НОВЫЙ СИНТЕЗ МАННУРОНИЛ-ДОНОРА, ИЗУЧЕНИЕ ЕГО КОНФОРМАЦИЙ И СТЕРЕОСЕЛЕКТИВНОСТИ В РЕАКЦИИ ГЛИКОЗИЛИРОВАНИЯ Екатерина Олеговна Куценок 11 класс ГБОУ лицей №1303 Научный руководитель: Дмитрий Алексеевич Аргунов Институт Органической Химии им. Н. Д. Зелинского РАН Данная работа является частью проекта, посвящённого борьбе с Синегнойной палочкой (Pseudomonas aeruginosa). Эта бактерия заселяет легкие больных муковисцидозом и выработала устойчивость к антибиотикам. Секрет Pseudomonas aeruginosa содержит альгинаты — полисахариды, построенные β-(1→4)-связанных остатков маннуроновой кислоты [1]. Cинтез подобных альгинатных фрагментов является актуальной задачей, т.к. полученные фрагменты таких полисахаридов используются для изучения иммуногенной активности альгинатов и разработки антибактериальных вакцин. MeOOC OBn В ходе работы был разработан новый метод синтеза O TBSO маннуронил-донора 7, ключевой стадией которого являлось B nO селективное силилирование четвертого положения легко доступного SPh 7 маннозана 1. Поскольку силилирование может идти по любой гидроксильной группе, была проведена оптимизация условий реакции, что позволило получить желаемый продукт с выходом 33%. Следующими стадиями стало бензилирование оставшихся гидроксильных групп и раскрытие маннозана 3 с помощью PhSTMS в присутствии ZnI2. Полученный тиогликозид 6, представляющий собой смесь α и β-изомеров, был окислен с последующим переводом в метиловый эфир. Таким образом, был синтезирован целевой маннуронил-донор 7. В реакции гликозилирования полученного гликозил-донора модельным акцептором соотношение α:β составило 1:3,3. В ходе данной работы также была исследована причина уширения сигналов и нетипичных КССВ в ЯМР-спектрах α-тиогликозида 7a. После выделения этого соединения в индивидуальном виде, с использованием низкотемпературных ЯМР-экспериментов (при -50°C) было показано, что оно существует в конформациях 4C1 и 1C4 в соотношении 1:1.74, которые находятся в равновесии. В соответствии с механизмом гликозилирования, предложенным профессором ван дер Марелем [2], возможно существование некой зависимости между соотношением конформеров в 4 тиогликозиде и стереоселективностью гликозилирования, т.к. конформация Н3 промежуточного карбокатиона, приводящего к образованию α-связи, аналогична 4C1, а 3Н4, из которой образуется β-связь — 1C4 [3]. Исходя из этого, по содержанию обращенной конформации стереоселективность гликозилирования теоретически может быть предсказана исходя из 3J12 α-изомера, являющейся, по сути, показателем доли конформации 1C4 в равновесии. С использованием ранее полученных данных и результатов данной работы, эта зависимость была подтверждена экспериментально. Литература 1. Pedersen S.S., Kharazmi A., Espersen F., Hoiby N. Pseudomonas aeruginosa alginate in cystic fibrosis sputum and the inflammatory response //Infect. Immun. – 1990. – V. 58. – P. 3363–3368. 2. Walvoort M.T.C., Dinkelaar J., van den Bos L.J., Lodder G., Overkleeft H.S., Codée J.D.C., van der Marel G.A. The impact of oxacarbenium ion conformers on the stereochemical outcome of glycosylations //Carb. Res. - 2010. – V. 345 – P. 1252-1263. 3. Dinkelaar J., de Jong A.-R., van Meer R., Somers M., Lodder G., Overkleeft H.S., Codée J.D.C., van der Marel G.A. Stereodirecting Effect of the Pyranosyl C-5 Substituent in Glycosylation Reactions //J. Org. Chem. - 2009. – V. 74 – P. 4982-4991. O O OH O OH O TBSCl, imidazole MeCN OH OH O 1) PhSTMS, ZnI2, MeCN 2) K2CO3, THF-MeOH HO TBSO B nO OBn OTBS 2 3 (83%) 1) BAIB, TEMPO, CH2Cl2-H2O 2) MeI, Cs2CO3, DMF MeOOC TBSO B nO OBn O 6 7a SPh OBn O 7a SPh MeOOC TBSO B nO TfOH, CH2Cl2, -40°...-10°C NIS, HO(CH2)3NHTFA OBn O SPh 7b (62%) (62%) 3 MeOOC TBSO B nO + SPh OTBS MeOOC TBSO B nO OBn O OBn O (33%) 1 OBn DMF OTBS OH OBn O O NaH, BnBr OBn O NIS, HO(CH2)3NHTFA O β:α~3.3:1 8 NHTFA TfOH, CH2Cl2, -40°...-10°C MeOOC TBSO B nO OBn O SPh 7b