Ошибки правильного сворачивания белка и
реклама
Ошибки правильного сворачивания белка и нейродегенеративные заболевания Николай Борисович Гусев кафедра биохимии биологического факультета МГУ План • • • • • • • • • Химическое строение полипептидной цепи Наиболее часто встречающиеся элементы вторичной структуры - αспираль, β-складка, повороты и неупорядоченные структуры Факторы, определяющие формирование третичной структуры белка Как быстро может сворачиваться полипептидная цепь. Парадокс Левинталя Белки с частично неупорядоченной структурой Прионы и губчатые энцефалопатии Тау белок, АРР, хантингтин Межклеточное распространение белковых агрегатов: сходные с прионами механизмы распространения Пути предотвращения агрегации неправильно свернутых белков Строение полипептидной цепи Вторичная и третичная структура белка Участок полипептидной цепи. Показаны плоскости, соответствующие планарной пептидной связи, и углы ϕ и ψ, вокруг которых возможно относительно свободное вращение Карта Рамачандрана для Ala. Аналогичные карты для Gly имеют больше разрешенных областей, а для Pro и разветвленных аминокислот – меньше разрешенных областей Карты Рамачандрана. Разрешенные и запрещенные углы фи и пси. Геометрия α-спирали Строение α-спирали Антипараллельная β-складка Параллельная β-складка Формирование β-складчатой структуры Углы ϕ и ψ для некоторых разрешенных элементов вторичной структуры (слева) и набор указанных углов для аминокислот (за исключением Gly) пируваткиназы (справа) Укладка полипептидной цепи Белковый фолдинг Пример α,β-сложенного домена с βбочкой в центре домена Примеры α,β-сложенных доменов с классическим расположением повернутых β-складок Примеры типичных β-складчатых доменов Первичная структура РНКазы быка, и вызванная добавлением меркаптоэтанола и мочевины денатурация РНКазы Опыт Анфинсена, свидетельствующий о том, что в малых белках первичная структура полностью определяет укладку полипептидной цепи Энергетический профиль сворачивания полипептидной цепи Сворачивание белка и парадокс Левинталя Предположим, что белок состоит из 100 остатков, каждый из которых может находиться в 3 разных конформациях. Тогда количество изомеров станет равным 3100, что равно 5 1047. Если для перебора каждой конформации требуется 10-13 сек, то для сворачивания такого небольшого белка потребуется 1,6 1027 лет. Может ли обезьяна напечатать на компьютере строчку из Гамлета и сколько для этого потребуется времени? Ответ простой, да, может, если при правильном попадании на букву, расположенную в правильном положении, эта буква будет «консервироваться» и не будет исчезать из текста в то время как каждая неправильная буква будет удаляться. Из примера видно, что менее чем за 3000 ударов такая строка может быть воспроизведена. Участие разных белков теплового шока в правильном сворачивании полипептидных цепей у E.coli (слева) и у эукариот (справа) Различные механизмы сворачивания полипептидных цепей Возможные причины внутриклеточной агрегации белка Различные пути формирования β-амилоидных структур Nelson Eisenberg, Cur. Op. Struct. Biol. 16, 260, 2006 В первом случае в силу разных причин происходит временное плавление исходной структуры и возникают участки, обогащенные β-складками. Во втором случае белки исходно не имеют упорядоченной структуры и под влиянием различных факторов приобретают β-складчатую структуру. В третьем случае белки приобретают выигрыш в энергии, отдавая в пользование другой молекуле белка часть своей полипептидной цепи и при этом также могут образовываться β-складчатые структуры, приводящие к образованию амилоидов. Формирование олигомерных структур за счет механизма выигрыша за счет взаимодействия (gain-of-interaction) Nelson Eisenberg, Cur. Op. Struct. Biol. 16, 260, 2006 В первом случае мономеры взаимодействуют между собой, образуя полимер. Во втором случае отдельные участки каждого мономера взаимодействуют между собой с образованием своеобразных мостиков, «сшивающих» полимер. В третьем и четвертом более сложных случаях участки одного мономера заякориваются в структуре второго мономера и т.д. При этом полипептидные мостики могут приобретать β-складчатую структуру. Выбор конформации и сворачивание, индуцированное связыванием Bardwell, Jakob, TIBS 37, 517, 2012 В первом случае возможны две конформации и связывание белка-партнера сдвигает равновесие в ту или иную сторону. Во втором случае в структуре белка есть участки неупорядоченной структуры, которые могут принимать ту или иную форму в зависимости от того, какой белок-партнер свяжется с этим участком Различные уровни упорядоченности и неупорядоченности структуры белка Uversky et al., J. Mol. Recognit. 18, 343, 2005 Различные виды неупорядоченности структуры белка 0. Полностью упорядоченный белок. 1. Неупорядоченные С- и N- концы белка 2. Неупорядоченный линкер 3. Неупорядоченная петля 4. Неупорядоченный домен 5. Неупорядоченный белок с некоторыми элементами вторичной структуры. 6. Полностью неупорядоченный коллапсированный белок 7. Полностью неупорядоченный вытянутый белок. Синуклеин (один из белков вовлеченных в развитие болезни Паркинсона) может, подобно хамелеону, иметь несколько различных конформаций, зависящих от присутствия других белков, выполняющих функции шаблона Uversky et al., J. Mol. Recognit. 18, 343, 2005 Белки с участками внутренне неупорядоченной структуры могут взаимодействовать с различными белками-партнерами, изменяя при этом свои структуру и свойства Uversky et al., Ann Rev. Biophys. 37, 215, 2008 Хорошо упорядоченные белки имеют жесткую структуру. Белки с участками неупорядоченной структуры не имеют жесткой структуры и в зависимости от взаимодействия с белкамипартнерами могут пребывать в нескольких различных конформационных состояниях Один и тот же участок белка р53 может иметь структуру α-спирали, β-складки или полностью развернутую структуру в зависимости от того, с каким белкомпартнером он взаимодействует Прионы История исследования прионных болезней • • • • • Середина XVIII века первые сведения о необычном заболевании овец, получившем название «скрепи» (scrapie) 1898 первые сведения о том, что при скрепи происходит массовая гибель клеток мозга и происходит накопление нерастворимых агрегатов внутри клеток 1939 первые сведения о возможности экспериментального заражения овец, 1961 возможность экспериментального заражения коз и овец материалом, полученным о больных животных 1920-1921 Крейцфельд (Creuzfeldt) и Якоб (Jacob) описали прогрессирующую деменцию, сопровождавшуюся массовой гибелью клеток мозга и накоплением белковых агрегатов 1955-1957 среди аборигенов Папуа-Новой Гвинеи выявлено новое эндемическое заболевание куру – смеющаяся смерть, сопровождавшаяся массовой гибелью клеток мозга и накоплением в нейронах агрегатов белков Прионные болезни человека и животных Болезни Хозяин Механизм патогенеза Куру Человек Ритуальный канибализм Яатрогенная болезнь КЯ (CJD) Человек Инфекционный (человеческий гормон роста), медицинский инструмент Вариант болезни КЯ (CJD) Человек Инфекционный, бычий прион Семейный вариант болезни КЯ (CJD) Человек Мутация гена приона Болезнь Герстамана-Штрейслера-Шейнкера (GSS) Человек Мутация гена приона Фатальная семейная инсомния (FFI) Человек Мутация гена приона Спорадическая болезнь КЯ Человек Мутация гена приона Спорадическая болезнь фатальная инсомния Человек Мутация гена приона Скрепи Овца Инфекционный Губчатая энцефалопатия крупного рогатого скота Бык Инфекционный или спорадическая (мутация) Трансмиссивная энцефалопатия норок Норки Инфекционный (прионы овцы или крупного рогатого скота) Хроническая истощающая болезнь Лось, олень Инфекционный Губчатая энцефалопатия кошек Кошка Инфекционный, прионы крупного рогатого скота, костная мука Экзотическая энцефалопатия копытных Антилопа, сернобык Инфекционный, костная мука Схема строения молекулы приона и точечные мутации прионов, приводящие к различным нейродегенеративным заболеваниями (CJD –болезнь Крейцфельда-Якоба, FFI – злокачественная семейная бессонница, GSS – синдром Герстмана-Штруссера) Различные формы приона, образующиеся в ходе ограниченного протеолиза и точечных мутаций Yusa et al, Viruses 4, 3109, 2012 • В нормальном прионе различают N-концевую сигнальную последовательность (SP), положительно заряженную область (PC), область повторов (штрихи), кластер содержащий заряженные остатки (СС), гидрофобную область (НС), глобулярный С-концевой участок и участок прикрепления гликофосфоинозитидного якоря (GPI). Прион может подвергаться ограниченному протеолизу, в ходе которого образуются фрагменты N1 и C1. Помимо этого может синтезироваться форма, лишенная гликофосфоинозитидного якоря. На левой панели показано строение С-концевого участка приона и полная структура приона, на которой показано, что N-концевая часть приона полностью не упорядочена. На правой панели представлена схема строения приона человека (указано положение спиралей A,B,C) и два коротких участка β-структуры. Штрихами вверх обозначены положения, мутации которых коррелируют с развитием прионных болезней, штрихами вниз обозначены участки полиморфизма D.W.Colby, S.B. Prusiner Cold Spring Harbor Perspective in Biology 3, 1, 2011 Схема строения С-концевого участка приона человека Желтым отмечены две короткие β-складки, красным отмечены три α-спирали, при этом вторая и третья спирали «сшиты» дисульфидным мостиком. Гипотетические превращения, происходящие в области S1-H1-S2 и приводящие к образованию β-складчатой структуры, выступающей в роли зародыша формирующегося бета-амилоида Noinville et al. Vet Res 39, 48, 2008 Возможные изменения приона человека, происходящие при переходе от PrC в PrSc «Пришивание» N-концевого фрагмента приона в С-концевому фрагменту с помощью дисульфидного мостика полностью предотвращает формирование амилоидных структур. На нижней схеме показано возможное перемещение отдельных участков молекулы приона Noinville et al. Vet Res 39, 48, 2008 Возможный механизм образования β-амилоидных структур Soto, Nature Rev Neuroscience 4, 9, 2003 Предполагаемый механизм упаковки scPrP. A. Остатки 89-174 приона, упакованные в своеобразную β-спираль. В. Модель мономера PrP 27-30 остатки 69-209 (желтые - β-складки, красные - α-спирали). С. Кристаллическая структура тримерной карбоангидразы из Methanosarcina thermophila. D. Модель упаковки тримера scPrP. D.W.Colby, S.B. Prusiner Cold Spring Harbor Perspective in Biology 3, 1, 2011 Схема образования бета-амилоидных фибрилл Модель клеточной токсичности агрегатов прионов Noinville et al. Vet Res 39, 48, 2008 В нормальном состоянии прионы закреплены гликолипидным якорем на наружной мембране клеток и могут обмениваться и деградировать после попадания в клетки путем эндоцитоза и протеолиза с участием лизосом и протеасом. Неправильно упакованный прион связывается с интактным белком, попадает путем эндоцитоза в клетку и индуцирует изменение структуры внутриклеточного приона, что приводит к накоплению агрегатов. Одновременно с этим агрегат приона «отравляют» лизосомы и протеасомы, которые не способны расщеплять агрегированные белки Два возможных пути образования нерастворимых амилоидных агрегатов Сходство белков и пептидов, образующих амилоидные структуры и накопление которых может сопровождаться развитием нейродегенеративных заболеваний Некоторые нейродегенеративные заболевания, связанные с неправильным сворачиванием белков Заболевание Этиология Характерная патология Прионные болезни (куру, болезни Крейцфельда-Якоба, фатальная семейная бессонница, болезнь ГерстманнаШтрауслера-Шейнкера) Спорадические, генетические или инфекционные Губчатая дегенерация, амилоиды и другие агрегаты Амиотрофический латеральный склероз Спорадический Тельца Банина (Bunina), аксональные сфероиды Болезнь Паркинсона Спорадический α-синуклеин, паркин Тельца Леви Фронто-темпоральная деменция Мутации тау-белка Тельца Пика Болезнь Альцгеймера Спорадический, β-амилоид, тау Нейритные пластины Болезнь Хантингтона Хантинктин Внутриядерные включения, цитоплазматические агрегаты Другие полиглутаминовые болезни Атаксин-1,3 и др Внутриядерные включения Сходство в развитии возрастных нейродегенеративных заболеваний Jucker, Walker, Nature, 501, 45, 2013 а - амилоидные отложения (сенильные бляшки) при болезни Альцгеймера b – клубки агрегатов тау бека при болезни Альцгеймера с – агрегаты синуклеина (тельца Леви) при болезни Паркинсона d – агрегаты TDP-43 при амилотрофическом латеральном склерозе e-h – временной ход накопления белковых агрегатов по мере развития указанных нейродегенеративных заболеваний Распространение патологических изменений при различных нейродегенеративных заболеваниях Constanzo, Zurzolo, Biochem. J. 452, 1, 2013 Верхняя схема показывает механизм распространения нейропатологических изменений при болезнях Альцгеймера, Паркинсона и Хантигтона. Нижняя схема показывает, что в ряде случаев изменения структуры белка отмечаются только в отдельно взятых клетках, а в других случаях измененные агрегаты белка могут перемещаться между соседними клетками Формирование разлиных типов амилоидных структур Jucker, Walker, Nature, 501, 45, 2013 а – пространственная организация бетаамилоидных структур b – образование амилоида из нативного белка, содержащего в своей структуредве амилоидогенных последовательности с – образование амилоидов начинается с медленной стадии нуклеации, за которой следует несколько промежуточных стадий, приводящих к образованию зрелого амилоида d – лаг период существенно сокращается при внесении в систему ядер, затравок полимеризации Гипотетическая модель индуцированного образования амилоидных агрегатов Jucker, Walker, Nature, 501, 45, 2013 а – производится инъекция амилоидогенного белка (красная линия), при этом эндогенные белки в физиологических условиях не амилоидогенны (синяя линия) b – эндогенные белки амилоидогенны, но система протеостаза достаточно эффективна или вводимая «затравка» не соответствует природе эндогенных белков. За время жизни не образуется достаточных количеств агрегатов с – эндогенные белки амилоидогенны, структура затравки соответствует эндогенным белкам, система протеостаза ослаблена. Агрегация наступает на ранних этапах жизни животного Некоторые нейродегенеративные заболевания, связанные с неправильным сворачиванием белков Заболевание Этиология Характерная патология Прионные болезни (куру, болезни Крейцфельда-Якоба, фатальная семейная бессонница, болезнь ГерстманнаШтрауслера-Шейнкера) Спорадические, генетические или инфекционные Губчатая дегенерация, амилоиды и другие агрегаты Амиотрофический латеральный склероз Спорадический Тельца Банина (Bunina), аксональные сфероиды Болезнь Паркинсона Спорадический α-синуклеин, паркин Тельца Леви Фронто-темпоральная деменция Мутации тау-белка Тельца Пика Болезнь Альцгеймера Спорадический, β-амилоид, тау белок Нейритные пластины Болезнь Хантингтона Хантинктин Внутриядерные включения, цитоплазматические агрегаты Другие полиглутаминовые болезни Атаксин-1,3 и др Внутриядерные включения β-амилоидные пептиды Схема строение белков семейства APP (amyloid precursor protein) Nalivaeva, Turner, FEBS Letters 587, 2046, 2013 Белки этого семейства представляют собой интегральные мембранные гликопротеиды, выполняющие многочисленные и разнообразные функции. Они имеют больщой внеклеточный домен, трасмембранную область и короткий внутриклеточный домен. Во внешнем домене могут располагаться консервативный ингибиторный домен Кунитца (KPI) и домен OX2. У некоторых белков есть характерный фрагмент, частично погруженный в мембрану. При протеолитическом освобождении этого пептида становится возможным образование амилоидных бляшек, появление которых коррелирует с развитием болезни Альцгеймера. Протеолитический процессинг белков семейства APP (amyloid precursor protein) Nalivaeva, Turner, FEBS Letters 587, 2046, 2013 Мембранные протеазы (α, β и γ секретазы) могут избирательно расщеплять АРР с образование крупных внеклеточных и внутриклеточных фрагментов и коротких пептидов. Под действием β и γ секретаз освобождается короткий~40 членный пептид, переходящий во внеклеточную среду и способный при определенных условиях формировать β-амилоиды. Освобождающиеся внутри клетки фрагменты попадают в ядро и могут принимать участие в регуляции активности ряда генов. Прионы могут участвовать в регуляции протеолитического процессинга АРР Da Costa et al., Prion 5,126, 2011 β и γ секретазы освобождают с одной стороны амилоидный пептид, а с другой стороны – внутриклеточный фрагмент АРР. Этот фрагмент опосредованно может активировать ген, ответственный за синтез приона. Находящийся на поверхности клетки прион может ингибировать βсекретазу и тем самым ингибировать образование амилоидного пептида. В то же время агрегированный амилоидный пептид связывается с прионом и предотвращает его влияние на секретазу. Таким образом, два амилоидогенных белка оказываются тесно связанными между собой Модели, описывающие строение амилоидов, образуемых при расщеплении АРР Irie et al., J.Bioscie. Bioeng. 99. 437, 2005 Тау белки Изоформы тау белка человека и мутации гена тау белка Spillantini, Goedert, Lancet 12, 609, 2013 А – ген тау белка содержит 16 экзонов. Три экзона Е2, Е3 и Е10 могут подвергаться альтернативному сплайсингу. Экзоны 6 и 8 не траскрбируются в мозге человека. Экзон 4а экспрессируется только в периферической нервной системе. Повторы R2, R3 и R4 кодируют участки в 31-32 аминокилсотных остатка. В – Мутации в гене тау белка, связанные с фронтотемпоральной деменцией и паркинсонизмом. Показано 42 кодирующих мутации и 9 мутаций в интронах фланкирующщих экзон Е10. Определенная с помощью ЯМР структура тау белка Mukrash et al., PLOS Biology 7 (2) 1000034, 2009 • • В верхней части панели показаны участки, способные временно образовывать α-спирали (обозначено красным), β-складки (обозначено желтым) и полипролиновые спирали (обозначено зеленым). Отмечены участки повторов (R1-R4) и полипролиновые участки (P1, P2) В нижней части панели показана усредненная картинка 20 конформаций (слева) и та же картинка с обозначением различных частей молекулы (справа). Схема образования филаментов тау белком дикого типа (А) и его мутантом, экспрессируемым при фронтотемпоральной деменции с симптомами Паркинсонизма (FTDP-17) (В) Iqbal et al, BBA 1739, 198, 2005 Схематически показана структура тау белка с обозначением очень кислых (красный) и очень щелочных (черный) участков. Кислые Сконцевые участки прикрывают щелочные участки в области повторов и предотвращают агрегацию полипептидных цепей тау белка. Фосфорилировние некоторых участков вблизи повторов снимает ингибирующее влияние Сконцевых последовательностей и делает возможным формирование димеров. В случае мутаций ингибирующее действие С-коцевых участков ослабевает и формирование димеров становится возможным уже при очень малых степенях фосфорилирования Схема процессов, происходящих при агрегации тау белка Spires-Jones T.L. et al., TINS На первом этапе под действием мутаций или избыточного фосфорилирования тау белки диссоциируют от микротрубочек. Это дестабилизирует микротрубочки, ведет к накоплению тау в цитоплазме и активации каспаз. Ограниченный протеолиз и фосфорилирование способствуют агрегации тау с образованием нитей и клубков. Помимо этого нарушается транспорт по микротрубочкам, происходит нарушение контактов между нейронами, что ведет к когнитивным нарушениям и гибели клеток Предлагаемые способы предотвращения и возможного лечения таупатий • • • • • • Предотвращение агрегации тау белка. Синтез комплементарных пептидов, блокирующих агрегацию, использование полифенолов фенотиазинова, метиленового синего Ингибирование фосфорилирования тау белка. Различные ингибиторы протеинкиназ и активаторы протеинфосфатаз Понижение уровня тау белка в клетка. Антисмысловые РНК, активация аутофагии и деградации белка в протеасомах Использование антител на тау белок. Антитела связывают агрегаты тау белка, освобождающиеся из клеток и предотвращают поражение соседних клеток Стабилизация микротрубочек Замещение клеток Хантигтин Структура и свойства хантингтина Imarisio et al., Biochem.J. 412, 191, 2008 На верхней диаграмме (А) показана схема строения хантингтина с указанием участков фосфорилирования и протеолиза, а также участков богатых Gln и Pro и участков убиквитинилирования и сумоилирования. (В) Возможная трехмерная структура в виде суперспирального соленоида, содержащего повторы HEAT. (С) Возможные партнеры и процессы, в регуляции которых может участвовать хантигтин Упрощенная схема строения хантигтина Wetzel R, J. Mol. Biol. 421, 466, 2012 Молекула хантигтина состоит из 3144 остатков. Красными квадратами обозначены ~ 40 членные HEAT повторы, участвующие в белок-белковых взаимодействиях, темнозеленым обозначен N-концевой фрагмент, оранжевым- Gln повторы, фиолетовым – участок богатый пролином, голубым- участки фосфорилирования и ацетилирования, бордовым –участки расщепления каспазами и кальпаином, синим и светло-зеленым сигналы экспорта и импорта в ядро. Постулируемый механизм агрегации фрагментов хантигтина Wetzel R, J. Mol. Biol. 421, 466, 2012 Пептид, богатый Gln преимущественно имеет форму хаотического клубка и лишь очень редко формирует β-складчатую структуру. Однако, если в растворе есть молекулы уже сформировавшие β-складчатую структуру, то неупорядоченные фрагменты тоже приобретают аналогичную структуру и начинают формировать центры кристаллизации. Этот эффект особенно усиливается при увеличении длины β-складки и увеличении количества мономеров в сформированном зародыше. Постулируемый механизм участия N-концевого фрагмента хантингтина в образовании олигомеров Wetzel R, J. Mol. Biol. 421, 466, 2012 Разупорядоченный фрагмент хантигтина может образовывать димеры за счет взаимодействия Nконцевых участков (зеленые), склонных образовывать α-спирали. При этом участки полиGln (оранжевые) и полиPro (черные) находятся в разупорядоченном состоянии (2-4). При образовании сравнительно больших олигомеров резко возрастает локальная концентрация полиGln. При достаточной длине полиGln и наличии по соседству полиPro становится возможным образование β-складчатых структур. По мере формирования амилоидов концентрация мономеров уменьшается и это приводит к разборке ранее сформированных α-спиральных олигомеров. Создание структурных ингибиторов полимеризации полиглутаминовых пептидов Wetzel R, J. Mol. Biol. 421, 466, 2012 а) Создание пептидов, способных кэпировать филамент и не способных при этом образовывать β-складчатые структуры (компактная глобула полиглутамина), b) использование компактно разупорядоченного мономера (K2Q9-PG-Q4PQ4-PGQ4PQ4-PGQ4PQ4K2) Из-за наличия пролина указанный пептид может образовывать только одну βскладку и предотвращает рост фибриллы, c) добавление изолированного N-концевого пептида приводит к «разведению» полиглутаминового участка и уменьшает вероятность полимеризации, d) использование N-концевого фрагмента с «дефектным» продолжением, исключающим возможность образования амилоидных структур Некоторые нейродегенеративные заболевания, связанные с неправильным сворачиванием белков Заболевание Этиология Характерная патология Прионные болезни (куру, болезни Крейцфельда-Якоба, фатальная семейная бессонница, болезнь ГерстманнаШтрауслера-Шейнкера) Спорадические, генетические или инфекционные Губчатая дегенерация, амилоиды и другие агрегаты Амиотрофический латеральный склероз Спорадический Тельца Банина (Bunina), аксональные сфероиды Болезнь Паркинсона Спорадический α-синуклеин, паркин Тельца Леви Фронто-темпоральная деменция Мутации тау-белка Тельца Пика Болезнь Альцгеймера Спорадический, β-амилоид, тау Нейритные пластины Болезнь Хантингтона Хантинктин Внутриядерные включения, цитоплазматические агрегаты Другие полиглутаминовые болезни Атаксин-1,3 и др Внутриядерные включения Возможные пути передачи от клетки к клетки цитозольных (синуклеин, хантигтин, тау) и секретируемых (амилоид-бета) белков Constanzo, Zurzolo, Biochem. J. 452, 1, 2013 Мономерные белки и белковые агрегаты могут выходить из клетки по обычному пути через эндопдазматический ретикулум и аппарат Гольджи (амилоид-бета) или посредством т.н. многовезикулярных структур (MVS) или путем экзоцитоза. Мономеры или агрегаты белков могут проникать в клетку по пути рецепторзависимого или обычного эндоцитоза. Помимо этого измененные белки могут проникать в клетку по туннелирующим нанотрубкам (TNT), содержащим нити актина и/или микротрубочки и промежуточные филаменты, а также белкимоторы. После попадания в клетку эндосомы могут сливаться с лизосомами, что приводит к освобождению мономеров или олигомеров поврежденных белков и индуцирует «заражение» клетки Возможные механизмы влияния белковых агрегатов на жизнедеятельность клетки Soto, Nature Rev Neurosci, 4, 49, 2003 Возможные пути предотвращения агрегации белков Soto, Nature Rev Neurosci, 4, 49, 2003 Некоторые общие свойства белков, способных вызывать нейродегенеративные заболевания • Зачастую эти белки претерпевают посттрансляционные модификации (фосфорилирование, ограниченны протеолиз) сопровождающийся образованием β-складчатых стуктур • β-складчатые структуры образуют олигомеры, токсичные для клетки • Полимеризация олигомеров с образованием амилоидных фибрилл сопровождается уменьшением токсичности • Клетка предпочитает упаковывать амилоиды в бляшки, клубки или тельца включения • Мутации определенных белков увеличивают их склонность к образованию β-складчатых структур и увеличивают вероятность их перехода в прионное состояние
