Состояние толщины комплекса интима- медиа сонных артерий, иммунной системы,

‘4 (52) сентябрь 2011 г.
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
А.П. Шаврин, Я.Б. Ховаева, Б.В. Головской
Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А. Вагнера
181
616.1
Состояние толщины комплекса интимамедиа сонных артерий, иммунной системы,
инфицированности организма у лиц с разным
количеством факторов риска
|
Шаврин Андрей Петрович
кандидат медицинских наук, доцент кафедры терапии и семейной медицины
614045, г. Пермь, ул. Пушкина, д. 114, кв. 1, тел./факс: (342) 236-58-87, 8-912-885-99-10, e-mail: [email protected]
У практически здоровых лиц с разным количеством факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний проведено исследование толщины комплекса интима-медиа (КИМ) общей сонной артерии, пораженности внутриклеточными инфекциями,
маркеров воспаления и состояния иммунной системы. Выявлено, что увеличение количества и комбинация факторов риска
сочетаются с увеличением инфицирования организма внутриклеточными инфекциями на фоне снижения показателей адаптивного иммунитета, развитием хронического латентного воспалительного процесса и утолщением КИМ.
Ключевые слова: факторы риска, толщина комплекса интима-медиа, внутриклеточные инфекции, воспаление.
A.P. Shavrin, Y.B. Khovaeva, B.V. Golovskoy
Perm State Medical Academy n. a. Acad. E. Wagner
State of intima-media complex thickness
in carotid arteries, immune system, infection
of the organism in persons with different number
of risk factors
Investigation of intima-media complex (IMC) thickness of carotid artery, infestation with intracellular infections, inflammation markers and state of immune system was carries out in practically healthy persons with different number of risk factors of cardio-vascular
diseases. It was established that increase of the number of risk factors and their combination are connected with the increase of organism infestation with intracellular infections on the background of adaptive immunity decrease, development of chronic latent inflammation process and IMC thickness.
Keywords: risk factors, intima-media complex thickness, intracellular infections, inflammation.
Введение
В настоящее время сформировавшаяся концепция факторов риска (ФР) указывает на их влияние в развитии сердечнососудистых заболеваний. Установлено, что такие ФР как избыточная масса тела, курение, отягощенный семейный анамнез по
сердечно-сосудистым заболеваниям, дислипидемия и др. обладают модулирующим влиянием на структурно-функциональные
показатели сердца и аорты [1]. Была выявлена роль ФР в увеличении толщины комплекса интима-медиа артерий [2]. Установлено, что сочетание ФР способствует увеличению риска
развития тех или иных сердечно-сосудистых событий [3].
Однако до настоящего времени не изучена роль влияния
комбинации факторов риска на стенку артерий с учетом со-
стояния иммунной системы и инфицированности организма.
Такая постановка вопроса важна, поскольку считается, что
в развитии поражения сосудистой стенки дополнительную роль
играет латентная внутриклеточная инфекция [4, 5, 6] и развитие
хронического микровоспаления сосудистой стенки [7, 8].
Целью настоящей работы явилось исследование толщины
комплекса интима-медиа сонных артерий, состояния иммунной системы и инфицированности организма у лиц с разным
количеством факторов риска.
Материал и методы
Обследовано 297 человек в возрасте от 25 до 60 лет (средний возраст 44,1±0,9 лет), у которых на момент обследования
Кардиология. Ревматология. Функциональная диагностика
182
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
не было выявлено острых и обострений хронических заболеваний. Все обследованные разделены на 4 группы. В первую
группу вошли практически здоровые лица без основных ФР
сердечно-сосудистых заболеваний (25 человек, 11 мужчин
и 14 женщин, средний возраст 43,8±2,1 года). У других обследуемых лиц выявлялись следующие ФР сердечно-сосудистых
заболеваний (ССЗ): курение (40% обследованных), избыточная
масса тела (28%), абдоминальный тип ожирения (19%), артериальная гипертензия (33,8%), гиперхолестеринемия (38%), гипертриглицеридемия (18%), низкий уровень ХС-ЛПВП (14,7%),
гипербеталипопротеидемия (20%), отягощенная наследственность по заболеваниям сердечно-сосудистой системы (21%)
в различных комбинациях. В зависимости от количества ФР
были сформированы следующие группы. Лица с наличием
одного ФР образовали вторую группу данного исследования, их
было 35 человек — 14 мужчин и 21 женщина. Средний возраст
в этой группе составил 43,1±1,2 года. В третью группу вошли
95 человек с двумя ФР, среди них 59 мужчин и 36 женщин,
средний возраст — 44,9±1,1 года. Четвертую группу образовали
142 пациента с наличием трех и более ФР, среди них было 79
мужчин и 63 женщины (средний возраст 44,2±1,3 года).
Исследование включало в себя стандартное общеклиническое обследование с определением антропометрических
параметров и уровня артериального давления (АД), оценку
состояния здоровья по анкете «САМПО» [9], лабораторные исследования — изучение липидного спектра, глюкозы сыворотки
крови натощак. Общий холестерин (ОХС), триглицериды (ТГ)
и холестерин липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП)
определяли энзиматическим методом на автоанализаторе
«Техникон». ХС-ЛПОНП и ХС-ЛПНП рассчитывали по формулам [10]. Наличие и выраженность воспаления оценивали по
количеству С-реактивного белка (CRP) и цитокинов: фактор
некроза опухоли-альфа (TNF-α), интерферон гамма (IFN-γ),
интерлейкинов (IL) -1, -4, -8. CRP определяли иммуноферментным методом (ИФМ) тест-системами SeroELISA «Diagnostic Systems Laboratories» (США). Цитокины определяли ИФМ
с помощью отечественных тест-систем ООО «Цитокин» (СПб)
в соответствии с прилагаемой к набору инструкцией. Эти тестсистемы основаны на сэндвич-методе твердофазного ИФМ
с применением пероксидазы хрена в качестве индикаторного фермента. Количественную оценку результатов проводили
методом построения калибровочной кривой, на которой отражена зависимость оптической плотности от концентрации
цитокина (пг/мл). Исследовали состояние иммунной системы
по показателям врожденного иммунитета — фагоцитарное
число (ФЧ), индекс активности фагоцитов (ИАФ), и приобретенного иммунитета с определением количества иммунных
Таблица 1.
Толщина комплекса интима-медиа
и показатели инфицированности в группах (M±m)
Показатель
КИМ, мм
CMV, %
JgG (EU/мл)
HSV-1, %
H.pylori, %
титр
β-стрептококк,%
АСЛО, титр
С.рneumoniae,%
ИИН, усл. ед.
Группа 1
Группа 2
Группа 3
0,58±0,02
93
88,8±7,2
67
47
28,7±11,7
45
120,0±18,3
0
2,5
0,65±0,03
93
95,3±8,3
92*1
56
27,6±9,4
51
124,7±16,0
12
3,02*1
0,81±0,02*1,2
100
125,9±10,1*1
100*1
61
32,1±7,8
52
119,7±11,6
15
3,2*1
Примечание: * — p<0,05
‘4 (52) сентябрь 2011 г.
клеток и специфических антител иммунологическими методами. Фактор инфицированности организма исследовали
с помощью ИФА реактивами Diagnostic Systems Laboratories
(США). Выявляли инфицированность вирусом простого герпеса 1 типа (HSV-1), цитомегаловирусом (CMV), хламидиями пневмонии (С.рneumoniae), хеликобактером пилори (Hр)
и бета-гемолитическим стрептококком группы А (стрептококк-β).
В каждой группе определяли процент инфицированных лиц
и высчитывали индекс инфекционной нагрузки (ИИН) — сумма
лиц, инфицированных указанными инфекциями, отнесенная
к 100%. Ультразвуковое сканирование брахеоцефальных сосудов проводилось на аппарате Аloka 5000 для визуализации
атеросклеротических бляшек и определения толщины комплекса интима-медиа (КИМ). Для оценки распространенности
и характера психоэмоциональных нарушений использовалась
госпитальная шкала тревоги и депрессии [11].
Для выяснения особенностей взаимосвязи изучаемых показателей был использован кластерный анализ [12, 13]. Кроме
того, проводилась традиционная статистическая обработка
(рассчитывались средние показатели, корреляционные отношения по Пирсону для количественных, и по Спирмену для
порядковых признаков). Для анализа учитывались данные при
уровне значимости p<0,05. Для статистических расчетов и построения графиков была использована программа Statistica6.2.
Результаты исследования и обсуждение
Показатели толщины комплекса интима-медиа (КИМ)
сонной артерии в исследуемых группах представлены
в табл. 1, из которой видно, что наименьшие значения КИМ
имеются в первой группе, а в других группах отмечается
последовательное ее увеличение (p=0,04-0,02).
Инфицированность CMV была во всех группах практически
идентичной и находилась в пределах 93-100%. Но количество
антител JgG к CMV заметно увеличивалось в 3-й и 4-й группах
(р<0,05). Инфицированность HSV-1 у лиц второй группы увеличивалась до 92% (р<0,05), а в третьей и четвертой группах
составляла 100%. Начиная со второй группы, выявляются
антитела С.рneumoniae, где их частота составила всего 12%,
а затем возросла до 41% в четвертой группе. Частота выявления H.pylori имеет тенденцию к увеличению, особенно в третьей и четвертой группах, однако титр антител существенно
не изменяется. Процент серопозитивных лиц к β-стрептококку
практически одинаковый в первой, второй и третьей группах,
но в четвертой группе он снижается с существенным понижением титра АСЛО. Можно считать, что эти данные указывают
на феномен сукцессии — замещение симбионтного микросообщества стрептококков на вирусы, т.к.
в четвертой группе между β-стрептококком
и CMV и HSV-1 выявлена отрицательная
корреляционная связь r=-0,56, r=-0,61 соответственно (p<0,05). Такие антагонистические взаимоотношения между вирусами
Группа 4
и микробами также описаны в литературе
0,92±0,01*1,2,3
[14].
100
При суммарной оценке инфицирован146,8±8,2*1,2
ности обследованных в группах величина
100*1
ИИН возрастала с увеличением числа ФР.
64
Величина ИИН была минимальна в пер35,6±4,0
вой группе и достоверно увеличивалась во
36
второй, третьей и четвертой группах.
47,5±9,4*1,2,3
Такое увеличение инфицирования
41*1,2
может быть связано с ослаблением кон3,4*1
троля приобретенного иммунитета за
инфекционными факторами. При анали-
Кардиология. Ревматология. Функциональная диагностика
‘4 (52) сентябрь 2011 г.
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
183
IL-1, NFα). Такой синергизм изменений CRP и
цитокинов связан с тем, что синтез CRP регулируется цитокинами [17, 18]. Одновременно
Показатель
Группа 1 Группа 2
Группа 3
Группа 4
с этим наблюдается уменьшение количества
противовоспалительного IL-4. В четвертой
2,4±0,1
2,1±0,1
2,0±0,02*1
Лимфоциты, 109/л
1,59±0,1*1,2,3
группе, где имеются признаки развития вну1,29±0,02
1,17±0,1*1
0,78±0,1*1,2,3
Т-лимфоциты 109/л 1,35±0,1
трисосудистого воспаления, между толщиной
Примечание: * — p<0,05
КИМ и количество CRP выявлена взаимосвязь
на уровне r=0,35 (p<0,05), КИМ и TNFα r=0,58
(p<0,05).
зе показателей иммунограммы (табл. 2) выявлено снижение
Выявляется корреляционная связь между маркерами
общего количества лимфоцитов, Т-лимфоцитов в третьей воспаления и инфекционными факторами. Уже во второй
и четвертой группах (p=0,03-0,01).
группе уровень CRP коррелирует с количеством антител
Проведенный анализ показал значимость психоэмоциональ- к CMV (r=0,33, p<0,05), в третьей группе — C.pneumoniae
ного состояния в снижении количества иммунных клеток. На- с TNFα (r=0,55, p<0,05) и IL-1 (r=0,57, p<0,05).
чиная с третьей группы, у лиц с наличием депрессии и тревоги В четвертой группе C.pneumoniae и CMV коррелируют с CRP
отмечается снижение общего количества лимфоцитов, а также (r=0,42 и r=0,54 соответственно, p<0,05). ИИН также имеет взаиТ- и В-лимфоцитов (p=0,01-0,04). Корреляционный анализ вы- мосвязь с CRP, начиная со второй группы (r=0,31-0,68, p<0,05),
явил отрицательную взаимосвязь между наличием признаков и с IL-8 в третьей и четвертой группах (r=0,37-0,50, p<0,04) и с
депрессии и количеством лимфоцитов (r=-0,42-0,61, p<0,05), TNFα (r=0,65, p<0,03).
уровнем тревоги и количеством Т-лимфоцитов (r=-0,56-0,76,
Показатели липидного обмена в изучаемых группах харакp<0,05) и Т-лимфоцитов хелперов (r=-0,51-0,81, p=<0,05) во 3-й теризовались следующим: ОХС во 2-4 группах был на уровне
и 4-й группах. Кроме этого, хламидийная инфекция сочетается 4,4±0,08 — 5,5±0,2 ммоль/л, что статистически отличалось от
со снижением иммунных факторов. У лиц с наличием антител первой группы — 3,8±0,1 ммоль/л (p=0,02-0,001). ХС-ЛПНП
C.pneumoniae выявлено снижение количества Т-лимфоцитов увеличивался от 1,46±0,14 в первой группе до 3,7±0,2 ммоль/л
с 1,27±0,1×109/л до 0,81±0,1×109/л (р=0,02) и В-лимфоцитов в четвертой (p=0,03-0,001). ХС-ЛПВП уменьшался с 1,80±0,16
с 0,32±0,02×109/л до 0,11±0,03×109/л (р=0,01), по сравнению ммоль/л в первой группе до 1,1±0,1 ммоль/л в четвертой группе
с лицами без этой инфекции. На фоне снижения факторов (p=0,03-0,01). Триглицериды возрастали с 1,13±0,09 ммоль/л
адаптивного иммунитета отмечается активация врожденного в первой группе до 2,2±0,1 ммоль/л у лиц 4-й группы (p=0,02иммунитета, что можно рассматривать как компенсаторную 0,01). Из всех показателей липидного обмена в первой группе с
реакцию иммунной системы [15]. Увеличение фагоцитарных по- КИМ имели корреляцию только ХС-ЛПВП. Эта корреляция была
казателей особенно проявляется в третьей и четвертой группах. отрицательной и составляла r=-0,49 (p=0,04). Примерно такие
ФЧ в третьей группе составило 0,87±0,1 усл. ед., в четвертой — же величины корреляции между этими показателями наблюда0,92±0,02 усл. ед., против 0,62±0,1 усл. ед. в первой группе лись и в других группах. Начиная с третьей группы, с толщиной
(p=0,03). ИАФ, указывающий на активность фагоцитов, составил КИМ имели достоверную прямую связь и другие показатели
1,43±0,1 усл. ед. и 1,58±0,05 усл. ед. в третьей и четвертой груп- липидного обмена (ТГ, ХС-ЛПОНП, ХС-ЛПНП). Эти корреляции
пах соответственно, против 1,21±0,1 усл. ед. в первой группе были на уровне r=0,31-0,62 (p<0,05). Во второй группе ХС-ЛПНП
(p=0,01). Корреляционный анализ выявил взаимосвязи между и ХС-ЛПОНП имеют отрицательную корреляцию с частотой и
инфекционными факторами и показателями фагоцитоза в тре- выраженностью вирусной инфекции (HSV-1 и CMV), наибольтьей и четвертой группах. Можно предположить, что активация ших величин корреляция достигает в четвертой группе, где
фагоцитоза инициирована инфекционными факторами, т.к. вы- коэффициент корреляции составил r=-0,72-0,81 (p<0,05). Такие
является прямая корреляция между CMV и ИАФ (r=0,41, p<0,05) взаимоотношения между изучаемыми показателями можно
в 3-й группе, и 4-й группе (r=0,55, p<0,05).
объяснить увеличением потребления этого класса липопроС увеличением числа ФР, кроме изменения толщины КИМ теидов при активации вирусной инфекции. Отрицательные
сонных артерий, возрастания инфекционной нагрузки и осла- корреляционные взаимоотношения между ЛПНП и вирусными
бления иммунной системы происходит развитие внутрисосу- агентами также могут быть связаны с их конкуренцией за общие
дистого микровоспаления. На это указывает увеличение ко- сайты на поверхности клеточных мембран [4, 5].
личества CRP в исследуемых группах. При этом в четвертой
группе уровень CRP достиг значений, указывающих на наличие
Заключение
системного воспаления [16, 17].
Анализ приведенных выше результатов исследования поО нарастании воспалительного процесса в группах свиде- казывает, что по мере увеличения количества ФР выявляются
тельствует и увеличение провоспалительных цитокинов (IL-8, признаки активации инфекционного процесса при ослаблении факторов приобретенного иммуниТаблица 3.
тета. Ослабление контроля со стороны
Маркеры воспаления в группах (M±m)
приобретенного иммунитета наблюдается
в условиях увеличения стрессовой нагрузПоказатель
Группа 1
Группа 2
Группа 3
Группа 4
ки и формирования депрессивных тенденций и симптомов тревожности. Увеличение
CRP мкг/мл
11,3±1,5*1,2,3
0,56±0,1
5,7±0,8*1
3,9±0,5*1
инфицирования вирусами (CMV, HSV-1)
13,3±2,3
16,2±2,0*1
24,1±1,5*1,2
IL1, пг/мл
7,9±0,9
и С.pneumoniae отмечается при наличии
4,6±1,4
1,2±0,8*1,2
7,1±1,2
IL4, пг/мл
9,7±2,8
комбинации ФР. У лиц с наличием трех
156,8±11,3*1,2,3
78,5±4,8*1,2
7,3±2,1
IL8, пг/мл
3,4±1,3
*1,2
*1,2,3
и более ФР, наряду с высокой инфициро12,8±1,5
29,7±2,4
TNFα, пг/мл
4,1±1,2
3,1±0,1
ванностью, отмечается повышение марке523,7±24,2
840,9±21,5*1,2,3
INFγ, пг/мл
47,9±13,1 92,7±16,4
ров воспаления до значений, характериПримечание : * — p<0,05
зующих наличие латентного системного
Таблица 2.
Показатели иммунограммы в группах (M±m)
Кардиология. Ревматология. Функциональная диагностика
184
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
воспалительного процесса. Все эти процессы имеют тесную
взаимосвязь с толщиной КИМ, которая увеличена до патологических значений в группе лиц с тремя и более ФР.
Таким образом, увеличение количества и комбинация ФР
сочетается с увеличением инфицирования организма внутриклеточными инфекциями на фоне снижения показателей
адаптивного иммунитета, развитием хронического латентного
воспалительного процесса и утолщением КИМ.
ЛИТЕРАТУРА
1. Иванова Н.В. Модулирующее влияние факторов риска на морфофункциональные параметры сердца и аорты у практически здоровых лиц: автореф. … дис. к.м.н. — Пермь. — 2009. — С. 23.
2. Кисляк О.А., Сторожаков Г.И., Петрова Е.В. и др. Толщина
комплекса интима-медиа у подростков и лиц молодого возраста. —
Росс. кардиолог. ж., 2005; 4: 9-24.
3. Оганов Р.Г. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний:
возможности практического здравоохранения. — Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2002; 1: 5-9.
4. Гуревич В.С., Плесков В.М, Левая М.В. и др. Инфекция вирусами гриппа при прогрессирующем атеросклерозе. — Кардиология,
2002; 7: 21-24.
5. Плесков В.М., Банников А.И., Гуревич В.С. и др. Вирусы гриппа
и атеросклероз: роль атеросклеротических бляшек в поддержании
персистентной формы гриппозной инфекции. — Вестн. Рос. АМН,
2003; 4: 10-13.
6. Fong I.W., Chiu В., Viira Е. et. al. Rabbit model for Chlamydia
pneumoniae infection. J Clin Microb 1997; 35: 1: 48-52.
7. Флизер Д. Противовоспалительные эффекты блокады ангиотензиновых рецепторов 1-го типа у пациентов с гипертензией
‘4 (52) сентябрь 2011 г.
и сосудистым микровоспалением. Кардиоваскулярная терапия
и профилактика, 2010; 9 (7): 14-20.
8. Vanderheyden M., Kersschot F., Paulus W.J. Pro-inflammatory
cytokines and endothelium-dependent vasodilation in the forearm. Serial assessment in patients with congestive heart failure. Eur Heart J
1998; 19: 5: 747-752.
9. Система авторизированного медицинского профилактического обследования (САМПО). Б.В. Головской, Я.Б. Ховаева,
В.А. Тарасов, и др. Свидетельство об официальной регистрации
программы для ЭВМ. № 2001611516. — М., Роспатент, 2001.
10. Долгов В.В., Титов В.Н., Творогова М.Г. и др. Лабораторная
диагностика нарушений обмена липидов. Тверь: Губернская медицина, 1999, 54.
11. Zigmon F.S., Snaith R.P. The Hospital Anxiety and Depression
scale. Acia Psychiatr scand 1983; 67: 361-370.
12. Наследов А.Д. Математические методы психологического
исследования. Анализ и интерпретация данных. СПб: Речь, 2004,
392.
13. Вуколов Э.А. Основы статистического анализа. Практикум по
статистическим методам и исследованию операций с использованием пакетов STATISTICA и EXCEL. — М.: Форум, 2004, 464.
14. Черешнев В.А., Морова А.А., Рямзина И.Н. Биологические
законы и жизнеспособность человека. Пермь: Изд-во Пермской
ГСХА, 2006, 300.
15. Кокряков В.Н. Очерки о врожденном иммунитете. СПб, 2006, 261.
16. Насонов Е.Л. Маркеры воспаления и атеросклероза: значение С-реактивного белка. — Кардиология, 1999; 2: 81-85.
17. Назаров П.Г. Реактанты острой фазы воспаления. — СПб:
Наука, 2001, 423.
18. Danesh J., Wheeler J.G., Hirschfield G.M. et al. C-reactive protein and other circulating markers of inflammation in the prediction of
coronary heart disease. N Engl J Med 2004; 350: 1387-97.
новое в медицине. ИНТЕРЕСНЫЕ ФАКТЫ
Фолиевая кислота не защищает от атеросклероза
В последние годы проведено несколько исследований, целью которых было установить, снижают ли витамины группы В риск
сердечно-сосудистых заболеваний у пожилых людей. Очередное исследование показало, что прием пищевых добавок с фолиевой
кислотой не замедляет образования атеросклеротических бляшек на стенках артерий.
Основой для исследования послужил тот факт, что витамины группы В, в частности фолиевая кислота, снижают уровень гомоцистеина в крови. (Высокий уровень гомоцистеина связан с повышенным риском тромбообразования, инфарктов и инсультов.)
Однако исследование среди больных атеросклерозом не выявило какого-либо положительного эффекта фолиевой кислоты.
Настоящее же исследование проводилось среди пожилых людей, имеющих высокий уровень гомоцистеина, но не страдающих
явными сердечно-сосудистыми заболеваниями.
В исследовании под руководством д-ра Dr. Petra Verhoef участвовали случайно отобранные 819 человек в возрасте от 50 до 70
лет. Каждый из них ежедневно принимал фолиевую кислоту или плацебо в течение 3 лет. Доза фолиевой кислоты в сутки составила 800 мг, что вдвое превышает обычно рекомендуемую суточную норму для взрослых.
Выяснилось, что, хотя уровень гомоцистеина снизился у испытуемых в среднем на 26%, на маркеры атеросклероза — толщину
внутренней стенки сонных артерий и их эластичность — фолиевая кислота не оказала никакого воздействия.
По мнению д-ра Verhoef, пожилым людям лучше получать необходимое суточное количество фолиевой кислоты путем полноценного питания. Фолаты — природная форма фолиевой кислоты — содержатся в листовой зелени, шпинате, фасоли и горохе,
спарже и брокколи.
Результаты исследования опубликованы в журнале «Американский журнал лечебного питания» (American Journal of Clinical
Nutrition).
http://www.medlinks.ru
Кардиология. Ревматология. Функциональная диагностика