Влияние РЕФНОТа на иммунитет онкологических больных

Новые лекарственные средства и подходы к лечению
ВЛИЯНИЕ РЕФНОТА НА ИММУНИТЕТ
У ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ
З.Г. Кадагидзе, Е.Г. Славина, А.И. Черткова, М.Е. Абрамов
ФГБНУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина», Москва
Новый отечественный иммуномодулятор Рефнот является гибридной молекулой двух биологически активных агентов – фактора
некроза опухоли α и тимозина α1. Представлены результаты исследования влияния Рефнота в сочетании с химиотерапией на
основные показатели иммунитета у больных диссеминированной меланомой кожи, не получавших ранее лекарственного лечения
по поводу диссеминации болезни. Проводили иммунофенотипирование лимфоцитов периферической крови с использованием многопараметрового цитометрического анализа на разных этапах лечения. Рефнот в сочетании с химиотерапией оказал
положительное воздействие на основные популяции Т-клеточного звена иммунитета, а также на естественные киллеры и их
цитотоксическую активность.
Ключевые слова: фактор некроза опухоли α, тимозин α1, Рефнот, химиоиммунотерапия, меланома, субпопуляции лимфоцитов
New domestic immunomodulator Refnot is a hybrid molecule of two biologically active agents – tumor necrosis factor α and thymosin α1. The article presents the results of evaluation of the effect of Refnot in combination with chemotherapy on the main indicators
of immunity in patients with metastatic melanoma who had not received drug treatment for the disease dissemination previously.
Immunophenotyping of peripheral blood lymphocytes using multiparameter cytometry was performed at different stages of treatment.
In combination with chemotherapy, Refnot had a positive impact on the main T-cell populations, as well as on natural killer cells and
their cytotoxic activity.
Key words: tumor necrosis factor α, thymosin α1, Refnot, chemoimmunotherapy, melanoma, lymphocyte subpopulations
П
репарат Рефнот, разработанный НПП «Фармаклон»,
представляет собой гибридную молекулу рекомбинантного фактора некроза опухоли α (ФНО-α) и
тимозина α1. Он состоит из 185 аминокислотных остатков, из которых
последние 28 на С-конце являются
последовательностью тимозина α1.
ФНО-α был идентифицирован в 1975 г.
в сыворотке мышей, инфицированных
BCG и инъецированных липополисахаридом (LPS), как гликопротеин,
способный индуцировать геморрагический некроз сарком, трансплантированных мышам подкожно [1]. В 1984 г.
после клонирования ДНК ФНО-α был
создан рекомбинантный человеческий
ФНО-α, который вызывал геморрагический некроз трансплантированных
сарком, индуцированных метилхолантреном у сингенных мышей [2]. ФНО-α
способен индуцировать апоптоз,
некроз и аутофагию опухолевых клеток различного происхождения. При
определенных условиях ФНО-α может
вызывать избирательную деструкцию
кровеносных сосудов в опухоли, что
играет большую роль в его противоопухолевом эффекте [3–5]. В условиях
in vitro ФНО-α усиливает цитотоксическое и апоптотическое действие химио-
препаратов в отношении клеток злокачественных опухолей [6]. Этот цитокин синтезируется главным образом
иммунными клетками (макрофагами,
дендритными клетками, лимфоцитами) и оказывает значительное влияние
как на врожденный, так и на адаптивный иммунитет. Он способен активировать Т- и дендритные клетки, что
приводит к усилению противоопухолевого адаптивного иммунного ответа [5]. ФНО-α является основным
регулятором иммунного и воспалительного ответа на опухоль, обладает
выраженным цитотоксическим, цитостатическим и иммуномодулирующим
эффектами [7]. Однако при системном
введении рекомбинантный ФНО-α
высокотоксичен для человека, что
не позволяет достигать необходимых
терапевтических доз. Таким образом,
применение ФНО-α в медицине оказалось ограниченным его побочными
эффектами и было временно прекращено. Начался поиск новых гибридных
молекул на его основе [8, 9]. Значимые
клинические результаты были получены при применении ФНО-α в монотерапии или в комбинации с мелфаланом при изолированной регионарной
перфузии у пациентов с меланомой
или саркомой конечностей. При мела-
номе объективный ответ был достигнут более чем 90% больных [10, 11].
Имеется также сообщение о регрессе неоперабельных метастазов колоректального рака при изолированной
перфузии печени ФНО-α совместно с
мелфаланом [7].
Тимозин α1 – естественный лимфопоэтический фактор тимуса, был
впервые идентифицирован и охарактеризован A.L. Goldstein и соавт. [12].
Тимозин α1 является эндогенным
регулятором как врожденного, так и
адаптивного иммунитета [13]. В экспериментальных и клинических исследованиях тимозин α1 продемонстрировал
противоопухолевую активность в комбинации с другими видами иммуно- и
химиотерапии [14–16].
Таким образом, Рефнот является
уникальным соединением – гибридной
молекулой двух биологически активных
агентов: цитокина ФНО-α и тимозина
α1. Рефнот в отличие от ФНО-α характеризуется низкой системной токсичностью, однако сохраняет противоопухолевую активность данного цитокина.
В данной работе представлены
результаты исследования влияния
Рефнота в сочетании с химиотерапией
на основные показатели иммунитета
у больных диссеминированной мела-
ФАРМАТЕКА № 8 — 2015
17
Новые лекарственные средства и подходы к лечению
номой кожи (ДМК) на разных этапах
лечения.
Материал и методы
исследования
В исследование были включены
пациенты с ДМК, ранее не получавшие лекарственного лечения по поводу диссеминации болезни (n=21).
Контролем служили доноры без признаков онкологических заболеваний (n=25). Все пациенты получали
лечение по следующей схеме: Рефнот
вводили в дозе 100–400 тыс. МЕ в
1–5-й дни подкожно с 2-дневными
перерывами в течение 2–4 недель.
Начиная с 3-й или 5-й недели проводили химиотерапию (дакарбазин 250
мг/м2 внутривенно струйно в дни 1–3,
ломустин 80 мг/м2 внутрь в день 1 через
3 часа после дакарбазина, цисплатин 80 мг/м2 внутривенно в день 3).
Перерыв между курсами составил 2 недели. Состояние иммунитета определяли до начала лечения,
после 2–4 недель терапии Рефнотом
(до химиотерапии, 1 курс) и перед
2-м курсом химиоиммунотерапии.
Иммунофенотипирование лимфоцитов периферической крови проведено
с помощью многопараметрового цитометрического анализа с использованием панели моноклональных антител
производства компаний eBiocsience
(USA) и «Сорбент» (Россия) к поверх-
До лечения
Популяция лимфоцитов
CD3+
1
59,0±3,34
CD4+
CD3+CD4+
CD8+
CD3+CD8+
CD4/CD8
CD3+HLA–DR+
37,7±4,4
36,7±4,4
20,3±8,5
11,2±7,6
2,7±1,7
10,4±6,0
CD3+CD38+
CD16+CD56+
CD3+CD16+CD56+
CD3–CD16+CD56+
CD19+
CD8+CD28+
CD8+CD28–
CD8+CD28+ CD8+CD28–
ЦТ активность ЕК-клеток
11,2±4,7
33,2±4,9
9,5±2,7
23,7±5,1
8,8±4,6
4,4±2,2
11,8±4,2
0,37±0,13
50,3±16,7
18
ФАРМАТЕКА № 8 — 2015
ностным маркерам лимфоцитов. Определено процентное содержание следующих популяций клеток в составе
CD45+-лимфоцитов периферической
крови: СD3+, CD3+CD4+, CD3+CD8+,
CD3+HLA-DR+, CD3+CD38+, CD3+
CD16 +CD56 +,
CD3 −CD16 +CD56 +,
+
+
CD19 , CD8 CD28+, CD8+CD28−.
Цитотоксическая активность естественных киллеров (ЕК-клеток) определена с помощью полуавтоматического колориметрического МТТ-теста в
отношении клеток К-562 [17].
Для статистической обработки
результатов использован пакет статистических программ «Статистика.7».
Различия между средними значениями показателей определены с помощью U-критерия Манна–Уитни и
t-критерия Стьюдента. Для определения связи между изучаемыми признаками использован непараметрический
корреляционный анализ Спирмена.
Различия между показателями считали
статистически значимыми при р≤0,05.
Результаты представлены в виде
среднего арифметического значения
показателя±стандартное отклонение
(m±s).
Результаты и обсуждение
До лечения у 10 из 21 (47,6%) больного ДМК было снижено количество
CD3+-Т-лимфоцитов (55,9±3,9%) по
сравнению с контролем (72,96±4,9%;
p=0,0000) и с группой с их нормальным
показателем (77,9±4,9%; p=0,0001). В то
же время у той же группы больных
отмечено значительное повышение исходного количества CD3‒
CD16+CD56+ ЕК-клеток (24,0±5,1%
против 16,9±6,5% в контрольной группе; p=0,004), а также снижение количества CD8+-Т-лимфоцитов, экспрессирующих коактивационный рецептор CD28 (5,4±3,0 против 11,9±5,5%
в контрольной группе; р=0,0006) и
величины соотношения CD8+CD28+/
CD8+CD28− (0,36±0,13 против 1,04 в
контрольной группе; 1,04 р=0,009).
После 2–4 недель введения Рефнота
сниженное количество CD3+-клеток
отмечено у 7 (33,3%) из 21 больного.
Перед 2-м курсом лечения обследование было проведено 11 пациентам,
и сниженное по сравнению с нормой
количество CD3+-Т-клеток выявлено
лишь у 1 (9,1%) больного.
После 2–4 недель терапии Рефнотом
у 4 из 10 пациентов со сниженным до
лечения количеством CD3+-Т-клеток
отмечена нормализация основных
показателей иммунитета. Так, процент CD3+-Т-клеток повысился до
контрольного уровня (с 59,0±3,3 до
71,4±0,6%; p=0,0003), возросло и
количество CD3+CD4+ (с 36,7±4,4
до 43,6±3,4%; р=0,048) и сниженное до лечения число CD3+CD8+
Т-лимфоцитов. Повышенный у этих
Таблица Влияние Рефнота на основные показатели иммунитета у больных ДМК
со сниженным до лечения количеством CD3+-Т-клеток
После 2–4 недель
Контроль
применения Рефнота
р
(m±s) % n=4
(m±s) % n=25
2
3
71,4±0,64
72,9±4,9
p1,2=0,021
p1,3=0,0016
44,6±3,6
40,5±7,6
43,6±3,4
40,2±7,6
p1,2=0,048
20,9±10,8
27,1±9,1
14,7±8,1
21,1±8,0
p1,3=0,03
3,6±3,8
1,73±0,79
14,2±10,3
6,4±2,7
p1,3=0,03
p2,3=0,004
18,8±10,0
14,5±12,8
25,6±3,8
26,4±9,9
p1,2=0,043
8,0±2,6
9,6±6,2
17,6±3,2
16,9±6,5
p1,3=0,0037
7,7±4,1
7,3±5,9
10,3±9,0
11,9±5,5
p1,3=0,005
13,2±5,1
16,7±9,3
0,72±0,53
1,04±0,8
p1,3=0,009
54,8±9,9
44,6±12,4
Новые лекарственные средства и подходы к лечению
ФАРМАТЕКА № 8 — 2015
19
Новые лекарственные средства и подходы к лечению
%
Рис. 1. Изменения количества некоторых популяций лимфоцитов и
цитотоксической активности ЕК-клеток периферической крови больных
меланомой в процессе терапии Рефнотом в сочетании c химиотерапией
80
70
60
50
40
30
20
10
0
**
*
CD3+
До лечения
*
CD3-CD16+CD56+
CD3+ CD8+
После Рефнота
До 2-го курса Рефнот+ХТ
ЦТА ЕК-клеток
Контроль
*p<0,05 по сравнению с контролем, **p<0,05 по сравнению с группой «до 2-го курса Р+ХТ».
%
%
ной группы больных количепациентов до лечения процент CD3‒
ство активированных Т-клеток
CD16+CD56+ ЕК-клеток (23,7±5,1%)
(CD3+HLA-DR+) превышало конпо сравнению как с группой с исходно
+
нормальными значениями CD3 , так
трольные значения. У осталь+ Т-лимфоцитов
6 из 10 пациентов
со снижени
с контролем
(10,7±5,7%;
p = 0,0006;
Рис.
2 (а, б). Изменения
количества
CD8+CD28ных
(a) и величины
+CD28+/CD8+CD28− (б) в периферической крови больных
соотношения
ным до лечения количеством CD3+16,9±6,5%;
p CD8
= 0,004,
соответственно)
меланомой
в процессе
лечения
Рефнотом в Т-лимфоцитов
сочетании с химиотерапией
после
2–4 недель
терапии
Рефнотом
отмечено уменьснизился до уровня контроля.
В
то
шение
основных
показателей
а
б
же время
Т-клеточного
звена иммунитета
12 на фоне снижения количе1,2
ства ЕК-клеток отмечена тенденция
(включая CD8 +CD28 +-Т-клетки и
10
1,0
к повышению их цитотоксической
величину соотношения CD8+CD28+/
+
8
0,8
активности
(см.
таблицу). Следует
CD8
CD28−), однако происходило
*
отметить, что у этих больных также
дальнейшее возрастание количества
6
0,6
повысилось сниженное по сравнению
CD3‒CD16 +CD56 +-ЕК-клеток (до
+
+
4
0,4
с контролем
количество CD8 CD28
36,8±11,2%),
которое было повышено
и
до
лечения.
Повышение количеТ-лимфоцитов
и,
соответственно,
2
0,2
ства ЕК-клеток на фоне снижения
практически в 2 раза возросло соотно+
+
0
0,0 CD3+-Т-клеток, по-видимому,
числа
шение CD8
CD28+/CD8
CD28−. И до и
CD8+ CD28+
CD8+CD28+/CD8+CD28после терапии Рефнотом у данносило компенсаторный характер.
До лечения
20
После Рефнота
*p<0,05 по сравнению с контролем.
ФАРМАТЕКА № 8 — 2015
До 2-го курса Рефнот+ХТ
Контроль
Непараметрический корреляционный анализ Спирмена выявил статистически значимую сильную обратную корреляционную связь между
количеством CD3 +-Т-лимфоцитов
и
CD3 ‒ CD16 + CD56 + -ЕК-клеток
(коэффициент корреляции r=-0,853;
p=0,0000) у всех пациентов, включенных в исследование. У 11 пациентов
с исходно нормальным количеством
CD3+-Т-лимфоцитов было повышено
по сравнению с контролем (9,6±6,2%)
количество ЕК-клеток (ЕК-клетки –
CD3+CD16+CD56+) как до лечения
(16,3±11,2%; p=0,32), так и после
терапии Рефнотом (16,5±11,4%;
p=0,033). В данной группе терапия
Рефнотом больных приводила к нормализации сниженного до лечения по
сравнению с контролем (10,6±5,7%;
p=0,006) количества ЕК-клеток. И до
и после введения Рефнота отмечено
сниженное по сравнению с контролем
процентное содержание CD8+CD28+Т-клеток, однако статистически значимого отличия величины соотношения CD8+CD28+/CD8+CD28− от контроля не наблюдалось.
Результаты определения основных
показателей иммунитета у 11 пациентов до лечения, после 2–4 недель
терапии Рефнотом и перед 2-м курсом иммунохимиотерапии представлены на рис. 1 и 2 (a, б). Как следует
из рис. 1 и 2 (a), в процессе химиоиммунотерапии наблюдалась тенденция
к нормализации некоторых показателей иммунореактивности пациентов: количества CD3+, CD3+CD8+ и
CD8 +CD28 + Т-клеток. Количество
ЕК-клеток (CD3‒CD16+CD56+) перед
2-м курсом химиоиммунотерапии
снижалось после некоторого повышения практически до уровня контроля, в то же время отмечена тенденция к постепенному возрастанию
цитотоксической активности этих
клеток. Это может указывать на повышение цитотоксического потенциала
естественных киллеров под влиянием
химиоиммунотерапии с включением Рефнота. Следует отметить, что
перед 2-м курсом терапии нормализовалась величина соотношения
CD8+CD28+/CD8+CD28− в среднем
c 0,67 до 1,11 (в контроле – 1,04)
(рис. 2б).
Новые лекарственные средства и подходы к лечению
В проведенном ранее в нашей
лаборатории исследовании влияния Рефнота на основные показатели иммунитета у пациентов с ДМК,
диссеминированным раком толстого
кишечника и другими злокачественными опухолями, с использованием
однопараметрового цитометрического анализа было продемонстрировано, что Рефнот повышает количество
CD3+, CD4+, CD8+ Т-клеток, сниженное до лечения, а также повышает цитотоксический потенциал
ЕК-клеток [18]. Использование в
настоящем исследовании для иммунофенотипирования лимфоцитов
периферической крови пациентов с
ДМК, получавших Рефнот в сочетании с химиотерапией, многопараметрового цитометрического анализа
позволило более четко определить
популяции лимфоцитов, на которые положительно влияет препарат.
Продемонстрировано положительное воздействие Рефнота одного и в
сочетании с химиотерапией на субпопуляции лимфоцитов, играющих
основную роль в противоопухолевом
иммунитете. Отмечена тенденция к
повышению у части больных сниженного количества CD3+, CD3+CD4+,
CD3+CD8+ Т-лимфоцитов, нормализация количества ЕК-клеток и повышение их цитотоксической активности. Следует отметить, что проводимое лечение вызывало повышение
сниженного до лечения количества
CD8 +CD28 +-Т-клеток, экспрессирующих костимуляторный рецептор CD28, и величины соотношения
CD8+CD28+/CD8+CD28−. CD28 является наиболее важным костимуляторным рецептором Т-лимфоцитов,
передача сигнала с которого необходима для эффективной активации Т-клеток через Т-клеточный
1. Carswell E.A., Old L.J., Kassel R.L., Green S.,
7. Alexander H.R.Jr, Bartlett D.L., Libutti S.K.,
Fiore N., Williamson B. An endotoxin-
Pingpank J.F., Fraker D.L., Royal R., Stein-
12.Goldstein, A.L., Guha A., Zatz M.M., Hardy M.A,
induced serum factor that causes necrosis of
berg S.M., Helsabeck C.B., Beresneva T.H.
White A. Purification and biological activ-
tumors. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1975;72:
Analysis of factors associated with outcome
ity of thymosin, a hormone of the thymus
3666–70.
in patients undergoing isolated hepatic per-
gland. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1972;69:
рецептор, их пролиферации и продукции цитокинов, и снижение величины соотношения
CD8+CD28+/
+
−
CD8 CD28 при определенных патологических состояниях может являться неблагоприятным прогностическим
фактором [19, 20].
Хорошо известно, что у подавляющего большинства онкологических
больных, особенно при значительном
распространении заболевания, обнаруживаются определенные нарушения
иммунологической реактивности и
проводимая иммунотерапия не всегда
способна индуцировать эффективный
противоопухолевый иммунный ответ.
Полученные в настоящем исследовании результаты подтвердили способность Рефнота оказывать положительное воздействие на основные показатели противоопухолевого иммунитета
у онкологических больных с поздними
стадиями заболевания.
ЛИТЕРАТУРА
2. Pennica D., Nedwin G.E., Hayflick J.S.,
fusion for unresectable liver metastases
Seeburg P.H., Derynck R., Palladino M.A.,
from colorectal center. Ann. Surg. Oncol.
Kohr W.J., Aggarwal B.B., Goeddel D.V.
ses. Br. J. Surg. 2011;98:1573–80.
1800–03.
13.Romani L., MorettiS., FallarinoF., Bozza S.,
Ruggeri L., Casagrande A., Aversa F., Bistoni F.,
2009;16(7):1852–59.
S.F.,
Velardi A., Garaci E. Jack of all trades: thy-
structure, expression and homology to lym-
Merryweather J., Wolpe S., Milsark I.W.,
mosin α1 and its pleiotropy. Ann. N.Y. Acad.
photoxin. Nature. 1984;312:724–29.
Hariri R.J., Fahey T.J., Zentella A., Albert J.D.
Human tumour necrosis factor: precursor
3. Wang X. The expanding role of mitochondria
in apoptosis. Genes Dev. 2001;15:2922–33.
4. Petersen S.L., Wang L., Yalcin-Chin A., Li L.,
8. Tracey
Shock
K.J.,
and
Beutler
tissue
B.,
injury
Lowry
induced
Sci.2012;1269:1–6.
by
14.King R.S., Tuthill C. Evaluation of thymo-
recombinant human cachectin. Science.
sin alpha 1 (Ta1) in nonclinical models of
1986;234:470–74.
the immune-suppressing indications mela-
Peyton M., Minna J., Harran P., Wang X.
9. Tracey K.J., Wei H., Manogue K.R., Fong Y.,
Autocrine TNF alpha signaling renders
Hesse D.G., Nguyen H.T., Kuo G.C., Beutler B.,
human cancer cells susceptible to Smac-
Cotran R.S., Cerami A., Lowry S.F. Cachectin/
15.Maio M., Mackiewicz A., Testori A., Trefzer U.,
mimetic-induced apoptosis. Cancer Cell.
tumor necrosis factor induces cachexia,
Ferraresi V., Jassem J., Garbe C., Lesimple T.,
2007;12:45–56.
anemia, and inflammation. J. Exp. Med.
Guillot B., Gascon P., Gilde K., Camerini R.,
1988;167:1211–27.
Cognetti F. Thymosin Melanoma Investigation
5. Wang X., Lin Y. Tumor necrosis factor and
noma and sepsis. Expert. Opin. Biol. Ther.
2015;2:1–9.
10.Grünhagen D.J., de Wilt J.H., van Geel A.N.,
Group. Large randomized study of thy-
Verhoef C., Eggermont A.M. Isolated limb
mosin alpha 1, interferon alfa, or both in
6. Славина Е.Г., Бигвава Х.А., Заботина Т.Н.,
perfusion with TNF-α and melphalan in
combination with dacarbazine in patients
Борунова Т.Н., Морозова Л.Ф., Черт-
locally advanced soft tissue sarcomas of
with metastatic melanoma. J. Clin. Oncol.
кова А.И., Нуртдинова В.А., Кадагид-
the extremities. Recent Results Cancer Res.
зе З.Г. Модификация фактором некроза
2009;179:257–70.
cancer, buddies or foes? Acta Pharmacol. Sin.
2008;29(11):1275–88.
2010;28(10):178–87.
16.G araci E., Favalli C., Pica F., Sinibaldi
цитотоксического
11.Deroose J.P., Grünhagen D.J., van Geel A.N.,
Vallebona P.,Palamara A.T., Matteucci C.,
и апоптотического действия противо-
de Wilt J.H., Eggermont A.M., Verhoef C.
Pierimarchi P., Serafino A., Mastino A.,
опухолевых лекарств в клетках меланомы
Long-term outcome of isolated limb per-
Bistoni F., Romani L., Rasi G. Thymosin
человека. Российский биотерапевтический
fusion with tumour necrosis factor-α for
alpha 1: from bench to bedside. Ann. N.Y.
журнал. 2009;8(4):37–44.
patients with melanoma in-transit metasta-
Acad. Sci. 2007;1112:225–34.
опухоли
(ФНО-α)
ФАРМАТЕКА № 8 — 2015
21
Новые лекарственные средства и подходы к лечению
17.Mosmann T. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to pro-
онкологических
больных.
Фарматека.
2013;8:71–74.
58:88–96.
20.Li X., Kong H., Tian L., Zhu Q., Wang Y., Dong Y.,
19.Dai S.X., Wu G., Zou Y. Feng Y.L., Liu H.B.,
Ni Q., Chen Y. Changes of costimulatory
Feng J.S., Chi H.G., Lv R.X., Zheng X.B.
molecule CD28 on circulating CD8+ T cells
Balance
CD8+CD28+/CD8+CD28-T
correlate with disease pathogenesis of
Вышинская Г.В., Даренская А.Д. Новый
lymphocytes is vital for patients with
chronic hepatitis B. Biomed. Res. Int. 2014;
иммуномодулятор
ulcerative colitis. Dig. Dis. Sci. 2013;
2014:423181.
liferation and cytotoxicity assayю J. Immunol.
Meth. 1983;65:55–63.
18.Кадгидзе З.Г., Славина Е.Г., Абрамов М.Е.,
Рефнот
в
лечении
of
Информация об авторах:
З.Г. Кадагидзе – д.м.н., проф., зав. централизованным клинико-лабораторным отделом ФГБНУ РОНЦ
им. Н.Н. Блохина, Москва; тел. 8 (499) 324-94-74, e-mail: [email protected]
Е.Г. Славина – д.м.н., в.н.с. лаборатории клинической иммунологии опухолей НИИ клинической онкологии
ФГБНУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина, Москва
А.И. Черткова – к.м.н., с.н.с. лаборатории клинической иммунологии опухолей НИИ клинической
онкологии ФГБНУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина, Москва
М.Е. Абрамов – к.м.н., с.н.с. отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных
опухолей НИИ клинической онкологии ФГБНУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина, Москва
22
ФАРМАТЕКА № 8 — 2015