антибиотик для больного с инфекционным обострением хозл c

і
АНТИБИОТИК ДЛЯ БОЛЬНОГО С ИНФЕКЦИОННЫМ
ОБОСТРЕНИЕМ ХОЗЛ C ТЯЖЕЛЫМ ТЕЧЕНИЕМ
Л.В. Юдина, к. мед. н., доцент
/Национальная медицинская академия последипломного образования имени П.Л. Шупика, Киев/
И
нфекционное обострение хронического обструктивного заболевания
легких (ХОЗЛ) можно определить
как декомпенсацию респираторного статуса больного вследствие превышения порога
бактериальной нагрузки слизистой оболочки
бронхиального дерева, что проявляется усугублением клинической симптоматики, усилением бронхиальной обструкции и ухудшением качества жизни. Развитие обострений
заболевания является характерной чертой
течения ХОЗЛ, частота обострений прогрессивно увеличивается с нарастанием тяжести
заболевания. Частое развитие обострений у
больных ХОЗЛ приводит к более низкому качеству жизни [1] и, вероятно, ведет к более
быстрому прогрессированию заболевания
[2]. Более того, тяжелое обострение заболевания является основной причиной смерти
больных ХОЗЛ [3].
Диагностика обострений ХОЗЛ не требует от врача каких-либо дополнительных исследований и основана лишь на тщательном
анализе клинического течения заболевания,
данных объективного исследования по сравнению с исходным (предшествующим) статусом. С помощью этих критериев становится
возможным не только клинически верифицировать инфекционное обострение, но и
ориентировочно определить его тяжесть. Для
решения вопроса о необходимости назначения антибиотиков (АБ) важно знать основные
симптомы обострения.
Обострение ХОЗЛ характеризуется нарастанием одышки, усилением кашля, нарастанием числа свистящих хрипов, увеличением
продукции мокроты и повышением ее гнойности, появлением ощущения заложенности в
грудной клетке, появлением периферических
отеков [2, 3]. Эти симптомы условно можно
разделить на основные (усиление кашля, увеличение объема мокроты, появление гнойной мокроты) и дополнительные (лихорадка,
усиление кашля, усиление хрипов в легких,
увеличение частоты дыхания или частоты
сердечных сокращений на 20% по сравнению с показателями до обострения). Наличие у больного гнойной мокроты (появление
или усиление гнойности) или увеличение ее
количества, а также признаки дыхательной
недостаточности свидетельствуют о высокой
бактериальной нагрузке слизистой оболочки
бронхиального дерева, что позволяет расценивать данную ситуацию как инфекционное
обострение ХОЗЛ. Клиническим маркером
выраженного воспаления нижних отделов
респираторного тракта с наличием большого количества микроорганизмов является выделение гнойной мокроты. С позиций
клиницис та наличие зеленоватой (гнойной)
мокроты у больных ХОЗЛ в противоположность светлой (слизистой) мокроте считается
одним из надежных и самых простых признаков инфекционного воспаления, которое
и является показанием к назначению антибактериальных препаратов. У амбулаторных
больных с ХОЗЛ имеется тесная корреляция
между гнойнос тью мокроты и наличием в ней
микроорганизмов. Поэтому в клинической
практике наличие гнойной мокроты остается
основным клиническим маркером инфекционного обострения ХОЗЛ.
Современные международные рекомендации по лечению ХОЗЛ (GOLD – Global Initiative
for Chronic Obstructive Lung Diseases, updated
2011) указывают, что показанием к назначению
АБ у больных ХОЗЛ считается диагностика
инфекционного обострения, соответствующая критериям N.R. Anthoniesen [7, 8]. Данные N.R. Anthoniesen свидетельствуют, что
наилучший эффект достигается при I и II типе
обострений ХОЗЛ. Эффективность антибактериальных препаратов прямо пропорциональна тяжести обострения заболевания,
которая максимально выражена при обострении ХОЗЛ І типа, т.е. наличии трех главных
симптомов обострения (эффективность антибиотикотерапии – 63%, плацебо – только
43%). Показанием для назначения АБ может
быть также наличие двух из основных вышеперечисленных признаков (II тип обострения),
но обязательным симптомом при этом должно
быть наличие гнойной мокроты. Назначение
антибиотиков при ХОЗЛ обосновано, так как
на 77% снижает смертность в ближайший
период, на 53% уменьшается риск неудач в
терапии обострений ХОЗЛ и на 44% – гнойность мокроты [9]. У больных с легким обострением ХОЗЛ антибиотикотерапия не влияет
на эффективность лечения, поскольку не все
обострения имеют бактериальную природу [7,
8]. Большинство экспертов в настоящее время
сходятся во мнении, что антибиотики показаны больным с обострением ХОЗЛ, которое
соответствует критериям Anthonisen (усиление одышки, увеличение объема мокроты и
усиление «гнойности» мокроты).
Среди основных причин обострений ХОЗЛ
удельный вес инфекционных обострений заболевания достигает 80%, из которых на долю
бактериальных агентов приходится около
50%, а 30% – составляют вирусы [4].
Одним из основных критериев выбора первоначального антибактериального препарата
является знание спектра ключевых микроорганизмов в развитии обострений ХОЗЛ и
вероятность этиологической роли того или
иного микробного патогена в конкретной клинической ситуации. Для выбора оптимального
АБ целесообразна стратификация пациентов
в зависимости от тяжести обострения ХОЗЛ.
При легком обострении наиболее частыми
клинически значимыми микроорганизмами являются H. influenzae (нетипируемые и
некапсулированные формы), S. pneumoniae,
M. catarrhalis. Отмечен высокий удельный
вес Haemophilus parainfluenzae (до 25% всех
тяжелых обострений ХОЗЛ) [5]. При более тяжелом обострении (выраженная дыхательная
недостаточность, декомпенсация сопутствующей патологии и др.), нередко требующем госпитализации в отделение интенсивной терапии, удельный вес вышеназванных
микроорганизмов снижается и повышается
доля грамотрицательных бактерий, в частности, различных видов Enterobacteriaceae,
вплоть до Р. aeruginosa. Фактором, имеющим
достоверную связь с инфекцией синегнойной
палочкой, явился показатель объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1)
<50% от должной величины [6].
При принятии решения о назначении АБ
больным с инфекционным обострением ХОЗЛ
принципиально важным следует считать
www.health-medix.com
9
і
STATE-OF-ART TECHNOLOGY AND MEDICATION
Таблица 1. Спектр ключевых микроорганизмов в развитии обострений ХОЗЛ
Микроорганизм
Частота встречаемости
СУЧАСНІ ПРЕПАРАТИ ТА ТЕХНОЛОГІЇ
H. influenzae
S. pneumoniae
M. catarrhalis
M. pneumoniae
C. pneumoniae
Enterobacteriacеae и Pseudomonas spp.
10
22,0–52,0% [13, 14]
15,5–20,4% [13]
8,3–12,6% [13]
6–9% [15]
5–7% [16]
42,8–63,5% [10]
цель антибиотикотерапии, которая должна
заключаться в эрадикации возбудителя, ибо
эрадикация этиологически значимых микроорганизмов определяет продолжительность
ремиссии и сроки наступления последующего рецидива. В случаях полной эрадикации возбудителя требуется больше времени
до следующего обострения, обеспечивается
стойкость ремиссии и большая продолжительность безрецидивного периода. С этой
целью целесообразно использовать антибиотик, который может справиться с микробной
флорой, заселяющей дыхательные пути каждого конкретного больного. В случаях неполной эрадикации микроорганизмов ремиссия,
как правило, нестойкая и непродолжительная.
У больных с запущенными стадиями ХОЗЛ
возрастает роль грамотрицательных микроорганизмов (табл. 1). Исследование Eller и
соавторов выявило среди причинных факторов обострения ХОЗЛ очень высокую частоту Enterobacteriaceae и Pseudomonas spp.:
на их долю приходилось 48,2% всех причин
бактериальных обострений ХОЗЛ, причем
среди больных с ОФВ1 ≤35% доля грамотрицательных микроорганизмов составляла 63,5%
[10]. В исследовании Miravitlles и соавторов
микроорганизм Pseudomonas aeruginosa был
выявлен у 15% госпитализированных больных с обострением ХОЗЛ, причем фактором,
имеющим очень высокую связь инфекции с
синегнойной палочкой, явился показатель
ОФВ1, составляющий <50% от должной величины [11].
Особо пристального внимания заслуживает инфекция Pseudomonas spp., так как требует
специфической и более длительной антимикробной терапии. Высокий риск возник-
новения инфекции Pseudomonas spp. может
быть связан с низкими функциональными
легочными показателями больных, приемом
стероидов, частыми курсами антимикробной
терапии, низким питательным статусом больных и наличием бронхоэктазов [12].
В свете современных требований к АБ, назначаемых больным с обострением ХОЗЛ,
оптимальным следует считать препараты со
следующими свойствами:
• антимикробная активность против основных бактериальных возбудителей;
• высокая концентрация АБ в слизистой
оболочке респираторного тракта;
• безопасность и хорошая переносимость;
• удобный режим дозирования.
В настоящее время для лечения обострений ХОЗЛ обычно рекомендуются три группы
препаратов:
• β-лактамы – амоксициллин, амоксициллин/клавулановая кислота, пероральные
цефалоспорины II поколения (цефуроксима аксетил, цефаклор);
• макролиды (кларитромицин, азитромицин, спирамицин);
• ф т о р х и н о л о н ы (ц и п р о ф л о кс а ц и н,
лево флоксацин, моксифлоксацин), что
предписано в приказе МЗ Украины от
27.06.2013 г. №555.
Назначение АБ больным с обострением ХОЗЛ осуществляется эмпирически без
идентификации возбудителя. Следует иметь
в виду, что результаты лечения зависят при
прочих равных условиях от своевременности начатой антибактериальной терапии: чем
раньше она назначается – тем быстрее купируется обострение, снижается риск госпитализаций. Поскольку АБ терапия обострений
Таблица 2. Выбор антибиотика при инфекционном обострении ХОЗЛ
Группа
Определение
Пероральная терапия
А
Легкое течение без факторов
риска* неблагоприятного
исхода
Течение средней тяжести
с фактором/факторами риска
Тяжелое течение с риском
Ps. aeruginosa
β-Лактамы (пенициллин,
ампициллин, амоксициллин),
тетрациклин, ко-тримоксазол
β-Лактам/ингибитор β-лактамаз
В
С
Альтернативная
пероральная терапия
β-Лактамы, макролиды,
цефалоспорины II и III поколений, кетолиды
Фторхинолоны
Фторхинолоны
Примечание: * – факторами риска неблагоприятного исхода являются: наличие сопутствующих заболеваний,
тяжелая форма ХОЗЛ, частые обострения – более 3 раз в год, применение антибиотиков в течение последних
3 месяцев.
МЛ №3–4 (109–110) 2014 р.
ХОЗЛ носит эмпирический характер, при выборе оптимального препарата целесообразна
стратификация пациентов в зависимости от
тяжести обострения (табл. 2).
В настоящее время фторхинолоны (ФХ)
оправданно остаются одними из самых назначаемых антибактериальных препаратов.
Это обусловлено тем, что этот класс антибактериальных препаратов обладает широким
спектром действия, хорошими фармакокинетическими характеристиками, низкой токсичностью и что особенно важно – ФХ активны
в отношении микроорганизмов с приобретенной резистентностью ко многим антибактериальным препаратам. В отечественной и
зарубежной литературе представлено достаточно много доказательств – это результаты
мультицентровых исследований, клинические
наблюдения и экспериментальные работы,
посвященные эффективности и безопасности
ФХ. ФХ являются ингибиторами ДНК-гиразы.
Блокирование этого фермента приводит к
нарушению деления, бактериостазу и быстрой
гибели клеток. ДНК-гираза относится к классу
топоизомераз II типа. Топоизомеразы содержатся как в клетках прокариотов (бактерий),
так и эукариотов (млекопитающих), однако
этот фермент у прокариотов и эукариотов
различается по структуре и функциям; так,
ДНК-гираза является основным ферментом,
отвечающим за подготовку к репликации
ДНК в хромосоме бактерий. Эти функции
ДНК-гиразы свойственны только бактериям,
у млекопитающих подобный фермент – топоизомераза II – не катализирует укладку ДНК и
отличается низкой чувствительностью к ФХ,
чем и объясняется отсутствие токсических
эффектов, связанных с нарушением биосинтеза ДНК. Однако в бактериальной клетке
имеется еще одна мишень для ФХ – топоизомераза IV. Оба фермента (и ДНК-гираза,
и топоизомераза IV) необходимы для синтеза
бактериальной ДНК. Причем было показано,
что у грамотрицательных бактерий первичной
мишенью является ДНК-гираза, а у грамположительных бактерий – топоизомераза более
чувствительна к фторхинолонам. Таким образом, высокая внутриклеточная концентрация
и ингибирование ферментов-мишеней определяют высокую бактерицидную активность
препаратов этой группы.
Все ФХ обладают бактерицидным эффектом, который проявляется при минимальной
подавляющей концентрации (МПК) или при
концентрации, превышающей МПК не более
чем в 2–4 раза. Фторхинолоны второго поко-
і
ления (ципрофлоксацин, офлоксацин) традиционно достаточно широко используются при
терапии обострения ХОЗЛ. Препараты данного класса обладают хорошими фармакокинетическими свойствами: способностью к
созданию высокой концентрации в слизистой
оболочке бронхов и мокроте, высокой биодоступностью (70–95%), низким связыванием
с протеинами плазмы крови (10–30%), возможностью назначения в два приема. Фторхинолоны обладают высокой активностью
против H. influenzae и M. catarrhalis, других
грамотрицательных бактерий, внутриклеточных патогенов.
Одним из ярких и хорошо изученных ФХ
является ципрофлоксацин – единственный
пероральный препарат для терапии инфекции P. aeruginosa. Ципрофлоксацин обладает
бактерицидным действием не только на размножающиеся, но и на покоящиеся клетки,
для которых характерен наиболее длительный
постантибиотический эффект. В некоторых
исследованиях была показана более высокая
эффективность ципрофлоксацина при терапии обострения ХОЗЛ по сравнению с другими
препаратами. Ципрофлоксацин обеспечивал
более высокую эрадикацию бактериальных
возбудителей по сравнению с кларитромицином (91% против 77%; р=0,01) [12] и по сравнению с цефуроксима аксетилом (96% против
82%; р=0,01) [13]. Кроме того, после терапии
ципрофлоксацином значительно увеличивались сроки до рецидива обострения ХОЗЛ:
142 дня против 51 дня после терапии кларитромицином [12].
Недостатком новых (респираторных) фторхинолонов является их низкая активность по
отношению к некоторым грамотрицательным
бактериям (в частности, P. aeruginosa).
Фак торами риска колонизации
P. aeruginosa при обострении ХОЗЛ являются:
• имеющая место недавняя госпитализация;
• частые назначения антибактериальных
препаратов (>4 раз в год) или прием АБ
в предыдущие 3 месяца;
• тяжелое течение (ОФВ 1 <30% от должного);
• прием пероральных стероидов (>10 мг
преднизолона ежедневно в последние
2 недели).
Наличие хотя бы двух вышеперечисленных
факторов у пациентов с ХОЗЛ свидетельствует о том, что существует риск колонизации
P. aeruginosa. Поэтому пациентам с тяжелым
течением ХОЗЛ с факторами риска рекомен-
довано в качестве препарата первого ряда
использовать ципрофлоксацин.
Сейчас в арсенале практических врачей
появился новый ФХ Цифран ОD – ципрофлоксацин пролонгированного действия,
который является инновационным продуктом меж дународной фармацевтической
компании Ранбакси. Цифран ОD изготовлен
по особой FED технологии (FloatErodeDiffusi
onTechnology), обеспечивающей длительное
нахождение таблетки в желудке. В основе
таблетки находится полимерная матрица,
обеспечивающая постепенное послойное
выделение ципрофлоксацина из таблетки.
Специальные наполнители, взаимодействуя
с кислым желудочным содержимым, вызывают всплытие таблетки на поверхность содержимого желудка и обеспечивают флотацию
таблетки в верхних слоях, предупреждая ее
преждевременную (до полного растворения)
эвакуацию из желудка на протяжении 8–10
часов. Препарат принимается только 1 раз в
сутки. Одна таблетка Цифрана ОD 500 мг или
1000 мг, принятая 1 раз в сутки, обеспечивает
терапевтический эффект, эквивалентный приему двух обычных таблеток ципрофлоксацина
250 мг и 500 мг соответственно, которые принимаются дваж ды в сутки.
Технология FED Цифран ОД увеличивает
на 20% количество всасываемого препарата
и позволяет создать более высокую терапевтическую концентрацию в сыворотке крови
и тканях.
Таким образом, для лечения пациентов с
тяжелым течением ХОЗЛ огромное значение
имеет выбор антибактериального препарата.
Согласно приказу МЗ Украины от 27.06. 2013 г.
№555 для лечения инфекционного обострения ХОЗЛ рекомендовано использовать препараты трех групп (β-лактамы, макролиды и
ФХ). Для лечения наиболее тяжелого течения
ХОЗЛ у пациентов с факторами риска колонизации P. aeruginosa препаратами выбора
являются ФХ. Преимущество отдается ципрофлоксацину, который оказывает наиболее
выраженный эффект на Enterobacteriacеae и
Pseudomonas aeruginosa. Ципрофлоксацин
является единственным пероральным препаратом для терапии инфекции P. aeruginosa,
что может оказаться особенно важным для
лечения пациентов в амбулаторных условиях.
Инновационная форма препарата Цифран ОD
с пролонгированным высвобождением, предложенная компанией Ранбакси, позволяет
назначать препарат 1 раз в сутки, что улучшает
приверженность пациента к проводимому
лечению и увеличивает шансы на ликвидацию
обострения.
Литература
1. Seemungal T.A.R., Donaldson G.C., Paul E.A. et al.
Effect of exacerbation on quality of life in patients
with chronic obstructive pulmonary disease //
Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 1998. – Vol. 151. –
P. 1418–1422.
2. Donaldson G.C., Seemungal T.A.R., Bhowmik A.,
Wedzicha J.A. Relationship between exacerbation
frequency and lung function decline in chronic
obstructive pulmonary disease // Thorax. – 2002. –
Vol. 57. – P. 847–852.
3. Zielinski J., MacNee W., Wedzicha J. et al. Causes of
death in patients with COPD and chronic respiratory
failure // Monaldi Arch. Chest Dis. – 1997. – Vol. 52. –
P. 43–47.
4. Дворецкий Л.И. Практические аспекты антибактериальной терапии. – Режим доступа:
www.Ivrach.ru/2003/03.
5. Fagon J.Y., Chastre J., Trouillet J.L. et al.
Characterization of distal bronchial microflora
during acute exacerbation of chronic bronchitis:
use of the protected specimen brush techique in 54
mechanically ventilated patients // Am. Rev. Respir.
Dis. – 1990. – Vol. 142. – P. 1004–1008.
6. Miravitlles M., Espinosa С., Fernandez-Laso E.
et al. Relationship between bacterial flora in sputum
and functional impairment in patients with acute
exacerbations of COPD // Chest. – 1999. – Vol. 116. –
P. 40–46.
7. Anthonisen N.R., Manfreda J., Warren C.P.W. et al.
Antibiotic therapy in acute exacerbations of chronic
obstructive pulmonary disease // Ann. Intern. Med. –
1987. – Vol. 106. – P. 196–204.
8. Авдеев С.Н. Обострение ХОБЛ: значение инфекционного фактора и антибактериальная терапия // РМЖ. – 2003. – №11 (22). – С. 1205–1211.
9. Авдеев С.Н., Чучалин А.Т. Когда и почему нужны
антибиотики при хронической обструктивной
болезни легких? – Режим доступа:
http://www.rmj.ru/Kah/t3/n1-2/5.
10. Eller J., Ede A., Schaberg T. et al. Infective
exacerbations of chronic bronchitis: relation
between bacteriologic etiology and lung function //
Chest. – 1998. – Vol. 113. – P. 1542–1548.
11. Miravitlles M., Espinosa C., Fernandez-Laso E.
et al. Relationship between bacterial flora in sputum
and functional impairment in patients with acute
exacerbations of COPD. Study Group of Bacterial
Infection in COPD // Chest. – 1999. – Vol. 116. –
P. 40–46.
12. Soler N., Torres A., Ewig S. et al. Bronchial microbial
patterns in severe exacerbations of chronic
obstructive pulmonary disease requiring mechanical
ventilation // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 1998. –
Vol. 157. – P. 1498–1505.
13. Leeper K.V., Jones A.M., Tillotson G. The changing
bacterial etiology of chronic obstructive pulmonary
disease // Chest. – 1997. – Vol. 112. – P. 21S.
14. Ball P., Harris J.M., Lowson D. et al. Acute infective
exacerbation of chronic bronchitis // QJM. – 1995. –
Vol. 88. – P. 61–68.
15. Mogulkoc N., Karakurt S., Isalska B. et al. Acute
purulent exacerbation of chronic obstructive
pulmonary disease and Chlamydia pneumoniae
infection // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 1999. –
Vol. 160. – P. 349–353.
16. Blasi F., Legnani D., Lombardo V.M. et al. Chlamydia
pneumoniae infection in acute exacerbations of
COPD // Eur. Respir. J. – 1993. – Vol. 6. – P. 19–22.
www.health-medix.com
11