Способ прогнозирования степени тяжести реакции слизистой

РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ
(19)
RU
(11)
2320271
(13)
C1
(51) МПК
A61B8/13 (2006.01)
ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА
ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ,
ПАТЕНТАМ И ТОВАРНЫМ ЗНАКАМ
(12)
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ
(21), (22) Заявка: 2006122923/14, 27.06.2006
(24) Дата начала отсчета срока действия патента:
27.06.2006
(45) Опубликовано: 27.03.2008
(56) Список документов, цитированных в отчете о
поиске: TROTTI A., BELLM L.A., EPSTEIN J.B.,
FRAME D. et al. Mucositis incidence, severity and
associated outcomes in patients with head and neck
cancer receiving radiotherapy with or without
chemotherapy: a systematic literature review.
Radiother Oncol. 2003 Mar; 66(3): 253-62. RU 2169525
C1, 27.06.2001. RU 2004113703 A, 27.10.2005.
EPSTEIN J.B., SCHUBERT
Адрес для переписки:
603005, г.Нижний Новгород, ул. Алексеевская, 1,
Нижегородская медицинская академия, патентный
отдел, пат. пов. И.Н. Балишиной
(72) Автор(ы):
Масленникова Анна Владимировна (RU),
Балалаева Ирина Владимировна (RU),
Гладкова Наталья Дорофеевна (RU),
Высельцева Юлия Вячеславовна (RU),
Фомина Юлия Валерьевна (RU),
Терентьева Анна Борисовна (RU),
Баландина Елена Борисовна (RU),
Лазарева Виктория Александровна (RU),
Ермолаева Алла Мстиславна (RU)
(73) Патентообладатель(и):
Государственное образовательное учреждение
высшего профессионального образования
"Нижегородская государственная медицинская
академия Федерального агентства по
здравоохранению и социальному развитию"
(ГОУ ВПО НижГМА Росздрава" (RU)
(54) СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ РЕАКЦИИ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ
ПОЛОСТИ РТА И ГЛОТКИ В ПРОЦЕССЕ ЛУЧЕВОЙ ИЛИ ХИМИОЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ
ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ ОРОФАРИНГЕАЛЬНОЙ ОБЛАСТИ
(57) Реферат:
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии и лучевой терапии, и может быть
использовано для прогнозирования степени тяжести реакции слизистой полости рта и глотки в процессе
лучевой и химиолучевой терапии. В процессе лечения ежедневно проводят клиническую оценку состояния
слизистой оболочки полости рта, до появления первых клинических признаков лучевой реакции и в день их
появления повторно проводят исследование слизистой оболочки полости рта методом оптической
когерентной томографии. Полученное ОКТ-изображение сравнивают с ОКТ-изображением до облучения и
мукозит III-IV степени прогнозируют по исчезновению на ОКТ-изображении границы между эпителием и
подлежащей соединительной тканью, а мукозит I-II степени - по сохранению этой границы. При этом
клиническую оценку состояния слизистой оболочки полости рта проводят в соответствии с классификацией
СТСАЕ. Первые клинические признаки лучевой реакции слизистой оболочки полости рта обычно
наблюдаются на 6-9 день облучения. Исследование слизистой оболочки полости рта методом оптической
когерентной томографии проводят в любой точке слизистой щеки, которая попадает в зону облучения, но
при этом оба исследования проводятся в одной и той же точке. Предпочтительным является выбор точки на
щеке посередине линии, соединяющей угол рта и устье выводного протока слюнной железы. Способ
позволяет прогнозировать степени тяжести реакции слизистой оболочки полости рта и глотки на ранних
сроках лучевой терапии с помощью неинвазивного, нетравматичного и быстрого исследования. 4 з.п. ф-лы,
2 табл., 6 ил.
(56) (продолжение):
CLASS="b560m"M.M. Oropharyngeal mucositis in cancer therapy. Review of pathogenesis, diagnosis and
management. Oncology (Williston Park). 2003 Dec; 17(12): 1767-79.
Предлагаемое изобретение относится к медицине, а именно к онкологии и лучевой терапии, и может
быть использовано для прогнозирования степени тяжести реакции слизистой полости рта и глотки в
процессе лучевой и химиолучевой терапии.
Более агрессивные режимы химиолучевой терапии злокачественных новообразований головы и шеи
вместе с улучшением результатов лечения вызвали прогрессивный рост числа осложнений [1]. Наиболее
частым и значимым ранним осложнением консервативного лечения рака головы и шеи является мукозит воспаление слизистой оболочки полости рта и глотки. Тяжелый мукозит вызывает выраженный болевой
синдром, нарушение жевания и глотания, существенно ухудшая качество жизни. Пациенты отмечают, что
мукозит и ксеростомия - побочные эффекты, наиболее сильно влияющие на общее состояние во время
лечения. Коррекция мукозита может потребовать зондового питания, незапланированных перерывов в
лечении и интенсивной поддерживающей терапии, существенно повышая при этом стоимость лечения [2]. В
настоящее время не существует методов, которые позволили бы учитывать индивидуальную
радиочувствительность тканей и прогнозировать степень тяжести мукозита у конкретного пациента.
Разработка подобного метода позволит на начальном этапе облучения оценить необходимость более ранней
и интенсивной профилактики и коррекции мукозита.
Все существующие системы оценки побочных эффектов облучения и химиотерапии основаны на
визуальной оценке изменений слизистой (гиперемия, отек, эрозии, налет, кровоизлияния) и/или на жалобах
пациента (боль, сухость во рту, затруднение жевания, дисфагия, нарушения вкуса) [3-6].
Первая попытка стандартизованного описания осложнений была предпринята в 1979 году. Всемирная
организация здравоохранения представила рекомендации по оценке острой токсичности химиотерапии из 28
пунктов, описывающие осложнения со стороны 9 органов и систем [3]. Общие критерии токсичности
(первая версия) были разработаны национальным институтом рака США в 1983 году для побочных
эффектов, связанных с проведением химиотерапии. Второй вариант (2000 год) включал в себя 260 пунктов,
относящихся к 27 органам и системам, и описывал осложнения всех видов лечения, т.е. химиотерапии,
облучения и хирургического вмешательства [4]. В 1984 году для оценки ранних и поздних побочных
эффектов лучевой терапии была предложена шкала RTOG/EORTC [5]. Самой последней, наиболее полной
классификацией побочных эффектов лечения является шкала CTCAE (Common Terminology Criteria for
Adverse Events), опубликованная в марте 2003 года [6]. Она разработана как для ранних, так и для поздних
осложнений всех видов лечения (хирургическое, лучевое, химиотерапевтическое) и подробно описывает
объективные изменения и субъективные симптомы со стороны практически всех органов и тканей. С ее
появлением онкологи получили полный словарь осложнений и подробную шкалу определения их тяжести.
Оценка степени тяжести мукозита согласно CTCAE представлена в табл.1.
Таб.1
Классификация мукозита (CTCAE 2003).
Осложнение
Мукозит/стоматит
(клиническая
оценка)
Мукозит/стоматит
(субъективные
симптомы)
Степени тяжести
1
2
Эритема
слизистой
Единичные эрозии
и/или налеты
Минимальные
симптомы,
обычная диета.
Минимальные
респираторные
нарушения
Возможность
самостоятельно
питаться,
модифицированная
диета. Респираторные
нарушения, не
связанные с
изменением обычного
образа жизни
3
4
5
Некроз,
Сливные налеты
спонтанное
и/или эрозии;
кровотечение;
кровоточивость при
Смерть
наличие
минимальной
угрозы для
травме
жизни
Невозможность
самостоятельного
питания и питья.
Респираторные
симптомы,
связанные с
изменением
обычного образа
жизни.
Угрожающее
жизни
Смерть
состояние
Существующие системы оценки побочных эффектов облучения и химиотерапии основаны на
визуальном, т.е. субъективном определении степени изменений слизистой (гиперемия, отек, эрозии, налет,
кровоизлияния) и/или на жалобах пациента (боль, сухость во рту, затруднение жевания, дисфагия,
нарушения вкуса). Визуальный осмотр дает информацию о состоянии поверхности слизистой и не позволяет
судить о структурных изменениях эпителия, собственной пластинки слизистой и подслизистого слоя,
играющих решающую роль в патогенезе мукозита. До настоящего времени не было предложено ни одного
объективного неинвазивного метода оценки состояния слизистой оболочки полости рта и глотки в процессе
специфического лечения на тканевом и клеточном уровне. Ни один из существующих методов не позволяет
прогнозировать степень тяжести мукозита, которым осложнится специфическое лечение у конкретного
пациента.
Задача предлагаемого изобретения - разработать неинвазивный метод прогнозирования степени тяжести
осложнений со стороны слизистой оболочки полости рта и глотки в процессе лучевой и химиотерапии.
Поставленная задача достигается тем, что до начала лучевой или химиолучевой терапии проводят
исследование слизистой оболочки полости рта методом оптической когерентной томографии (ОКТ), затем в
процессе лечения проводят клиническую оценку состояния слизистой оболочки полости рта ежедневно, до
появления первых клинических признаков лучевой реакции в виде, как правило, гиперемии слизистой
оболочки полости рта, в день появления первых клинических признаков лучевой реакции повторно
проводят исследование слизистой оболочки полости рта методом оптической когерентной томографии,
полученное ОКТ-изображение сравнивают с ОКТ-изображением до облучения и мукозит III-IV степени
прогнозируют по исчезновению на ОКТ-изображении границы между эпителием и подлежащей
соединительной тканью, а мукозит I-II степени - по сохранению этой границы.
При этом:
1. Клиническую оценку состояния слизистой оболочки полости рта проводят в соответствии с
классификацией СТСАЕ.
2. Первые клинические признаки лучевой реакции слизистой оболочки полости рта обычно наблюдают
на 6-9 день облучения.
3. Исследование слизистой оболочки полости рта методом оптической когерентной томографии
проводят в любой точке слизистой щеки, которая попадает в зону облучения, но при этом оба исследования
проводятся в одной и той же точке.
4. Предпочтительным является выбор точки на щеке посередине линии, соединяющей угол рта и устье
выводного протока слюнной железы.
Новый технический результат предлагаемого изобретения заключается в обеспечении возможности
прогнозирования степени тяжести реакции слизистой оболочки полости рта и глотки на ранних сроках
лучевой терапии (6-9 день) с помощью неинвазивного, нетравматичного и быстрого исследования.
Предлагаемый способ основан на использовании метода оптической когерентной томографии.
Оптическая когерентная томография - метод получения изображений микроструктуры биотканей,
использующий в качестве зондирующего излучения свет ближнего инфракрасного диапазона. Способ
основан на различии оптических свойств (обратное рассеяние, поглощение) различных структур тканей.
ОКТ позволяет в режиме реального времени получать изображения подповерхностных структур на глубину
до 2 мм с разрешением 10-15 мкм [8].
В отличие от гистологического исследования метод является неинвазивным и позволяет проводить
оценку динамики состояния слизистой оболочки с любой частотой. В отличие от визуальной оценки,
которая дает представление о состоянии поверхности ткани, ОКТ с высокой точностью оценивает структуру
слизистой оболочки и нижележащих тканей на глубину 1.5-2 мм [8].
В плане анализа соответствия предлагаемого изобретения критерию "изобретательский уровень" следует
сказать, что в предлагаемом изобретении впервые предлагается использовать ОКТ для прогнозирования
степени тяжести реакции слизистой оболочки полости рта и глотки в процессе лучевой и химиолучевой
терапии. Ранее слизистая оболочка полости рта с помощью ОКТ исследовалась в целях дифференциальной
диагностики различных патологических состояний, ранней диагностики злокачественных новообразований,
выбора оптимального места взятия биопсии, определения эффективности проведенного лечения [9].
Влияние лучевой терапии на изменение ОКТ-изображения слизистой оболочки полости рта исследовано
авторами данной работы впервые. В ходе этого исследования ими впервые установлены конкретные
изменения на ОКТ-изображениях и сроки их наступления, которые могут служить прогностическими
критериями степени тяжести мукозита, а именно исчезновение или сохранение (ко дню появления первых
клинических признаков лучевой реакции слизистой) на ОКТ-изображении границы между эпителием и
подлежащей соединительной тканью (собственной пластинкой слизистой и подслизистый слоем).
В ходе разработки способа при анализе учитывались несколько параметров, характеризующих ОКТизображение: контраст слоев, градиент сигнала между эпителием и подлежащей соединительной тканью,
толщина эпителиального слоя. Наиболее высокая информативная ценность была установлена для показателя
наличия (отсутствия) границы между эпителием и подлежащей соединительной тканью в день появления
первых клинических признаков лучевой реакции (обычно это гиперемия слизистой, которая возникает на 69 день облучения при подведении СОД 12-18 Гр). В случае, если в этот день прослеживалась граница между
эпителием и подлежащей соединительной тканью, в дальнейшем наблюдалось более легкое течение
мукозита (1-2 степень). Если к моменту появления первых признаков реакции слизистой граница между
слоями не прослеживалась, в дальнейшем наблюдалось более тяжелое течение мукозита (3-4 степень).
Предлагаемый способ осуществляется следующим образом. До начала лучевой или химиолучевой
терапии пациенту проводят первое исследование слизистой методом ОКТ. Это исследование является
контрольным и проводится для констатации неизмененной слоистой структуры нормальной слизистой до
начала лечения.
ОКТ-исследования проводились на компактном оптическом когерентном томографе, разработанном в
ИПФ РАН (Визуализатор топограф оптико-когерентный компьютеризированный ОКТ1300-У). Прибор
рекомендован к применению в медицинской практике Комитетом по новой медицинской технике МЗ РФ
(Регистрационное удостоверение №ФС 022а2005/235-05). Устройство имеет следующие технические
характеристики:
- зондирующее низкокогерентное излучение на длине волны 1,3 мкм ±0,13 мкм;
- мощность излучения - 0,5-6,0 мВт;
- пространственное разрешение - 10-20 мкм;
- толщина слоя исследования (глубина зондирования) - 1-1,5 мм;
- область сканирования на дистальной поверхности оптического датчика - 1-2 мм;
- время получения двумерного изображения - 1,5-2 с;
- наружный диаметр зонда - 2,7 мм;
- диаметр оптического окна - 1,7 мм.
В качестве стандартных зон сканирования выбираются точки на слизистой правой и левой щеки на
середине линии, соединяющей выводной проток слюнной железы и угол рта (фиг.1).
В принципе для исследования может быть выбрана любая точка слизистой щеки, однако точка на
середине линии является предпочтительной. В данной точке эпителий имеет стабильные оптические
свойства, точка легко доступна для мониторинга и позволяет воспроизводить методику исследования с
максимальной точностью.
Начиная с первого дня лучевой терапии ежедневно проводят клиническую оценку состояния слизистой
полости рта и глотки на основе стандартных критериев (СТСАЕ). Учитываются такие признаки как
гиперемия слизистой, наличие или отсутствие эрозий и фибринозных налетов и их общая площадь.
В день появления первых клинических признаков реакции слизистой ОКТ-исследование повторяют и
полученное ОКТ-изображение сравнивают с ОКТ-изображением до облучения. Прогноз проводят
следующим образом: при отсутствии границы между эпителием и подлежащей соединительной тканью
прогнозируют мукозит 3-4 степени, при сохранении границы между этими слоями прогнозируют мукозит 12 степени.
На фиг.1 приведена фотография, иллюстрирующая порядок проведения исследования (зонд оптического
когерентного томографа прижат к слизистой щеки пациента с контролируемым давлением).
На фиг.2 приведено ОКТ-изображение нормальной слизистой щеки.
На фиг.3 представлено гистологическое изображение нормальной слизистой щеки в данное зоне.
На фиг.4 показана типичная динамика ОКТ-изображений слизистой в процессе лучевой терапии:
а - до лечения
б - первый день лечения (СОД 2 Гр)
в - шестой день лечения (СОД 12 Гр)
г - тринадцатый день лечения (СОД 26 Гр)
д - восемнадцатый день лечения (СОД 36 Гр)
е - через 1.5 мес. после окончания облучения.
На фиг.5 показана динамика развития мукозита у пациента rv36, 3-я степень мукозита. При подведении
СОД 12 Гр (1-й день клинических проявлений) граница между эпителиальным слоем и подлежащей
соединительной тканью не прослеживается:
а - до начала облучения
б - первый день облучения (СОД 2 Гр)
в - третий день облучения (СОД 6 Гр)
г - четвертый день облучения (СОД 8 Гр)
д - пятый день облучения (СОД 10 Гр)
е - шестой день облучения (СОД 12 Гр)
На фиг.6 показана динамика развития мукозита у пациента sa59, 2-я степень мукозита. При подведении
СОД 14 Гр (1-й день клинических проявлений) граница между эпителиальным слоем и подлежащей
соединительной тканью сохраняется.
а - до начала облучения
б - первый день облучения (СОД 2 Гр)
в - третий день облучения (СОД 6 Гр)
г - четвертый день облучения (СОД 8 Гр)
д - пятый день облучения (СОД 10 Гр)
е - седьмой день облучения (СОД 14 Гр)
На фиг.2-6 обозначено:
1. Эпителий
2. Собственная пластинка слизистой
3. Подслизистый слой
Примеры конкретного исполнения способа даны в виде выписок из истории болезни. Пример 1. Пациент
rv36, 69 лет, история болезни №666. Диагноз: рак ротоглотки Т3N0М0, III стадия. При поступлении - на
задней стенке глотки с уровня боковых валиков инфильтративно растущая опухоль с изъязвлением по
центру и валиком активного роста по периферии размером 3.5×4.5 см. Регионарные лимфатические узлы не
изменены. Гистологическое исследование 18.01.05 №508/12 - плоскоклеточный ороговевающий рак. С
16.02.05 по 18.03.05 проведен 1-й этап дистанционной лучевой терапии на очаг и зоны регионарного
метастазирования в СОД 38 Гр дробными фракциями. Опухоль регрессировала на 50%. Лечение
осложнилось мукозитом 3 ст. С 10.04.05 по 29.04.05 проведен 2-й этап дистанционной лучевой терапии на
остаточную опухоль в СОД 32 Гр дробными фракциями. Регресс опухоли полный. Лечение осложнилось
мукозитом 2 ст.
С целью прогнозирования степени тяжести лучевой реакции ОКТ-исследование слизистой в стандартных
точках осуществляли начиная с первого дня лечения. Изменения на ОКТ-изображениях в виде снижения
контраста слоев и появления дополнительных включений были выявлены при подведении СОД 2 Гр при
полном отсутствии визуальных изменений слизистой. В момент появления первых клинических признаков
лучевой реакции в виде легкой гиперемии (6-й день облучения, СОД 12 Гр) граница между эпителиальным
слоем и подлежащей соединительной тканью полностью отсутствовала (фиг.5е), что позволило
прогнозировать более тяжелое течение мукозита. Это предположение в дальнейшем подтвердилось, так как
продолжение лучевой терапии сопровождалось прогрессивным нарастанием клинических изменений
слизистой, которые соответствовали 3-й степени мукозита (гиперемия, отек, сливные эрозии и фибринозные
налеты). Максимальная интенсивность клинических проявлений (СОД 26-36 Гр) совпала с максимальными
изменениями ОКТ-изображений, которые на данной фазе развития мукозита характеризовались полной
потерей структурности изображения. Через 1.5 мес. после окончания лучевой терапии нормальная структура
слизистой на ОКТ-изображений еще не восстановилась, хотя визуальные признаки воспаления были
минимальными.
Пример 2. Пациент sa59, 45 лет, история болезни №775. Диагноз: рак ротоглотки Т3N0М0, III стадия. При
поступлении - левая небная миндалина уплотнена, инфильтрирована, увеличена в размерах до 3×4 см.
Передняя небная дужка слева инфильтрирована опухолью. Имеется переход опухоли на корень языка слева.
Регионарные лимфатические узлы не изменены. Гистологическое исследование 15.02.05 №1430 плоскоклеточный ороговевающий рак. С 22.02.05 по 25.03.05 проведен 1-й этап дистанционной лучевой
терапии на очаг и зоны регионарного метастазирования в СОД 40 Гр дробными фракциями. Опухоль
регрессировала полностью. Лечение осложнилось мукозитом 2-й степени. С 18.04.05 по 6.05.05 проведен 2й этап дистанционной лучевой терапии на остаточную опухоль в СОД 30 Гр дробными фракциями. Регресс
опухоли полный. Лечение осложнилось мукозитом 2 ст.
С целью прогнозирования степени тяжести лучевой реакции слизистой мониторинг в стандартных
точках проводили с первого дня лечения. К моменту появления первых клинических признаков лучевой
реакции в виде легкой гиперемии (7-й день облучения, СОД 14 Гр) четко определялась граница между
эпителиальным слоем и подлежащей соединительной тканью (фиг.6е), что позволило прогнозировать более
легкое течение мукозита. Это предположение в дальнейшем подтвердилось, так как продолжение лучевой
терапии сопровождалось нарастанием клинических проявлений лучевой реакции (гиперемия, отек,
единичные эрозии и фибринозные налеты), которые соответствовали 2-й степени мукозита. Максимальная
интенсивность клинических проявлений (СОД 26-32 Гр) совпала с максимальными изменениями ОКТизображений, которые на данной фазе развития мукозита характеризовались полной потерей структуры.
Через 1.5 мес. после окончания лучевой терапии нормальная структура слизистой на ОКТ-изображений
восстановилась практически полностью.
Всего ОКТ-мониторинг слизистой был осуществлен у 14 больных раком полости рта и ротоглотки,
общая характеристика которых представлена в таблице 2. Критерием включения в исследование был
гистологически подтвержденный плоскоклеточный рак полости рта и глотки II-IV стадии (T2-4N0-3M0). Ранее
никто из пациентов не получал специфического лечения по поводу данного заболевания. У больных в
анамнезе не было других злокачественных новообразований, общее состояние соответствовало 0-1 по шкале
ECOG. Все пациенты подписывали информированное согласие на проведение исследования. План лечения
составлялся с учетом локализации и распространенности опухолевого процесса. Дистанционная лучевая
терапия осуществлялась на гамма-аппарате (1.25 МэВ) или линейном ускорителе (5 МэВ), контактная
лучевая терапия проводилась на аппарате Агат-ВУ.
Таблица 2
Общие сведения о больных
Число пациентов, мужчины/женщины
Средний возраст/диапазон
Локализация (глотка/полость рта)
Стадия процесса II/III/IV
12/2
59/45-84
7/7
4/7/3
Лучевая терапия СОД 66-70 Гр, РОД 2 Гр, расщепленный курс
7
Сочетанная лучевая терапия
1
Химиолучевая терапия 66-70 Гр, РОД 2 Гр, расщепленный курс
3
Комбинированное лечение (предоперационная ЛТ + операция)
3
Степень тяжести мукозита 2/3
7/7
На ОКТ-изображениях слизистой оболочки щеки в норме отчетливо дифференцируются три оптических
слоя (фиг.2, 3) [7]:
1. Верхний слой с умеренным уровнем сигнала, соответствующий эпителию;
2. Второй слой с высоким уровнем сигнала, соответствующий собственной пластинке слизистой;
3. Нижний слой с умеренно интенсивным сигналом (приблизительно равным уровню сигнала от
эпителия), соответствующий подслизистому слою.
При оценке динамики структур слизистой в процессе облучения учитывались такие характеристики
ОКТ-изображений, как: контраст слоев, градиент интенсивности сигнала между эпителием и подлежащей
соединительной тканью, толщина эпителия при контрастном изображении (в мкм).
Как было установлено в нашем исследовании, в ранние сроки после начала дистанционного облучения
(суммарно-очаговая доза 2-10 Гр), когда еще не отмечалось никаких видимых проявлений лучевой реакции,
у всех пациентов наблюдалось уменьшение контраста слоев на ОКТ-изображениях слизистой щеки. Кроме
того, данный этап развития мукозита характеризовался появлением полос с низкой интенсивностью сигнала
в подслизистом слое, которые, по всей видимости, отражают развитие отека и скопление межклеточной
жидкости (фиг.4б).
При продолжении лучевой терапии до СОД 12-20 Гр появлялись визуальные признаки лучевой реакции гиперемия и отек слизистой. ОКТ-изображение в первый день клинических проявлений мукозита у всех
пациентов характеризовалось дальнейшим снижением контраста слоев на изображении (фиг.4в, г). Уровень
снижения контраста изображения зависел от индивидуальной радиочувствительности слизистой у
конкретного пациента.
Продолжение радиационного воздействия на делящиеся клетки базального слоя эпителия приводит к
уменьшению клеточного обновления, атрофии слизистой и образованию эрозий и изъязвлений.
Максимальная интенсивность клинических проявлений лучевого мукозита (эрозии и фибринозные налеты
различной интенсивности), которые наблюдались после подведения СОД 24-36 Гр, у всех обследованных
пациентов совпадала с максимальными структурными изменениями ОКТ-картины. Изображения на данной
фазе отличались полной потерей слоистой структуры (фиг.4д).
Через полтора месяца после окончания лучевой терапии у большинства пациентов в зоне облучения
наблюдалась визуально неизмененная или умеренно гиперемированная и отечная слизистая.
Микроструктура слизистой на ОКТ-изображениях, полученных в это же время, была далека от нормы
(фиг.4е). Практически у всех больных сохранялось уменьшение контраста слоев на изображениях, который
восстанавливался не ранее чем через 1.5-3 месяца после завершения лечения.
Наблюдались существенные различия в динамике ОКТ-изображений слизистой в группах пациентов, у
которых в процессе лучевой и/или химиолучевой терапии развился мукозит второй и третьей степени
тяжести соответственно. Более легкое течение данного осложнения характеризовалось длительным
сохранением контраста изображения, наличием высокого градиента интенсивности сигнала между слоями,
постепенным снижением высоты эпителиального слоя. В первый день клинических проявлений мукозита
граница между эпителием и подлежащей соединительной тканью отчетливо дифференцировалась и при
продолжении облучения сохранялась еще в течение нескольких дней.
В группе пациентов, у которых развился мукозит третьей степени, изменения ОКТ-изображения в виде
снижения контраста и градиента интенсивности сигнала, уменьшения толщины эпителиального слоя
наблюдались практически сразу же после начала облучения, до клинических признаков лучевой реакции.
Нарушения структуры быстро нарастали и к моменту появления визуальных изменений слизистой
дифференцировать слои было невозможно. Граница между эпителием и подлежащей соединительной
тканью не прослеживалась.
Данные различия послужили основой для разработки критериев прогноза степени тяжести реакции
нормальной слизистой у конкретного пациента.
Литература.
1. Trotti A, Bellm L.A., Epstein J.B. et al. Mucositis incidence, severity and associated outcomes in patients with
head and neck cancer receiving radiotherapy with or without chemotherapy: a systemic literature review. RT&O 66
(2003) 253-263.
2. Scully С., Epstein J., Sonis S. Oral mucositis: a challenging complication of radiotherapy, chemotherapy and
radiochemotherapy. Part 2: Diagnosis and management of mucositis Head & Neck №1 (2004) 77-84.
3. World Health Organization. WHO handbook for reporting results of cancer treatment. Geneva, WHO, Offset
publication №48, 1979.
4. Trotti A., Byhardt R., Stetz J. et al. Common Toxicity Criteria, Version 2.0: an improved reference for the
grading of acute effects of cancer treatment: impact on radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys., 2000, v.47, p.347.
5. Cox J.D., Stetz J., Pajak T.F. Toxicity criteria of the Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) and the
European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC). Int. Jour. Radiat. Oncol. Biol. Phys.
31(1995) 1341-1346.
6. Cancer Therapy Evaluation Program, Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 3.0,2003
(htpp://ctep.cancer.gov)
7. Фомина В., Урутина М.Н., Гладкова Н.Д. и другие. Оптическая когерентная томография в оценке
состояния слизистой оболочки полости рта. Сообщение I. Нормальная слизистая // Стоматология. - 2004. №.3. - С.10-15.
8. Геликонов В.М., Гладкова Н.Д. Десять лет оптической когерентной томографии в России. От
эксперимента к клинической практике. Изв. Вузов. Радиофизика. 2004, т.47, №10-11, с.928-942.
9. Фомина Ю.В., Гладкова Н.Д., Леонтьев В.К. и соавторы. Оптическая когерентная томография в оценке
состояния слизистой оболочки полости рта. Сообщение II. Доброкачественные и злокачественные
заболевания // Стоматология. - 2004. - N.4. - С.25-32.
Формула изобретения
1. Способ прогнозирования степени тяжести реакции слизистой оболочки полости рта и глотки в
процессе лучевой или химиолучевой терапии злокачественных новообразований орофарингеальной области,
отличающийся тем, что в процессе лечения ежедневно проводят клиническую оценку состояния слизистой
оболочки полости рта, до появления первых клинических признаков лучевой реакции и в день их появления
повторно проводят исследование слизистой оболочки полости рта методом оптической когерентной
томографии, полученное ОКТ-изображение сравнивают с ОКТ-изображением до облучения и мукозит III-IV
степени прогнозируют по исчезновению на ОКТ-изображении границы между эпителием и подлежащей
соединительной тканью, а мукозит I-II степени - по сохранению этой границы.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что клиническую оценку состояния слизистой оболочки полости
рта проводят в соответствии с классификацией СТСАЕ.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что первые клинические признаки лучевой реакции слизистой
оболочки полости рта обычно наблюдаются на 6-9 день облучения.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что исследование слизистой оболочки полости рта методом
оптической когерентной томографии проводят в любой точке слизистой щеки, которая попадает в зону
облучения, но при этом оба исследования проводятся в одной и той же точке.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что предпочтительным является выбор точки на щеке посередине
линии, соединяющей угол рта и устье выводного протока слюнной железы.
РИСУНКИ