эффективность иммунокоррекции в комплексном лечении

ОРИГІНАЛЬНІ ДОСЛІДЖЕННЯ
УДК 616.1+616.71:618.173]0708
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИММУНОКОРРЕКЦИИ
В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ПЕПТИЧЕСКОЙ ЯЗВЫ
ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ
У БОЛЬНЫХ С ДИСБИОЗОМ КИШЕЧНИКА
А.С. Липатникова
Луганский государственный медицинский университет
Ключевые слова: пептическая язва, дисбиоз кишечника, иммунокоррекция.
атология органов пищеварения на сегодняшний
день занимает одно из ведущих мест в общей
структуре заболеваемости [2, 8] в клинике внутрен
них болезней. За последнее десятилетие в большин
стве стран мира пептическая язва двенадцатипер
стной кишки (ПЯ ДПК) остается одним из наиболее
распространенных заболеваний в гастроэнтерологии
[3, 8]. Рост этой патологии в различных возрастных
группах отмечается во многих странах мира, в том
числе и в Украине [1, 4, 11]. Согласно Маастрихтско
му консенсусу [5, 8], определение этиологической
роли Helicobacter pylori (H. pylori) в патогенезе
ПЯ ДПК выдвигает на первый план вопросы своевре
менной диагностики и максимально эффективных
схем эрадикации хеликобактерной инфекции. Разра
ботано множество антихеликобактерных схем тера
пии, но не все вопросы до конца решены — количес
тво рецидивирующих и осложненных форм ПЯ ДПК
возрастает [1, 3, 5, 8].
Хеликобактерная
концепция
этиопатогенеза
ПЯ ДПК предполагает колонизацию H. pylori, но воз
можность дальнейшего развития процесса опреде
ляется не только штаммом микроорганизма, но осо
бенностями организма хозяина, в частности наличия
сопутствующей патологией [1, 4]. К примеру, далеко
не у всех H. pyloriинфицированных развивается яз
венная болезнь, в тоже время у части пациентов с
ПЯ ДПК при обследовании не выявляют H. pyloriин
фекции [2, 6]. В ответ на инвазию H. pylori формиру
ется защитная активизация иммунной системы. Спе
цифические свойства хеликобактера обусловливают
неадекватную активизацию иммунной системы:
вместо подавления роста патогенной микрофлоры
она вызывает гибель собственных клеток [6, 10]. У
больных ПЯ ДПК, ассоциируемой с H. pylori, отмеча
ется высокий уровень в крови провоспалительных
цитокинов (ФНОα, γИФН), то есть происходит уве
личение субпопуляции Тh1 [10]. Высокая концентра
ция ФНОα в крови вызывает угнетение процессов
клеточной пролиферации, что замедляет процессы
регенерации и репарации слизистой оболочки ДПК.
При этом изменяется реактивность местного и сис
темного иммунитета, что обусловливает хроничес
кое течение язвенного процесса.
В последнее время большое внимание уделяют
изучению механизмам иммуномодулирующего дей
П
50
ствия нормальной микрофлоры кишечника [4, 9].
Аутохтонная микрофлора обеспечивает постоянное
антигенное раздражение иммунной системы, норма
лизует баланс между Th1 и Th2, поддерживает высо
кий уровень неспецифических факторов (лизоцима,
пропердина, комплемента и др.), секреторных имму
ноглобулинов. Многочисленные заболевания, пато
логические состояния, а также длительное использо
вание фармакопрепаратов, в частности антибакте
риальных, негативно влияют на секреторную и мо
торную функцию кишечника [4]. Иммунобиологичес
кая толерантность неизбежно приводит к ослабле
нию барьерной и детоксицирующей функции по от
ношению к относительно патогенному слабовиру
лентному агенту. Таким образом, иммунобиологи
ческая толерантность может порождать условия для
паразитирования микроорганизмов в условиях вос
палительной агрессии, что приводит к частым реци
дивам иной соматической патологии.
Применение пептидных иммунокорригирующих
препаратов на фоне выраженной дезинтергации от
дельных звеньев иммунитета позволяет положитель
но влиять на активность воспалительного процесса,
снижать несбалансированное усиление продукции
его медиаторов, провоспалительных цитокинов
(ФНОα и γИФН) [7]. Создан пептидный препарат
тимического гормона «Имунофан». Поэтому будет
патогенетически обосновано применение иммуно
корректора, например «Имунофанa», в комплексной
терапии больных с ПЯ ДПК, сочетанной с дисбиозом
кишечника.
Связь работы с научными программами, планами,
темами. Работа проводилась в соответствии с основ
ным планом и является фрагментом плановой научно
исследовательской работы Луганского государствен
ного медицинского университета по теме «Клинико
патогенетические особенности пептической язвы же
лудка и двенадцатиперстной кишки в сочетании с дис
биозом кишечника и их терапия» (№ 0106U069527).
Цель исследования — изучение эффективности
иммунокорректора на примере «Имунофанa» при
ПЯ ДПК в сочетании с дисбиозом кишечника.
Материалы и методы исследования
Под нашим наблюдением находились 60 больных с
ПЯ ДПК, сочетанной с дисбиозом кишечника, в воз
Сучасна гастроентерологія, № 6 (38), 2007 р.
ОРИГІНАЛЬНІ ДОСЛІДЖЕННЯ
расте от 25 до 60 лет (из них 26 женщин и 34 мужчи
ны). Всем пациентам проводили общеклиническое
обследование, которое включало тщательный сбор
жалоб, анамнеза, физикальное исследование, общий
клинический анализ крови, мочи и кала. Фиброгас
тродуоденоскопию (ФГДС) выполняли с прицельной
биопсией и последующим исследованием биоптатов
слизистой оболочки в области язвенного дефекта (на
наличие H. pylori или другой патогенной микрофлоры).
Кроме того, проводили рНметрию («Гастроскан5М»).
Всем больным в качестве базисной терапии назначе
ны фурагин, денол, омепразол [5].
Для изучение эффективности иммунокорректора
всех больных разделили на 2 группы. Основная (30
человек) получала иммунокорректор по 1 мл (50 мг)
внутримышечно 1 раз/сут (10 инъекций). Группа со
поставления (30 человек) получала только общепри
нятую терапию. Обе группы были рандомизированы
по возрасту и полу.
Определение концентрации провоспалительных
(ФНОα, ИЛ2) и противовоспалительного (ИЛ4) ци
токинов в периферической крови проводили с по
мощью сертифицированных в Украине тестсистем
производства «ProCon» (Протеиновый контур, СПб).
Определение цитокинов проводили в динамике — в
12е сутки болезни (при обращении больного) и че
рез 14—16 сут после окончания лечения.
Результаты и их обсуждение
Выявлено, что жалобы на изжогу и голодные боли
предъявляли 80% лиц из основной и 75% пациентов
из группы сопоставления. На сухость во рту и боль в
надчревной области через 20—30 мин после еды жа
ловались 69 и 71% больных соответственно, тошноту
и снижение аппетита — 40 и 54% пациентов. При
объективном обследовании выявили болезненность
в надчревной области и правом подреберье у 87%
больных из основной и у 92% пациентов из группы
сопоставления, болезненность только надчревной
области отмечалась у 20% из основной и 15% боль
ных из группы сопоставления.
Выявлено повышение уровня провоспалительных
цитокинов в сыворотке крови у больных с ПЯ ДПК,
сочетанной с дисбиозом кишечника. Концентрация
ФНОα была повышена у всех больных в среднем
3,3 раза и составляла (319,3 ± 8,2) пг/мл при норме
(96,0 ± 4,5) г/мл; (Р < 0,05). Содержание ИЛ2 в кро
ви составляло (141,3 ± 1,8) пг/мл; (Р < 0,05), то есть
было повышено в среднем в 3 раза по сравнению с
нормой. Полученные данные свидетельствуют о дис
балансе иммунорегуляторных цитокинов у больных с
ПЯ ДПК, сочетанной с дисбиозом кишечника.
Биологическая роль ИЛ4 заключается в обеспе
чении развития Тh2 и усилении пролиферации Вкле
ток, что связано с регуляцией секреции иммуноглобу
линов. По уровню цитокина все больные были разде
лены на три группы. Так, в пределах нормы уровень
ИЛ4 (46,8 ± 1,4) пг/мл наблюдался у 14 (23,3%) па
циентов, несмотря на наличие хронического воспали
тельного процесса, у 35 (58,3%) пациентов — высо
кий уровень цитокина (136,9 ± 3,8) пг/мл; (Р < 0,05) и
у 4 (6,7%) обследованных наблюдался сверхвысокий
уровень ИЛ4 (380,4 ± 7,5) пг/мл; (Р < 0,01). У осталь
ных 7 (11,7%) больных с клиническими признаками
обострения ПЯ ДПК содержание цитокина было
(10,7 ± 0,8) пг/мл; (Р < 0,05). В среднем у больных с
ПЯ ДПК, протекающей на фоне дисбиоза кишечника,
уровень ИЛ4 в среднем составлял (94,8 ± 2,7) пг/мл
при норме (46,2 ± 1,8) пг/мл; (Р < 0,01), что было в
2,1 раза выше нормы.
На фоне терапии с использованием иммунокоррек
тора у 26 (86,7%) пациентов из основной группы к
концу лечения полностью купировалась боль в над
чревной области, исчезли тошнота и снижение аппе
тита у 23 (76,7%) больных. В то же время у 21 (70%)
пациентов из группы сопоставления боль в надчрев
ной области значительно уменьшились, но еще сох
ранялось чувство тяжести в животе и только у 9 (30%)
пациентов боль в этой области не наблюдалась. На
14—15е сутки лечения у всех больных из основной
группы на контрольной ФГДС определялось полное
рубцевание язвенного дефекта, а у пациентов из
группы сопоставления — рубцевание язвенного де
фекта, с сохранением воспаления вокруг рубца.
Использование иммунокорректора для лечения
больных ПЯ ДПК, сочетанной с дисбиозом кишечни
ка, приводило к улучшению первоначального дисба
ланса цитокинов по сравнению с группой сопостав
ления, где больные получали лишь общепринятое
лечение. Введение иммунокорректора позволило
снизить гиперпродукцию ФНОα в 2,5 раза по отно
шению к исходно высокому уровню. У пациентов из
группы сопоставления уровень ФНОα составлял
(184,1 ± 2,8) пг/мл (кратность уменьшения 1,2;
Р < 0,05). У 26 (86,7%) больных из основной группы
после завершения курса иммунокоррекции уровень
Таблица. Влияние иммунокорректора на уровень цитокинов у больных ПЯ ДПК, сочетанной
с дисбиозом кишечника (М ± m), пг/мл
Основная группа (n = 60)
Показатель
Группа сопоставления (n = 85)
Норма
До лечения
После лечения
До лечения
После лечения
ФНОα
96,0 ± 4,5
319,3 ± 8,2
102,2 ± 2,1*
317,8 ± 2,4
184,1 ± 2,8
ИЛ2
58,0 ± 1,8
141,3 ± 1,8
60,2 ± 1,6**
141,2 ± 3,1
113,7 ± 2,8
ИЛ4
47,2 ± 1,6
94,8 ± 1,7
49,7 ± 2,3 **
95,6 ± 2,1
79,7 ± 2,4*
Примечание. Р рассчитан между показателями до и после лечения: * Р < 0,05, ** P < 0,01, *** P < 0,001.
Сучасна гастроентерологія, № 6 (38), 2007 р.
51
ОРИГІНАЛЬНІ ДОСЛІДЖЕННЯ
ИЛ2 снизился к границам нормы, однако у 13,3%
пациентов этот показатель оставался достоверно
повышенным (таблица).
Повторное обследование больных через 14—16 сут
после завершения лечения показало, что наряду с ре
гуляторным влиянием иммунокорректора на концен
трацию ФНОα, ИЛ2 выявлено его выраженное дей
ствие на продукцию противовоспалительного (ИЛ4)
цитокина. Концентрация ИЛ4 в основной группе сни
зилась в 1,9 раза (P < 0,01) и достигла границы нормы.
В то же время в группе сопоставления на конец завер
шения традиционного лечения кратность снижения
уровня ИЛ4 равнялась 1,2; (P < 0,05). Анализируя ин
дивидуальную динамику содержания ИЛ4 в крови
больных основной группы, можно отметить его сниже
ние до (60,7 ± 1,6) пг/мл, то есть в 1,6 раза, у 9 (30%)
обследованных, а у 70% больных его уровень достигал
значений физиологической нормы (46,7 ± 2,3) пг/мл.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Бабак О.Я., Фадеенко Г.Д. Фармакотерапия пептичес
ких язв желудка и двенадцатиперстной кишки.— Харьков:
Основа, 1997.— 240 с.
2. Баранская Е.К. Язвенная болезнь и инфекция Helico
bacter pylori // Болезни органов пищеварения.— 2000.—
№ 1.— С. 8—14.
3. Бельмер С.В. Лечение язвенной болезни двенадцати
перстной кишки: нерешенные проблемы и спорные вопросы
// Доктор.— 2003.— № 12.— С. 17—19.
4. Биохимические и молекулярные аспекты симбиоза че
ловека и его микрофлоры / Бабин В.Н., Домарадский И.В.,
Дубинин А.В., Кондракова О.А. // Рос. хим. журн.— 1994.—
№ 38 (6).— С. 66—78.
5. Кирика Н.В., Бодруг Н.И., Буторов И.В., Буторов С.И.
Эффективность различных схем антихеликобактерной тера
Выводы
1. Включение иммунокорректора в лечебный ком
плекс у больных с ПЯ ДПК в сочетании с дисбиозом
кишечника обеспечило более быстрое заживление
язвенного дефекта слизистой оболочки и тем са
мым — ликвидацию (Р < 0,01) обострения ПЯ ДПК.
2. Ремиссия наступала в среднем на (5,2 ± 1,1) сут
раньше по сравнению с контрольной группой, кото
рая получала только базисное лечение.
3. Включение иммунокорректора в комплекс тера
пии ПЯ ДПК, сочетанной с дисбиозом кишечника,
способствует нормализации цитокинового профиля
и таким образом считается патогенетически обосно
ванным.
4. В дальнейшем планируется изучить зависимость
и частоту рецидивов ПЯ ДПК у больных с дисбиозом
кишечника у данной категории пациентов и разрабо
тать схему комплексного лечения и профилактики.
пии при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки //
Тер. арх.— 2004.— № 2.— С. 18—22.
6. Кононов А.В. Местный иммунный ответ на инфекцию
Helicobacter pylori // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., ко
лопроктол.— 1999.— № 2.— С. 15—22.
7. Опыт применения препарата имунофан в клинике ин
фекционных болезней / Под ред. В.И. Покровского.— СПб,
2004.— 64 с.
8. Передерий В.Г., Ткач С.М., Григоренко А.А. Анализ ос
новных причин неполного вылечивания дуоденальных язв //
Сучасна гастроентерол.— 2003.— № 4 (14).— С. 49—54.
9. Фадєєнко Г.Д., Кушнір І.Е. Дисбіотичні порушення ки
шечнику і шляхи їх корекції // Сучасна гастроентерол.—
2006.— № 2 (28).— С. 30—33.
10. Циммерман Я.С., Михалева Е.Н. Язвенная болезнь и
иммунная система организма // Клин. мед.— 2000.— № 7.—
С. 15—21.
11. Beckingham I.J. // BMJ.— 2001.— 322.— Р. 91—94.
ЕФЕКТИВНІСТЬ ІМУНОКОРЕКЦІЇ В КОМПЛЕКСНОМУ ЛІКУВАННІ
ПЕПТИЧНОЇ ВИРАЗКИ ДВАНАДЦЯТИПАЛОЇ КИШКИ
У ХВОРИХ З ДИСБІОЗОМ КИШЕЧНИКУ
Г.С. Ліпатнікова
Наведено дані комплексного обстеження 60 хворих на пептичну виразку дванадцятипалої кишки та наведена
ймовірність розвитку дисбіозу кишечнику після застосування антигелікобактерної терапії. Патогенетично
обґрунтована доцільність застосування вітчизняного імунокоректору «Імунофан», що сприяє досягненню
повної клінічної ремісії.
THE EFFICIENCY OF IMMUNE CORRECTION IN THE COMPLEX TREATMENT
OF THE ULCER DISEASE AT PATIENTS WITH INTESTINAL DISBIOSIS
A.S. Lipatnikova
In article presents the results of complex investigation of 60 patients with peptic ulcer disease and probability of the
intestinal disbiosis development of after the use of antihelicobacter therapy. The rationale for the use of immune
correction with domestic drug Imunofan has been grounded, which promotes the achievement of the total clinical
remissio.
52
Сучасна гастроентерологія, № 6 (38), 2007 р.