Кожные лекарственные реакции

ЛЕКЦИИ
УДК 619: 616-056.3-02: 615.7
Кожные лекарственные реакции
Л.В. Николаева, ветеринарная клиника «Белый клык» (Москва).
Абстракт по материалам лекции в рамках Национальной ветеринарной конференции 2013.
Лекарственные реакции бывают дозозависимые и дозонезависимые. К дозонезависимым относят идиосинкразические и аллергические реакции, которые встречаются достаточно редко и являются непредсказуемыми.
Чаще подобные реакции проявляются кожными поражениями. Существует множество версий о том, как
возникают лекарственные реакции, но точный патогенез неизвестен. Диагностировать лекарственную аллергию непросто, поскольку ее симптомы могут быть весьма разнообразны, имитируя любую болезнь. Диагностика строится на тщательном анамнезе и исключении других заболеваний. Лечение сводится к отмене
подозреваемого препарата и к поддерживающей терапии. Важно избегать в будущем применения препарата,
вызвавшего реакцию у пациента.
Ключевые слова: гиперчувствительность, дерматит,
идиосинкразия, лекарственные аллергии
Сокращения: ВИЧ — вирус иммунодефицита человека, Ig — immunoglobulins (иммуноглобулины)
Кожные лекарственные реакции
Дозонезависимые
Идиосинкразия
Введение
Под побочными лекарственными реакциями понимают
любые вредные и нежелательные для организма эффекты лекарственных средств, возникающие при их применении в процессе лечения или при взаимодействии двух
и более фармакологически активных препаратов [1]. Кожные нежелательные лекарственные реакции — это те,
которые, в первую очередь, вовлекают кожные покровы.
В медицине человека описано достаточно широкое разнообразие кожных лекарственных реакций. Некоторые
из них охарактеризованы и у домашних животных. Обычно лекарственные реакции проходят спонтанно после отмены препарата, но в некоторых случаях могут протекать тяжело и даже приводить к летальному исходу.
В медицине человека 1…3 % (по некоторым источникам, до 10 %) всех госпитализаций происходит по
причине развития тяжелых лекарственных реакций [5].
В ветеринарной медицине случаи лекарственных реакций регистрируют гораздо реже, чем они возникают,
поэтому достоверной статистики нет, хотя и в медицине человека, скорее всего, реальная ситуация отличается от официальной статистики.
Классификация
кожных лекарственных реакций
Любой препарат может вызвать побочную реакцию у
любого пациента. Нежелательные лекарственные реакции подразделяют на две категории: дозозависимые и
дозонезависимые [8].
Дозозависимые реакции имеют отношение к физическому или химическому влиянию со стороны лекарственного средства или его метаболитов и не являются иммунологическими. Они достаточно распространены и ожидаемы. Чаще подобные эффекты прпаратов
проявляются не кожными, а желудочно-кишечными нарушениями, такими, как рвота или диарея.
Дозонезависимые реакции (лекарственные аллергии и
идиосинкразия) развиваются вне зависимости от дозы и не
обусловлены напрямую фармакологическими, физическими или химическими свойствами лекарства. Они относительно редки и непредсказуемы. В случае лекарственных
аллергий подозревают вовлечение иммунной системы. Точ-
Дозозависимые
Иммуноопосредованные
реакции (аллергии=
гиперчувствительности)
ный механизм идиосинкразической реакции неизвестен,
предположительно, она возникает из-за индивидуальных
особенностей пациента, например, при недостаточности
ферментов, необходимых для метаболизма лекарств.
Механизмы протекания реакций
Лекарственные аллергии могут протекать по механизму любой из известных четырех реакций гиперчувствительности. Антигеном при этом может быть само лекарство, его метаболит или комплекс лекарство-протеин или метаболит-протеин [1, 6].
• I тип гиперчувствительности — немедленный
тип реакции, связанный с IgE. Характерные клинические проявления — ангионевротический отек, крапивница и анафилаксия.
• II тип гиперчувствительности — цитотоксическая реакция, связанная с IgM и IgG. Лекарственные реакции, протекающие по данному типу, включают в себя пузырчатки, вызванные лекарством или активизированные им, иммуноопосредованные (гемолитическая анемия или тромбоцитопения).
• III тип гиперчувствительности — образование
комплексов антиген-антитело, которые оседают на эндотелии сосудов. Примеры — васкулиты, иммуноопосредованные нефриты, люпоидные реакции.
• IV тип гиперчувствительности — замедленная,
клеточно-опосредованная реакция. Примеры — мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, контактный дерматит и ревматоидный артрит.
Лекарственные нежелательные реакции зарегистрированы при
применении практически любых групп препаратов [4, 7]: анти
биотиков, вакцин, нестероидных противовоспалительных средств,
антипаразитарных препаратов, местных средств и др. Данные
группы препаратов относятся к наиболее часто используемым в
лечебной практике, возможно, поэтому они и являются лидерами
по числу наблюдаемых побочных реакций.
РВЖ • МДЖ • № 5/2014
47
Л.В. Николаева
Рис. 2. Листовидная пузырчатка при применении
Рис. 1. Экфолиативные реакции на ушные капли антипаразитарных средств
Рис. 3. Мультиформная эритема
Клинические проявления кожных
лекарственных реакций
Проявления лекарственных реакций крайне разнообразны и могут возникать со стороны любой системы
организма. У собак к наиболее часто регистрируемым
кожным манифестациям относят контактный и эксфолиативный дерматит, зуд, макулопапулезные поражения (эритродерма). У кошек чаще наблюдают контактный дерматит или зуд [4, 7].
Возрастной или половой предрасположенности к лекарственным реакциям не отмечено, кроме большей склонности щенков к развитию реакций на вакцинацию [3]. Возможно, к некоторым видам лекарственных реакций существует породная предрасположенность. Так, например, у пуделей, йоркширских терьеров и пекинесов чаще
наблюдают локальные поражения в месте инъекций (особенно на антирабическую вакцину) [3]. У ВИЧ-инфицированных людей риск развития реакций повышен, но у
кошек подобной связи не выявлено ни для вируса иммунодефицита, ни для вируса лейкоза (лейкемии) [8].
Обычно реакции развиваются через 1…3 недели после начала применения лекарства. Некоторые проявления (васкулопатии, нодулярные поражения) могут возникнуть через несколько месяцев, так как на образование поражений требуется длительное время [7].
Утвержденной классификации проявления кожных
лекарственных реакций нет, но чаще рассматривают
следующие варианты [2, 8]:
• крапивница и ангионевротический отек. Последний возникает в результате гиперчувствительности I
типа: происходит дегрануляция мастоцитов и базофилов. Характерные поражения при крапивнице — волдыри. После отмены лекарства поражения сохраняются недолго (обычно в течение суток);
• зуд — распространенное проявление лекарственных реакций, может быть единственным симптомом;
• эритродерма и эксфолиативные реакции чаще
встречаются у людей. У животных, как правило, возникают на местные средства (рис. 1);
• пузырчатка и пузырчатко-подобные реакции могут быть вызваны лекарством или им активизированы.
Чаще это листовидная пузырчатка, но описан один
случай вульгарной пузырчатки (рис. 2);
• люпус и люпус-подобные (люпоидные) реакции —
имитация системной красной волчанки. Кожные клинические проявления: эритема, депигментация, эрозия, язвы; может быть васкулопатия (некрозы ушных
раковин, язвы на подушечках лап и местах давления).
Системные признаки: анемия, тромбоцитопения, полиартрит, нефропатия;
48
• васкулит развивается чаще по III типу гиперчувствительности, в одном клиническом случае были выявлены антитела к нейтрофилам. При тяжелом течении возможен летальный исход;
• Sweet’s синдром — стерильный нейтрофильный
дерматоз, описанный у людей. Опубликована информация о нескольких подобных случаях у собак. Обычно сопровождается системными проявлениями — лихорадкой, хромотой, вялостью, признаками поражения желудочно-кишечного тракта;
• Well’s синдром — стерильный эозинофильный
дерматоз. У 50 % собак этот синдром ассоциирован с
серьезными заболеваниями желудочно-кишечного
тракта.
• мультиформная эритема, синдром СтивенаДжонсона и токсический эпидермальный некролиз
(рис. 3). Это заболевания объединены в одну группу по
патогенезу — замедленная реакция гиперчувствительности IV типа, направленная против кератиноцитов
с комплексами лекарство-протеин и приводящая к
апоптозу кератиноцитов.
Остается открытым вопрос, только ли лекарства могут
вызывать подобные реакции? У людей мультиформная
эритема часто ассоциирована с герпес-вирусом. У собак мультиформную эритему наблюдали на фоне неоплазии, кроме того, подозревали связь с пищевыми
аллергенами. Данные заболевания различаются степенью
вовлечения кожи и слизистых, тяжестью течения и гистологическими чертами (степень апоптоза и некроза) [7].
Истинные лекарственные аллергии встречаются очень ред
ко. Со многими проявлениями можно не столкнуться даже
при работе с дерматологическими пациентами. Чаще можно
увидеть реакции в виде эритемы и эксфолиаций при при
менении препаратов для местного лечения (ушные капли,
шампуни).
Как распознать лекарственную
гиперчувствительность?
В первую очередь необходимо тщательно сопоставить
клинические симптомы и историю приема лекарств.
При некоторых видах реакций симптомы могут проявиться достаточно быстро, при других — с отсрочкой.
Клинические признаки настолько разнообразны, что
для каждого вида реакций есть свой список дифференциальных диагнозов, которые нужно исключить. При
некоторых видах обязательна биопсия кожи.
Идеальный вариант для доказательства связи поражений с лекарством — после наступления ремиссии
РВЖ • МДЖ • № 5/2014
Кожные лекарственные реакции
провести провокацию подозреваемым препаратом,
чтобы убедиться, что симптомы возобновляются. Однако этот прием используют нечасто ввиду опасности некоторых лекарственных реакций для жизни пациента.
В медицине человека применяют дополнительные
тесты — кожные аппликационные тесты, измерение
концентрации IgE для некоторых лекарств, тест активации базофилов, тест трансформации лимфоцитов [8]. Также используют шкалу Наранжо (Нараньо)
для оценки вероятности лекарственной реакции [8].
Это список вопросов, касающихся истории применения лекарств и развития реакции, за ответы на которые начисляется то или иное количество баллов.
Сумма баллов указывает на вероятность лекарственной реакции. В ветеринарии данная шкала нашла ограниченное применение, так как в отношении животных получить ответы сложно. Тем не менее, некоторыми подобными вопросами можно воспользоваться [7]:
• лекарство применяют впервые и в течение не менее 7 дней (для повторного применения препаратов
срок возникновения реакции может быть короче);
• поражения возникли во время лечения или вскоре после его отмены;
• прекращение применения препарата привело к
ремиссии (обычно наступает достаточно быстро — за
7…14 дней);
• повторное применение препарата вызвало аналогичные реакции;
• другие причины появления поражений исключены;
• критерий из медицины человека: кожные поражения характерны для определенной лекарственной
реакции и были описаны для данного препарата.
Таким образом, диагностика, в основном, базируется на тщатель
ном сборе анамнеза и исключении других дифференциальных ди
агнозов.
Лечение
Специфического лечения лекарственных реакций
нет. В первую очередь необходимо отменить подозреваемый препарат. Затем назначают симптоматическое лечение в зависимости от клинических проявлений. Необходимость применения глюкокортикоидов и других противовоспалительных или иммуносупрессивных препаратов спорна, так как при
некоторых механизмах реакций они неэффективны или даже могут усугубить состояние. Глюкокортикоиды чаще назначают при пузырчатко-подобных
реакциях. При токсическом эпидермальном некролизе описано применение человеческого внутривенного иммуноглобулина, по аналогии с медициной человека.
Прогноз для большинства лекарственных реакций
благоприятный, поскольку проблема исчезает с отменой препарата. Исключение составляют те варианты, при которых вовлекаются и другие системы организма помимо кожи, или есть выраженный некроз.
Заключение
Лекарственные аллергические реакции клинически проявляются весьма разнообразно, из-за чего их часто подозревают ошибочно и, наоборот, не подозревают, когда они есть. Истинная лекарственная гиперчувствительность встречается редко, а доказать иммунологическую
природу и связь с конкретным лекарством сложно и не
всегда возможно. Тем не менее, при грамотном подходе к диагностике и анамнезу, эти сложности преодолимы.
Библиография
1. Abbas, A.K. Basic Immunology /A.K. Abbasю — Philadelphia: WB Saunders Company, 2011 — рр. 310.
2. Gerber B. Noncovalent Interactions of Drugs With Immune Receptors
May Mediate Drug-induced Hypersensitivity Reactions / B. Gerber //
The AAPS Journal. — 2006. — N. 8 — E160–165.
3. Maddison J.E. Adverse drug reactions / J.E. Maddison and S.W. Page
// Textbook of veterinary internal medicine // Ettinger S.J. and Feldman E.C. (eds). — St Louis, MO: Saunders Elsevier, 2010. —
P. 621–626.
4. Morris, D. Cutaneous drug reactions / D. Morris / Proceedings book,
25rd Annual Congress of the ESVD-ECVD on Veterinary Dermatology
8–10 September, 2011. — Brussels, Belgium, 2011 — P. 88–91.
5. Pourpak, Z. Understanding adverse drug reactions and drug allergies: principles, diagnosis and and treatment aspects / Pourpak Z., Faziollahi MR., Fattani F. // Recent Pat Inflamm Allergy Drug Discov. —
2008. — N. 2. — P. 24–46.
6. Schynder B. Mechanisms of drug-induced allergy / B. Schynder,
WJ. Pichler // Mayo Clin Proc. — 2009. — N. 84. — P. 268–272.
7. Scott, D.W. Small Animal Dermatology / D.W. Scott, W.H. Miller,
C.E. Griffin. — Elsevier Inc., 2013 — P. 466–479.
8. Voie, K. Drug hypersensitivity reactions targeting the skin in dogs and
cats / K. Voie // Journal of Veterinary Internal Medicine. — 2012. —
N. 26. — P. 863–874.
SUMMARY
L.V. Nikolaeva.
Veterinary Clinic «White Fang» (Moscow).
Cutaneous Drug Reactions. Adverse drug reactions can be dosedependent and non dosedepended. Non
dosedependent reactions divided into idiosyncratic reactions and drug allergies, which happen quite rarely and
are unpredictable. Cutaneous reactions are most common presentation of drug allergies. There are multiple the
ories that attempt to explain how drug allergies occur but the exact pathogenesis is not yet understood. Diag
nosis can be challenging because the reactions are highly pleomorphic mimicing any other cutaneous dis
ease. Diagnostics base on thorough history and excluding other possible diseases. Treatment involves withdrawal
of suspected drug and supportive care. It is very important to avoid the use of incriminating drug in this patient
in future.
РВЖ • МДЖ • № 5/2014
49