с патогенами - Биологический факультет МГУ
реклама
Межфакультетский учебный курс МГУ "Современные представления об иммунитете и здоровье человека» «Война и мир» с патогенами. Шедевр Природы- вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) ВИЧ д.м.н. профессор Гариб Фируз Юсуфович Кафедра иммунологии биологического факультета МГУ 06 .11.2013 [email protected] План лекции Глобальная проблема -Инфекционные болезни, Эпидемии, Пандемии Возбудители инфекционных заболеваний у человека - вирусы, прионы, бактерии, грибы и простейшие Цель патогенов - размножение и обретение новых хозяев путем преодоления факторов иммунной защиты. «Хитроумная» стратегия инфекционных агентов: ускользание от иммунного распознавания, блокада врожденных реакций иммунитета, управление адаптивным иммунным ответом и т.д. Эволюционные механизмы формирования стратегии патогенов Важное значение результатов современных исследований в области «антииммунной» стратегии патогенов для познания новых молекулярно-генетических механизмов работы иммунной системы и разработки оригинальных иммуномодулирующих лечебных и профилактических препаратов. Тактика вируса иммунодефицита человека Будет ли вакцина против ВИЧ- ифекции? Можно ли победить в войне с патогенами? Информация к размышлению: Мировые инфекции во все времена уносили и уносят миллионы человеческих жизней – значительно больше, чем все катастрофы и войны, вместе взятые По оценкам экспертов Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) в результате всех войн ХХ столетия погибло 111 млн человек, т.е в среднем по 1,1 млн ежегодно. В то же время смертность от инфекций достигла 17 млн человек в год! 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Острая респираторная инфекция 3 905 000 Туберкулез 3 000 000 Диарея (в т.ч. дизентерия) 2 473 000 Малярия 1 500 000 - 2 700 000 СПИД 1 500 000 Гепатит B 1 156 000 Корь 1 010 000 Коклюш 355 000 Столбняк 310 000 Трипаносомоз (сонная болезнь) 150 000 Общее количество умерших от инфекций ≈ 17 миллионов (при 59 миллионах ежегодных смертей во всем мире). КОЛИЧЕСТВО СМЕРТЕЙ В МИРЕ Биотерроризм Полный успех вакцинации против оспы 19671978 Новые глобальные инфекции (35 инфекций за 30 лет после ликвидации оспы) Лидирующие - инфекции ВИЧ, туберкулез, малярия. Почему появилось понятие «успешный патоген» ? Портреты «знаменитых» патогенов Вирус гриппа Микобактерия туберкулеза Сальмонелла Малярийный плазмодий ВИЧ/СПИД Вирус гепатита В Вирус кори Бордетелла (коклюш) Клостридия столбняка Трипаносома Вирус герпеса Трихомонус Антифагоцитарное действие «успешного» патогена – микобактерии туберкулеза Fundamental Immunology,2013 • Туберкулез легких Заражено 2 миллиарда Заболевает 20 миллионов Умирает 2-3 миллиона в год Формирование грануломы предотвращает развитие туберкулеза, но инфекция сохраняется в организме Модуляция поверхности патогена – образование капсулы; – белки, закрывающие мембрану; – вариации липида А в липополисахариде; – адгезины и инвазины К механизмам воздействия патогенных бактерий на факторы врожденного иммунного ответа (1/12) Гипервариабельность антигена – множество изменяющихся белков на поверхности; – пили, мембранные протеины; – вариации липополисахаридов К механизмам воздействия патогенных бактерий на факторы врожденного иммунного ответа Стафилококкивозбудители гнойно-септических заболеваний Изменения поверхности стрептококков ТРИПАНОСОМЫвозбудители сонной болезни • • • • • By Gilles Vanwalleghem, Daniel Monteyne, Etienne Pays, and David Pérez-Morga, Université Libre de Bruxelles Trypanosoma brucei, a protozoan parasite, is the causative agent of African sleeping sickness in humans (T. b. gambiense and T. b. rhodesiense) and nagana in cattle (T. b. brucei). These diseases result in much economic hardship and morbidity in Sub-Saharan Africa. The life cycle of these organisms requires an insect vector and a mammalian host. Two T. brucei parasites (blue pseudocolor) are pictured in close interaction with innate immune cells in the liver of an infected mouse. These interactions will probably result in phagocytosis of the parasite. Feeling Blue Image: Scanning electron microscopy of a liver slice. Изменения антигенов трипаносом Подавление эффекторных функций фагоцитов (фагоцитоз, синтез цитокинов, продукция радикалов кислорода и азота в фагосоме) – активация ингибирующих рецепторов на фагоцитах (рецептор к С3) К механизмам воздействия патогенных бактерий на факторы врожденного иммунного ответа Подавление врожденного ответа через ингибирующие рецепторы Ускользание от иммунного разрушения – предотвращение слияния фагосом с лизосомами; – подавление фагоцитоза К механизмам воздействия патогенных бактерий на факторы врожденного иммунного ответа Модификация фагоцитоза патогенами Антифагоцитоз – это так интересно! Блокирование ключевых сигнальных молекул внутриклеточными патогенами Igor E. Brodsky a.Ruslan Medzhitov. Nature cell biology.V.11,2009 Секреция модуляторов или токсинов – инъекция в клетки хозяина эффекторных протеинов – различные токсины – протеазы К механизмам воздействия патогенных бактерий на факторы врожденного иммунного ответа Инъекция бактерией иммуномодулятора в клетку хозяина «Бактериальный шприц» для прямого введения в клетку хозяина вирулентных дисрегулирующих и токсических веществ по механизмам секреции III и IV типов (Coburn et al., 2007) Внедрение сальмонелл в слизистую оболочку кишечника Механизм проникновения сальмонеллы в эпителиальную клетку слизистой оболочки хозяина B. Brett Finlay, Grant McFadden,Cell, 2006 • Молекулярные механизмы ускользания вирусов и бактерий от иммунных реакций Патогенным микроорганизмам уже давно все известно о механизмах иммунных реакций О, Великий ПАТОГЕН! Научи нас, как управлять иммунной системой! Что способствует формированию стратегии ускользания патогенов от иммунных реакций? Бактериофаги вносят в бактерии разнообразный генетический материал, из которого вырезаются отдельные гены и рекомбинируются в новый комплекс генов отвечающих за патогенные свойства бактерий (островков патогенности): –проникновение в организм хозяина -воздействие на систему иммунитета -переход в другого хозяина Эти островки патогенности могут передаваться в другие бактерии, что позволяет бактериям выживать в новых условиях З миллиарда лет назад Тихо! Амебы-будущие фагоциты, обедают!!! Коэволюция в системе: хозяин-патоген Польза от воздействия микроорганизмов на хозяина Непатогенные микроорганизмы Стимуляция развития иммунной системы у детей Нормальная микрофлора защищает хозяина от патогенных и условнопатогенных микроорганизмов Нормальная микрофлора кишечника содействует пищеварению и вырабатывает витамины Патогенные микроорганизмы Содействие эволюцинному развитию иммунной системы в филогенезе повышение специфичности реагирования на патогены «Выбраковка» особей с генетическими дефектами в системе иммунитета Митохондрии в клетках человека-бывшие бактерии Генетические рекомбинации иммуноглобулиновых генов обеспечиваются рекомбиназами RAG,гены которых внесены микробами в филогенезе на уровне челюстных рыб Возможность вынашивания плода связана с внедрением генов в процессе филогенеза, обеспечивающих супрессивный эффект на иммунные реакции матери по отношению к плоду СПИД Словно бы заглянув в грядущее столетие мировых войн, революций и экологических бедствий, автор, отрицает возможность их преодоления Крик Эдвард Мунк 1893 ВИЧ-статистика за 2011 год По неполным данным, в мире людей, живущих с ВИЧ - 42 миллиона (в 2010 году было 33.5 млн. Новых инфекций среди детей - 300 тысяч. Дети умирают от СПИДа гораздо быстрей и лекарства переносят хуже. Страдает от ВИЧ молодежь- 40% новых инфекций у людей в возрасте 15-24 лет. Смертей от СПИДа - 1.7 миллиона в год, но фактически намного больше, т.к. СПИД регистрируется под маской других болезней СПИД - основные положения Синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД ,AIDS)-болезнь, возбудителем которой является вирус иммунодефицита человека (ВИЧ,HIV ). СПИД характеризуется глубокой иммуносупрессией, ассоциированной с оппортунистическими инфекциями и злокачественными опухолями, истощением и дегенерацией нервной системы. ВИЧ инфицирует различные клетки, преимущественно иммунной системы. Имеет глобальное и быстрое распространение. Несмотря на значительные усилия, не разработано эффективной вакцины и средств лечения больных СПИДом, хотя развивается антиретровирусная терапия • Глава Международного сообщества по борьбе со СПИДом (IAS, International AIDS Society) Робин Горна призвал Россию прилагать больше усилий по борьбе с распространение ВИЧ-инфекции. По данным Горна, за последние 10 лет число ВИЧинфицированных в России значительно выросло и теперь насчитывает не менее 1 млн человек, передает BBC. Подавляющее большинство - люди в возрасте до 30 лет. В большинстве случаев заражение происходит путем внутривенного введения наркотиков. В группе риска в настоящее время порядка 2 млн наркоманов. По данным Роспотребнадзора, в настоящее время в России зарегистрировано 501 тыс. ВИЧинфицированных (с момента начала регистрации в 1987 году). По словам главы Роспотребнадзора, фактическое число россиян, живущих с ВИЧ сейчас, не превышает 300 тыс. человек. Среди заболевших доля женщин составляет 58%, молодежи до 18 лет - 30%. Люк Антуа́н Монтанье́ (фр. Luc Antoine Montagnier) Дата рождения: 18 августа 1932) (80 лет)Место рождения:Шабри, Эндр,Франция Страна: ФранцияНау чная сфера: Вирусология, Иммунология Место работы: Институт Пастера (Париж) Альма-матер: Университет Парижа Известен как: первооткрыватель вируса ВИЧ Барре-Синусси, Франсуаза Françoise Barré-Sinoussi Дата рождения:30 июля 1947) (65 лет) Место рождения:Париж, Франция Страна: Франция Научная сфера: Вирусология Место работы: Институт Пастера (Париж) Альма-матер: Университет Парижа Известна как: первооткрыватель вируса ВИЧ 2008 • Структура HIV-1. • Показан вирион HIV-1 рядом с поверхностью Т-клетки. HIV-1 состоит из двух идентичных RNA-цепей (вирусный геном) и ассоциированных ферментов, включая обратную транскриптазу, интегразу и протеазу, упакованных в конусовидную центральную часть, построенную из капсидного белка р24 с окружающим белковым матриксом р17; всё это окружено фосфолипидной мембранной оболочкой, построенной из клеточных компонентов хозяина. Кодированные вирусом мембранные белки (gp41 и gp120) связаны с оболочкой. CD4 и рецепторы хемокинов клеток хозяина функционируют как рецепторы HIV-1. Хемокины в патогенезе заболеваний «Использование» антител вирусами • Нуклеопротеиновое ядро вируса разрывается, РНК-геном HIV под действием вирусной обратной транскриптазы транскрибируется в двухцепочечную ДНК и эта вирусная ДНК переходит в ядро. Вирусная интеграза также поступает в ядро и катализирует интеграцию вирусной ДНК в геном клетки хозяина. Интегрированная ДНК HIV называется провирусом. Провирус может оставаться неактивным месяцы или годы и в течение этого срока продукция новых вирусных белков или вирионов не происходит или она незначительна, и таким путем HIVинфекция индивидуальной клетки может стать латентной. • Патогенез HIV-инфекции и СПИДа (AIDS) • HIV-заболевание начинается с острой инфекции, лишь частично контролируемой адаптивным иммунным ответом, которая затем переходит в хроническую прогрессирующую инфекцию лимфоидной ткани Обычно вирус проникает в организм через эпителий слизистой оболочки. Последующее развитие событий включает несколько фаз. • Прогрессирование HIV-инфекции. Развитие HIV-инфекции коррелирует с распространением вируса из первичного очага инфекции в лимфоидную ткань организма. Дендритные клетки инфицируют T-клетки во время контакта и тем самым служат важным источником поражения Tклеток.Ответ хозяина временно контролирует острую инфекцию, однако не предотвращает развитие хронической инфекции клеток в лимфоидной ткани. Стимуляция цитокинами, индуцированная другими микробами, усиливает продукцию HIV и ускоряет переход заболевания в AIDS. Острая (ранняя) инфекция характеризуется инфицированием CD4Tклеток памяти в лимфоидной ткани слизистых оболочек и гибелью большого числа инфицированных клеток. Поскольку слизистые оболочки служат наиболее обширным резервуаром T-клеток в организме и основным местом обитания T-клеток памяти, местная утрата этих клеток существенно снижает общее число лимфоцитов. Значительная часть CD4T-клеток разрушается в течение двух недель от начала инфекции. Переход острой фазы инфекции в хроническую фазу характеризуется диссеминацией вируса, виремией и развитием иммунного ответа хозяина. Дендритные клетки (DC) в эпителии участков проникновения вируса захватывают вирус и мигрируют в лимфоузлы. DC передают HIV CD4Tклеткам путем прямого клеточного контакта. Уже через несколько дней после первичного воздействия HIV в лимфоузлах можно определить репликацию вируса. Она приводит к появлению вируса в крови - виремии, в течение которой в крови пациента присутствует большое число частиц HIV, и это сопровождается острым HIV-синдромом, включающим разнообразные признаки и симптомы, типичные для многих вирусных инфекций (см. ниже). Виремия обусловливает распространение вируса по организму и инфицирование хелперных T-клеток, макрофагов и DC в периферических лимфоидных тканях. В следующей, хронической фазе заболевания лимфоузлы и селезенка являются районами непрерывной репликации HIV и деструкции клеток В течение этого периода заболевания иммунная система еще способна бороться с большинством оппортунистических инфекций и поэтому клинические проявления HIV-инфекции в это время немногочисленны или отсутствуют. Поэтому данную стадию HIV-заболевания называют клинически латентным (скрытым) периодом. Хотя большинство T-клеток периферической крови не содержат вирус, деструкция CD4T-клеток в лимфоидной ткани в течение латентного периода неуклонно прогрессирует и число CD4T-клеток в циркулирующей крови непрерывно снижается Клиническое течение HIV-инфекции. А. Содержание вируса в плазме (виремия), число CD4Т-клеток в крови и клинические стадии заболевания. Примерно через 12 нед после заражения уровень вируса в плазме (виремия) снижается и остается на этом уровне многие годы. Число CD4Т-клеток постепенно уменьшается. Когда это число падает ниже критического уровня (около 400/мм3) риск инфекции и других клинических проявлений AIDS становится высоким. В. Иммунный ответ на HIV-инфекцию. CTL-ответ на HIV определяется через 2‒3 нед после инициальной инфекции и достигает пика через 9‒12 нед. В течение этого времени происходит заметная экспансия вирусспецифических CD8Т-клеток, и к 12 нед до 10% CTL пациента могут быть HIV-специфичными. Гуморальный ответ на HIV достигает пика примерно к 12 нед. Гибель инфицированных CD4T-клеток Из общего числа T-клеток здорового организма, равного приблизительно 1012, более чем 90% присутствуют в периферической лимфоидной ткани и лимфоидной ткани слизистых оболочек, и подсчитано, что каждые сутки HIV разрушает до 1‒2 109 CD4T-клеток. На ранней стадии заболевания организм продолжает продуцировать новые CD4T-клетки почти с такой же скоростью, с какой они погибают, и это возмещает утрату. На этой стадии до 10% CD4T-клеток лимфоидных органов инфицированы, В конце концов, на протяжении нескольких лет, непрерывный цикл вирусной инфекции, Tклеточной гибели и новой инфекции приводит к неуклонному снижению числа CD4T-клеток в лимфоидных органах и крови. Механизмы иммунодефицита, вызываемого HIV В конечном итоге HIV-инфекция приводит к нарушению функций и врожденной и адаптивной иммунной системы. В наибольшей степени страдает клеточный иммунитет, и это обусловлено несколькими механизмами, включая прямое цитопатическое действие вируса и непрямые эффекты. Плазматическая мембрана HIV-инфицированных T-клеток сливается с неинфицированными CD4T-клетками посредством взаимодействия gp120‒CD4 и образуются многоядерные гигантские клетки или синцитий. Процесс HIV-индуцированного формирования синцития может быть летальным (гибельным) для сливающихся инфицированных и неинфицированных CD4T-клеток. В дополнение к прямому лизису инфицированных CD4Tклеток вирусом предполагают существование других механизмов элиминации и утраты функции этих клеток у HIV-инфицированных пациентов. Апоптотическая гибель активированных лимфоцитов может служить объяснением того факта, что число погибающих T-клеток значительно превышает число Tклеток, инфицированных HIV. HIV-специфические CTL присутствуют у многих пациентов с AIDS и эти клетки могут убивать инфицированные CD4T-лимфоциты. Функциональные дефекты иммунной системы HIVинфицированных индивидов усиливают тяжесть иммунодефицита, вызванного истощением популяции CD4T-клеток. Эти функциональные дефекты состоят в снижении Tклеточного ответа на антигены и слабом гуморальном иммунном ответе даже в тех случаях, когда общий уровень Ig в сыворотке повышен. • Апоптотическая гибель активированных лимфоцитов может служить объяснением того факта, что число погибающих T-клеток значительно превышает число T-клеток, инфицированных HIV. HIV-специфические CTL присутствуют у многих пациентов с AIDS и эти клетки могут убивать инфицированные CD4T-лимфоциты. Макрофаги, дендритные клетки и фолликулярные дендритные клетки поражаются HIV, и эти нарушения также способствуют прогрессированию иммунодефицита. Макрофаги экспрессируют CD4 на гораздо менее высоком уровне по сравнению с хелперными Tлимфоцитами, однако экспрессируют корецептор СCR5 и восприимчивы к HIV-инфекции. Однако макрофаги относительно резистентны к цитопатическому действию HIV. Поскольку в целом макрофаги не погибают, они становятся резервуаром вируса. И действительно, в большинстве тканей пациентов с AIDS, включая головной мозг и легкие, количество ассоциированного с макрофагами HIV превышает его количество в T-клетках. HIV нарушает антигенпрезентирующую функцию макрофагов и секрецию цитокинов. Резервуар HIV и продукция вируса • Вирус, определяемый в крови пациентов, образуется главным образом в короткоживущих инфицированных CD4T-клетках и в меньшем количестве в инфицированных клетках других типов. Предполагается, что более 90% количества вируса в плазме образуются короткоживущими клетками (период полужизни ~1 сут). Около 5% вируса, поступающего в плазму крови, продуцируют макрофаги, имеющие более длительный период полужизни (около 2 нед). Небольшое количество вируса (1%) присутствует в латентно инфицированных T-клетках памяти. Вследствие большой продолжительности жизни клеток памяти необходимы десятки лет для элиминации этого резервуара инфекции. Источники ВИЧ в организме больного • Передача HIV и эпидемиология AIDS • HIV передается от одного индивида другому тремя основными путями: • ● Наиболее распространенный способ передачи — это сексуальный контакт между гетеросексуальными партнерами (самый частый путь передачи в Африке и Азии) и гомосексуалами мужского пола. В области южнее Сахары, где частота инфекции наиболее высокая в мире (по подсчетам, она составляет около 10000 новых случаев ежедневно), более половины инфицированных индивидов составляют женщины. • ● Передача HIV от матери ребенку обусловливает большинство случаев AIDS в педиатрии. Чаще всего заражение происходит in utero или во время родов, однако возможна также передача с молоком матери. • ● Введение реципиенту инфицированной крови или продуктов крови также частый путь передачи HIV. В большинстве случаев заражение происходит в результате внутривенного введения наркотиков разным индивидам одной и той же иглой. С введением рутинного лабораторного скрининга заражение HIV при переливании крови или ее продуктов происходит лишь в редких случаях. Острая фаза заболевания, называемая также острым HIVсиндромом, представляет собой период виремии, характеризующийся неспецифическими симптомами инфекции. Она развивается у 50‒70% инфицированных взрослых индивидов, обычно через 3‒6 нед после инфицирования. Отмечают пик содержания вируса в плазме и умеренное снижение числа CD4T-клеток, но часто оно возвращается к нормальному. Однако у многих пациентов инфекция протекает скрыто, не вызывая симптомов. Хроническая фаза клинической латентности может длиться многие годы. В течение этого периода вирус содержится в лимфоидной ткани и утрата CD4T-клеток возмещается образованием новых лимфоцитов из предшественников. Симптомы отсутствуют или инфекция носит минорный характер. HIV-заболевание переходит в конечную, почти неизбежно летальную фазу, называемую AIDS, когда число CD4T-лимфоцитов в крови падает ниже 200 клеток в 1 мм3. Грубая полиморфная сыпь, возвышающаяся над поверхностью кожи. Локализация-лицо, шея, плечи, верхняя половина туловища. Зуда нет. Продолжается 1 месяц, новых элементов нет. Исчезает бесследно. Клинические признаки HIV-инфекции Фаза Клинические признаки Острое Лихорадка, ангина с фарингитом, генерализованная HIV-забол. лимфаденопатия, сыпь Латентн. Уменьшение числа CD4T-клеток в крови период AIDS Оппортунистические инфекции Простейшие (Toxoplasma, Cryptosporidium) Бактерии (Mycobacterium avium, Nocardia, Salmonella) Грибы (Candida, Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Pneumocystis) Вирусы (цитомегаловирус, простого герпеса, ветряной оспы) Опухоли Лимфомы (включая В-клеточную лимфому, ассоциированную с EBV) Саркома Капоши Рак шейки матки Энцефалопатия Синдром истощения • Иммунный ответ на HIV • После инфицирования HIV развивается специфический клеточный и гуморальный иммунный ответ, однако его защитный эффект ограничен. Ранний ответ на HIVинфекцию во многих отношениях подобен иммунному ответу на другие вирусы и приводит к элиминации большей части вирусов, присутствующих в крови и циркулирующих T-клетках. Тем не менее, очевидно, что этот иммунный ответ не в состоянии полностью элиминировать вирус и у большинства индивидов инфекция в конечном итоге преодолевает сопротивление иммунной системы. • Инициальный адаптивный ответ на HIVинфекцию характеризуется экспансией CD8T-клеток, специфичных к пептидам HIV. До 10% и более циркулирующих CD8Tклеток могут быть специфичными к HIV на ранних стадиях инфекции. Эти CTL контролируют инфекцию во время острой фазы, но в конечном итоге оказываются неэффективными вследствие появления мутантов, избегающих иммунной атаки (варианты с мутантными антигенами). • Продукция антител к различным антигенам HIV определима в течение 6‒9 нед после инфекции. • Наиболее иммуногенные молекулы HIV — это гликопротеины оболочки, и у большинства HIVинфицированных индивидов присутствуют в высоком титре антитела анти-gp120 и анти-gp41. Часто в сыворотке пациентов обнаруживают другие антитела анти-HIV, включая антитела к р24, обратной транскриптазе, и продуктам gag и pol (см. рис. 20-8). Действие этих антител на клиническое течение HIV-инфекции не установлено. Рано образующиеся антитела не обладают нейтрализующими свойствами и в целом являются слабыми ингибиторами инфекционности вируса или цитопатических эффектов. Нейтрализующие антитела против gp120 появляются через 2‒3 мес после первичной инфекции, однако и эти антитела не могут «справиться» с вирусом, способным быстро изменять большинство своих иммунодоминантных эпитопов гликопротеинов оболочки. • Механизмы иммунного избегания HIV • HIV представляет собой прототип инфекционного патогена, избегающего иммунной атаки хозяина путем разрушения его иммунной системы. Кроме того, этому избеганию способствуют некоторые другие свойства HIV. • Частота мутаций HIV крайне высока, поскольку процесс обратной транскрипции обладает склонностью к ошибкам, и таким способом вирус избегает распознавания антителами или T-клетками, образующимися в ответ на вирусные белки. Подсчитано, что у инфицированных лиц каждая возможная точковая мутация в геноме вируса возникает ежедневно. Область молекулы gp120, называемая петлей V3, является одним из наиболее вариабельных в антигенном отношении компонентом вируса; она варьирует у HIV-изолятов, выделенных в разное время у одного и того же пациента. • HIV-инфицированные клетки могут избегать действия CTL, снижая экспрессию МНС-молекул класса I. Вирусный белок Nef ингибирует экспрессию этих молекул, главным образом стимулируя процесс их интернализации. В некоторых случаях обнаружены другие механизмы ингибиции клеточного иммунитета. К ним относятся преимущественное подавление Th1-цитокинов, активация регуляторных T-клеток и супрессия функций дендритных клеток. Механизм этих эффектов вируса, а также их патогенетическое значение не выяснены. • Элитные контроллеры и долговременные непрогрессоры: возможная роль • генов хозяина • Хотя у большинства индивидов, инфицированных HIV, в конце концов развивается AIDS, примерно у 1% инфицированных индивидов заболевание не возникает. При ВИЧ-инфекции заболевание развивается у 4-10 % инфицированных детей Лечение в начальной фазе ВИЧ-инфекции Цель антиретровирусной терапии во время острой лихорадочной фазы ВИЧинфекции — сократить число зараженных клеток, сохранить специфический иммунный ответ на ВИЧ и, по возможности, снизить вирусологическую контрольную точку. В последние годы в нескольких исследованиях было показано,что лечение острой лихорадочной фазы ВИЧ-инфекции позволяет добиться длительного снижения виремии, сохранить и даже увеличить число специфичных к ВИЧ T-хелперов и сохранить высокую гомогенность вирусной популяции. Первые исследования терапии во время острой фазы ВИЧ-инфекции с последующими плановыми перерывами показали, что с помощью антиретровирусных средств можно поддержать специфический им-мунный ответ на ВИЧ (Rosenberg, 2000). Большинство пациентов через некоторое время смогли прекратить лечение и достигли по крайней мере временного подавления репликации вируса; у некоторых из них концентрация РНК ВИЧ сохранялась на уровне < 5000 мл–1 в течение 3 лет и более. Однако у большинства пациентов в этом исследовании (Kaufmann, 2004), а также в других исследованиях, в которых оценивалось подавление вируса после лечения первичной инфекции (Markowitz, 1999), вирусная нагрузка со временем опять возросла и превысила начальный уровень, что потребовало возобновления терапии О разработке вакцины против вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) Вакцины против HIV: возможности и проблемы В процессе изучения 52 кандидатные вакцины Идеи: Живой аттенуированный ВИЧ, у которого удален или видоизменен NEF-ген или у которого удалено несколько регуляторных генов, контролирующих GP-160 и GP120. Поверхностные протеины HIV (GP-160, GP-120), введенные в живые векторы. Цельные убитые вирусы иммунодефицита человека (ВИЧ). Гены для поверхностных белков, встроенных в ДНК плазмиды. Синтетические пептиды вирусных белков Препятствия для получения эффективной вакцины против ВИЧ Высокая изменчивость ВИЧ. Неспособность большинства антител антиВИЧ нейтрализовать вирус. Недостаток знаний коррелирует с отсутствием эффективной вакцины. Проблемы в создании новых вакцин: - как сформировать иммунную память? - как выключать иммунную память? - как противостоять эвазии патогенов с помощью вакцин? Вопросы : 1. Почему иммунная система человека работает недостаточно эффективно? 2.Почему нет вакцин против всех опасных инфекций? Возрастание пропорции Т-клеток памяти препятствует созданию вакцин По секрету: Недостаточно знаний, чтобы создавать новые вакцины в ответ на распространение новых инфекций Необходимы коллективные огромные усилия специалистов многих профессий. 1. Вам важно знать, как работает иммунная система? 2. Вам нужны принципиально новые вакцины? 3.Нужны эффективные лекарства? 4.Вы хотите уверенно смотреть в будущее? Изучайте механизмы эвазии (ускользания) патогенов! Заключение Стало понятным, что патогенные бактерии реально управляют всеми иммунными реакциями, по сути – всей иммунной системой, используя для этого многочисленные, весьма хитроумные способы часть из которых приведена выше. Стратегические механизмы действия патогенных бактерий на систему иммунитета: ускользание (evasion); обход (avoid); обрушение (subversion); подавление (inhibition); инактивация (inactivation); блокирование (blockade); модуляция (modulation), имитация (imitation); активация (activation), ПАТОГЕН ПОСТАВИЛ МОЩНУЮ СИСТЕМУ ИММУНИТЕТА «НА РОГА» !?!?!? Будем оптимистами!