ТКП/РП_1 Производство лекарственных средств

ТЕХНИЧЕСКИЙ КОДЕКС
УСТАНОВИВШЕЙСЯ ПРАКТИКИ
ТКП/РП_1
Производство лекарственных средств
ИММУНОГЛОБУЛИНЫ И ИММУННЫЕ СЫВОРОТКИ
ЖИВОТНЫХ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ДЛЯ ЧЕЛОВЕКА
Вытворчасць лекавых сродкаў
ІМУНАГЛАБУЛІНЫ І ІМУННЫЯ СЫРАВАТКІ ЖЫВЁЛ,
ЯКІЯ ВЫКАРЫСТОЎВАЮЦЬ ДЛЯ ЧАЛАВЕКА
Настоящий проект технического кодекса установившейся практики не
подлежит применению до его утверждения
Департамент фармацевтической
промышленности Министерства
здравоохранения Республики
Беларусь
Минск
ТКП/РП_1
УДК
МКС 11.120.01
Ключевые слова:
иммуносыворотка
активность,
антиген,
антитело,
животные-доноры,
КП 01
иммуноглобулин,
Предисловие
Цели, основные принципы, положения по государственному регулированию и управлению
в области технического нормирования и стандартизации установлены Законом Республики
Беларусь «О техническом нормировании и стандартизации».
1 РАЗРАБОТАН Научно-производственным республиканским унитарным предприятием
«ЛОТИОС»
ВНЕСЕН
Департаментом
фармацевтической
промышленности
Министерства
здравоохранения Республики Беларусь
2 У ТВЕ РЖДЕН И ВВЕДЕН В ДЕЙСТВ ИЕ Департаментом фармацевтической
промышленности Министерства здравоохранения Республики Беларусь от «___» ___________
201___ г. № _______
3 Настоящий технический кодекс установившейся практики является принятым с
изменениями руководством EMEA СPMP/BWP/3354/99 «Note for guidance on production and quality
control of animal immunoglobulins and immunosera for human use» («Руководящие указания по
производству и контролю качества иммуноглобулинов животных
и иммунных сывороток,
используемых для человека»).
4 ВВЕДЕН ВПЕРВЫЕ
Настоящий проект технического кодекса установившейся практики не подлежит применению до
его утверждения
Издан на русском языке
II
ТКП/РП_1
Содержание
1 Область применения
2 Нормативные ссылки
3 Термины и определения
4 Обозначения и сокращения
5 Общие положения
6 Требования к исходному сырью и материалам
6.1 Биологические материалы, используемые в производстве
6.2 Антигены для иммунизации
6.3 Материал, используемый для абсорбции нежелательных антигенов
6.4 Антимикробные агенты
7 Требования к производственному процессу
7.1 Иммунизация животных
7.2 Забор крови или плазмы
7.3 Контроль пула сывороток
7.4 Процедура очистки
8 Требования к качеству иммуноглобулинов/иммунных сывороток
Приложение А (рекомендуемое)
Библиография
III
ТКП/РП_1
ТЕХНИЧЕСКИЙ КОДЕКС УСТАНОВИВШЕЙСЯ ПРАКТИКИ
Производство лекарственных средств
ИММУНОГЛОБУЛИНЫ И ИММУННЫЕ СЫВОРОТКИ ЖИВОТНЫХ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ
У ЧЕЛОВЕКА
Вытворчасць лекавых сродкаў
IМУНАГЛАБУЛIНЫ I IМУННЫЯ СЫРАВАТКI ЖЫВЕЛ, ЯКIЯ ВЫКАРАСТОУВАЮЦЬ
ДЛЯ ЧАЛАВЕКА
Manufacture of pharmaceutical products
Immunoglobulins and immunosera for human use
Дата введения 201х-хх-хх
1 Область применения
Настоящий технический кодекс установившейся практики (далее – технический кодекс)
распространяется на иммуноглобулины/иммуносыворотки животных, используемые для
терапевтического применения у человека. На иммуноглобулины/иммуносыворотки животных,
используемые в диагностических целях in vitro, действие данного технического кодекса не
распространяется.
Требования технического кодекса распространяются на все научно-исследовательские
учреждения и фармацевтические предприятия, производящие биотехнологические лекарственные
средства на территории Республики Беларусь, а также на юридических лиц, имеющих специальное
разрешение (лицензию) на выращивание и поставку животных-доноров.
2 Нормативные ссылки
В настоящем техническом кодексе использованы ссылки на следующие технические
нормативные правовые акты в области технического нормирования и стандартизации (далее –
ТНПА):
ТКП 030-2012 (02041) Производство лекарственных средств. Надлежащая производственная
практика.
Примечание - При пользовании настоящим техническим кодексом целесообразно проверить действие
ТНПА по каталогу, составленному по состоянию на 1 января текущего года, и по соответствующим
информационным указателям, опубликованным в текущем году.
Если ссылочные ТНПА заменены (изменены), то при пользовании настоящим техническим кодексом,
следует руководствоваться замененными (измененными) ТНПА. Если ссылочные ТНПА отменены без замены, то
положение, в котором дана ссылка на них, применяется в части, не затрагивающей эту ссылку.
3 Термины и определения
В настоящем техническом кодексе применяют термины, установленные в ГФ РБ [1], ТКП
030, а также следующие термины с соответствующими определениями:
3.1 адъювант: Соединение, которое при введении в организм вызывает неспецифическое
усиление иммунного ответа и тем самым повышает способность организма реагировать на любой
иммуноген.
3.2 анатоксин: Токсин, утративший свою токсичность под действием химических или
физических факторов, но сохранивший антигенные и иммуногенные свойства (аналоги
инактивированных вакцин).
3.3 антитоксические единицы: Активность иммунных антитоксических сывороток, т. е. то
наименьшее количество антител, которое вызывает видимую или регистрируемую
соответствующим способом реакцию с определённым количеством специфического антигена.
3.4 гипериммунизация: Метод парентерального введения животным нарастающих доз
соответствующих антигенов с целью получения наивысшей ответной иммунологической реакции
организма, а следовательно, и максимального увеличения в крови животных титра специфических
антител, который должен обеспечить лечебный эффект лекарственного средства.
3.5 иммуноглобулины: Очищенные и концентрированные препараты гамма-глобулиновой
фракции сывороточных белков, содержащих высокие титры антител.
3.6 сыворотки антитоксические: Сыворотки, содержащие в качестве антител
антитоксины, способные специфически связывать и нейтрализовать токсины микробного,
растительного и животного происхождения. Сыворотки против дифтерии, столбняка, ботулизма,
газовой гангрены.
1
ТКП/РП_1
3.7 сы́воротка антибактериа́льная: Сыворотка, содержащая антитела к антигенам
бактерии определенного вида или отдельных ее компонентов.
3.8 сыворотки гетерологичные: Сыворотки, полученные от иммунизированных животных.
3.9 сыворотка иммунная: Сыворотка крови, полученная от человека или животного,
симмунизированного каким-либо антигеном, и содержащая антитела к этому антигену,
применяемая в качестве лекарственного средства.
3.10 сы́воротка гиперимму́нная: Сыворотка, содержащая антитела в более высоких
титрах, чем обычная иммунная сыворотка, что достигается повторной иммунизацией животного
или человека-донора.
3.11 сы́воротка антилимфоцита́рная: Гипериммунная сыворотка, содержащая антитела к
лимфоидным
клеткам,
преимущественно
лимфоцитам;
обладает
выраженным
иммунодепрессивным действием.
3.12 сы́воротка станда́ртная: Сыворотка, содержащая заданное требованиями
(стандартом) количество антител к определенному антигену в единице объема.
3.13 сыворотки очищенные: Нативные сыворотки, подвергнутые дополнительной очистке и
концентрации (для удаления пассивных или балластных белков) лабораторным способом.
3.14 сыворотки противовирусные: Сыворотки, содержащие вируснейтрализующие,
комплементсвязывающие противовирусные антитела (коревая, гриппозная, антирабическая).
3.15 пул: Смесь антисывороток против данного антигена от разных животных одной группы
3.16 титр: Величина, характеризующая связывающую способность антител
3.17 трансмиссивные губчатые энцефалопатии (ТГЭ), или прионовые инфекции:
Фатальная нейродегенеративная патология, встречающаяся у человека и многих видов животных
(скрапи овец, коровье бешенство и др.).
3.18 контаминация: Нежелательное попадание в сырье, промежуточную продукцию,
первичную упаковку, активный фармацевтический ингредиент или на контактирующие с ними
поверхности посторонних веществ или микроорганизмов.
3.19 контроль качества: Проведение проверок или испытаний на соответствие
требованиям спецификаций.
3.20 критерии приемлемости: Численные пределы, интервалы или другие
соответствующие диапазоны для оценки результатов испытаний.
3.21 примесь: Любой компонент, входящий в промежуточную продукцию или АФИ,
наличие которого является нежелательным.
3.22 продукция: Общий термин, используемый для обозначения промежуточной
продукции и активных фармацевтических ингредиентов.
3.23 производство: 1. Все операции по закупке материалов и продукции, приготовлению,
фасованию, упаковыванию, контролю качества, выдаче разрешения на выпуск, хранению,
распространению (дистрибуции) лекарственных средств и по соответствующему контролю.
4 Обозначения и сокращения
В настоящем техническом кодексе применяют следующие обозначения и сокращения:
ТГЭ: Трансмиссивная губчатая энцефалопатия.
ВИЧ: Вирус иммунодефицита человека.
АТ: Антитело.
АГ: Антиген
5 Общие положения
5.1 Иммуноглобулины/иммуносыворотки животных получают из сывороток крови
различных биологических видов. В настоящее время используют сыворотки кролика, лошади,
козы и овцы. Дополнительно могут быть использованы и другие виды, например, куры.
Желательно иметь в наличии альтернативные продукты из сывороток разных биологических
видов для применения пациентами в случае чувствительности в гетерологичному белку.
5.2 Необходимо наличие системы постоянного мониторинга здоровья животных, которая
гарантирует, что они являются объектом систематического длительного лабораторного и
ветеринарного контроля для обеспечения отсутствия особых инфекционных агентов. Система
включает в себя постоянное наблюдение ветеринаром колоний животных, обычные осмотры
случайно выбранных животных, серологические испытания на классы вирусов, бактерий и
паразитов и испытания на статус здоровья перед скрещиванием.
Результаты мониторинга здоровья колоний животных следует тщательно документировать,
а о вновь возникших модификациях ветеринарных заболеваний – немедленно извещать
компетентный регуляторный орган.
2
ТКП/РП_1
5.3 Необходимо подтверждать документально, что исходный материал поставлен от
зарегистрированных официальных источников животных, в частности, должен проводиться аудит
животноводческих ферм.
5.4 Используемые животные должны относиться к биологическим видам, одобренным
регуляторным органом, быть здоровыми и использоваться только для производства
иммуносыворотки. Производитель животных подлежит обязательному контролю уполномоченным
ветеринарным регуляторным органом.
5.5 Животных-доноров следует, при возможности, содержать в закрытой селекционной или
производственной колонии. Порода, происхождение и количество животных должны быть
тщательно задокументированы.
5.6 Перемещение и введение животных в производственный процесс требуют соблюдения
особых процедур, включая проведение карантинных мероприятий.
5.7 Если к селекции и разведению животных предъявляются различные требования, это
должно быть отражено в комплекте документов, подаваемом на получение регистрационного
удостоверения. Для крупных животных эти различия можно не указывать.
5.8 Необходимо вести записи об источнике, процедурах идентификации и контроля
состояния животных, взятых для формирования стада.
5.9 Животных кормят пищей, получаемой только из официальных контролируемых
источников. Она не должна содержать никаких животных белков.
5.10 Если животное лечили антибиотиком, то перед накоплением крови или плазмы
необходимо выдержать соответствующий период отмены. Не допускается использование
антибиотиков пенициллинового ряда.
5.11 Если животному вводили живую вакцину, то назначают период ожидания между
вакцинацией и отбором плазмы для производства иммуноглобулина/иммуносыворотки.
В приложении А приведены примеры вирусов, наличие которых следует отслеживать при
создании системы контроля за здоровьем животных, используемых в качестве доноров
плазмы/сыворотки для производства лекарственных средств. Количество животных, подлежащих
проверке, и частота проверок зависят от меняющихся факторов и должны быть определены для
каждого вида продукции в зависимости от эпидемиологии возбудителя, размера стада и охвата
инфекциями. Исследования на вирусы выполняют в лабораториях, аккредитованных в
установленном порядке.
6
Требования к исходному сырью и материалам
6.1 Биологические материалы, используемые в производстве
6.1.1 Все реагенты биологического происхождения, используемые в производстве
иммуноглобулина/иммуносыворотки, следует проверять на наличие микробной контаминации
(грибы, бактерии, микоплазма).
6.1.2 Отдельно необходимо рассмотреть возможность вирусной контаминации и выполнить
тесты на наличие характерных вирусов. Бычью сыворотку, используемую, к примеру, в качестве
добавки к культуральной жидкости, снабженной иммунизирующим антигеном, необходимо
оценить и подтвердить ее негативный статус по отношению к возможным вирусным
контаминантам (по меньшей мере, вирусной бычьей диареи, инфекционного бычьего
ринотрахеита и парагриппа 3 типа).
6.1.3 Желательно использовать инактивированную бычью сыворотку. Бычья сыворотка и
другие биопрепараты из коров, используемые как добавки в производственном процессе, должны
соответствовать требованиям [2].
6.2 Антигены для иммунизации
6.2.1 Используется множество различных антигенов, например:
- антигены человека, подобные клеточной линии тимоцитов или устойчивых лимфоцитов, для
получения антилимфоцитарной сыворотки;
- яды змей, скорпионов и пауков для производства противоядий;
- токсины для производства антитоксинов;
- вирусные и бактериальные антигены.
6.2.2 Антигены следует охарактеризовать надлежащим образом, привести информацию об
источниках и методах получения. В случае необходимости, идентифицируют животное, от
которого произошел антиген, указывают его санитарный статус и возраст.
6.2.3 Если антиген получен от донора-человека, предоставляют информацию о здоровье
донора.
6.2.4 Если антиген получен из человеческих тканей, необходимо доказать отсутствие в нем
инфекционных агентов.
3
ТКП/РП_1
6.2.5 При использовании клеточной линии ее характеризуют в соответствии с требованиями,
изложенными в [3].
6.3 Материал, используемый для абсорбции нежелательных антигенов
6.3.1 Производственный процесс получения некоторых видов продукции включает стадию
абсорбции перекрестнореагирующих или нежелательных античеловеческих антигенов. Для этих
целей используют, главным образом, материалы из тканей и/или крови человека. В данном
материале необходимо доказать отсутствие возбудителей инфекции. Донорские материалы для
абсорбции должны полностью соответствовать требованиям, предъявляемым к донорам крови и
плазмы, прописанным в статье Европейской Фармакопеи «Плазма человека для
фракционирования» [4]. Конкретизируют происхождение, время отбора и контроль. Фиксируют
любые отклонения от этих требований. При необходимости, в таком материале проводят
инактивацию вирусов.
6.4 Антимикробные агенты
6.4.1 Согласно Европейской Фармакопее [4], использование антимикробных агентов
допускается, однако включение их в производственный процесс рекомендуется только в тех
случаях, когда их использование обусловлено соображениями качества и безопасности. Особое
значение это имеет для инфузионных лекарственных средств, применяемых в больших объемах.
6.4.2 При выборе системы консервации производитель должен принимать во внимание ее
эффективность против возможных микробных контаминантов, потенциальное взаимодействие с
субстанциями или упаковкой, а также влияние на результаты контроля качества с учетом
специфики биологических систем.
6.4.3 Если принимается решение о замене используемого консерванта на основании
информации о побочных эффектах или по другим аналогичным причинам, необходимо учитывать
что такие изменения повлекут за собой разработку новой рецептуры и, соответственно,
проведение дополнительных испытаний на стерильность, активность, стабильность и др.
показатели. Объем дополнительных исследований определяется индивидуально для каждого
конкретного случая.
7 Требования к производственному процессу
В общем виде производственный процесс состоит из стадий приготовления
иммунизационного антигена, иммунизации животных, сбора сыворотки, абсорбции нежелательных
антител, очистки (включая операции по устранению или инактивации вирусов), приготовления
лекарственной формы и фасовки. Абсорбция нежелательных антигенов может включать в себя
использование человеческих тканей или клеток.
7.1 Иммунизация животных
- животных иммунизируют антигеном по определенной схеме с бустер-инъекциями через
определенные промежутки времени. Возможно использование веществ-адъювантов;
- сбор сыворотки и получение иммуноглобулинов/иммуносыворотки необходимо
производить в изолированном помещении;
- животные, у которых отбирают сыворотку, могут быть подвергнуты анестезии. Они
должны быть тщательно проверены, особенно на предмет инфекций. Если у животного выявлено
патологическое изменение, влияющее на использование сыворотки в производстве, то нельзя
использовать ни его, ни остальных животных из отобранной группы, если только не будут
представлены исчерпывающие доказательства того, что их использование не снизит
безопасность продукции.
7.2 Забор крови или плазмы
- забор крови или плазмы у животных производят методом венопункции или
внутрисердечной пункции. Участок вокруг точки введения в вену должен быть очищен и
продезинфицирован;
- кровь отбирают способом, обеспечивающим стерильность;
- если кровь или плазму хранят какое-то время до их передачи в производственный
процесс, то способы ее хранения и обращения должны исключать микробную контаминацию;
- отсутствие контаминации должно быть проверено и подтверждено перед использованием
в производственном процессе.
7.3 Контроль пула сывороток
- отсутствие контаминации вирусами должно быть обеспечено контролем каждого пула
сыворотки или, если производственный процесс содержит стадию абсорбции, первой заданной
производственной стадии после абсорбции;
- самая ранняя стадия, на которой собирают сыворотку, полученную из животного, должна
быть определена как пул сыворотки. Пул проверяют на отсутствие специфических и случайных
вирусов, используя подходящие in vitro, и, если целесообразно, in vivo тесты;
4
ТКП/РП_1
- программа для разработки контроля за отсутствием специфических вирусов зависит от
конкретного производственного процесса. Таким образом, при абсорбции нежелательных антител
и/или для иммунизации необходимо продемонстрировать отсутствие человеческих вирусов, как
минимум вирусов гепатитов В и С и ВИЧ 1/2.
- в случае обнаружения вирусной контаминации в сыворотках пула необходимо
документально подтверждать, что эти контаминанты будут удалены или инактивированы в ходе
производственного процесса.
7.4 Процедура очистки
- необходимо четко определить серию продукции, предназначенную для дальнейшего
использования в производственном процессе. Методы, используемые для очистки продукта и их
контроль в ходе процесса, включая их пределы по техническим условиям, должны быть детально
описаны, обоснованы и валидированы. Необходимо подтвердить, что процедуры очистки не
ослабят заданные иммунобиологические свойства иммуноглобулинов/иммуносывороток;
- уточняют технологические карты и описания производственных операций. Валидируют
любые дополнительно вносимые изменения в производственные операции. Необходимо четкое
определение критериев чистоты промежуточного продукта или конечного продукта «in bulk»,
причем эти критерии должны быть обоснованы и валидированы;
- возможна параллельная очистка нескольких пулов сыворотки, при этом необходимо
установить их максимальное количество и объем;
- необходимо избегать агрегации. Следует контролировать осадок, полученный после
процедуры очистки. Важно, чтобы методики, используемые для доказательства чистоты,
охватывали как можно более широкий спектр методов, включая физико-химические и
иммунологические. В них включают исследования белковой контаминации от клетки-хозяина.
Должен быть определен приемлемый уровень контаминации белками, происходящими от клеткихозяина. Необходимо разработать критерии приемлемости и отбраковки. Обязательно проводят
испытания на количество эндотоксинов;
- для обеспечения безопасности продукции особенно важна способность применяемого
производственного процесса эффективно удалять или инактивировать вирусы. Если не оговорено
иное, в процесс должны быть включены операции, которые инактивируют или удаляют вирусные
контаминанты. Примерами являются следующие способы: «растворитель-детергент»,
пастеризация или подходящие методы фильтрации. Любой из методов инактивации не должен
влиять на биологическую активность продукции;
- при процедурах, в которых используют хроматографию, должны быть проведены
соответствующие исследования для гарантии того, что материалы колонок и другие возможные
дополнительные контаминанты, привнесенные ими, не оказывают влияния на качество и
безопасность конечной продукции. Необходимо привести данные, характеризующие материал
колонок или материал, использованный для осаждения белков, включая данные по очистке,
фильтрации, хранению и повторному использованию таких материалов;
- описывают состав и источники всех сред для культуры клеток, буферов, других продуктов
и субстанций, используемых для производства.
- следует тщательно исследовать производительность процедуры очистки в части
удаления нежелательных белков клетки-хозяина, добавок, используемых как часть процесса,
вирусов и прочих примесей. Необходимо продемонстрировать воспроизводимость процесса
очистки по отношению к его способности удалять специфические контаминанты.
- валидация процесса очистки также должна включать обоснование условий производства,
таких как емкость нагруженной колонки, ее регенерация, санитарная обработка и срок
использования, а также использования любых других веществ, например, веществ для
осаждения.
8 Требования к качеству иммуноглобулинов/иммунных сывороток
8.1 При производстве лекарственных средств на основе иммуноглобулинов/иммунных
сывороток на предприятии должен проводиться двухступенчатый контроль каждой серии.
Операционный контроль промежуточных продуктов и контроль готовой продукции осуществляется
персоналом, занятым в производственном процессе, с использованием необходимых материалов,
оборудования и приборов в специально предназначенных для этого помещениях. Проверенное по
всем показателям, предусмотренным регламентом производства, готовое лекарственное средство
передается с соответствующей документацией в отдел контроля качества предприятия.
8.2 Целью выходного контроля является доказательство того, что данная серия согласуется
и эквивалентна с последующими производственными сериями, и с сериями, доказавшими свою
эффективность и безопасность в условиях клинических испытаний. Результаты контроля должны
быть тщательно задокументированы.
5
ТКП/РП_1
8.3
Основными
показателями
качества
лекарственных
средств
на
основе
иммуноглобулинов/иммунных сывороток животных, подлежащими контролю, являются:
- подлинность;
- остаточная влажность;
- pH;
- содержание белка;
- степень агрегации и фрагментации иммуноглобулина;
- электрофоретическая чистота;
- осмолярность;
- наличие примесей;
- эффективность (специфическая активность);
- пирогенность;
- безвредность (токсичность);
- стерильность;
- стабильность
Описание содержания разделов.
8.4 В разделе «подлинность» перечисляют требования к показателям, позволяющим
идентифицировать лекарственное средство лабораторными методами. Подбор испытаний для
характеристики иммуноглобулина должен быть использован для подтверждения идентичности
продукции в каждой серии.
8.5 В разделе «физические и физико-химические свойства» указывают:
- внешний вид, определяемый визуально: жидкость, таблетка, порошок, пористая масса и
т.п.; цвет, прозрачность, мутность или опалесценция, характер осадка для жидких лекарственных
средств;.
- максимально допустимое время растворения, применяемый растворитель, его объем и,
если необходимо, условия растворения (температуру растворителя, перемешивание,
встряхивание).
- диапазон значений рН или допустимые колебания данного показателя (например, "рН" от
7,2 до 7,6" или "7,4+0,2"). Если рН определяют в растворе лекарственного средства после его
дополнительного разведения, необходимо указать конечную концентрацию раствора и состав
растворителя.
- допустимое содержание белка, приводят ссылку на соответствующий нормативный
документ или описывают метод определения его количества. Содержание белка в продукции
должно быть как можно более низким, соотносясь с его биологической активностью
- в сухих сывороточных лекарственных средствах определяют остаточную влажность, от
величины которой зависит длительность сохранения свойств сывороток
- степень агрегации и молекулярной фрагментации иммуноглобулина. Необходимо показать,
что лекарственное средство состоит из иммуноглобулина G определенной концентрации. Должно
быть определено содержание иммуноглобулинов других классов.
- допустимое содержание в лекарственном средстве (в единице объема или дозе) веществ,
в том числе и биологического происхождения, которые могут в него попасть в процессе
производства или образоваться при хранении, а также методы обнаружения этих примесей.
Например, содержание в иммуноглобулинах других белков сыворотки, наличие вирусовконтаминантов биологических субстратов (сыворотки), содержание овальбумина в препаратах,
для изготовления которых используют яйца птиц, содержание ионов аммония в сывороточных
препаратах, в гамма-глобулинах контролируется количество остаточного спирта. Чистота каждой
серии должна быть установлена и находиться в регламентированных пределах.
- требования и методы контроля веществ, используемых в качестве сорбента, консерванта,
стабилизатора и т.п.
8.6 В разделе «эффективность (специфическая активность)» указывают требования к
специфической активности и описывают методы ее количественной оценки, определяемой "in
vivo" или "in vitro".
– испытание на активность должно дать информацию о функциональных свойствах
иммуноглобулина. Нужно показать, что продукт обладает характерной антигенсвязывающей
структурой. Желательные или нежелательные вторичные процессы, про которые известно, что
они были инициированы после связывания с целевым антигеном, должны быть исследованы;
– указывают содержание специфических антител в единице объема, ампуле, таблетке (титр,
мкг/мл и др.). Стандартизация основана на определении титра антител к антигенам
соответствующего возбудителя. Активность иммунных антитоксических сывороток выражают в
антитоксических единицах, т. е. тем наименьшим количеством антител, которое вызывает
6
ТКП/РП_1
видимую или регистрируемую соответствующим способом реакцию с определённым количеством
специфического антигена.
- описание методов должно включать информацию о требованиях к животным (масса, пол и
пр.), их количеству, дозам, схеме и методам введения лекарственных средств; использованию
стандартных образцов или панелей; требованиях к тест-токсинам, их дозам; а также об
учитываемых показателях; методах обработки результатов и, при необходимости, методике
статистической обработки;
- активность сывороточных лекарственных средств определяют по сравнению со
стандартными (эталонными) референс-препаратами. Когда международный эталон недоступен,
необходимо разработать собственный. Его получают из подходящей серии продукции, которая
должна быть клинически аттестована и полностью охарактеризована по показателям химического
состава, чистоты, эффективности и биологической активности. Необходимо разработать подходы
для разработки эталона, а также критерии установления его срока годности и периодичности
переконтроля.
8.7 В разделе «пирогенность» указывают допустимые изменения температуры у животных,
тест-дозу вводимого лекарственного средства на 1 кг массы, способ введения и срок наблюдения.
8.8 В разделе «безвредность» (токсичность) описывают метод контроля и тест-дозу
вводимого лекарственного средства. При неудовлетворительном результате контроля на
безвредность вся серия лекарственного средства бракуется.
8.9 В разделе «стерильность» описывают методы контроля, доказывающие, что
лекарственное средство не контаминировано бактериями и вирусами.
8.10 В разделе «стабильность» описывают необходимые испытания для получения
данных, обосновывающих предполагаемый срок хранения нефасованного продукта (материалы
«in bulk») и лекарственного средства (расфасованный продукт). Данные должны быть основаны на
оценке в режиме реального времени и в реальных условиях. В зависимости от лекарственного
средства допустимо получение данных о стабильности в процессе транспортировки или хранения
при повышенной температуре. Если в процессе хранения испытаниями на стабильность
установлено снижение активности, то необходимо пересмотреть значения срока годности.
8.11 Необходимо обеспечить доказательства стабильности производственного процесса
на основе не менее трех последовательных полномасштабных производственных серий. Сюда
нужно включать как данные на конечный нефасованный продукт «in bulk» и конечную фасованную
продукцию, так и данные о контроле в ходе процесса. Испытания должны включать
биологические,
химические
и
иммунологические
методы,
характеризующие
иммуноглобулин/иммунносыворотку животного, а также методы для определения наличия и
идентификации примесей.
7
ТКП/РП_1
Приложение А (рекомендуемое)
Данные по вирусам, встречающимся у животных, и представляющим опасность
для человека
Таблицы 1-2 содержат примеры вирусов, которые должны приниматься во внимание при
разработке системы контроля за здоровьем животных, используемых как доноры плазмы.
Система должна быть разработана для каждого получаемого лекарственного средства.
Необходимо учитывать следующую информацию:
- эпидемиологические данные по инфекционным заболеваниям в стране или
географическом регионе, где поддерживается производство животных;
- использование жестких барьерных систем, которые эффективно предохраняют животных
от контактов с дикими животными, включая грызунов;
- обеспечение надежной системы ветеринарного контроля;
- тестирование животных-доноров или случайно выбранных животных до их введения в
колонию и через равные интервалы после.
Появление/исчезновение инфекционных заболеваний в стране происхождения должно
быть доказано официальным сертификатом официального ветеринарного уполномоченного
органа. В этом сертификате также должно иметься подтверждение того, что в данной местности
проводят обязательное извещение о подозрительных случаях инфекционных заболеваний,
включая их клиническое и лабораторное подтверждение.
Необходимо постоянно отслеживать эпидемиологическую ситуацию в стране
происхождения плазмы и, в частности, собирать записи о любых возникших новых ветеринарных
заболеваниях.
Таблица 1. Кролик
Ротавирус кролика
Реовирус тип 3*
Поксвирусы:
Оспа кроликов*
Вирус миксоматоза
Вирус фибромы Шоупа
Вирус геморрагической лихорадки кроликов
Папилломовирус кроликов
Парвовирус кроликов
Почечный вакуолизирующий вирус кроликов
Герпес
Аденовирус
Вирус энцефаломиокардита
Вирус болезни Борна*
Вирус сендай*
Обезьяний парагрипп*
Вирус пневмонии мышей
*Вирусы, классифицированные как патогенные для человека
Таблица 2 Лошадь
Восточная, Западная и Венесуэльская лошадиная лихорадка
Вирус энцефалита Сент-Луиса
Вирус энцефалита японский тип В
Вирус везикулярного стоматита
Вирус лихорадки Западного Нила
Вирус лошадиной кори
Вирус болезни Борна
8
ТКП/РП_1
Библиография
[1]
Государственная фармакопея Республики Беларусь (ГФ РБ II). – 2-е изд., Том 1.
Молодечно: «Типография «Победа», 2012.
[2]
«Руководящие указания ЕС по минимизации опасности передачи губчатой энцефалопатии
животных человеку и ветеринарным медицинским продуктам».
[3]
ICH CPMP/ICH/294/95 Topic Q5D “Quality of Biotechnological Products: Derivation
and Characterisation of Cell Substrates Used for Production of Biotechnological/Biological Products»
(«Качество биотехнологических продуктов: Получение и характеристика клеточных субстратов,
используемых в производстве биотехнологических/биологических продуктов»).
[4]
Европейская фармакопея 7.0. ЕС, 2010
[5]
GMP for Biological products, 1992, WHO Technical Report Series, N 822, р.р. 22-30.
.
9
ТКП/РП_1
Директор научно-производственного республиканского
унитарного предприятия «ЛОТИОС» (УП «ЛОТИОС»),
д.м.н., профессор
Гапанович В.Н.
Зав. отделом экспериментальной медицины и фармации
УП «ЛОТИОС», к.б.н., доцент
Мельнова Н.И.
Заместитель директора по научной работе УП «ЛОТИОС»,
к.б.н.
Заведующий отделом промышленной биотехнологии УП
«ЛОТИОС», к.б.н.
10
Андреев С.В.
Белявский К.М.
Старший научный сотрудник отдела экспериментальной
медицины и фармации УП «ЛОТИОС»
Кизино Т.Ф.
Младший научный сотрудник отдела экспериментальной
медицины и фармации УП «ЛОТИОС»
Рожкова У.В.