктов, при котором упомянутое лекарственное
средство представляет собой крем, мазь, гель, лосьон пену, таблетки, пессарии, капсулы для вагинального применения; возможные формы для замедленного расплавления, предназначенные для длительного
высвобождения активной составной части.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6
-5-