рецидивирующий респираторный папилломатоз

Стульба Е.И., Меркулова, Е./7, Баранаева Е.А., Еремин В.Ф., Хомичук Т.В.
Рецидивирующий респираторный папилломатоз у детей, находящихся на
диспансерном наблюдении у врачей-оториноларингологов города Минска
Белорусский государственный медицинский университет, кафедра болезней уха, горла, носа, 2-я кафедра детских болезней;
РНПЦ эпидемиологии и микробиологии, г. Минск
Аннотация. В статье проанализированы особенности клинического течения респираторного папилломатоза гортани у детей. Показано, что ГЭР является важным фактором риска
в формировании респираторного папилломатоза. Необходимость коррекции выявленного дисбаланса иммунологической реактивности диктует необходимость использования иммуномодулятора «Гроприносин» в комплексной терапии пациентов с этой патологией.
Ключевые слова: рецидивирующий респираторный папилломатоз, гастроэзофагеальный рефлюкс, функция внешнего дыхания, гроприносин.
Рецидивирующий респираторный папилломатоз (РРП) - доброкачественная фиброэпителиальная опухоль гортани, представляющая собой одиночные или чаще множественные сосочковые выросты, по форме и виду поверхности, напоминающие тутовую ягоду, цветную капусту, кисть винограда или петушиный гребень, бледно-розового цвета, иногда с сероватым
оттенком, которая располагается на широком основании, изредка на небольшой ножке, локализуется в области комиссуры, передней трети голосовых складок, способная к поражению
всего внутреннего кольца гортани, выходу за пределы гортани, приводящая к нарушению голосообразовательной и дыхательной функций и часто рецидивирующая [4, 11].
РРП занимает первое место среди причин возникновения хронической обструкции гортани и второе - среди причин охриплости у детей. РРП, хотя и относится к доброкачественным
фиброэпителиальным новообразованиям гортани, у детей характеризуется злокачественным
клиническим течением. Папилломатоз, не устраненный в детском или юношеском возрасте, у
взрослых рассматривается как облигатный предрак [11].
Целью исследования было охарактеризовать клинические особенности РРП гортани,
уточнить факторы, влияющие на его возникновение и рецидивирующее течение, а также дать
оценку иммунологического статуса детей.
Материалы и методы исследования. Проведено комплексное обследование детей с
РРП гортани, находящихся на диспансерном учёте у врачей-оториноларингологов г. Минска.
Обследование было проведено на 5азе оториноларингологического отделения УЗ «3-я детская
городская клиническая больница» г. Минска в период с декабря 2009 г. по январь 2010 г. с повторным обследованием в апреле 2010 г.
Согласно отчету деятельности ЛОР-кабинетов детских поликлиник г. Минска за 20082009 гг., на диспансерном учете по поводу РРП гортани состояли 11 детей. Нами специально
отобрана самая тяжелая подгруппа пациентов. Выбор данной подгруппы обусловлен риском
развития стеноза дыхательных путей. Обследованы 7 детей п=7) в возрасте от 6 лет до 17 лет,
из них 5 мальчиков и 2 девочки. От родителей пациентов на проведение обследования было
получено информированное письменное согласие. Проведено анкетирование родителей с акцентом на гастроэнтерологический анамнез детей. Дополнительно в алгоритм обследования
было включено фиброгастроэнтерологическое исследование (ФГДС) с использованием гастроинтестинальных эндоскопов Olympus GIF PQ20 и описанием по терминологии, принятой в
Международной номенклатуре OMED [6]. Определение рН слизистой грушевидных карманов
гортани с помощью лакмусовой бумаги проведено во время прямой микроларингоскопии. Для
определения функции внешнего дыхания была выполнена компьютерная спирография на аппарате SpiroUSB (Великобритания), пен лученные данные обработаны с помощью программного обеспечения Spida 5. Вирусологическое исследование биоптатов удаленных новообразований гортани, а также вирусологическое исследование соскобов цервикального канала, взятых при гинекологическом осмотре у всех мам обследованных детей и у девочек, было проведено на базе ГУ «РНПЦ эпидемиологии и микробиологии». В методе мультиплекс-ПЦРанализа с электрофоретической детекцией продуктов амплификации в агарозном геле на на-
личие участков ДНК Е1-Е2 генов вируса папилломы человека высокого канцерогенного риска
(ВПЧ BKP) 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 52, 53, 56, 58, 59, 66, 70 типов в клиническом материале
нами использовался набор реагентов «АмплиСенс ВПЧ ВКР скрин-Eph», вариант 100F. Также
нами была создана электронная база данных детей с папилломатозом гортани г. Минска на
персональном компьютере с помощью программы Microsoft Excel 2002.
Результаты исследования и их обсуждение. Было установлено, что 85,7% обследованных нами детей - первенцы (п = 6/7), а 14,3% детей - рождены вторым по счету ребенком в
семье (п = 1/7).
У 71,4% обследованных детей (п=5/7) имел места неблагоприятный «семейный фон»
по папилломавирусной инфекции. Морфологически папилломавирусная инфекция у взрослых
членов семьи проявилась в виде обыкновенных и юношеских бородавок кожи кистей и пальцев! рук у обоих взрослых (п = 1), в виде множественных naпиллом кожи шеи и подмышечной
области у одного взрослого - матери (п=1), в виде остроконечных кондилом у. одного взрослого - отца (п=1). При гинекологическом осмотре матерей ни у одной из них остроконечные
кондиломы не были выявлены. Тем не менее у одной матери в цервикальном соскребе была
выявлена ДНК ВПЧ ВКР 16 и 18 типов (n=1), у другой выявлена ДНК ВПЧ ВКР 18 типа (n=1).
Данный факт позволяет предположить важность роли наследственной отягощенности по папиломавирусной инфекции в происхождении папилломатоза гортани у обследованных детей.
Наличие у матери субклинической генитальной ВПЧ-инфекции не отрицает возможности развития у ребенка РРП. При этом инфекция может персистировать в течение многих лет в летках слизистой оболочки полости рта ребенка и являться причиной участившегося в последние
годы характерного ювенильного папилломатоза гортани, связанного с ВПЧ-16 и 18 типов [16],
о чем свидетельствует подтвержденное нами наличие ДНК ВПЧ ВКР 16, 18 типов в соскобе
слизистой гортани методом ПЦР у одного ребенка.
Манифестация РРП у обследованных детей наблюдалась на первом году жизни (п=1),
на втором году жизни in=2), в четырехлетнем (п=3) и в девятилетнем возрасте \п=1). Таким
образом, у 85,7% детей заболевание проявилось до пятилетнего возраста (п=6/7), а пик манифестации РРП у обследованных нами детей приходился на возраст 4-х лет (рис. 1).
Первые симптомы заболевания были в виде охриплости голоса (п=6/7), нарушения дыхательной функции с признаками дыхательной недостаточности (п=1/7). При первом обращении к врачу правильный диагноз РРП был выставлен одному ребенку (п=1). В качестве ошибочного диагноза чаще всего фигурировал острый ларингит (п=3). 6 единичных случаях выставлялся ошибочно хронический ограниченный гипертрофический ларингит (п=1), острый
обструктивный бронхит (п=1). В одном клиническом случае диагноз респираторного папилломатоза был вы-ставлен при случайном обнаружении папилломаподобных новообразований
голосовых складок во время уда-пения папилломы язычка мягкого неба.
Нами была выявлена зависимость частоты рецидивов РРП от возраста обследованных
детей. Наибольшая частота приходилась на возраст детей, характеризующийся физиологиче-
скими, иммунологическими и гормональными кризами [10].
Большинство авторов связывают снижение частоты рецидивов к периоду полового созревания с нормализацией функции иммунной системы («созреванием») поп влиянием гормональных факторов [1, 3, 9].
Распространенная форма РРП была выявлена у 5 детей (n=5/7), а у 1 ребенка имел место распространенный респираторный папилломатоз верхних дыхательных путей с поражением ротоглотки, гортани и трахеи (n=1/7).Данный ребенок является инвалидом детства. Причиной инвалидизации послужил хронический рубцовый субкомпенсированный стеноз гортани,
возникший после многократных хирургических методов лечения. У 1 ребенка имела место ограниченная форма РРП.
При гистологическом исследовании биопсийного материала признаки озлокачествления папилломатозных неоплазм не были выявлены ни у одного ребенка. Высокая митотическая активность в эпителиальных слоях при гистологическом исследовании удаленных папиллом голосовых складок выявлена у одного ребенка. Данный факт может, косвенно служить
неблагоприятным фактором риска в прогнозировании скорого рецидива заболевания. Но для
предсказания малигнизации этого недостаточно.
Углубленное исследование желудочно-кишечного, тракта (ЖКТ) детей выявило особенности этиопатогенеза РРП. При опросе родители отмечали: отсутствие клинических признаков болезни ЖКТ (п=3), при несоблюдении диеты боли в эпигастрии (п=3), отрыжку (п=2),|
снижение аппетита (п=2), изжогу (п=1), тошноту (п=1),| слабость (п=1). Таким образом, у
42,9% обследованных нами детей (п=3/7) отсутствовали какие-либо клинические симптомы
заболевания ЖКТ. В то же время у 85,7°/J детей (п=6/7) ФГДС исследование, дополненное
биопсией слизистой антрального отдела желудка, позволило диагностировать различные варианты кислотозависимой патологии верхних отделов ЖКТ. Нами было обнаружено: изолированная гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), в основе которой лежит патологический гастроэзофагеальный рефлюкс (ГЭР) (п=2), изолированный хронический гастрит (п=2),
сочетание ГЭРБ и хронического гастрита (п=2). Таким образом, у 66,7% детей (п=4/6) от всей
группы детей с выявленной патологией, ЖКТ имела место ГЭРБ. Также следует отметить, что
cpeди детей с ГЭРБ (п=4) трое имели распространенную форму РРП. Один ребенок с сочетанной гастроэнтерологической патологией (хронический гастрит и ГЭРБ) имел распространенный респираторный папилломатоз верхних дыхательных путей с поражением ротоглотки, гортани и трахеи.
Возможную связь между патологическим ГЭР И РРП можно объяснить следующими
фактами. Эпителий гортани более чувствителен к повреждающему действию желудочного
секрета и менее защищен по сравнению с эпителием пищевода. При недостаточности основных анатомо-физиологических барьеров, защищающих верхние дыхательные пути от повреждающего действия рефлюкса (нижний пищеводный сфинктер, клиренс пищевода, тканевая резистентность пищевода, верхний пищеводный сфинктер), происходит заброс желудочного содержимого, в гортань [15]. В слизистой оболочке гортани по сравнению с пищеводом определяется невысокий уровень карбоангидразы или полное отсутствие данного фермента [14] играющего важную роль в образовании бикарбоната нейтрализующего рефлюксную соляную
кислоту [12]. Данный факт приводит к значительному снижению протективных возможностей
данной области, поэтому кислое агрессивное содержимое желудка (пепсин, соляная кислота
желчные кислоты и др.) [16], находясь в гортани значительно дольше инактивируется, значительно дольше происходит контакт рефлюктата со слизистой гортани и голосовых складок в
результате чего происходит хроническое их раздражение и повреждение [14]. На фоне хронического раздражения слизистой гортани отмечается снижение работы механизмов местного
иммунитета, что создает благоприятные условия для колонизации, роста транзиторной и высокопатогенной микрофлоры, для развития воспалительного процесса и дополнительного повреждения слизистой гортани до образования контактных гранулем, эрозий и язв [12]. Для
инфицирования слизистой гортани ВПЧ достаточно единичных микроповреждений, достигающих базального слоя эпителия гортани [7], поэтому вызванные химусом повреждения могут быть входными воротами для ВПЧ. Во-первых, данный процесс в определенных условиях
может закончиться только инфицированием слизистой ВПЧ. Во-вторых, привести к развитию
папиллом на ранее интактной слизистой. В-третьих, способствовать распространению палилломатозных разрастаний за пределы голосовых складок, особенно на задние отделы гортани, с
локализацией папиллом в области голосовых отростков черпаловидных хрящей. В-четвертых,
быть причиной частого рецидива уже имеющейся клинически выраженной инфекции ВПЧ на
фоне получаемого комбинированного лечения (хирургического и противорецидивного терапевтического), но исключающего лечение патологического ГЭР.
Таким образом, факт диагностирования нами патологического ГЭР у обследованных
детей подтверждает мнение отечественных и зарубежных авторов о возможной роли патологического ГЭР в этиопатогенезе РРП [2, 8, 13, 17] и необходимости проведения антирефлюксной терапии.
В подтверждение важности участия верхнего пищеводного сфинктера в защите слизистой гортани от повреждающего действия кислого агрессивного содержимого желудка нами
определялся рН грушевидных карманов. Несмотря на полученные данные ФГДС, свидетельствующие о наличии патологического ГЭР, нами установлено, что рН слизистой грушевидных
карманов оставался щелочным. Выявленное сохранение щелочного рН слизистой грушевидных карманов при патологическом ГЭР, возможно, свидетельствует о достаточном защитном
ощелачивающем механизме слизистой гортани у обследованных детей. Мы не исключаем, что
однократное определение рН слизистой гортани с помощью лакмусовой бумаги не позволяет
достоверно оценить ощелачивающую способность слизистой оболочки гортани и функциональную состоятельность верхнего пищеводного сфинктера. Необходимо использовать более
современные и достоверные методы регистрации рН слизистой гортани.
Нарушение функции внешнего дыхания по обструктивному типу (скрытая, легкая степень) было выявлено у 42,9% обследованных нами детей (п=3/7). Данный факт позволяет
предположить, что микроаспирация рефлюктата, возникающая при установленном патологическом ГЭР у обследованных нами детей с РРП, может быть причиной нарушения внешнего
дыхания по обструктивному типу при наличии сужения просвета гортани палилломатозными
образованиями, но достаточного для дыхания [5].
Проведенное нами иммунологическое обследование у 100% детей (n=7/7) установило
дисбаланс иммунологической активности преимущественно по фагоцирному звену разной
степени выраженности. Большинство авторов, связывающих патогенез РРП с нарушениями
имуногенеза, отмечают прямую корреляцию между степенью иммунодефицита и частотой рецидивирования [1, 3, 9]. Основываясь на этиопатогенезе заболевания, больным после хирургического удаления папиллом мы назначали препарат Гроприносин (Groprinosin, ОАО «Гедеон Рихтер», МНН-инозин пранобекс, химическое название - 1,9-дигидро-9-бета-D-рибофуранозил-6Н-пурин-6-он). Это комплексный синтетический препарат, сочетающий в себе свойства универсального иммуномодулятора с прямой противовирусной активностью в отношении
широкого спектра ДНК- и РНК-вирусов. Препарат был назначен в дозе 50 мг/кг/сут. в течение
10 дней. Повторное иммунологическое обследование детей, выполненное через три месяца
после назначения препарата Гроприносин, выявило тенденцию к нормализации основных показателей иммунного статуса. У шести из семи детей отмечена нормализация фагоцитарного
индекса (р<0,005). У 100% детей произошло восстановление лизосомально-катионного теста.
Отмечена также тенденция у всех пациентов к восстановлению индекса активации нейтрофилов (р>0,05). Отмечалась хорошая! переносимость препарата и отсутствие побочных эффектов. Таким образом, использование иммуномодулирующего препарата Гроприносина в комплексной терапии пациентов с рецидивирующим респираторным папилломатозом показало
его эффективность и целесообразность назначения в послеоперационном периоде.
Выводы
1. В происхождении РРП у детей важную роль играет наследственная отягощенность по
папилломавирусной инфекции в первом поколении. Большинство обследованных детей
- первенцы.
2. ВПЧ-инфекция, обусловленная ВПЧ ВКР 16 и 18типами, является этиологическим
фактором РРП.
3. Первыми симптомами заболевания являются нарушения голосовой функции, что явилось причиной несвоевременной диагностики папилломатоза тортани.
4. ГЭР является важным фактором риска в формировании распространенной формы респираторного папилломатоза, в возникновении его рецидивов развитии рубцового стеноза дыхательных путей. Микроаспирация, возникающая при ГЭР у детей с папилломатозом гортани, является причиной нарушения функции внешнего дыхания по об-
структивному типу.
5. В алгоритм обследования пациентов с папилломатозом гортани следует включать
ФГДС исследование, определение ФВД для своевременной коррекции ззофагеальной
патологии, проведения и оценки влияния антирефлюксной терапии на течение РРП.
6. Выявленный дисбаланс иммунологической активности по фагоцитарному звену является показанием для назначения иммуномодулирующей и противовирусной терапии.
Учитывая хорошую эффективность препарата Гроприносин и отсутствие побочных явлений, он может быть использован в комплексной терапии пациентов в послеоперационном периоде.
Литератур а
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
Вознесенская И.А., Папилломы верхних дыхательных
;
Завикторина Т.Г., Онуфриева Е.К, Полозова И.Е. и др. // РЖГГК. - 2008. - Т. 18, №3. - С. 34-40.
Курилин И.А., Горбачевский В.Н. Папилломатоз гортани. - Киев. 1972.
Лучихин Л.А. Оториноларингология (с курсом видео - и медиалекций) / Под редакцией Пальчуна ВТ.- М.: Эксмо 2008 -320с.
Маев И.В. В непищеводные проявления гастроэзофагерльной рефлюксной болезни // Тер. архив.- 2007.-№3 - С.57-66.
Маржатка 3. Терминология, определение терминов и диагностические критерии в эндоскопии
пищеварительного (тракта / 3-е изд., перераб. и доп. - Эндоскопия пищеварительного тракта:
Номенклатура OMED.- Нормед Верлаг, 1996.-141с.
Молочков В.А., Киселев В.И., Рудых И.В., ЩербоС.Н.Папилломавирусная инфекция. Клиника,
диагностика, лечение // Пособие для врачей. М.: «Русский врач», 2004. - 44 с.
Солдатский Ю.Л., Онуфриева Е.К, Возрастные и этиологические аспекты приобретенного гортанио-трахеального рубцового стеноза у детей // Вестн. оторинолар. - 2002. - № 2.|-С. 24-27.
Тарасов Д.И., Лазарев В.Н. Гормонально-метаболический и иммунный статусы при рецидивирующем папилломатозе гортани у детей // Вестн. оторинолар. - 1996. - № 4. -(3.22—24.
Титов Л.П., Кирильчик Е.Ю., Канашкова ТА. Особенности строения, развития и функционирования иммунной системы детского организма // Учеб.- метод, пособие. - Минск: БГМУ,2007. 28 с.
Чирешкин Д.Г. Хроническая обструкция гортанной части глотки, гортани и трахеи у детей.
Этиология, клиника и методы устранения. М.: Рапид-Принт, 1994. -144 с.
Axford S.E., Sharp N., Ross P.E. et al. Cell biology of aryngeal epithelial defenses in health and disease: preliminary studies //Ann Otol. Rhinol. Laryngol.- 2001. - Vol. 110, № 12. - P. 1099-1108.
Holland B.W., Koufman J.A. et al. Laryngopharyngeal reflux and laryngeal web formation in patients
with pediatric recurrent respiratory papillomas // Laryngoscope. - 2002. - Vol. 112, № 11.- RJ
Johnston N., Ross RE., et al. Cell biology of laryngea epithelial defenses in health arid disease: further
studies //Ann Otol.Rhinol. Laryngol. -2003.-Vol. 112, № 6. - P. 481 -491.
Koufman J.A., Aviv J.E., Casiano R.R. et al.|Laryngopharyngeal reflux: position statement of the
committee onspeech, voice and swallowing disorders of the American academy of otolaryngology head and neck surgery // Otolaryngol. Head Neck Surg. - 2002. - Vol. 127, № 1. - P. 32-35.
Shaker R., Bardan E., Gu C. et al. Intrapharyngea distribution of gastric acid refluxate.// Laryngoscope. - 2003. - VoL113, №7.-P. 1182-1191.
Walner D.L.,Stern Y, Gerber M.E. et al. Gastroesophageal reflux in patients with subglottic stenosis
//Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. -1998. - Vol. 124, N 5. - P. 551-555.
Annotation
Stulba E., Merkulova E., Baranaeva E., Eremin V.J Homichuk T.
Reccurent respiratory papillomatosis in children who are under out-patient supervision
of otorhinolaryngologist of the city of Minsk
Clinical peculiarities of the recurrent larynx! papillomatosis in children are analyzed in this
article. It has been shown that gastroesophageal reflux is an essential risk factor for the widespread form of respiratory, papillomatosis. The necessity of correction of the revealed' immunological reactivity disbalance indicates the need for using immunomodulator Groprinosin for
complex therapy in| patients with this disease.
Key words: reccurent respiratory papillomatosis, reflux esophagitis, function of external
breath, groprinosin.
Поступила 11.10.2010 г.