Базовые составляющие иммунологических вычислений для системы инженерно- технического образования Г. А. Сырецкий

МАТЕМАТИКА, ИНФОРМАТИКА, ФИЛОЛОГИЯ И ЛИНГВИСТИКА
Г. А. Сырецкий
Базовые составляющие иммунологических
вычислений для системы инженернотехнического образования
Аннотация: в краткой форме изложены базовые составляющие естественной иммунной системы для технических приложений.
Ключевые слова: Государственный образовательный стандарт третьего поколения, инженерно-техническое
образование, естественная иммунная система, система врожденного иммунитета, система адаптивного иммунитета, модель.
С недавнего времени ученые стали черпать идеи из мехаСырецкий Геннадий Александрович,
низмов биологических систем и, в частности, естественной
кандидат физико-математических наук,
иммунной системы (Natural Immune System, NIS, ЕИС) позвопрофессор кафедры теоретической механики
ночных животных и человека (Human Immune System). Технии сопротивления материалов Новосибирского
ческая реализация демонстрирует в настоящее время их эфГосударственного Технического Университета,
фективность для множества разнообразных приложений [1].
г. Новосибирск.
Федеральные образовательные стандарты третьего поколения,
e-mail: [email protected]
вступающие в силу с 2011 года, ориентируют обучающих и обучаемых к воплощению в жизнь опережающего образования. В связи с этим, представляется, на взгляд
автора, целесообразным использование основ иммунологических вычислений в системе инженерно-технического образования как в образовательном процессе, так и при построении интеллектуальных систем
различного учебного назначения.
Иммунная система, так же как и другие системы высших позвоночных (нервная и эндокринная), призвана обеспечивать наилучшую приспособляемость организма к условиям внешней среды посредством
иммунитета. Под иммунитетом (от лат. Immunitas – освобождение) понимают способность организма локализовать место вторжения чужеродных агентов, их распознавать, разрушать/нейтрализовать и удалять
из внутренней среды организма. К чужеродным агентам (вредоносным клеткам и молекулам – продуктам чужеродной генетической информации) относятся согласно [2] а) биологически агрессивные агенты
(группы молекул (образы (паттерны) патогенности), характерные для патогенов (например, вирусов и бактерий) и распознаваемые паттернраспознающими рецепторами); б) антигены (распознаваемые антигенраспознающими рецепторами лимфоцитов); в) стрессорные молекулы (собственные молекулы организма,
появляющиеся на мембране при клеточном стрессе и сигнализирующие об опасности. Их распознавание
осуществляется преимущественно рецепторами клеток естественных киллеров).
В настоящее время существует две точки зрения о главной цели иммунной системы: а) точка зрения
классической иммунологии. Она базируется на распознавании «свое» и «не-свое» (далее «свой-чужой») и
последующем устранении влияния деструктивных чужих биологических объектов; б) точка зрения теории
опасности (Danger Theory). Она предполагает, что ЕИС определяет опасные элементы и события независимо от их принадлежности к своим или чужим (http://www.dangertheory.com) [3, 4].
Математические и алгоритмические описания функционирования ЕИМ – искусственные иммунные системы (ИИС). Согласно [5] ИИС – «адаптивные системы, инспирированные теоретической иммунологией и
наблюдаемыми иммунными функциями, принципами и моделями, которые применимы для решения проблем».
253
УЧЕНЫЕ ЗАПИСКИ
№8, 2011
С классической точки зрения, ЕИС имеет многослойную архитектуру, верхними уровнями которой служат барьерные системы многоклеточного организма, а самыми нижними защитными уровнями – системы врожденного (Innate Immune System) и приобретенного (адаптивного) (Acquired (Adaptive) Immune
System) иммунитета, обеспечивающие внеклеточные и клеточные реакции.
Любое биологическое распознавание молекулярного уровня представляет собой комплементарное
взаимодействие (подобно взаимодействию реального узора указательного пальца и его отпечатка, или модели «замка и ключа») двух молекул. Сильные комплементарные взаимодействия называют специфическими, а слабые – неспецифичными. Молекула, которая может специфически распознавать (связать) элементы
системы адаптивного (внеклеточного, гуморального, приобретенного, усиленного) иммунитета, называется
антителом (Antibody, Ab). Антитело не обладает способностью проникать внутрь клеток. Молекулы, передающие сигналы между клетками иммунной системы, называются обобщенно лимфокинами.
В организме человека поддерживается большое количество иммунокомпетентных клеток, циркулирующих по всему телу. В процессе жизнедеятельности может происходить профилерация (размножение)
клеток и, возможно, дифференцировка порожденных клеток. Под дифференцировкой клеток понимают
комплекс структурно-функциональных изменений, благодаря которым клетки приобретают специфичность
функций. В частности, в иммунной системе для ряда клеток дифференцировка – спонтанное осуществление генной программы клетки, в ходе которой изменяется спектр ее активированных и супрессированных
(подавляющих) генов и появляется два разных типа клеток по фенотипу (всем наблюдаемым признакам,
обусловленным наследуемыми генами и условиями внешней среды) и функциям. Клетка является структурной и функциональной единицей жизни, аппарат жизнедеятельности, воспроизводства и функциональной
перестройки которой в организме инкапсулирован в мембранную оболочку – полупроницаемый барьер.
Через каналы мембраны клетка поглощает вещества из внешней среды и одновременно выводит наружу
ненужные ей соединения. Клетка может выполнять различные функции, в том числе связывать чужеродные
тела и расщеплять их до мелких метаболитов, выводимых из организма. Переход клетки из покоящегося состояния в функционально активное состояние, именуется активацией клетки. При активации происходит
запуск определенных наборов генов клетки, формирующих ее эффекторные функции (например, появлению новых рецепторов и секреции цитокинов). На внешней поверхности клеточной мембраны располагается множество молекул, часть из которых может выполнять маркерную (Cluster Designation, CD – групповая
метка, распознаваемая моноклональными (однородными по всем признакам) антителами) и рецепторную
функции. Рецепторы – молекулы организма, которые специфически связывают (распознают) чужеродные
молекулы. Различают такие виды рецепторов как растворимые (секретируемые), внеклеточные и мембранные. Рецепторы могут быть ориентированы на распознавание как внеклеточных, так внутриклеточных чужеродных агентов. В некоторых случаях мембранный рецептор не только связывает (распознает) молекулу,
но и направляет внутрь клетки сигнал о ней. Проникшие через барьеры организма-хозяина чужеродные
агенты белковой, липидной или углеводной природы инициируют иммунный ответ – процессы (комплекс
реакций) на клеточном и молекулярном (гуморальном) уровнях, включая секрецию различных по назначению растворимых веществ, (неспецифических и специфических (антител)) медиаторов. Иммунный ответ состоит из следующих компонентов а) антигеннеспецифического (врожденного, быстрого) иммунного
ответа; б) антигенспецифического (приобретенного, адаптивного, медленного) иммунного ответа; в) неспецифических факторов, усиливающих врожденный и адаптивный иммунные ответы; г) клеток иммунной
памяти, обеспечивающей ускоренную реакцию иммунной системы на повторное вторжение патогена.
В иммунологии чужеродные агенты, симулирующие образование антител, именуют антигенами
(Antibody generator, Antigen, Ag). Антигены имеют разнообразные сложные пространственные молекулярные структуры. Антигенами могут быть и молекулы на поверхности клеток микроорганизмов (клеток-мишеней) либо ими образуемые токсины.
Составной частью иммунной системы являются первичные (центральные) и вторичные (периферийные) лимфоидные органы. Первичные (центральные) лимфоидные органы – красный костный (кроветворный костный) мозг, тимус (вилочковая железа позвоночных, расположенная у основания шеи), сумка
(бурса) Фабриция (у птиц) и пейеровы бляшки (у млекопитающих). Во вторичных (периферийных) лимфоидных органах и образованиях (лимфатические узлы, селезенка, кровеносная система и лимфа) возникают процессы врожденного и адаптивного иммунитета. В лимфоидном узле происходит, в частности,
презентация антигена, формирование эффекторных клеток и клеток памяти.
Главным клеточным звеном иммунитета служат лейкоциты (белые кровяные тельца) – популяции клеток миелоидного и лимфоидного рядов. Стволовые клетки дают начало клеткам миелоидного и лимфоидного рядов, которые обеспечивают соответственно врожденный (в основном фагоцитами) и адаптивный
(лимфоцитными клетками) иммунитеты.
Опосредованная поддержка межклеточных взаимодействий во время иммунных реакций осуществляется цитокинами. Это небольшие активные белковые молекулы, выделяемые клетками при иммунном
ответе. Цитокины (регуляторные молекулы) представляют собой близкодействующие высокоактивные
254
МАТЕМАТИКА, ИНФОРМАТИКА, ФИЛОЛОГИЯ И ЛИНГВИСТИКА
медиаторы локальных взаимодействий клеток. Их образование и высвобождение происходит кратковременно и жестко регулируется. Большинство цитокинов действует на органы и системы. Различают
несколько групп цитокинов: интерлейкины (ИЛ) (регуляторы взаимодействия между лейкоцитами), интерфероны (цитокины, подавляющие внутриклеточное размножение вирусов), цитокины с цитотоксической активностью (факторы некроза опухолей (разрушения клеток путем повреждения их мембран)) и
колониестимулирующие факторы (цитокины, обеспечивающие выживаемость, дифференцировку и рост
клеток-предшественников лимфоцитов). Одни и те же цитокины могут выполнять различные функции.
Действие цитокинов реализуется по сетевому принципу: передаваемая клеткой информация содержится
в наборе регуляторных цитокинов. Цитокины каскадно индуцируют выработку друг друга, трансмодулируют поверхностные рецепторы к другим медиаторам. Стимулирующее или ингибирующее (тормозящее)
действие цитокинов осуществляется посредством связывания их с большим количеством рецепторов на
поверхности клеток. Цитокины самоорганизуются в цитокиновые сети с разветвленными многоуровневыми прямыми и обратными связями. Благодаря этому, передаваемая через них клеточная информация
содержится не в отдельно взятом цитокине, а в их наборах. Регуляторные влияния при этом становятся согласованными. Из-за избыточности цитокиновая сеть обладает высокой надежностью. Активация клеток
иммунной системы служит условием ее функционирования.
О фагоцитах. У млекопитающих имеется всего два типа дифференцированных клеток фагоцитов –
нейтрофилы (короткоживущие клетки) и моноциты. Они созревают в костном мозге. Такие фагоциты как
нейтрофилы мигрируют по всему организму (по кровеносной системе) и первыми реагируют на очаг воспаления. При попадании к ткани крупные клетки миелоидного ряда моноциты (циркулирующие клетки с
длительным сроком жизни) дифференцируются в дендридные клетки и макрофаги (тканевый вариант клеток). Дендридные клетки локализуются в В- и Т-клеточных зонах лимфоидной ткани. Дендритные клетки
поглощают патогены (или их фрагменты) и транспортируют их в лимфотический узел, т.е презентуют антигены и инициируют начало иммунного ответа путем активизации наивных Т-лимфоцитов. Макрофаги выполняют множество функций. Это обусловлено, прежде всего, тем, что на клеточной мембране макрофагов
располагаются рецепторы, определяющие объект поглощения по механизму фагоцитоза. В частности, в
состав известных пяти типов таких рецепторов входят рецепторы для Fc-областей (см. ниже) иммуноглобулинов и рецепторы для системы комплемента.
О лимфоцитах. В зависимости от микроокружения дифференцировка клетки предшественницы лимфоидного ряда происходит в B-клетки, T-клетки либо нормальные (естественные) киллерные клетки (НК)
(Большие Гранулированные Лимфоциты, БГЛ), а миелоидного ряда – в клетки разнообразных популяций, в
их числе фагоциты и вспомогательные клетки. Лимфоциты, не контактировавшие с антигенами, именуются
наивными.
Местом дифференцировки и созревания малых лимфоцитов, В-клеток млекопитающих служит печень
плода и костный мозг (Bone marrow). В тимусе (Thimus) в основном происходит созревание и селекция
T-лимфоцитов, а также перестройка V-генов клеточного рецептора и формирование антигенраспознающего репертуара [2]. Т-клетки или тимоциты приобретают в тимусе способность узнавать молекулы MHC
(Major Histocompatibility Complex – главный комплекс гистосовместимости, представляющий собой группу близкосцепленных генов и презентующий антигенные пептиды Т-лимфоцитам). Среди неоднородной
популяции T-клеток выделяют субпопуляции Т-киллеры (цитотоксические T-лимфоциты, Тц) и Т-хелперы
(индукторы) (Tx, Th), являющиеся в основном эффекторными клетками иммунитета. Функцией киллерных
Т-клеток, каждая из которых имеет набор различных поверхностных рецепторов, является разрушение
собственных клеток организма, инфицированных (зараженных) вирусами или другими патогенными внутриклеточными микроорганизмами, либо клеток, которые повреждены или неверно функционируют. Тц не
нуждаются в помощи со стороны каких-либо других клеток или растворимых факторов. Клетка-мишень
уничтожается после контакта с Тц. В последующем Тц может контактировать с другой клеткой-мишенью.
Tx-клетки стимулируют иммунный ответ, причем такие их разновидности как Th1 и Th2 ответственны за
стимуляцию соответственно T-клеточного и гуморального иммунного ответов.
Иммунные ответы реализуются в несколько этапов. К наиболее значимым этапам относятся такие этапы как активация, пролиферация, дифференцировка, секреция, стимуляция (иммунная атака), супрессия
(подавление) и память. Иммунный ответ подавляют супрессоры молекулы (например, некоторые цитокины) и супрессорные Т-клетки: естественные и адаптивные регуляторные Т-клетки. Супрессорные Т-клетки
подавляют иммунный ответ В-клеток, других T-клеток либо перенаправляют ответ по иному пути. Супрессорный эффект достигается при прямом контакте регуляторных тимоцитов с клетками-мишенями. Естественные регуляторные Т-клетки (например, с CD4+), развивающиеся в тимусе независимо от действия
антигенов, предотвращают развитие аутоиммунных процессов. Адаптивные регуляторные Т-клетки (в их
числе, Th3) ограничивают иммунный ответ на его заключительных этапах.
После попадания в организм чужеродного антигена в первичных лимфоидных органах происходит
клонирование (клон – идентичные лимфоциты с рецепторами определенной специфичности, произво-
255
УЧЕНЫЕ ЗАПИСКИ
№8, 2011
дные одного предшественника, родительской клетки), клональная селекция и созревание большинства
популяций лимфоцитов в функциональные клетки и образование антигенсвязывающих рецепторов. В этих
органах происходят два типа клональных процессов: процессы положительной и отрицательной селекции
(цензурирования) клонов, приводящие к поддержанию нужного антигенраспознающего репертуара, высокоаффинных клонов (имеющих рецепторы, комплементарные детерминантам данного антигена). Только
у представителей этих клонов происходит дифференцировка. Отрицательная селекция клонов В-клеток
исключает попадание в дальнейшем в периферийные органы тех клеток, которые способны реагировать
на собственные aнтигены – аутоантигены. Специфичные к аутоантигенам антитела организма-хозяина
называются аутоантителами.
Когда происходит дифференцировка лимфоцитов в первичных лимфоидных органах, то на мембранах
их разных популяций формируются разные антигенраспознающие (антигенсвязывающие) рецепторы,
антитела. В-клетки и большинство Т-лимфоцитов имеют рецепторы для распознавания (связывания)
только одной специфичности, единственной пространственной конфигурации чужеродных макромолекул. Так, основой B-клеточного рецептора (B Cell Receptor, BCR) служат молекулы иммуноглобулина, а
Т-клеточного рецептора (T Cell Receptor, TCR) – гликопротеиновые молекулы. B-клеточный рецептор может распознавать эпитопы антигенов в форме линии (непрерывного отрезка полимерной молекулы) или
комформации (пространственно распределенных мономеров). Рецептор Т-клеток способен распознать
T-клеточные эпитопы – фрагменты антигенов (в виде линейной последовательности аминокислотных
остатков) лишь встроенных в специализированные молекулы поверхности (инфицированных или мутантных собственных) клеток организма – молекулы MHC, то есть их «измененное свое». Причем, после распознавания Т-клеткой антигенного пептида в составе MHC и при действии костимулирующих (дополнительно
усиливающих) сигналов, она дифференцируется в клетки типа Tx и/или Tц. Костимулирующие сигналы
возникают при распознавании костимулирующих молекул T-клетки. Киллерная Т-клетка имеет набор различных поверхностных рецепторов. На поверхности НК-клетки размещается набор различных рецепторов,
благодаря которым после контакта происходит распознавание и уничтожение клеток-мишеней, несущих
признаки инфицирования, трансформации или клеточного стресса. НК-клетки лишены признаков B- и
Т-клеток.
Во вторичных лимфоидных тканях лимфоциты могут взаимодействовать с антигенами, между собой и
со вспомогательными клетками. Контактные взаимодействия между Т- и В-лимфоцитами могут также стимулировать пролиферацию Т-клеток.
Т-лимфоциты контролируют иммунный ответ, не допуская чрезмерной активации отдельных иммунокомпетентных клеток. Инструментами такого контроля служат цитокины, способные не только активировать (усиливать), но и подавлять (ингибировать) функции других клеток. При иммунном ответе цитокины
выделяются различными клетками в той или иной последовательности.
В организме-хозяине за выделение особенностей антигенов отвечают антигенпрезентующие клетки
(АПК– клетки, несущие антигенный пептид) иммунной системы (макрофаги и дендритные клетки костномозгового происхождения), лимфоциты и антитела.
Антигенсвязывающие рецепторы лимфоцитов. В иммунной системе они представлены антителами –
рецепторами, существующими как виде отдельной молекулы, так и на мембранной поверхности В-клеток и
Т-клеток. На рис. 1 приведены структуры эпитопов (молекулярных участков специфической связи с антителом) антигенов и структуры антител.
Антитела или иммуноглобулины (международное обозначение Ig) – белки сыворотки крови, образуемые плазмацитами (короткоживущими плазматическими клетками) и представляющие собой растворимую форму антигеносвязующих рецепторов. Молекула антитела характеризуется определенной пространственной структурой. Отдельные антитела циркулируют в кровеносной системе и тканевой жидкости.
Возникновение разнообразия антител в организме предположительно происходит в соответствии с теорией клонального отбора.
Рецепторы В-клеток. Молекула антитела состоит из идентичных друг другу двух легких (Light, L) и
двух идентичных тяжелых (Heavy, H) полипептидных цепей (цепей из аминокислотных остатков). Эти четыре цепи между собой ковалентно связаны дисульфидными мостиками (дисульфидными связями, S). L-цепь
(короткая цепь) содержит приблизительно 220 аминокислот, а H-цепь (длинная цепь) – 440 аминокислот.
Геометрически молекулы большинства распространенных иммуноглобулинов В-клеток имеют в пространстве чаще всего Y-образную форму (мономера), в которой боковые ветви называются Fab-фрагментами
(Fragment antigen binding), основание – Fc-фрагментом (Fragment crystallised), а зона их пересечения –
шарнирным фрагментом.
Шарнирный фрагмент обеспечивает возможность перемещения Fab-фрагментов относительно Fc и
дает возможность независимого функционирования двух антигенсвязывающих центров такого антитела.
Этот фрагмент обычно кодируется отдельным экзоном (последовательностью нуклеотидов, посредством
которой кодируются аминокислоты и их расположение в белках).
256
МАТЕМАТИКА, ИНФОРМАТИКА, ФИЛОЛОГИЯ И ЛИНГВИСТИКА
Рис. 1. Эпитопы антигенов (а), упрощенная структура антитела: рецептора В-клетки с двумя активными
центрами (б) и упрощенное строение рецептора Т-клетки (в)
В каждом Fab-фрагменте у обеих цепей различают вариабельный (Variable, V) и константный (Constant,
С) домены: соответственно для легкой цепи VL и CL и для тяжелой цепи VH и CH1. В Fab-фрагменте поддерживается попарное взаимодействие доменов друг с другом – VL с VH и CL с CH1. Установлено, что вариабельные домены легких и тяжелых цепей – различающиеся между собой последовательности первых
(N-концевых) 110 аминокислот цепи, а константные участки – оставшиеся одинаковые С-концевые аминокислоты (карбоксильные группы).
В пределах каждого из V-доменов (N-концевых доменов) L- и Н-цепей содержится несколько пространственно разнесенных участков (протяженностью от 6 до 10 аминокислотных остатков), отличающихся высокой степенью вариабельности, – гипервариабельных участков. Вариабельные участки обеих ветвей в
совокупности образуют антигенсвязывающий центр. Для каждой молекулы пространственная структура
такого центра уникальна и поэтому ее называют идиотипической детерминантой. Гипервариабельные
участки V-доменов формируются при генерации новых клеток с различными антителами в результате рекомбинации генов, локализованных в различных хромосомах. Антигеносвязывающий центр специфически
связывается с определенной частью пространственной структуры антигена (антигенной детерминантой),
называемой эпитопом. Специфичность (вариант пространственной структуры) проявляется в возникновении между аминокислотными остатками антигеносвязывающего центра (или паратопа антитела) и эпитопа
антигена многочисленных нековалентных связей (водородных, электростатических, ван-дер-ваальсовых и
гидрофобного взаимодействия), сила которых обратно пропорциональна степени расстояния между взаимодействующими химическими группами (1/dn, n > 1). Благодаря соответствию пространственных структур эпитопа и паратопа, наблюдается их тесное сближение и надлежащая суммарная энергия связи. Мера
прочности связи (силы связывания, степень сродства) паратопа антитела с отдельным эпитопом антигена,
именуется аффинностью антитела. Функциональная аффинность определяется также числом антигенсвязывающих центров (от одного до 10 (у пентамера)) в молекуле антитела и их способностью связываться
с многочисленными эпитопами данного антигена.
В V-домене находится эпитоп, связанный с антигенсвязывающим участком молекулы иммуноглобулина (например, антиидиотической сыворотки), который именуется идиотопом. Идиотоп локализован вне
антигенсвязывающего центра.
Иммуноглобулины могут содержать один из двух типов легких цепей (изотипов легких цепей), задаваемых последовательностями аминокислот С-домена: k-цепи (каппа-цепи, CLk) и O-цепи (лямда-цепи, CLO).
Известно, что приблизительно 60% антител содержат k-цепи, а 40% – O-цепи. Кодируются k-цепи генами,
расположенными на хромосоме 2, а O-цепи – генами длинного плеча хромосомы 22.
Антитела, в зависимости от характера аминокислотной последовательности V-домена H-цепи, могут
принадлежать к таким классам иммуноглобулинов как G, А, М, Е и D (или IgG (тяжелая цепь Ȗ. Опсонизация
257
УЧЕНЫЕ ЗАПИСКИ
№8, 2011
является основной функцией такого антитела), IgA (Į. Нейтрализация на поверхности слизистых оболочек), IgM (µ. Нейтрализация и опсонизация), IgD (į. Рецептор на мембране лимфоцита) и IgE (İ. Прикрепляется к поверхности тучных клеток)). Они отличаются друг от друга размерами молекул, электрическим
зарядом, аминокислотным составом и содержанием углеводов. У некоторых классов выделяют подклассы. В частности, у иммуноглобулина IgG человека имеются подклассы IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4. Классы и
подклассы, вместе взятые, называют изотипами тяжелой цепи иммуноглобулинов. Изотип тяжелой цепи
является маркером очередности развития иммунного ответа. Так, при первичном попадании антигена синтезируется вначале большое количество IgM, а на заключительной стадии – IgG. При вторичном иммунном
ответе синтезируются преимущественно антитела IgG. Переключение изотипов контролируется несколькими механизмами иммунной системы. Тяжелые цепи иммуноглобулинов человека кодируются генами,
расположенными на длинном плече хромосомы 14.
Известно, что отдельные особи одного вида продуцируют несколько отличающихся вариантов иммуноглобулинов в пределах одноименного изотипа – аллели.
Из изложенного следует, что иммуноглобулины содержат такие виды антигенных детерминант как изотипические (характеризующие принадлежность иммуноглобулина к определенному классу), аллотипические (соответствующие аллельным вариантам иммуноглобулина) и идиотипические (отражающие индивидуальные особенности иммуноглобулина).
Fc–фрагмент – часть константной области тяжелой цепи, которая представлена в основном доменами
CH2 и CH3. Он предназначен для взаимодействия с клетками иммунной системы: отвечает за эффекторные
функции, к которым относится как связывание иммуноглобулина с тканями организма и различными клетками иммунной системы, так и регулирование активации системы комплемента.
Комплемент – система сывороточных протеинов (белков) и нескольких белков клеточных мембран.
Система комплемента имеет пять эффекторных функций, среди них опсонизация (покрытие клеток патогенов молекулами иммуноглобулинов) микробов для поглощения их фагоцитами и индукция специфических
антител. Стадия индукции включает момент поступления антигена в организм и его ферментативной переработки с целью доступности антигенных пептидных детерминант к распознаванию Т-клетками. Рецепторная функция системы комплемента состоит в распознавании «свой-чужой» («свое» и «не-свое»). Такая
дифференцировка возможна из-за присутствия на собственных клетках организма-хозяина регуляторных
молекул, подавляющих активацию комплемента. Активация системы комплемента может быть инициирована
непосредственно клетками микроорганизмов (мембраны которых разрушаются без участия антител), во время связывания с углеводами поверхностных структур микробных клеток и комплексами антиген-антитело.
Нейтрофилы, макрофаги и другие мононуклеарные фагоциты несут на своей мембранной поверхности
рецепторы для Fc-фрагмента. Следовательно, если антитела связались с патогенным микроорганизмом, то
они могут своим Fc-фрагментом взаимодействовать и с фагоцитами. Благодаря этому клетки возбудителя
будут поглощены и разрушены фагоцитами. Антитела в данном случае действуют как опсонины.
Рецепторы Т-клеток. Рецептор представляет собой комплекс из гетеродимеров и молекулы CD3. Гетеродимер состоит из двух полипептидных цепей, соединенных дисульфидными связями. Большая часть
каждой из двух цепей рецептора находится вне клетки и свернута в виде вариабельного (V) и константного
(С) доменов. Выделяют такие рецепторы Т-клеток как ТкР-1 и ТкР-2, гетеродимеры которых состоят соответственно из JG- и DE-цепей. Антигенсвязывающим участком Т-рецептора служит V-домен D и E цепей.
Молекула CD3 представлена несколькими пептидными цепями (J G H [ K). Она участвует в передаче
сигнала от распознающего антиген гетеродимера (Į, ǃ) внутрь клетки.
Врожденный иммунитет. Он практически не нуждается в межклеточных контактах и коммуникациях.
Базируется, прежде всего, на системе комплемента. За его проявление и некоторые посреднические функции в процессе активации механизмов адаптивного иммунитета отвечают фагоциты (например, мононуклеарные фагоциты (допустим, макрофаги), нейтрофилы и эозинофилы) и ряд вспомогательных клеток
(например, базофилы, тучные клетки и тромбоциты). Фагоциты имеют различные деструктивные механизмы и области сосредоточения. Макрофаги и нейтрофилы, активированные микробными продуктами, продуцируют цитокины и другие биологически активные медиаторы.
Врожденный иммунитет проявляется через контактное взаимодействие с клетками-жертвами. При контакте в клетке запускается один из двух механизмов распознавания и уничтожения чужеродных тел. Так,
механизм фагоцитоза проявляется в связывании на поверхности фагоцитов малых чужеродных тел (в их
числе, бактериальных или собственных поврежденных клеток), последующем их захвате, заключении во
внутреннюю мембранную везикулу (фагосому) и биохимическом расщеплении специальными ферментами
содержимого фагосомы на фрагменты антигенных пептидов. Впрыскивание в клетки-жертвы разрушительных частиц происходит тогда, когда клетки контактируют с крупными чужеродными телами (например,
опухолевыми клетками).
Система адаптивного иммунитета. Она характеризуется распознаванием и классификацией агентов
на «свой» и «чужой», первичным гуморальным ответом и при повторном контакте с теми же антигенами
258
МАТЕМАТИКА, ИНФОРМАТИКА, ФИЛОЛОГИЯ И ЛИНГВИСТИКА
меньшей дозы ускоренным вторичным иммунным ответом, основанном на клетках иммунологической памяти (рис. 2). В основном адаптивный иммунный ответ базируется на постоянных межклеточных контактах и кооперации между клетками. Компонентами данного иммунитета служат клетки памяти, лимфоциты
и антитела (рис. 3). Они специфически распознают (связывают) конкретный возбудитель внутри и вне
клеток, в тканевой жидкости и крови и инициируют иммунный ответ.
Рис. 2. Иммунный ответ адаптивного иммунитета на антигены одного (а) и нескольких (б) типов
Функционирование cистемы адаптивного иммунитета тесно связано с комплементарностью пространственных молекулярных структур антигена и молекулярными образованиями организма, в частности, случайно приближающегося к нему антитела, рецептора В-клетки или рецептора Т-клетки.
Рис. 3. Схематичное представление лимфоцитных процессов иммунной системы [3]
Активация В-клетки зависит от природы связанного ею нативного антигена: без участия Т-клеток
либо с их помощью. Помощь оказывается лимфокинами (лимфоцитными цитокинам), выделяемыми
Т-лимфоцитами. Т-клетка активируется в том случае, когда она обнаружит антиген, связанный с молекулами MHC на антигенпрезентующей клетке (АПК). АПК расщепляет антиген, связывает образующиеся пептиды со специальными участками МНС и представляет пептиды антигена на своей поверхности. В лимфоидных тканях активация B- и Т-клеток индуцирует в них цепочку биохимических процессов на уровне генов.
Клетки претерпевают структурные изменения. В такой ситуации происходит синтез цитокинов и рецепторов, взаимодействие которых инициирует вначале профилерацию, а затем созревание размноженных кле-
259
УЧЕНЫЕ ЗАПИСКИ
№8, 2011
ток с их последующей дифференцировкой в клетки иммунологической памяти или эффекторные клетки.
Появившиеся клетки памяти сразу не принимают участие в устранении антигенов и их носителей, несмотря
на то, что они определяют количество таких лимфоцитов. Клетки памяти появляются не только при первичном, но и при повторном контакте со своим антигеном. Клетки памяти (B- и T-клетки) расселяются в
основном по В- и Т-зависимым зонам лимфоидных тканей и сохраняются там долгое время, обеспечивая
ускоренный иммунный ответ при повторной встрече с патогенном даже меньшей концентрации. В-клетки
памяти непрерывно перемещаются из тканей в лимфо- и кровоток и обратно, а также накапливаются в
костном мозге.
В-лимфоциты распознают свободный антиген. После возникновения связи антигенного рецептора
В-клетки с антигеном в ней начинается пролиферация и дифференцировка как в клетки памяти, так и
плазматические клетки (рис.4).
Рис. 4. Клональная селекция, пролиферация и дифференцировка В-клеток
Плазматические клетки имеют короткую продолжительность жизни, запрограммированную в ее генетическом коде. Они секретируют большое количество антигенсвязывающих растворимых молекул, антител, распознающих исходный антиген. Полученные в результате клонирования лимфоциты незначительно
отличаться от исходной клетки. Лимфоциты, не взаимодействующие с антигенами, постепенно отмирают.
Следует отметить, что селекция Т-клеток в тимусе характеризуется большей сложностью, нежели
В-лимфоцитов. Положительная селекция направлена на отбор тимоцитов, которые экспрессируют рецепторы TCR с большим сродством к молекулам MHC. Отрицательная селекция направлена на сохранение тимоцитов с умеренным сродством к аутологичным комплексам MHC-пептид и клонов, распознающих
органоспецифические антигены других органов организма. Одновременно с селекцией происходит разделение тимоцитов на субпопуляции. В Т-зонах лимфоидных узлов происходит при действии антигена,
презентуемого дентридными клетками, дифференцировка активированных Т-лимфоцитов (CD4+, CD8+) в
долгоживущие Т-клетки памяти, с активации которых начинается вторичный иммунный ответ. Существуют
эффекторные и центральные Т-клетки памяти. Эффекторные клетки памяти мигрируют в костный мозг и
нелимфоидные органы, а центральные Т-клетки – постоянно возвращаются в Т-зоны вторичных лимфоидных органов.
Литература:
1. Искусственные иммунные системы и их применение: Пер. с англ. / Под ред. Д. Дасгупты. – М.: Физматлит,
2006. – 344 с.
2. Ярилин А. А. Иммунология: учебник. – М.: ГЭОТАР-медиа, 2010. – 752 с.
260
МАТЕМАТИКА, ИНФОРМАТИКА, ФИЛОЛОГИЯ И ЛИНГВИСТИКА
3. Acklien U. The Danger Theory and its Application to Artificial Immune Systems / U. Acklien, S. Cayzer.
Proceedings of the 1st International Conference on Artificial Immune Systems (ICARIS). Canterbury, UK.
2002. P. 141–148.
4. Iqbal A. Danger Theory Metaphor in Artificial Immune System for System Call Data / A. Iqbal. Universiti
Teknologi Malaysia: Faculty of Computer Science and Information Systems, 2006. 207 p.
5. De Castro L. N. Artificial Immune Systems: A New Computational Intelligence Approach / L. N. de Castro, J.
Timmis. Springer-Verlag, London. UK, 2002. 364 р.
261