ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО ПО ОБРАЗОВАНИЮ ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО ПО ОБРАЗОВАНИЮ
ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ
УЧРЕЖДЕНИЕ
ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ
«ВОРОНЕЖСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ
УНИВЕРСИТЕТ»
МЕТОДЫ ОРГАНИЧЕСКОГО СИНТЕЗА:
АМИНИРОВАНИЕ, НИТРОВАНИЕ
Учебно-методическое пособие для вузов
Составители:
Л. Ф. Пономарева,
Г.И. Сорокина
Издательско-полиграфический центр
Воронежского государственного университета
2008
Утверждено научно-методическим советом химического факультета ВГУ
6 марта 2008 г., протокол № 4
Рецензент канд. хим. наук, доцент А.С. Шестаков
Учебно-методическое пособие подготовлено на кафедре органической химии химического факультета Воронежского государственного университета.
Рекомендуется для студентов 3, 4 курса дневного и 4 курса вечернего отделения химического факультета.
Для специальности: 020101 – Химия
2
СОДЕРЖАНИЕ
АМИНИРОВАНИЕ
Аминирующие средства: аммиак, амиды металлов, гидроксиламин,
первичные и вторичные амины. Сравнительная характеристика аминирующего действия аммиака и аминов. Введение остатка аммиака вместо
галогена, гидрокси-, алкокси-, оксогрупп. Механизм нуклеофильного замещения на примере реакции Гофмана. Синтез Габриэля.
Присоединение аммиака и аминов по кратным связям. Введение аминогруппы в ароматические системы. Нуклеофильное замещение в производных бензола.
Превращение различных азотсодержащих функциональных групп в
аминную. Реакции восстановления. Получение первичных аминов из амидов и азидов кислот, оксимов. Механизмы перегруппировок.
Методы разделения смесей аминов. Свойства ароматических и алифатических аминов.
НИТРОВАНИЕ
Введение нитрогруппы в молекулы органических соединений: прямое
и косвенное нитрование. Нитрующие агенты.
Нитрование алканов по методу Коновалова, в паровой фазе, косвенное введение нитрогруппы в алифатические соединения. Механизмы реакций. Отношение нитроалканов к щелочам и азотистой кислоте.
Нитрование ароматических соединений в ядро и боковую цепь. Условия нитрования, механизм. Влияние заместителей на легкость нитрования
в ароматическое ядро. Правила ориентации при замещении в аренах. Согласованная и несогласованная ориентации. Получение полинитросоединений. Их свойства.
Галогеннитросоединения. Влияние нитрогруппы на подвижность галогена в ароматическом цикле. Получение нитрофенолов. Их отношение к
действию щелочей.
3
АМИНИРОВАНИЕ
Из множества способов получения аминов необходимо выделить два
основных типа: 1) введение аминогруппы в молекулы органических веществ; 2) превращение уже имеющихся азотсодержащих функциональных
групп в аминогруппу.
К первому типу реакций относится замещение водорода, галогена,
гидроксила, алкоксигруппы, кислорода карбонильной группы и др. на остаток аммиака или амина.
R H
R X
R OH
R OAlk
R NH2
Это типичные нуклеофильные реакции. Аминирующими агентами в
этом случае являются аммиак, первичные и вторичные амины, амид натрия, фталимид калия, гидроксиламин и др. Сравнительная активность и
особенности каждого из агентов подробно рассмотрены в последующих
разделах.
Сюда же можно отнести реакции присоединения аммиака и аминов по
кратным С=С и С=О связям или к окисям алкенов:
C C
C CH
NH2
C C
O
C
C
OH NH2
Ко второму типу относятся: а) перегруппировки таких соединений как
амиды, азиды кислот, оксиды кетонов; б) реакции гидролиза ряда азотсодержащих соединений (амидов, анилидов, нитрилов, изонитрилов, азометинов); в) восстановление различных азотсодержащих функций в аминную.
Замещение галогена аминогруппой
Способы разделения смеси аминов
Алкилгалогениды взаимодействуют с аммиаком, а также с первичными и вторичными аминами, давая первичные, вторичные и третичные амины через стадию образования алкиламмониевых солей (синтез Гофмана).
R–X + NH3 → [RNH3](+)X(-) ↔ R–NH2 + HX
R–X + R–NH2 → [R2NH2](+)X(-) ↔ R2NH + HX
R–X + R2NH → [R3NH](+)X(-) ↔ R3N + HX
R–X + R3N → [R4N](+)X(-)
Аминирующая активность аммиака и алкиламинов связана с нуклеофильностью азота. Каждая из алкильных групп увеличивает электронную
плотность на азоте, при этом усиливается реакционная способность аминов. Третичные амины как стерически затрудненные молекулы реагируют
в растворах медленнее, чем вторичные амины.
Механизм реакции – нуклеофильный, SN1 или SN2 в зависимости от
строения алкилгалогенида и условий реакции. Для первичных алкилгалогенидов в основном это SN2 :
Галогениды, способные образовывать сравнительно устойчивые карбкатионы (бензил, аллил и др.), реагируют с аминами по механизму SN1:
R' X
R' (+) + X(-)
H
R N : + R' (+)
H
H
(+)
H
R N R'
X (-)
R N R'
(+)
X
(-)
H
H
Так как образовавшиеся амины конкурируют с аммиаком за следующую молекулу алкилгалогенида, то в результате реакции получается смесь
аминов и четвертичного аммониевого основания. Равновесие можно сдвинуть в сторону образования первичного амина, применяя избыток аммиака,
или в сторону третичного амина в избытке алкилгалогенида. Для получения аминов из солей можно использовать щелочи или избыток амина.
5
(+)
R
R X + R'2NH
R' NH
R'
X
(-)
R
NaOH
R' N + NaX + H2O
R'
Смесь аминов, образовавшихся в результате реакции Гофмана, можно
разделить химическими методами. Если смесь аминов обработать HNO2 в
кислой среде, то из первичного и вторичного аминов образуются спирт и
нитрозоамин соответственно. Третичный амин останется в растворе в виде
соли с минеральной кислотой. Нитрозоамин выделяется из раствора в виде
осадка или масла. Его извлекают эфиром или отфильтровывают. При подщелачивании раствора разрушается соль третичного амина, и он выделяется в виде основания. В растворе остается лишь спирт, полученный в результате реакции диазотирования первичного амина.
R NH2. HCl + HNO2
R
NH . HCl
R
R OH + N2 + H2O + HCl
R
N NO + H2O + HCl
R
+ HNO2
Другой метод основан на реакции с арилсульфохлоридами. При взаимодействии смеси первичного и вторичного аминов с бензол- или nтолуолсульфохлоридом образуются сульфамиды, которые отличаются друг
от друга растворимостью в КОН. Третичный амин с выделяющимся хлороводородом дает соль, выпадающую в осадок.
R NH2 + C6H5SO2Cl
R
R
NH + C6H5SO2Cl
-HCl
-HCl
C6H5SO2NHR
C6H5SO2 N
KOH
-H2O
C6H5SO2N
K
R
R
R
Для получения индивидуальных аминов часто приходится выбирать
обходные пути. При этом в реакцию вводят блокированные производные
аммиака, которые содержат один свободный атом водорода. Например,
фталимид. Блокирующую группу отщепляют после реакции алкилирования.
6
CO
KOH
NH
-H2O
CO
CO
CO
NH
NH
CO
RX
NK
-KX
CO
CO
N R
CO
NH2-NH2
H2O
COOH
+ R NH
2
+ R NH2
COOH
Применение реакции замещения галогена на аминогруппу для синтеза
ароматических аминов весьма затруднительно из-за малой подвижности
галогена. Тем не менее, можно получить анилин из хлорбензола под действием амида натрия в жидком аммиаке. При этом вначале, очевидно, образуется продукт элиминирования HCl. Это приводит в случае замещенных хлорбензолов к двум изомерам. Из n-хлортолуола, например, образуются м- и n-толуидины.
NH2
Cl
+ HCl
NH2
NaNH2
+
- NaCl
CH3
CH3
CH3
CH3
Замена галогена на аминогруппу в галогенангидридах карбоновых кислот идет без затруднений, так как галоген увеличивает электрофильность
углеродного центра. Но при этом требуется двойное количество аммиака
или амина для связывания выделившегося хлороводорода.
R C
O
Cl
+ 2NH2R
-NH2R . HCl
R C
O
NHR
Замещение гидроксила аминогруппой
Реакции нуклеофильного замещения гидроксильной группы на аминогруппу идут с трудом, требуют высокой температуры и давления. Это
вполне естественно, так как по сравнению с алкилгалогенами спирты обладают более слабым алкилирующим действием. Процесс облегчается при
протонировании спирта, следствием чего является отщепление гидроксила
в виде воды.
7
R OH
H
+
(+)
R OH2
NH3
(+)
R
-H2O
-H
R NH2
+
Для этого следует проводить реакцию в присутствии H2SO4 или HCl,
но помнить, что избыток кислоты дезактивирует амин. Из спиртов, как и
по реакции Гофмана, получается смесь аминов. В промышленности таким
способом получают N,N-диметиланилин.
H
C6H5NH2 + 2CH3OH
+
- 2H2O
C6H5N
CH3
CH3
Значительно облегчают процесс аминирования спиртов катализаторы
дегидратации – Al2O3, PbO2. Совместная каталитическая дегидратация
спиртов и аммиака (или аминов) получила промышленное применение,
например, в синтезе бензиламина.
C6H5CH2OH + NH3
Al2O3
C6H5CH2NH2 + H2O
Обычно фенолы не склонны к реакции аминирования. Причиной этого является сопряжение р-электронов кислорода с ароматическим кольцом,
приводящее к понижению электрофильности реакционного центра.
OH
(+)
(+)
(+)
OH
OH
OH
(-)
(-)
(-)
Замещение гидроксила в двухатомных фенолах идет несколько проще, особенно для мета-производных. Можно предположить, что реакция в
этом случае идет через кетиминные формы с нарушением ароматичности
бензольного кольца.
OH
O
H
H
OH
NHR
NR
OH
RNH2
-H2O
8
H
H
OH
OH
Нарушение ароматической структуры при нуклеофильном замещении
отмечено также при аминировании нафтолов. В качестве аминирующего
средства используют бисульфит аммония и аммиак. Реакция идет через
стадию присоединения, при этом нарушается ароматичность нафталина.
OH (NH )HSO
4
3
H
H
NH3
H
OH
SO3NH4
NH2
SO3NH4
-H2O
H
NH2
-(NH4)HSO3
При замещении гидроксила в карбоновых кислотах под действием
аммиака на первой стадии образуются соли аммония, которые при высокотемпературной дегидратации переходят в амиды.
O
O
O
+ NH3
R C
R C
R C
ONH4 - H2O
OH
NH2
Аммонолиз простых и сложных эфиров
Заменой алкоксигруппы на аммиак можно получить смесь аминов.
При этом полное алкилирование аммиака осуществляется под действием
выделившегося в результате реакции спирта.
R OAlk + NH3
Alk OH + NH3
R NH2 + AlkOH
Alk NH2 + H2O
Простые эфиры фенолов реагируют с аммиаком несколько легче, чем
диалкиловые.
C6H5OAlk + NH3 → C6H5NH2 + AlkOH
Сложные эфиры карбоновых кислот гладко превращаются в амиды.
Реакция подобна гидролизу сложных эфиров, но идет без катализатора, так
как сам аммиак обладает основными свойствами.
CH3C
O
OAlk
+ NH3
CH3C
O
NH2
+ AlkOH
При осуществлении реакций нуклеофильного замещения различных
функциональных групп в качестве аминирующего средства можно использовать не только аммиак, но и первичные или вторичные амины.
9
Нуклеофильное замещение водорода на аминогруппу
Нуклеофильные реакции замещения гидрид-иона для ароматических
систем возможны при уменьшении электронной плотности в кольце под
действием таких акцепторных заместителей, как нитро- или сульфогруппы. Так, возможно введение аминогруппы в ди- или тринитробензолы под
действием гидроксиламина. Реакция должна протекать следующим образом:
(+)
NO2 O N
2
O2N
:NH2OH
NO2
H NH2OH
NO2
-
(+)
NH2
NH3
- OH
NO2
NO2
NO2 O2N
O2N
- H+
NO2
NO2
Получение аминов действием аммиака и его производных
на альдегиды и кетоны
Взаимодействие аммиака и его производных с альдегидами – типичная реакция нуклеофильного присоединения. Нo продукты присоединения
легко отщепляют воду и превращаются в альдимины или, в общем случае,
в азометины –СН=NR.
R C
R C
O
H
O
H
+ NH3
+ R' NH2
R
H
C
R
H
OH
NH2
C
-H2O
OH
R CH=NH
R CH=N - R'
NHR -H2O
Это весьма нестойкие соединения, склонные к реакциям тримеризации. Например, из альдегидов получается циклический продукт вида:
NH
RHC
CHR
HN
NH
CHR
Процесс аминирования кетонов идет еще более сложно. Вот почему часто
для получения аминов из альдегидов и кетонов используют метод восстановительного аминирования.
10
O
R C
H (R')
+ NH3
R C
NH
[H]
R-CH
H (R')
NH2
H (R')
Кроме каталитического восстановления в этом процессе можно применять HCOOH в качестве восстановителя. Процесс восстановления в этом
случае идет через циклическое переходное состояние.
C NH
H
+
+
C NH2
HCOOH
C
NH2
(+)
C
H 2N
H
(+)
+
H
O
C O
H
O
C
H
O
-H
+
CH-NH2 + CO2
Нужно отметить, что азометиновые соединения могут быть вполне
устойчивыми, если >C=N– связь стабилизирована ароматическим кольцом.
Так, при взаимодействии анилина с альдегидами и кетонами получаются
продукты, которые можно использовать для идентификации карбонилсодержащих соединений. Превращение таких азометинов в амины описаны в
разделе «Восстановление».
C6H5NH2 + O=CH R
C6H5N=CHR
-H2O
Реакции присоединения аммиака и аминов
Присоединение аммиака и его производных к этиленовым углеводородам возможно только в жестких условиях. При этом протекает ряд побочных процессов, что уменьшает выход целевого продукта. Поэтому реакция не представляет практического интереса. Поляризация πс=с связи под
действием карбонильной группы в α,β-непредельных альдегидах и кетонах
облегчает реакцию присоединения.
C CH C
O
NH3
R
C CH2 C
NH2
O
H
В реакцию присоединения может включаться и карбонильная группа,
если вместо аммиака использовать вторичные амины.
R CH CH2 CH - NR'2
R CH=CH C = O + 2R'2NH
-H2O
H
OH
NR
2
11
К реакциям присоединения относится также взаимодействие аммиака
и аминов с окисями алкенов. При этом образуются аминоспирты.
CH2 CH2
CH2 CH2
+ NH3
O
NH OH
2
Перегруппировки как способ получения аминов
К образованию аминов приводят перегруппировки, имеющие место
при реакциях расщепления амидов и азидов кислот, а также оксимов кетонов. Во всех случаях промежуточная частица содержит азот с секстетом
электронов.
R C
O
R C
NH2
R C
O
(-)
R
(+)
N N N
C N OH
R
O
R
N
.. :
R
(+)
C N:
(+)
R N=C=O
R C N R
Перегруппировка Гофмана. При деструкции амидов под действием
гипогалоидных кислот получаются первичные амины, имеющие на один
атом углерода меньше, чем исходные вещества. Реакция начинается с образования галогенамида. От него отщепляется ННаl, и через стадию перегруппировки происходит образование изоцианата. При гидролизе изоцианата получается карбаминовая кислота, при распаде которой выделяются
амины и СО2.
R
C
R
O
HOBr
NH 2
- H 2O
N=C=O
R
H 2O
C
R
O
NHBr
NH C
- HBr
O
OH
R
C
R
O
N
.. :
NH 2 + CO 2
Перегруппировка Курциуса. Она отличается от предыдущей на первой стадии термического разложения азидов кислот с выделением азота.
O
O
to
+ N2
R C (-) (+)
R C
:
N N N
N
..
12
Перегруппировка Бекмана. При обработке кетоксимов или альдоксимов кислотами отщепляется вода. Образовавшийся катион претерпевает
перегруппировку. Далее под действием воды образуется амид, гидролиз
которого приводит к соответствующему амину.
R
+
C = N OH
R'
-H
H
- H2O
R
(+)
C = N:
..
(+)
R' C = N - R
H2O
..
R' C = N - R
R'
H
+
R'
C=N-R
R'
OH
C - NH - R
H2O
R'-C
O
O
(+)
H
O
OH
+ RNH2
Бензидиновая перегруппировка. К перегруппировкам, позволяющим
формировать аминогруппу, можно отнести превращение гидразобензола в
кислой среде. При этом образуется N,N’- диаминодифенил (или бензидин).
+
NH
H
NH
to
H 2N
NH2
Эту реакцию называют бензидиновой перегруппировкой. Превращение протекает внутримолекулярно. Считается, что вначале происходит
протонирование атомов азота, которое вызывает одновременный разрыв
связи N-N и образование связи С-С во внутримолекулярном донорноакцепторном комплексе.
H
H ..
N
.. .. H
N N
H+X-
+
+
_
_
NH2X
XH2N
H+X-
+
_
NH2X
H
..
H2N
..
NH2 + 2 H+X-
13
_
+
XH2N
H
_
+
NH2X
Если оба п-положения заняты, в кислой среде образуется о-аминодифениламин. Это превращение называется семидиновой перегруппировкой.
H 2N
N N
H H
R
R
HX
NH
R
R
Восстановление азотсодержащих функциональных групп
Практически все азотсодержащие функциональные группы можно
восстановить до аминов. При этом в качестве восстановителей можно использовать водород над катализаторами гидрирования, водород в момент
выделения (Fe или Sn в HCl) и LiAlH4.
R
NO2
R
R
R
C
N
R
R
NO
NH2
R2C
C H =N R
NOH
CH2 NH2
Также из замещенных гидразобензолов можно получить различные
первичные ароматические амины при каталитическом гидрировании.
R
NH
NH
R
H2
Pt
2R
NH2
Подробнее вопросы восстановления рассмотрены в соответствующих
разделах.
14
СВОЙСТВА АЛИФАТИЧЕСКИХ И АРОМАТИЧЕСКИХ АМИНОВ
Отличительной чертой аминов является их способность действовать
как основание или как нуклеофил.
H
(+)(-)
R N +
(+)
H
H X
R N H
H
(-)
X
Действует
как основание
основание
действует как
H
Однако в присутствии достаточно сильного основания некоторые
амины могут служить донорами протонов, т. е. вести себя как кислоты.
H
R
+
N
(-)
(-)
B
R NH
+
HB
H
Алифатические амины
Основность аминов определяется легкостью, с которой они отщепляют протон от воды. Замена атома водорода в аммиаке на алкильные
группы увеличивает основность азота. Это согласуется с электронодонорной природой алкильных групп. В растворах третичные амины обладают
несколько меньшей основностью, чем вторичные. Полагают, что это связано с «эффектом сольватации», и присоединение протона затруднено изза большого числа алкильных групп. Ниже приведены значения констант
основности аминов в водном растворе:
NH3
C2H5NH2
(C2H5)2NH
(C3H5)3N
Кв=1,8·10-5
Кв=5,1·10-4
Кв=10,0·10-4
Кв=5,6·10-4
В газовой фазе, где нет растворителя, триалкиламин обладает большей основностью.
(CH3)3N
> (CH3)2NH > CH3NH2 > NH3
15
Основные свойства аминов
1. Взаимодействие с водой. Алифатические амины растворимы в
воде. С увеличением молярной массы растворимость уменьшается.
RNH2
+ HOH
R3N
+ HOH
(+)
[RNH2] OH(-)
(+)
(-)
[R3NH] OH
Образовавшееся основание сильнее гидроксида аммония.
2. С кислотами амины образуют соли.
+
R3N
(+)
(+) (-)
[R3NH]
H X
+
(-)
X
Нуклеофильный характер аминов
Взаимодействие с некоторыми электрофильными реагентами
1. Алкилирование аминов. Реакция описана в разделе получения
аминов, идет через стадию образования соли
RNH2
+
R'Hal
RNHR'
+
HHal
RNHR'
+
R'Hal
RNR'2
+
HHal
RNR'2
+
R'Hal
(+)
[RNR'3] Hal
(-)
2. Ацилирование аминов. При взаимодействии с производными карбоновых кислот, например, с хлорангидридами, возможно образование алкиламидов.
O
R'NH2
+
R C
Cl
R
O
C
NHR'
+
HCl
Для связывания образовавшейся кислоты приходится вводить в реакцию избыток амина.
16
3. Нитрозирование аминов. Реакция нитрозирования аминов происходит при действии азотистой кислоты в кислой среде. Нитрозирующим
агентом является нитрозил галогенид (O = N – Hal). Первичные амины при
нитрозировании образуют катион диазония, который разлагается с выделением азота.
(+)
H
RNH2
+
R N N O
NOCl
- H2O
(-)
Cl
H
(+)
(-)
R N N Cl
H2O
R OH
+
N2
+
HCl
Вторичные амины образуют нитрозоамины.
H
R2NH + NOCl
(-)
(+)
R N N O Cl
R2N N O
+
HCl
R
Третичные амины в этих условиях могут давать лишь нестойкие
продукты присоединения.
4. Окисление аминов. Окислителями в этих реакциях являются пероксид водорода HOOH и органические пероксиды ROOH, ROOR. Первичными продуктами окисления в мягких условиях являются N-оксиды
аминов. В случае первичных и вторичных аминов они перегруппируются в
гидроксиламины.
R
NH
HOOH
R
R
N
R'
N OH
O
R'
R' H
Кислотные свойства аминов
Водород в аминогруппе замещается на металл под действием металлоорганических соединений или щелочных металлов.
R2N H + CH3Li
R N Li + CH4
2
R2N H
+
LiH
17
R2N Li
+
H2
Ароматические амины
Ароматические амины вступают в химические превращения с участием аминогруппы или ароматического
ядра. Ароматические амины имеют менее выраженный
основный характер, чем алифатические. Так, константа
диссоциации CH3NH2 равна 4,4 · 10–5, тогда как для анилина она имеет значение 3,8 · 10–10. Уменьшение основности анилина по сравнению с алифатическими аминами
может быть объяснено взаимодействием неподеленной
электронной пары азота с электронами ароматической системы. Такое сопряжение понижает способность электронной пары присоединять протон.
К тому же при солеобразовании теряется сопряжение заместителя с кольцом, что также энергетически невыгодно. Присутствие электроноакцепторных групп в ядре (NO2, COOH, SO3H и др.) уменьшает основность.
Противоположное действие оказывают электронодонорные заместители.
:NH2
Реакции за счет аминогруппы
1. Образование солей. Ароматические амины при взаимодействии с
минеральными и сильными органическими кислотами дают соли.
ArNH2
+
+
HX
-
ArN H3X
2. Алкилирование ароматических аминов. Подобно аминам жирного ряда первичные и вторичные ароматические амины реагируют с алкилгалогенидами. Эта реакция является способом получения вторичных и третичных аминов
C6H5NH2
+
C6H5NHCH3
.
CH3I
+
C6H5NHCH3 HI
C6H5N(CH3)2
CH3I
. HI
3. Ацилирование аминов. Ацилирующими агентами в данной реакции могут являться кетены, сложные эфиры, ангидриды и хлорангидриды
карбоновых кислот, а также сами кислоты в присутствии водоотнимающих
средств (например, молекулярных сит).
18
C6H5NH2
+
(CH3CO)2O
C6H5NHCOCH3
+
CH3COOH
N-ацетиланилин
C6H5NH2
+
.
C6H5NHCOCH3
МС
C6H5NH2 CH3COOH
CH3COOH
+
H2O
4. Взаимодействие с карбонильными соединениями. При слабом
нагревании ароматических первичных аминов с ароматическими альдегидами легко получаются азометины (основания Шиффа).
C6H5NH2
+
C6H5N CHC6H5
O CH C6H5
+
H2O
5. Образование изоцианидов (изонитрилов). Для обнаружения первичных аминов применяется реакция ароматических аминов с хлороформом в спиртовой щелочи. При этом получаются изоцианиды – вещества с
тошнотворным запахом.
C6H5NH2
+
CHCl3
+ 3 KOH
C6H5N
C
+
3 H2O
+
3 HCl
6. Нитрозирование ароматических аминов. При действии азотистой кислоты в присутствии минеральных кислот на первичные ароматические амины образуются соли диазония (сравните с алифатическими аминами). Диазотирующим агентом является нитрозилгалогенид.
HO N O
+
HCl
O N Cl
C6H5NH2 + O N Cl
Вторичные амины
N-нитрозоамины.
C6H5NHCH3
+
дают
HONO
+
H2O
(+)
+
[C6H5 N N] Cl(-)
подобно
HCl
аминам
H2O
жирного
C6H5 N CH3
ряда
+ H2O
N O
N-метил-N-нитрозоанилин
В кислой среде нитрозоамин перегруппировывается с перемещением
нитрозогруппы в ароматическое ядро.
19
C6H5
N CH3
H
+
H3C NH
NO
NO
п-нитрозо-N-метиланилин
Третичные ароматические амины в отличие от алифатических легко
на холоду нитрозируются в ароматическое кольцо.
H 3C
N
+
H 3C
HO NO
N
H3 C
NO
+
H2 O
H 3C
п-нитрозо-N,N-диметиланилин
7. Окисление ароматических аминов. Окисление ароматических
аминов осуществляется легко, благодаря чему при хранении они приобретают окраску. При контролируемом окислении хромовой смесью получаются хиноны. Окисление идет через образование имина.
NH2
K2Cr2O7
H2SO4
O
O
При окислении надкислотами с хорошим выходом получаются нитросоединения.
Реакции за счет бензольного кольца
1. Влияние аминогруппы на замещение в бензольном кольце. Аминогруппа, обладая электронодонорными свойствами, облегчает реакции
электрофильного замещения и ориентирует замещение в орто- и пара- положения. Примером этого является реакция бромирования анилина в водной среде.
20
Br
+
NH2
Br2
- HBr
Br
NH2
Br
Если замещение идет в кислой среде, то процесс затрудняется из-за
образования солей. NH3+ – группа не обладает донорными свойствами и
ориентирует в мета-положение. Например, при сульфировании идут следующие превращения:
(+) NH
3
NH2
+
H2SO4
HSO4
(-)
NH2
NH2
-H2O
t
o
t
SO3H
o
SO3H
Возможность получения пара-изомера в данном случае связана с
особенностями сульфогруппы.
При высокой температуре и действии электрофилов, обладающих
окислительными свойствами, идет окисление анилина. Чтобы избежать
вышеизложенных неудобств, аминогруппу защищают при проведении реакций электрофильного замещения. Для этого используется реакция ацетилирования.
NH2
(C H 3 C O ) 2 O
NH2
NHC O CH3
NHC O CH3
H 2 O, H
HONO2
+
- C H3C O O H
N -ац етил ан ил ин
N O 2 (и ли орто-и зом ер)
N O2
В N-ацетиланилине электронная пара азота частично смещается в
сторону карбонильной группы, что затрудняет окисление.
Аналогично проводят хлорирование анилина.
3. Гидрирование анилина. В присутствии таких катализаторов, как
Ni, Pt и др. образуется аминоциклогексан. Реакция осложняется отщеплением аминогруппы.
H2
NH2
NH2
Ni
21
НИТРОВАНИЕ
Нитрование – процесс введения в молекулу органического соединения
нитрогруппы с образованием связи между углеродом и азотом; продукты
реакции -R-NO2 - называются нитросоединениями.
Введение нитрогруппы в молекулу производится с помощью различных нитрующих агентов, и нитрование может осуществляться как прямым,
так и непрямым путем. К процессам прямого нитрования относятся реакции замены водорода на нитрогруппу, а также присоединение нитрующих
агентов по кратной связи. К непрямому нитрованию относят реакции, замещения на нитрогруппу какого-либо другого атома или атомной группы
(например, галоида, сульфогруппы). К методам непрямого нитрования
можно отнести также реакции конденсации, приводящие к образованию
нитросоединений.
Наиболее детально изучены методы синтеза нитросоединений ароматического ряда; эти нитросоединения широко используются в промышленности для производства взрывчатых веществ, полупродуктов в синтезе
красителей, фармацевтических препаратов, а также других практически
ценных соединений.
Нитрующие агенты
В качестве нитрующих агентов чаще всего применяются следующие
соединения или их смеси:
1. Азотная кислота различных концентраций: концентрированная
HNO3 применяется для парофазного нитрования, разбавленная главным
образом для нитрования парафиновых и циклопарафиновых углеводородов
по методу Коновалова, а также для нитрования фенолов.
2. Нитрующая смесь, состоящая из концентрированной азотной и
концентрированной серной кислот (HNO3 + H2SO4). Оптимальные соотношения определяются характером нитруемого соединения и числом нитрогрупп, которое следует ввести в это соединение. Применяется для нитрования большинства ароматических соединений.
3. Нитраты металлов и серная кислота (конц.) используются для введения нитрогруппы в гетероциклические соединения, производные бензола.
4. Оксиды азота: NO2 – диоксид азота, его димер N2O4 применяются
для получения нитросоединений из олефинов, широко применяются при
парофазном нитровании парафинов.
5. Смеси HNO3 c CH3COOH или (СН3СО)2О – мягкие нитрующие
агенты для реакционноспособных ароматических или гетероциклических
соединений. Применяют, когда действие нитрующей смеси может вызвать
разрушение нитруемого соединения или приводит к образованию полинитросоединений.
22
6. Смешанные ангидриды азотной и карбоновых кислот ацетилнитрат
и бензоилнитрат
Обладают очень энергичным нитрующим действием, обеспечивают
возможность проведения реакции в неводных средах (ССl4, уксусный ангидрид), предотвращают окисление.
7. Эфиры азотной кислоты: этилнитрат С2Н5–О–NO2 и нитрат ацетонциангидрина
8. Борфторид нитрония [NO2]+BF4-. Очень сильный нитрующий агент
для реакций, протекающих по электрофильному механизму.
Нитрование алканов
Парафиновые углеводороды при обычной температуре не реагируют с
концентрированной азотной кислотой. При действии концентрированной
азотной кислоты или смеси азотной и серной кислот при нагревании парафины окисляются. Однако, применяя разбавленную азотную кислоту и
проводя реакцию при повышенной температуре и повышенном давлении,
можно осуществить нитрование парафиновых углеводородов:
R H
HNO3 (разб.)
110-140o
R NO2 + H2O
Эта реакция была открыта в 1888 г. М. И. Коноваловым. Оптимальные
результаты получаются при нитровании парафиновых углеводородов разбавленной 12,5% HNO3 (d = 1,075 г/мл). В реакцию жидкофазного нитрования вступают все углеводороды, однако наилучшие результаты получаются с парафинами, содержащими третичные углеродные атомы, труднее
замещение происходит у вторичного и хуже всего у первичного.
Нитрование парафиновых углеводородов в паровой фазе осуществил
в 1936 г. Хесс. В качестве нитрующего агента использовалась азотная кислота, в более поздних работах широкое применение нашли окислы азота.
Так же, как и нитрование в жидкой фазе, нитрование в паровой фазе всегда
сопровождается окислением. Реакцию проводят при большом избытке углеводорода, в широком интервале температур (250–600 °С), большей частью при нормальном давлении.
Оптимальная температура реакции 400–450 °С, при более низких температурах нитрование часто не происходит, при более высоких в значи23
тельной степени протекает расщепление (деструкция) с образованием
низших нитросоединений. Например, при парофазном нитровании пропана
наряду с 1- и 2-нитропропаном образуются нитроэтан и нитрометан:
Механизм нитрования парафиновых углеводородов
Нитрование разбавленной азотной кислотой, концентрированной или
окислами азота происходит по радикальному механизму (SR), но не является цепной реакцией. Упрощенно механизм реакции можно представить
следующим образом:
HO . + . NO2
HONO2
R H +
. OH
R . + H2O
R . + . NO2
R NO2
R . + HO NO2
R NO2 +
.
OH
Механизм более сложен, так как кроме замещения атомов водорода на
нитрогруппу, происходит его замещение на нитрозогруппу, кроме того,
происходит образование эфиров азотистой кислоты.
Предполагается, что нитрозосоединения получаются при взаимодействии углеводородного радикала R с оксидом азота, возникающим в результате разложения образующейся азотистой кислоты:
R-H +
.
NO2
2HNO2
R. +
R. + HNO2
.
.
NO2 +
.
NO + H2O
R NO
NO
Эфиры азотистой кислоты, очевидно, образуются в результате следующих превращений:
24
.
-1/2
O
-1/2
N
R. +
.
.
O
O-N=O
O-N = O
R O-N=O
Источником образующихся при нитровании продуктов окисления являются эфиры азотистой кислоты, гидролизующиеся с образованием спиртов, последующее окисление которых окислами азота приводит к кислотам.
RCH2
O NO
H2 O
R CH2 OH
- HNO2
O2
R COOH
Косвенное введение нитрогруппы в алифатическое соединение
Реакция Мейера
При действии нитрита серебра на галоидные алкилы образуются нитроалканы. При помощи этой реакции открытой Мейером в 1872 г. был
осуществлен первый синтез нитропарафинов:
RI + AgNO2 → R–NO2 + AgI
Наиболее высокие выходы нитросоединений получаются при применении йодистых алкилов. Препаративное значение имеет только получение
первичных нитросоединений. Использование вторичных галоидных алкилов снижает выход нитросоединений до 15 %, а в случае третичных образуются только эфиры азотистой кислоты (амбидентные свойства NO2-):
C
C O NO + AgI
I + AgNO2
Реакция Кольбе (1872 г.)
Нитроалканы можно получать также из α-галогензамещенных кислот,
при действии нитрита натрия с образованием α-нитрокислоты, при декарбоксилировании которой в щелочной среде образуются нитроалканы:
2ClCH2COOH + Na2CO3 → 2ClCH2COONa + CO2 + H2O
ClCH2COONa + NaNO2 → NO2–CH2COONa + NaCl
O2N–CH2–COONa + H2O → CH3NO2 + NaHCO3
25
Отношение нитроалканов к щелочам и азотистой кислоте
Первичные и вторичные нитроалканы растворимы в щелочах с образованием солей. Это объясняется тем, что атомы водорода при углероде,
связанном непосредственно с нитрогруппой, под влиянием последней активируются, и в щелочной среде нитросоединения превращаются в ацинитроформу (кислотную):
Таким образом, нитросоединения следует рассматривать как вещества, которые могут реагировать в таутомерных нитро- и аци-нитроформах.
Если щелочные растворы нитросоединений обработать минеральной кислотой, то происходит образование сильнокислой аци-формы, которая затем легко изомеризуется в обычную нейтральную форму:
O
H
+
R CH N
O
HO-H2O
O
_
+
R CH N
O
O
+
R CH N
H
OH
+
+
R CH N
O
O
Поэтому нитросоединения относят к псевдокислотам. Для псевдокислот характерно, что сами они нейтральны, образуют нейтральные соли щелочных металлов. «Нейтрализация» нитросоединений основаниями (образование нейтральных солей) происходит медленно, а истинных кислот, как
известно, мгновенно. Первичные и вторичные нитросоединения реагируют
с азотистой кислотой, а третичные – не реагируют.
N O
R CH2 + HO NO
H2O + R CH
NO2
NO2
R1
R2 CH + HO
NO2
R1
NO
H2O + R2
C NO
NO2
псевдонитролы
26
N OH
R C NO2
нитроловые
кислоты
Щелочные соли нитроловых кислот в растворе имеют красный цвет.
Псевдонитролы в растворах и расплавах окрашены в синий или зеленовато-синий цвет. В присутствии щелочей первичные и вторичные нитросоединения конденсируются с альдегидами, образуя нитроспирты:
CH2OH
CH2 + H C O
R
NO2
R
C H
NO2
H
H
CH2OH
R C CH2OH
NO2
R1
R1
R2
H C O
CH + H
C O
NO2
H
C CH2OH
R2
NO2
Нитрование ароматических соединений
Условия нитрования
Нитрующий агент и условия реакции выбираются в зависимости от
реакционной способности ароматического соединения и от числа нитрогрупп, которые следует ввести в молекулу.
Наиболее часто используемым нитрующим агентом является смесь
концентрированных азотной и серной кислот или олеума различной концентрации, так называемая нитрующая смесь. Количество азотной кислоты
в таких смесях близко к теоретически необходимому. Концентрированная
серная кислота, наряду с участием в генерации катиона нитрония, связывает выделяющуюся в процессе реакции воду, предотвращая разбавление
азотной кислоты водой. Кроме того, она является хорошим растворителем
для многих органических веществ. Для введения нитрогруппы в реакционноспособные ароматические соединения используют мягкие нитрующие
агенты: смеси азотной кислоты с уксусной, ацетил- и бензоилнитраты, алкилнитраты R–O–NO2. Димер диоксида азота N2O4 принадлежит к слабым
нитрующим агентам, он не может нитровать бензол, но в присутствии
H2SO4, BF3 он становится очень активным:
O
(-)
(+)
N O N O + H
O
O
(+)
(-)
(+) (+)
N O N O
O
(+)
NO2 + HNO2
H
Самым мягким реагентом является тетранитрометан в пиридине, с его
помощью удается пронитровать производные бензола с двумя сильными
электронодонорными заместителями.
При нитровании азотной кислотой и нитрующей смесью наиболее
частой побочной реакцией является окисление. Этому благоприятствует
27
повышение температуры реакции. Процесс окисления определяют по выделению оксидов азота. В качестве побочных продуктов образуются оксинитросоединения. При нитровании нитрующей смесью прибегают к медленному смешению нитрующей смеси и субстрата. Обычно в начале процесса требуется охлаждение, а затем уже производят нагревание до температуры, являющейся оптимальной для получения данного нитросоединения. Для успешного нитрования необходимо постоянное перемешивание.
Нитрование бензола нитрующей смесью осуществляется в интервале температур 40–50 °С. Для завершения реакции смесь нагревают до 60 °С.
В этих условиях происходит образование мононитропроизводного с выходом до 95 %.
Механизм реакции
Активной электрофильной частицей является нитроний-катион NO2(+),
образующийся при диссоциации концентрированной азотной кислоты:
+
-
NO2 + NO3 + H2O
2HNO3
или нитрующей смеси:
+
+
NO2 + 2HSO4 + H3O
HNO3 + 2H2SO4
+
+ NO2
быстро
+
NO2
медленно
H
+
NO2
-H
+
NO2
быстро
σ−комплекс
π−комплекс
Выделение нитросоединений обычно не вызывает затруднений. Твердые продукты отфильтровывают, жидкие отделяют при помощи делительной воронки и отмывают водой от следов кислоты. Если отделение нитросоединения происходит плохо, реакционную массу разбавляют водой,
прибегая к высаливанию и экстракции.
Влияние заместителей в ароматическом ядре
При наличии заместителей в ядре бензола место вступления нитрогруппы и условия реакции определяются, как и при других реакциях электрофильного замещения природой имеющегося заместителя.
Ориентанты I рода (OH, OR, OCOR, NH2, NHR, NR2, NHCOR,
–N=N–, CH2Cl, CH3, F, Cl, Br, I) направляют нитрогруппу преимущественно в орто- и пара-положения и облегчают (кроме галоидов) её вступление.
28
Ориентанты II рода (SO3H, NO2, COOH, COOR, CN, CCl3) направляют нитрогруппу главным образом в мета-положение и затрудняют её
введение в ядро.
Соединения, содержащие ориентанты I рода, нитруются в более мягких условиях: нитрование толуола до мононитротолуола происходит при
температуре не выше 40 °С; мононитрование фенола осуществляется даже
разбавленной азотной кислотой при охлаждении. От характера имеющихся
в ядре бензола заместителей зависит и скорость реакции. Сравнительное
изменение скорости реакции под влиянием имеющегося заместителя схематически можно представить рядом, где группы, стоящие вправо от хлора, ускоряют реакцию, а влево – замедляют её.
NO2 > SO3H > COOH > Cl < CH3 < OCH3 < OC2H5 < OH
замедляют
ускоряют
В случае ди- и полизамещенных бензолов ориентирующее действие
заместителей может быть согласованным и несогласованным, их влияние
носит аддитивный характер. При наличии заместителей разного типа место
вступления электрофила преимущественно определяет ориентант I рода,
так как он активирует ядро. Если оба заместителя одного рода, то место
вступления определяет более сильный:
OH (Iр)
CH3 (Iр)
(IIp) NO2
CH3 (Iр)
Преимущественно
Если разница в ориентирующей способности невелика, то получаются
все изомеры, требуемые как одним, так и другим ориентантом.
Нитрование нитробензола, содержащего дезактивирующую группу –
NO2, проводят в более жестких условиях: нитрующей смесью при температуре 90 °С. Получающиеся в небольших количествах изомерные орто- и
пара-динитробензолы отделяют от основного продукта реакции – метадинитробензола – в процессе перекристаллизации из спирта.
29
Третья нитрогруппа вводится в ядро бензола еще более жестко: нагревание мета-динитробензола со смесью дымящей азотной кислоты и олеума
при 110 °С в течение 5 дней, причем 1,3,5-тринитробензол образуется
лишь с выходом 45 %, 1,3,5-тринитробензол является эффективным взрывчатым веществом.
Прямым нитрованием бензола нельзя ввести в бензольное кольцо более трех нитрогрупп. Тетранитробензолы получаются косвенным путем.
Гомологи бензола нитруются легче, чем бензол, благодаря электронодонорному эффекту алкильных групп.
Нитрование толуола нитрующей смесью при 20–30 °С приводит к получению смеси орто- и пара-нитротолуола с почти количественным суммарным выходом.
Дальнейшее нитрование нитротолуолов до динитросоединений осуществляется при более высокой температуре.
При действии дымящей азотной и серной кислот при 110 °С на динитротолуолы образуется 2,4,6-тринитротолуол (тротил), применяющийся в
30
качестве взрывчатого вещества. С увеличением числа алкильных групп в
бензольном кольце нитрование облегчается.
Нитрование ароматических углеводородов в боковую цепь
Происходит примерно в тех же условиях, что и нитрование парафиновых и алициклических углеводородов. Можно проводить по методу Коновалова, получаются преимущественно α-нитросоединения. Так, 1-нитро-1фенилпропан с выходом около 90 % получается при действии разбавленной азотной кислоты на пропилбензол при 100–108 °С.
Можно получать и косвенным путем, например, фенилнитрометан:
CH2I
CH2 NO2
+ AgNO2
+ AgI
Нитрование других ароматических соединений
Нафталин – нитруется легче, чем бензол, обычно нитрующей смесью
(63 % HNO3 + 80 % H2SO4), либо 52 % HNO3 при комнатной температуре
или слабом нагревании. Основной продукт – α-нитронафталин – получается с выходом 90–95 %, наряду с этим происходит образование небольшого
количества β-нитронафталина (4–5 %):
Если вести нитрование в более жестких условиях (HNO3 олеум, при
80–90 °С), это приводит к получению динитросоединений, у которых нитрогруппы находятся в разных ядрах: получается смесь 1,5- и 1,8динитронафталинов в соотношении 2:1.
31
NO2
NO2
HNO3
NO2
+
H2SO4
NO2
Антрацен нитруется еще легче, чем нафталин смесью азотной кислоты с уксусной кислотой или уксусным ангидридом при 15–20 °С, с образованием смеси 9-нитро- и 9,10-динитроантраценов.
8
9
NO2
1
7
2
6
3
5
10
NO2
HNO3
+
CH3COOH,
(CH3CO)2O
4
NO2
При нитровании антрацена азотной кислотой последняя оказывает
окисляющее действие, образуя антрахинон, который затем нитруется нитрующей смесью, причем в более мягких условиях. При этом получается
1-нитроантрахинон, а при дальнейшем нитровании смесь динитроантрахинонов, состоящая из 1,5 и 1,8-динитроантрахинонов.
O
O
HNO3
NO2
HNO3
H2SO4
O
O
O
HNO3
NO2
NO2
O
NO2
+
H2SO4
NO2
O
O
Нитрование фенолов проходит значительно легче, чем бензола, так
как гидроксильная группа, являющаяся одним из сильнейших ориентантов
I рода, облегчает вступление нитрогруппы в ароматическое ядро. Фенол
легко нитруется на холоду разбавленной азотной кислотой, с образованием
о- и n-нитрофенолов в соотношении 2 : 1.
32
Индивидуально изомеры могут быть получены по реакции обмена галогена на гидроксил в галогеннитробензолах
Cl
OH
OK
2KOH
H+
- KCl, - H2O
- K+
NO2
NO2
NO2
Для получения м-изомера можно использовать реакции восстановления м-динитробензола и последующего диазотирования:
NO2
+
NH2
NO2
OH
N N Cl -
NO2
NO2
NO2
У нитрофенолов кислотные свойства выражены значительно сильнее,
чем у фенола. В мононитрофенолах влияние нитрогруппы в орто- и параположениях больше, чем в мета-положении.
о-, п-Нитрофенолы со щелочами дают окрашенные соли, что связанно
с наличием таутомерной (хиноидной) аци-формы, способной к солеобразованию.
OH
+
O
-1/2
O
OH
O
+
N
N
O -1/2
ONa
+
O
NaOH
N
O
H2O
Большое значение имеет получение из фенола 2,4,6- тринитрофенола – пикриновой кислоты. Поскольку для введения трех нитрогрупп в молекулу фенола требуется повышенная концентрация азотной кислоты, а
33
концентрированная азотная кислота окисляет фенол, то пикриновую кислоту получают через стадию образования фенолдисульфокислоты.
С ароматическими углеводородами пикриновая кислота дает комплексные соединения, которые хорошо кристаллизуются и используются
для выделения и идентификации ароматических углеводородов.
OH
OH
OH
SO3H
H2SO4
HNO3 O2N
NO2
H2SO4
SO3H
NO2
Пикриновая кислота применяется как взрывчатое вещество. Особенно
взрывчаты её соли.
Галогенпроизводные ароматических углеводородов вступают в реакцию нитрования в более жестких условиях, чем бензол. Нитрование галогенбензолов приводит в большинстве случаев к образованию смеси о- и
n-нитрогалогенбензолов, причем n- в преобладающем количестве. Так как
галогены являются ориентантами I рода, но не облегчают нитрования, то
условия реакции примерно такие же, что и при нитровании бензола: нитрующая смесь, нагревание.
Две нитрогруппы вводятся в молекулу галогенпроизводного в более
жестких условиях. Введение третьей осуществляется очень трудно, поэтому 1-хлор-2,4,6-тринитробензол (пикрилхлорид) получают не прямым нитрованием хлорбензола, а путем замены в пикриновой кислоте гидроксила
на хлор:
OH
O2N
Cl
NO2
PCl5 O2N
NO2
NO2
NO2
34
ОСНОВНАЯ ЛИТЕРАТУРА
1. Петров А.А. Органическая химия : учебник для вузов / А.А. Петров,
Х.В. Бальян, А.Т. Трощенко. – СПб. : Иван Федоров, 2002. – 672 с.
2. Щербань А.И. Органическая химия / А.И. Щербань. – Воронеж : Изд-во
Воронеж. гос. ун-та, 1998. – 360 с.
3. Кривенько А.П. Электрофильное замещение в ароматическом ряду /
А.П. Кривенько, Л.Н. Астахова. – Саратов : Изд-во Саратов. ун-та,
1981. – 92 с.
4. Яновская Л.А. Современные теоретические основы органической химии / Л.А. Яновская. – М. : Химия, – 1978. – С. 358.
5. Юрьев Ю.К. Практические работы по органической химии / Ю.К. Юрьев. – М. : Изд-во МГУ, 1961. – Вып. III. – С. 79–128.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ЛИТЕРАТУРА
1. Нейланд О.Я. Органическая химия / О.Я. Нейланд. – М. : Высшая школа, 1990. – 751 с.
2. Терней А. Современная органическая химия / А. Терней. – М. : Мир,
1981. – Т. 1. – 678 с.; Т. 2. – 651 с.
3. Несмеянов А.Н. Начала органической химии / А.Н. Несмеянов,
Н.А. Несмеянов. – М. : Химия, 1970. – Т. 1. – 623 с.; Т. 2. – 744 с.
4. Голодников Г.В. Практические работы по органической химии /
Г.В. Голодников. – Л. : Изд-во ЛГУ, 1966. – 310 с.
35
Учебное издание
МЕТОДЫ ОРГАНИЧЕСКОГО СИНТЕЗА:
АМИНИРОВАНИЕ, НИТРОВАНИЕ
Учебно-методическое пособие для вузов
Составители:
Пономарева Людмила Федоровна,
Сорокина Галина Ивановна
Редактор И.Г. Валынкина
Подписано в печать 30.07.08 Формат 60×84/16. Усл. печ. л. 2,1.
Тираж 50 экз. Заказ 930.
Издательско-полиграфический центр
Воронежского государственного университета.
394000, г. Воронеж, пл. им. Ленина, 10. Тел. 208-298, 598-026 (факс)
http://www.ppc.vsu.ru; e-mail: [email protected]
Отпечатано в типографии Издательско-полиграфического центра
Воронежского государственного университета.
394000, г. Воронеж, ул. Пушкинская, 3. Тел. 204-133.
36