принципы использования антибактериальных препаратов в
реклама
Бабанин А.А., Глотов М.А. ПРИНЦИПЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ В ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ Симферополь, 2004 г. 1 Авторский коллектив: Бабанин Андрей Андреевич – к.м.н., доцент, заведующий кафедрой медицины неотложных состояний и анестезиологии ФПО Крымского государственного медицинского университета им. С.И. Георгиевского. Глотов Максим Александрович – ассистент кафедры медицины неотложных состояний и анестезиологии ФПО Крымского государственного медицинского университета им. С.И. Георгиевского. Список сокращений: АГ – аминогликозиды ФХ – фторхинолоны ЦС – цефалоспорины НП – нозокомиальная пневмония ИТ – интенсивная терапия ОРИТ – отделение реанимации и интенсивной терапии БЛРС – бета – лактамазы расширенного спектра ПСБ – пенициллиносвязывающий белок PRSA – пенициллинрезистентный золотистый стафилококк MRSA – метициллинрезистентный золотистый стафилококк 2 Антибактериальная терапия является краеугольным камнем проведения интенсивной терапии у пациентов отделений анестезиологии и реанимации. От её своевременности, целенаправленности и адекватности зависит прогноз для жизни и здоровья множества людей. Однако, учитывая разнообразие антибактериальных препаратов, высокую стоимость большинства из них, а также трудности бактериологической диагностики, врачу практической медицины очень трудно бывает спланировать оптимальную схему лечения. В данном руководстве представлены современные подходы к использованию антибиотиков у пациентов, находящихся в критическом состоянии. Проблемные микроорганизмы Бактерии являются основными возбудителями инфекций в стационарах. Для врача практической медицины принципиальное значение имеет их разделение по следующим признакам: 1. В зависимости от потребления кислорода – аэробы и анаэробы. Последние также подразделяются на две группы: спорообразующие и неспорообразующие. 2. В зависимости от окраски по Грамму: грамотрицательные (ГР+) и грамположительные (ГР-). 3. В зависимости от формы: кокки и палочки (прочие морфологические формы встречаются довольно редко). Возбудителями тяжелых инфекций в отделениях интенсивной терапии являются, в первую очередь, три группы микроорганизмов: грамотрицательные палочки (аэробы), грамположительные кокки (аэробы) и неспорообразующие анаэробы. Именно влиянием на данные группы возбудителей и определяется эффективность того или иного антибактериального препарата, используемого врачом. Несмотря на великое множество бактерий, в любой медицинской области можно выделить т.н. проблемных микроорганизмов, инфицирование которыми протекает наиболее тяжело и наблюдается наиболее часто. Для анестезиологии и интенсивной терапии особо актуальной является проблема нозокомиальной, или внутрибольничной инфекции. Постоянный контакт бактерий с антибиотиками формирует у них резистентность и способствует селекции штаммов, которые способны привести к развитию тяжелых инфекционных процессов, плохо поддающихся терапии. К проблемным возбудителям в интенсивной терапии и хирургии можно отнести следующих возбудителей: Грамотрицательные бактерии: в подавляющем большинстве случаев возбудителями тяжелых инфекций являются грамотрицательные палочки. Если возбудители внебольничных инфекций представляют из себя, как правило, микроорганизмы с доказанной ранее патогенностью, то нозокомиальные инфекции в настоящее время вызываются бактериями, которые ранее считались условно патогенными. Способность вызвать гнойно-воспалительные заболевания у человека эти микроорганизмы приобрели в результате более чем полувекового нерационального использования антибиотиков в стационарах и амбулаторной практике. Можно выделить четыре семейства бактерий, на которые приходится львиная доля всех инфекций в хирургических, терапевтических стационарах и отделениях ОРИТ: Enterobacteriaceae, которое включает в себя таких возбудителей, как клебсиелла, кишечная палочка, протей. Pseudomonas spp., в состав которого входит наиболее проблемный возбудитель синегнойная палочка. 3 Haemophilus, включающий около 20 представителей, наибольший удельный вес из которых в плане развития тяжелых инфекций принадлежит гемофильной палочке. Neisseriaceae, из которого чаще всего встречаются ацинетобактер и моракселла. Грамположительные кокки: занимают второе место по частоте вызываемых тяжелых инфекций и первое место по частоте вызываемых послеоперационных инфекций мягких тканей. Среди них можно выделить группу стафилококков, стрептококков (к которым относится пневмококк) и энтерококков. Формирование резистентности у грамположительных кокков является одной из самых актуальных проблем современной антибактериальной терапии. В этом плане наибольшую угрозу для пациента представляют следующие штаммы грамположительных кокков: Пенициллинрезистентный золотистый стафилококк (PRSA). Метициллинрезистентный золотистый стафилококк (MRSA). Энтерококки. Данные микроорганизмы обладают природной антибактериальной резистентностью, поэтому многие распространенные антибиотики способны подавлять их рост. Если против PRSA действенны некоторые препараты, которые применяются для эмпирической терапии тяжелых инфекций, то MRSA чувствительны только к одной группе антибиотиков, зарегистрированной в Украине – гликопептидам, которые не назначаются в качестве стартовой терапии в связи с узким спектром действия. Фактически инфекции, вызванные MRSA, нельзя лечить общепринятыми комбинациями препаратов, и успех лечения в данном случае будет зависеть от своевременного распознавания возбудителя. Анаэробы: по прежнему являются частыми возбудителями послеоперационных осложнений у хирургических и гинекологических больных, а также в случае наличия участков инфицированных тканей с плохой аэрацией (например, гангрена на фоне диабетической стопы). Основным представителем неспорообразующих анаэробов кишечника является В.fragilis., кроме того, сюда относятся пептострептококки и бактероиды. Спорообразующие анаэробы (клостридии) не являются проблемными возбудителями в хирургии и ОРИТ, однако с ними (в частности, с С. difficile), связывают развитие такого серьезного осложнения антибактериальной терапии, как псевдомембранозный колит и антибиотикоассоциированная диарея. МЕХАНИЗМЫ ФОРМИРОВАНИЯ РЕЗИСТЕНТНОСТИ К АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫМ ПРЕПАРАТАМ Резистентность микроорганизмов к антибиотикам может быть природной и приобретенной. • Истинная природная устойчивость характеризуется отсутствием у микроорганизмов мишени действия антибиотика или недоступности мишени вследствие первично низкой проницаемости или ферментативной инактивации. При наличии у бактерий природной устойчивости антибиотики клинически неэффективны. Природная резистентность является постоянным видовым признаком микроорганизмов и легко прогнозируется. • Под приобретенной устойчивостью понимают свойство отдельных штаммов бактерий сохранять жизнеспособность при тех концентрациях антибиотиков, которые подавляют основную часть микробной популяции. Возможны ситуации, когда большая часть микробной популяции проявляет приобретенную устойчивость. Появление у бактерий приобретенной резистентности не обязательно сопровождается снижением клинической эффективности антибиотика. Формирование резистентности во всех случаях обусловлено генетически: приобретением новой генетической информации или изменением уровня экспрессии собственных генов. Известны следующие биохимические механизмы устойчивости бактерий к антибиотикам: 1. Модификация мишени действия. 2. Инактивация антибиотика. 3. Активное выведение антибиотика из микробной клетки (эффлюкс). 4 4. 5. Нарушение проницаемости внешних структур микробной клетки. Формирование метаболического "шунта". МЕХАНИЗМЫ УСТОЙЧИВОСТИ К АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫМ ПРЕПАРАТАМ ОТДЕЛЬНЫХ ГРУПП β-лактамные антибиотики Ферментативная инактивация. Наиболее распространенным механизмом устойчивости микроорганизмов к β-лактамам является их ферментативная инактивация в результате гидролиза одной из связей β-лактамного кольца ферментами β-лактамазами. К настоящему времени описано более 200 ферментов, различающихся по следующим практически важным свойствам: • Субстратный профиль (способность к преимущественному гидролизу тех или иных βлактамов, например пенициллинов или цефалоспоринов, или тех и других в равной степени). • Локализация кодирующих генов (плазмидная или хромосомная). Эта характеристика определяет эпидемиологию резистентности. При плазмидной локализации генов происходит быстрое внутри- и межвидовое распространение резистентности, при хромосомной - наблюдают распространение резистентного клона. • Чувствительность к применяющимся в медицинской практике ингибиторам: клавулановой кислоте, сульбактаму и тазобактаму. β-лактамазы встречаются у подавляющего большинства клинически значимых микроорганизмов, важным исключением являются микроорганизмы рода Streptococcus. Все известные в настоящее время β-лактамазы делят на 4 молекулярных класса, в пределах которых ферменты характеризуются общностью свойств и выраженной гомологией. К наиболее распространенным ферментам относятся стафилококковые β-лактамазы (встречаются у 60-80% штаммов) и β-лактамазы широкого спектра грамотрицательных бактерий (среди штаммов E.coli встречаются в 30-40% случаев). Несмотря на широкое распространение перечисленных ферментов, они не представляют серьезной проблемы для терапии, поскольку многие современные β-лактамы (цефалоспорины III-IV поколений, ингибиторзащищенные аминопенициллины, карбапенемы) не чувствительны к гидролизу. В настоящее время наибольшее значение для клинической практики имеют плазмидные βлактамазы расширенного спектра (БЛРС) грамотрицательных бактерий, поскольку они способны разрушать цефалоспорины III и, в меньшей степени, IV поколения. Рутинные методы оценки антибиотикочувствительности очень часто не выявляют этот механизм устойчивости. Чаще всего БЛРС встречаются у микроорганизмов рода Klebsiella, достаточно часто у E.coli и Proteus spp., реже у других грамотрицательных бактерий. В России в отдельных учреждениях частота распространенности этих ферментов среди клебсиелл достигает 90%. При тяжелых нозокомиальных инфекциях, вызванных Enterobacter spp., Citrobacter spp. и некоторыми другими микроорганизмами, в процессе лечения цефалоспоринами III поколения примерно в 20% случаев формируется резистентность к этим антибиотикам, обусловленная гиперпродукцией хромосомных β-лактамаз класса С. В таких ситуациях эффективность сохраняют цефалоспорины IV поколения и карбапенемы. К неблагоприятным тенденциям, наблюдаемым в последнее время, следует отнести мобилизацию ферментов класса С на плазмиды, что создает реальные предпосылки для их широкого распространения. Хромосомные β-лактамазы класса В, разрушающие карбапенемы, распространены среди редких видов микроорганизмов, например, S.maltophilia. Снижение проницаемости внешних структур грамотрицательных бактерий. Внешняя мембрана грамотрицательных микроорганизмов является препятствием для проникновения βлактамов внутрь клетки. Транспорт антибиотика через внешнюю мембрану к чувствительным мишеням осуществляется через воронкообразные белковые структуры, получившие название "порины" или "пориновые каналы". В результате мутаций возможна полная или частичная утрата 5 поринов, приводящая к выраженному в различной степени снижению чувствительности к βлактамам. Указанный механизм устойчивости встречается практически среди всех грамотрицательных бактерий, обычно в сочетании с другими механизмами. Активное выведение β-лактамов из микробной клетки. Ранее считалось, что β-лактамы активно не выводятся из микробной клетки, однако в последние годы появились сообщения о наличии у P.aeruginosa транспортных систем, осуществляющих активное выведение ряда из них и, прежде всего, карбапенемов. Модификация мишени действия. Мишенями действия β-лактамов являются ферменты – пенициллиносвязывающие белки (ПСБ), участвующие в синтезе клеточной стенки бактерий. В результате модификации, у некоторых ПСБ уменьшается сродство к β-лактамам, что проявляется в повышении МПК этих препаратов и снижении клинической эффективности. Реальное клиническое значение имеет устойчивость среди стафилококков и пневмококков. Гены модифицированных ПСБ локализованы на хромосомах. В частности, устойчивость стафилококков (S.aureus и КНС) обусловлена появлением у микроорганизмов дополнительного ПСБ, при этом маркером наличия ПСБ2а является устойчивость к метициллину или оксациллину. Частота распространения MRSA в некоторых отделениях реанимации, онкологии и гематологии в России превышает 50-60%, что создает крайне серьезные проблемы для терапии. Независимо от результатов оценки in vitro при инфекциях, вызываемых MRSA, все βлактамы следует считать клинически неэффективными и не использовать в терапии. Аминогликозиды Ферментативная инактивация. Основным механизмом устойчивости к аминогликозидам является их ферментативная инактивация путем модификации. Модифицированные молекулы аминогликозидов теряют способность связываться с рибосомами и подавлять биосинтез белка. Описаны три группы АМФ, осуществляющих инактивацию аминогликозидов, путем их связывания с различными молекулами: ААС - присоединяющие молекулу уксусной кислоты, АРН - присоединяющие молекулу фосфорной кислоты, нуклеотидил- или ANT присоединяющие молекулу нуклеотида аденина. Общее число описанных АМФ превышает 50. Для Украины и России характерна высокая частота распространения устойчивости среди грамотрицательных бактерий к гентамицину, что, вероятно, связано с необоснованно широким применением гентамицина. Частота устойчивости к нетилмицину, как правило, несколько ниже. Устойчивость к амикацину встречается достаточно редко. Снижение проницаемости внешних структур. Проникновение аминогликозидов через внешнюю и цитоплазматическую мембраны бактерий является сложным процессом. Низкая природная чувствительность к аминогликозидам некоторых микроорганизмов (например, B.cepacia) связана именно с недостаточной проницаемостью для АМП внешней мембраны этих микроорганизмов. Их мутации, приводящие к изменению структуры липополисахарида у E.coli и P.aeruginosa, могут обусловить значительное повышение устойчивости к аминогликозидам. Природная устойчивость к аминогликозидам анаэробов объясняется тем, что транспорт этих антибиотиков через цитоплазматическую мембрану связан с системами переноса электронов, которые у анаэробов отсутствуют. По этой же причине факультативные анаэробы в условиях анаэробиоза, становятся значительно более устойчивыми к аминогликозидам, чем в аэробных условиях. Практически важным фактом является природная устойчивость к аминогликозидам стрептококков и энтерококков, связанная с преимущественно анаэробным метаболизмом этих бактерий и, соответственно, невозможностью транспорта антибиотиков к чувствительным мишеням. При совместном воздействии на микробную клетку аминогликозидов и β-лактамов последние нарушают структуру цитоплазматической мембраны бактерий и облегчают транспорт 6 аминогликозидов. В результате этого между β-лактамами и аминогликозидами проявляется выраженный синергизм. Появляются данные о том, что аминогликозиды могут подвергаться активному выведению из микробной клетки. Модификация мишени действия. Основной мишенью действия аминогликозидов является 30S субъединица бактериальной рибосомы, в некоторых случаях устойчивость может быть связана с ее модификацией. Распространение и клиническое значение устойчивости, связанной с модификацией мишени незначительно. Хинолоны/Фторхинолоны Модификация мишени действия. Ведущим механизмом устойчивости к хинолонам/фторхинолонам является модификация мишеней - двух бактериальных ферментов ДНК-гиразы и топоизомеразы IV, опосредующих конформационные изменения в молекуле бактериальной ДНК, необходимые для ее нормальной репликации. Поскольку топоизомеразы выполняют несколько различные функции, то для подавления жизнедеятельности микробной клетки достаточно ингибировать активность только одного фермента, активность второго может сохраняться. Эта особенность объясняет тот факт, что для всех хинолонов можно выделить первичную и вторичную мишень действия. Первичной мишенью является тот фермент, к которому данный хинолон проявляет наибольшее сродство. Хинолонов, которые бы проявляли абсолютно одинаковое сродство к обеим топоизомеразам не существует. Основным механизмом устойчивости к хинолонам является изменение структуры топоизомераз в результате мутаций в соответствующих генах и аминокислотных замен в молекулах ферментов. Аминокислотные замены, в свою очередь, приводят к снижению сродства хинолонов к ферментам и повышению МПК препаратов. Считается, что ФХ, обладающие приблизительно одинаковым сродством к обеим топоизомеразам, в наименьшей степени способствуют селекции устойчивости. Это связано с тем, что для формирования устойчивого штамма мутации должны произойти одновременно в генах обоих ферментов, вероятность же двойных мутаций существенно ниже, чем одиночных. Активное выведение. В последние годы накапливаются данные о широком распространении среди грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов устойчивости, связанной с активным выведением хинолонов. У штаммов с высоким уровнем устойчивости к ФХ этот механизм часто сочетается с модификацией мишеней. В Украине устойчивость к ФХ (ципрофлоксацину и офлоксацину) является реальной проблемой при лечении нозокомиальных инфекций. Быстрее всего резистентность формируется у штаммов P.aeruginosa. Появляются данные о росте устойчивости к ФХ среди пневмококков. Макролиды и линкозамиды Модификация мишени действия. Основной мишенью действия макролидов и линкозамидов является 50S субъединица бактериальной рибосомы. Несмотря на различия в структуре, все эти антибиотики имеют общий участок связывания с рибосомой. У большинства бактерий устойчивость возникает в результате метилирования 23S-субъединицы РНК. Известно около 20 генов, кодирующих фермент метилазу. Метилазы широко распространены среди многих аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных бактерий. Активное выведение. Активное выведение макролидов и линкозамидов осуществляют несколько транспортных систем. Основное клиническое значение имеет система выведения, кодируемая mef-геном, распространенная среди S.pneumoniae, S.pyogenes и многих других грамположительных бактерий. Соответствующий белок-транспортер выводит 14- и 15-членные макролиды и обеспечивает невысокий уровень резистентности. Линкозамиды и 16-членые макролиды сохраняют активность. Ферментативная инактивация. Ферменты, инактивирующие макролиды и линкозамиды, описаны среди грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Некоторые из них 7 обладают широким субстратным профилем - т.н. макролидфосфотрансферазы, другие инактивируют только отдельные антибиотики (эритромицинэстеразы, распространенные среди семейства Enterobacteriaceae, линкомицинацетилтрансферазы стафилококков и энтерококков). Клиническое значение ферментов, инактивирующих макролидные антибиотики, невелико. В Украине устойчивость к макролидам и линкозамидам закономерно распространена среди метициллинорезистентных стафилококков. Среди метициллиночувствительных стафилококков частота устойчивости, как правило, не превышает 10%. В Европе в последние годы наблюдается тенденция к росту устойчивости к макролидам среди S.pyogenes, S.pneumoniae, что связывают со значительным увеличением объема применения современных макролидов (азитромицина, кларитромицина, рокситромицина) в качестве препаратов выбора для лечения инфекций ДП легкой степени. Целесообразность такого расширения показаний вызывает дискуссии. Множественная устойчивость, связанная со снижением проницаемости Снижение проницаемости внешних структур бактериальной клетки является наименее специфичным механизмом устойчивости и, обычно, приводит к формированию устойчивости одновременно к нескольким группам антибиотиков. Чаще всего причиной этого явления становится полная или частичная утрата пориновых белков. Кроме этого, относительно хорошо изучена система MAR (multiple antibiotic resistance множественная устойчивость к антибиотикам). На фоне применения тетрациклинов или хлорамфеникола формируется устойчивость не только к этим антибиотикам, но и к β-лактамам и хинолонам. Активация MAR системы приводит к одновременному снижению количества одного из пориновых белков (OmpF) и повышению активности одной из систем активного выведения. Снижение проницаемости за счет утраты или снижения количества пориновых белков встречается в ассоциации с продукцией β-лактамаз расширенного спектра. Утрата одного из пориновых белков (D2) P.aeruginosa приводит к избирательному снижению чувствительности микроорганизма к имипенему. ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ПРОВЕДЕНИЯ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ Для проведения успешного лечения имеет значение не только правильный выбор антибиотика, но и стратегия его назначения с учетом фармакокинетики, побочных эффектов и экономической целесообразности. В связи с этим существует ряд опорных моментов, которые должен учитывать врач при проведении антибактериальной терапии. 1. Тяжесть состояния пациента. В настоящее время это, пожалуй, основной фактор, который определяет стратегию назначения препаратов. В зависимости от этого существует две принципиальные схемы проведения антибактериальной терапии. В основе де-эскалационного режима терапии лежит назначение в качестве стартовой терапии препарата (или их комбинации) широкого спектра действия, который был бы способен предотвратить дальнейшее прогрессирование инфекции. В дальнейшем в зависимости от результатов микробиологических посевов переходят на антибиотики с узкой, селективной в отношении выделенного микроорганизма активностью. Де-эскалационная терапия применяется во всех случаях тяжелой, угрожающей жизни инфекции. Это наиболее часто применяемая и оправданная в интенсивной медицине стратегия. В противоположность ей, эскалационная антибактериальная терапия проводится в тех случаях, когда имеющаяся у пациента инфекция не вызывает жизнеугрожающих расстройств, и состоит в назначении антибиотиков умеренной активности, которые в дальнейшем могут быть заменены на другие препараты в зависимости от клинического эффекта или от данных бактериологических исследований. 2. Локализация инфекции и особенности её клинического течения. В большинстве случаев эти два фактора определяют выбор конкретного антибактериального препарата для эмпирически начатой терапии, поскольку часто позволяют предопределить если не конкретного возбудителя, то, по крайней мере, микробиологическую группу, к которой он относится. Например, наиболее 8 частым возбудителем нозокомиальной пневмонии является синегнойная палочка, а при перитоните на фоне прободения толстого отдела кишечника происходит обсеменение брюшной полости анаэробами. 3. Результаты экстренной бактериоскопии. В настоящий момент данный метод является одним из обязательных стандартов проведения микробиологической диагностики. Он позволяет в ранние сроки (в течении 1-2 часов) определить наиболее общие морфологические свойства возбудителя и тем самым выбрать наиболее подходящий антибактериальный препарат для проведения стартовой эмпирической терапии. 4. Побочные свойства препарата. В случае возможности назначения нескольких альтернативных препаратов иногда решающую роль в выборе антибиотика играет наличие у него определенных побочных эффектов. Так, например, аминогликозиды не могут быть назначены в качестве стартового препарата у больных с почечной недостаточностью, поскольку обладают нефротоксическим эффектом, а применение фторхинолонов не рекомендовано у детей в связи с их способностью нарушать развитие хрящевой ткани. 5. Фармакокинетические и фармакодинамические свойства отдельных препаратов, как правило, определяют прерогативу назначения их при конкретных заболеваниях. Например, изолированное традиционное применение аминогликозидов при инфекциях дыхательных путей недопустимо в связи с их низкой способностью проникать в легочную ткань. Среди всех фторхинолонов через гематоэнцефалический барьер лучше всего проходит пефлоксацин, поэтому из всей группы именно этот препарат следует назначать при лечении вторичных гнойных менингитов. 6. Результаты бактериологических посевов и чувствительности к отдельным антибиотикам. Играют большую роль в выборе антибиотика при неэффективности или недостаточной эффективности эмпирической терапии. Могут существенно снижать себестоимость терапии, поскольку позволяют достичь высокой селективности в отношении воздействия на микроорганизм. Антибактериальные препараты отдельных групп Из всего множества антибиотиков, используемых в интенсивной терапии, наиболее часто применяются бета – лактамы, фторхинолоны и аминогликозиды. Несмотря на многообразие отдельных представителей, в целом в пределах одной группы все препараты, как правило, имеют сходную терапевтическую активность, одни и те же побочные эффекты. Самой представительной в настоящее время является группа бета – лактамов, в состав которой, в свою очередь, входят пенициллины, цефалоспорины, монобактамы и карбапенемы. Пенициллины Пенициллины являются самой древней группой антибактериальных препаратов. Сам по себе пенициллин изначально использовался для лечения инфекции, вызванной в основном грамположительными микроорганизмами – стафилококком и стрептококком, однако впоследствии многие из этих возбудителей выработали резистентность к пенициллину. Основным механизмом её формирования является выработка бета-лактамаз, которые способны разрушать не только пенициллины, но и все бета-лактамы. Способность вырабатывать беталактамазы присуща и грамотрицательным бактериям, которые в настоящее время являются основными возбудителями нозокомиальных инфекций отделений хирургического профиля. Поэтому для использования в интенсивной терапии можно рекомендовать очень небольшую часть пенициллинов. К таким препаратам можно отнести синтетический препарат амоксициллин, а также группу т.н. защищенных аминопенициллинов, в которые помимо основного препарата входит какой-либо ингибитор бета-лактамаз (чаще всего – сульбактам или клавулановая кислота). Амоксициллин (Амоксил), так же, как и его предшественник ампициллин, имеет достаточно широкий спектр активности. Он действует на многие грамотрицательные микроорганизмы, 9 которые являются причиной развития внебольничных инфекций и хирургических осложнений (кишечная палочка, гемофильная палочка, протей и др.). Одним из недостатков этих препаратов является отсутствие у них влияния на возбудителей нозокомиальных инфекций – синегнойную палочку, клебсиеллу и некоторых других. Кроме того, они очень легко разрушаются беталактамазами. Из двух названных препаратов амоксициллин обладает более выгодными фармакокинетическими параметрами, особенно при пероральном применении, поэтому именно его можно рекомендовать для использования в интенсивной терапии. Основной областью его применения в данном случае являются инфекции верхних дыхательных путей и внебольничная пневмония. Совместное применение пенициллинов с ингибиторами бета-лактамаз значительно расширяет спектр их антибактериальной активности. К подобным комбинациям, которые используются во всем мире под разными торговыми названиями, относятся сочетания «ампициллин + сульбактам» (Амписульбин-КМП) и «амоксициллин + клавулановая кислота». Перечень микроорганизмов, на которые распространяется действие этих антибиотиков, включает в себя: - грамотрицательные палочки, в том числе кишечную, гемофильную палочки, протей, клебсиеллу, ацинетобактер и другие условно патогенные микроорганизмы, продуцирующие беталактамазу. - грамположительные кокки, в том числе устойчивые к пенициллину золотистый и эпидермальный стафилококк, а также стрептококки и энтерококки. - многие клостридии и неспорообразующие анаэробы, включая В.fragilis. Таким образом, ингибиторы бета-лактамаз, присоединенные к пенициллинам, позволяют достичь успеха в терапии тяжелых инфекций дыхательных, мочевыводящих, желчных путей, абдоминальных и тазовых инфекций, сепсиса. Наличие активности против очень большого числа проблемных микроорганизмов, одновременное влияние на аэробных и анаэробных бактерий дает право назначать их для эмпирической терапии, иногда только в режиме монотерапии, при широком круге заболеваний. Существенным недостатком данных представителей защищенных пенициллинов является отсутствие у них активности против синегнойной палочки. Ампициллин и амоксициллин в сочетании с ингибиторами бета-лактамаз нельзя применять для эмпирической терапии нозокомиальной пневмонии, возникшей в ОРИТ, наиболее частым возбудителем которой является синегнойная палочка. Прочие комбинации пенициллинов и ингибиторов бета-лактамаз, в частности, «тикарциллин + клавулановая кислота», «пиперациллин + тазобактам», представляют собой препараты с преимущественным антисинегнойным влиянием и применяются для эмпирической терапии тяжелых нозокомиальных инфекций. В Украине в настоящий момент не зарегистрированы. Из нежелательных реакций наиболее часто встречаются диспепсические и диспептические реакции (в том числе и при парентеральном применении препаратов). Цефалоспорины Цефалоспорины (ЦС) наиболее широко представлены в настоящий момент на фармакологическом рынке, что связано с их широким спектром активности и хорошей переносимостью. Наиболее используемой является классификация цефалоспоринов по поколениям, поскольку каждое из них характеризуется определенным спектром активности. Общим недостатком группы является отсутствие у них влияния на энтерококки, MRSA, низкая анаэробная активность, а также разрушение бета-лактамазами широкого или расширенного спектра. 10 Цефалоспорины I поколения имеют достаточно узкий спектр антимикробной активности. Их основное клиническое значение состоит в действии на грамположительную кокковую флору, в связи с чем в хирургии и анестезиологии они могут использоваться в основном для периоперационной антибактериальной профилактики. К наиболее известным представителям группы относится цефазолин (Цефазолин-КМП). Цефалоспорины II поколения, сохраняя достаточную активность против грамположительных кокков, обладают также активностью в отношении грамотрицательной флоры. В связи с этим данная группа в настоящий момент является ведущей в мировой практике для проведения периоперационной антибиотикопрофилактики. Основным представителем группы является цефуроксим (Кимацеф). Кроме того, цефуроксим – единственный парентеральный препарат из ЦС II, который может применяться для терапии нетяжелых внебольничных инфекций, в частности пневмоний, пиелонефрита, инфекций кожи и мягких тканей. Цефалоспорины первого и второго поколений значительно уступают последующим поколениям цефалоспоринов в плане лечения инфекций ОРИТ, поскольку не действуют на такие клинические значимые микроорганизмы, как синегнойная палочка, ацинетобактер, большинство анаэробов. Цефалоспорины III поколения являются одной из основных групп антибиотиков, которые применяются в отделениях интенсивной терапии. Это связано с тем, что третье поколение цефалоспоринов обладает гораздо большей активностью на грамотрицательные микроорганизмы, включая многие нозокомиальные резистентные штаммы; в отношении же грамположительной флоры активность их ниже, чем у предшественников. В качестве монотерапии данная группа препаратов показана, прежде всего, для терапии среднетяжелых внебольничных инфекций. Для лечения тяжелых и смешанных инфекций цефалоспорины обязательно сочетаются с антибиотиками других групп. Общими показаниями для их назначения являются среднетяжелые и тяжелые инфекции верхних и нижних дыхательных путей, интраабдоминальные и тазовые инфекции (в сочетании с антианаэробными препаратами), инфекции желчевыводящих и мочевыделительных путей, бактериальные менингит и эндокардит, сепсис. Среди ЦС III отдельные препараты, тем не менее, могут существенно отличаться друг от друга по оказываемому эффекту. Цефотаксим (Цефотаксим-КМП) и цефтриаксон (Цефтриаксон-КМП) являются наиболее часто применяемыми препаратами из генерации ЦС III. Спектр их активности приблизительно одинаков, однако цефтриаксон имеет самый длинный период полувыведения (до 7 часов), в связи с чем, в амбулаторной практике, может вводится 1 раз в сутки. Кроме того цефтриаксон, в отличие от цефотаксима, который выводится почками, имеет двойной путь выведения и выводится как с мочой, так и с желчью. В связи с этим препарат не требует коррекции дозы при явлениях почечной недостаточности. Необходимо помнить, что цефтриаксон не следует применять при инфекциях желчных путей, поскольку он может вызвать в таком случае псевдохолелитиаз. Не рекомендуется также применение препарата у новорожденных ввиду возможности вытеснения билирубина из связи с белками крови и развития ядерной желтухи. Свое наибольшее клиническое значение цефотаксим и цефтриаксон проявляют в следующих ситуациях: - комбинированное лечение бактериальных менингитов у взрослых и детей. В этих ситуациях один из препаратов назначается, как правило, с антибиотиком действующим на грамположительную флору (ампициллин, амоксициллин, ванкомицин) и глюкокортикоидами. 11 - внебольничные пневмонии. Внебольничными считаются пневмонии, которые возникли в сроки до 48 часов от момента поступления в стационар. Все внебольничные пневмонии в настоящее время делятся на 4 категории (см. ниже). Врачам интенсивной терапии приходится сталкиваться с внебольничными пневмониями 4 и, реже, 3 категорий. ЦС III, как и защищенные аминопенициллины, в сочетании с макролидами рекомендованы МЗ Украины для лечения внебольничной пневмонии этих групп. Особую роль в лечении инфекций ОРИТ играют цефтазидим (Цефтум) и цефоперазон (Гепацеф), которые относят в отдельную группу антисинегнойных ЦС. Наряду с общими свойствами, присущими всем ЦС III, эти два препарата обладают выраженной активностью против синегнойной палочки, причем часто превосходят в этом отношении аминогликозиды и многие фторхинолоны. Это дает преимущество при назначении цефтазидима (Цефтума) и цефоперазона (Гепацефа) для эмпирической терапии нозокомиальных инфекций любой локализации, особенно в случае пневмонии, возникшей в ОРИТ. В сравнительном отношении большей антисинегнойной активностью обладает цефтазидим. Цефоперазон имеет двойной путь выведения, но преимущественно выводится с желчью (примерно 70%), поэтому не требует коррекции дозировок при почечной недостаточности. К недостаткам цефоперазона относится его низкая способность проникать через ГЭБ, поэтому его применение при менингите нежелательно. Кроме того, общим недостатком этих двух препаратов является их низкая активность в отношении стрептококков, в т.ч. и пневмококков. Эмпирическая терапия с использованием данных препаратов может быть назначена в следующих клинических ситуациях: - Катетер – ассоциированные инфекции (назначаются с ванкомицином). - Внебольничная пневмония требующая госпитализации в ОРИТ: в сочетании с макролидом (Азимед, Класан), или полусинтетическим пенициллиназоустойчивым пенициллином (Оксациллин-КМП). - Нозокомиальная пневмония: в сочетании с аминогликозидом или полусинтетическим пенициллиназоустойчивым пенициллином (Оксациллин-КМП). - Ожоги и нейтропения (назначаются с аминогликозидами). - Послеоперационный или посттравматический менингит, в случае выявления грамотрицательных палочек - в сочетании с эндолюмбальным введением аминогликозидов. - Нейтропеническая лихорадка (число нейтрофилов менее 500 клеток в 1 мкл крови) - в виде монотерапии или в комбинации с аминогликозидами. - Синуситы и острые отиты у больных на фоне ИВЛ или установленного назогастрального зонда – вместе с ванкомицином или аминогликозидами. - Нозокомиальный неосложненный пиелонефрит. - Вентилятор- ассоциированная пневмония: в сочетании с аминогликозидами, а при наличии нейтропении – еще и с амфотерицином В или аналогичными антигрибковыми препаратами. Все ЦС III проявляют очень низкую активность против анаэробов, поэтому при терапии тяжелых абдоминальных инфекций и инфекций малого таза, где риск анаэробного инфицирования очень высок, их обязательно необходимо сочетать с антианаэробными препаратами. Области применения этих препаратов практически одинаковы. Стоимость цефоперазона несколько ниже, однако по эффективности в отношении синегнойной палочки он уступает цефтазидиму. Кроме того, применение цефоперазона на фоне приема антикоагулянтов, антиагрегантов, тромболитиков, геморрагического синдрома усиливает риск возникновения кровотечений, особенно желудочно-кишечных. При заболеваниях печени повышается риск гипопротеинемии, в целях профилактики рекомендуют назначать витамин К. 12 Из цефалоспоринов ІV поколения в нашей стране зарегистрирован цефипим. Для ЦС IV характерно увеличение активности против многих грамположительных кокков, а также очень большого числа грамотрицательных палочек, включая синегнойную палочку и большинство представителей энтеробактерий, которые резистентны к ЦС III. К недостаткам препарата можно отнести низкую активность против неспорообразующих анаэробов, в частности, B.fragilis, и энтерококков. Цефалоспорины IV поколения характеризуются большей устойчивостью, чем все другие цефалоспорины, к действию хромосомных и плазмидных β-лактамаз Основной областью приложения ЦС IV являются тяжелые, в основном нозокомиальные инфекции, вызванные флорой резистентной к действию ЦС III ; большинство исследований не обнаруживают пока что других существенных преимуществ ЦС IV над ЦС III. Таким образом, клиническая значимость данных поколений ЦС практически одинакова, а стоимость лечения существенно ниже для ЦС III. Однако данная группа антибиотиков в минимальной степени способна индуцировать синтез β лактамаз различными микроорганизмами, особенно бактериями кишечной группы. Широкое повсеместное (и вместе с тем необоснованное) применение парентеральных форм ЦС III, особенно для амбулаторной терапии инфекций дыхательных путей, в настоящее время является одной из основных причин роста резистентности госпитальной флоры к бета-лактамам. Если намеченная тенденция назначения этих препаратов будет сохраняться, то в скором времени ЦС III могут значительно утратить свое клиническое значение, и ЦС IV приобретут большую значимость. В связи с этим круг применения ЦС III следует ограничить инфекциями, требующими госпитализации в отделения различного профиля. Для лечения нетяжелых инфекций дыхательных путей более разумным является применение пероральных или парентеральных форм ЦС II или же защищенных аминопенициллинов. Пероральные цефалоспорины разных поколений в интенсивной терапии могут быть применены на поздних этапах ступенчатой де-эскалационной терапии после использования парентеральных цефалоспоринов III-VI поколений. Основной областью их применения является лечение инфекций дыхательных и мочевыводящих путей. К ним можно отнести такие препараты, как цефуроксим аксетил, цефаклор (ЦС II), цефиксим и цефтибутен (ЦС III). Побочные эффекты у цефалоспоринов встречаются относительно редко. К ним можно отнести: • Аллергические реакции. Гематологические реакции. В редких случаях может отмечаться лейкопения, эозинофилия. При применении цефоперазона возможно развитие гипопротромбинемии. • • Тетурамоподобный эффект (цефоперазон) при приеме алкоголя. • Повышение активности трансаминаз. • Флебиты (чаще при использовании цефалотина). • Диспептические и диспепсические расстройства. К бета-лактамным антибиотикам относятся еще две фармакологические группы: карбапенемы и монобактамы (последние в Украине не зарегистрированы). От остальных беталактамов карбапенемы отличаются, прежде всего, двумя особенностями: высокой устойчивостью к бета – лактамазам и более широким спектром активности, который включает в себя анаэробов и синегнойную палочку. Однако и карбапенемы не активны в отношении MRSA! 13 На украинском рынке карбапенемы представлены меропенемом и имипенемом (последний выпускается в комбинацией с циластатином – веществом, блокирующим разрушение имипенема в почках). Несмотря на то, что оба препарата обладают сверхшироким спектром активности, они не являются взаимозаменяемыми антибиотиками. В целом с учетом стоимости и эффективности основным показанием для их применения является стартовая терапия тяжелых инфекций, в том числе и нозокомиальных, которые вызваны полирезистентной или смешанной флорой. Многочисленные многоцентровые клинические исследования, в которых проводилась сравнительная оценка карбапенемов между собой и между карбапенемами и комбинированной антибактериальной терапии на основе антибиотиков других групп, позволяет сделать два важных вывода: - Несмотря на более чем двадцатилетний опыт применения карбапенемов, чувствительность клинически значимых возбудителей к ним до сих пор сохраняется; исключение составляет синегнойная палочка, резистентность которой к карбапенемам возросла. - В подавляющем большинстве исследований различий в клинической эффективности между меропенемом и имипенемом нет, между тем лечение последним препаратом требует меньших финансовых затрат. - Меропенем имеет преимущество у пациентов с предшествующими заболеваниями нервной системы и сниженной функцией почек (имипенем в таких ситуациях может вызвать судорожный синдром), и, кроме того, в отличии от имипенема, может использоваться для терапии бактериального менингита. - В некоторых исследованиях меропенем по сравнению с имипенемом проявляет значительно большую эффективность в отношении лечения синегнойной инфекции, на долю которой приходится примерно треть нозокомиальных грамотрицательных инфекций. - Несмотря на это, перечень клинических ситуаций, при которых в различных странах разрешено применение имипенема, значительно выше. Например, FDA – главное учреждение США, регламентирующее использование различных медикаментов, допускает применение меропенема только при внутрибрюшных инфекциях (в частности, перитонит) и при бактериальном менингите у детей старше 3 месяцев. Перечень же ситуаций, при которых возможно применение имипенема, значительно больше и включает в себя инфекции дыхательных путей, сепсис, полимикробные инфекции, инфекции кожи, костей, суставов и мягких тканей и др. При определении чувствительности меропенем более активен в отношении грамотрицательной флоры, имипенем - в отношении грамположительных микроорганизмов, хотя клиническое значение данного факта не однозначно для различных микроорганизмов. В отношении анаэробов оба препарата проявляют примерно одинаковую эффективность. К нежелательным и побочным эффектам группы можно отнести: • Аллергические пенициллинами). реакции (в редких случаях возможна перекрестная аллергия с • Диспепсические и диспептические расстройства: тошнота, рвота (чаще при быстром внутривенном введении), в редких случаях диарея. Нейротоксичность: судороги (при быстром внутривенном введении у пациентов с тяжелыми заболеваниями ЦНС, почечной недостаточностью) – характерна для имипенема/циластатина натрия. • Аминогликозиды Основным клиническим значением аминогликозидов (АГ) является их высокая активность против грамотрицательной флоры, включая синегнойную палочку, а также против некоторых штаммов MRSA, хотя в целом грамположительная флора умеренно чувствительна к АГ. Общим 14 свойством группы является также отсутствие влияния на анаэробы, в связи с чем аминогликозиды в интенсивной терапии практически никогда не применяются в виде монотерапии. Пневмококки (Streptococcus pneumoniae) устойчивы к воздействию аминогликозидов, поэтому назначение их при внебольничной пневмонии является грубой ошибкой. Аминогликозиды также могут быть классифицированы по поколениям, при этом в интенсивной медицине в настоящее время возможно широкое использование лишь двух препаратов: нетилмицина (АГ II поколения) и амикацина (Амицил) (АГ III поколения). С практической точки зрения имеет значение более высокая активность АГ III на штаммы, резистентные к предыдущим поколениям АГ. Общими показаниями для назначения аминогликозидов является инфекции различной локализации, которые вызваны грамотрицательными микроорганизмами семейства энтеробактерий, а также синегнойной палочкой. Таким образом, данная группа препаратов с успехом может применяться при лечении нозокомиальных инфекций. Более предпочтительным для эмпирической терапии является использование амикацина в связи с более широким спектром активности. АГ относятся к препаратом с длительным постантибиотическим эффектом. Это означает, что способность подавлять рост бактерий и вызывать их гибель сохраняются даже после удаления антибиотика из среды, а выраженность этих свойств зависит, прежде всего, от максимально создаваемой концентрации препарата в тканях. В связи с длительным постантибиотическим эффектом оптимальным режимом применения АГ в настоящее время является режим однократного введения препарата в суточной дозе. Такой способ позволяет не только увеличить эффективность АГ, но и снизить число вызываемых ими побочных эффектов. По сравнению с бета-лактамами АГ гораздо реже вызывают аллергические реакции, однако являются более токсичными препаратами. Наиболее значимыми являются наличие у них ототоксического и нефротоксического эффектов. Чаще всего данные осложнения развиваются у пациентов, имеющих исходные поражения почек и слухового аппарата, а также при применении больших доз препарата, превышении длительности его использования, на фоне гипокалийемии и дегидратации. Поэтому одной из особенностей выбора дозы АГ является необходимость учета целого ряда факторов, таких как масса тела пациента, состояние функции почек и локализация инфекции. Кроме того, длительность курса терапии АГ не должна превышать 7-10 дней. Фторхинолоны Фторхинолоны (ФХ) являются одной из наиболее интенсивно развивающихся групп антибиотиков. Исторически данная группа препаратов возникла из поколения хинолонов, которые и по сей день продолжают использоваться в медицине в виде уросептиков (налидиксовая 15 кислота). В настоящее время выделяют три генерации ФХ (в зависимости от времени синтеза), причем свойства различных генераций различаются более существенно, чем у других групп антибиотиков. ФХ I поколения носят название грамотрицательных фторхинолонов. Данная группа препаратов является активной против большого числа грамотрицательных палочек семейства энтеробактерий, синегнойную палочку, кампилобактер, действуя в том числе на полирезистентные штаммы микроорганизмов. В отношении влияния на грамположительные кокки активность незначительная (в основном это касается стафилококка, в том числе PRSA). Однако большинство стрептококков (в том числе пневмококк) и энтерококков нечувствительны к действию ФХ I. Также нечувствительны к этой группе препаратов анаэробы. Все ФХ I имеют длительный период полувыведения, поэтому назначаются, как правило, 2 раза в день, реже – 1 раз в день. К ним относятся ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, норфлоксацин и ломефлоксацин. Последние два препарата для применения в отделении ОРИТ практически не используются, поскольку имеют неудовлетворительные фармакокинетические характеристики и низкую антимикробную активность в отношении проблемных возбудителей. Остальные ФХ могут быть с успехом использованы для лечения тяжелых инфекций различной локализации. В сравнительном аспекте пефлоксацин обладает наилучшей проникающей способностью через ГЭБ, в связи с чем его применение наиболее оправдано при менингите. Ципрофлоксацин наиболее активен в отношении синегнойной палочки. ФХ II поколения носят название респираторных фторхинолонов, поскольку у них наряду со всеми свойствами ФХ I появляется выраженная активность против пневмококков, а также некоторых атипичных возбудителей, таких как микоплазмы и хламидии. Применяемыми в Украине представителями группы являются левофлоксацин, и гатифлоксацин, которые также могут быть применены для лечения тяжелых инфекций различной локализации, особенно для лечения тяжелой внебольничной пневмонии. Однако и у данной группы препаратов отсутствует выраженная антианаэробная активность. В связи с отсутствием влияния на анаэробы при тяжелых абдоминальных инфекциях и инфекциях малого таза данные ФХ I и ФХ II должны применяться только в сочетании с антианаэробными препаратами. Единственной группой ФХ, которые возможно применять при тяжелых инфекциях в виде монотерапии, являются ФХ III поколения (Флоксиум), называемые респираторные + антианаэробные фторхинолоны, которые обладают выраженной активностью против неспорообразующих анаэробов, в т.ч. B.fragilis. К их числу (из зарегистрированных в Украине препаратов) относится моксифлоксацин. Следует сказать, что разделение ФХ на поколения, особенно на II и III, очень условно. Каждому представителю II и III поколений присущи свои индивидуальные преимущества. Из всех фторхинолонов левофлоксацин является наиболее безопасным. В целом группа ФХ обладает низкой токсичностью и малым числом побочных эффектов. Наиболее серьезным из них является торможение развития хрящевой ткани, в связи с чем группа противопоказана беременным женщинам и кормящим матерям, а у детей может применяться только по особым показаниям. В редких случаях возможно развитие тендовагинитов, особенно ахилловых 16 сухожилий, что при нагрузке может вести к их разрыву. Еще более редким осложнением является развитие фотодерматитов. Макролиды Макролиды применяются в ИТ достаточно редко, что связано .с узким спектром их действия. Макролиды влияют в основном на грамположительную флору (стрептококки и стафилококки), а также на некоторые внутриклеточные микроорганизмы, такие как микоплазмы, хламидии и легионеллы. Лишь некоторые из макролидов имеют клинически значимое влияние на отдельные грамотрицательные палочки, которые чаще всего вызывают инфекции дыхательных путей – моракселлу и гемофильную палочку. В связи с этим основной областью применения макролидов в ИТ является терапия инфекций ЛОР- органов и заболеваний дыхательных путей, в том числе внебольничной пневмонии, а также инфекции мягких тканей. Для данных целей хорошо зарекомендовали себя такие препараты, как кларитромицин (Класан), азитромицин (Азимед), джозамицин и мидекамицин. Все макролиды считаются наиболее безопасной группой антибиотиков в плане развития побочных эффектов и токсичности. Наиболее частой нежелательной реакцией при их использовании являются диспепсические и диспептические расстройства. Линкосамиды Очень важной группой антибиотиков для ИТ являются линкосамиды, которые представлены такими препаратами, как линкомицин и клиндамицин. Эти препараты обладают узким спектром активности, подавляя жизнедеятельность грамположительных кокков и неспорообразующих анаэробов. Таким образом, их совместное назначение вместе с такими базисными антибиотиками, как цефалоспорины, аминогликозиды и фторхинолоны позволяет одномоментно воздействовать на весь спектр потенциальных возбудителей при тяжелых инфекциях. К недостаткам линкосамидов можно отнести отсутствие влияния на MRSA и энтерококки. Кроме того, данная группа препаратов относительно часто вызывает такое серьезное осложнение, как псевдомембранозный колит. Под влиянием ЛС подавляется рост нормальной неспорообразующей флоры кишечника, в результате чего начинает развиваться спорообразующая (клостридиальная) флора, в частности, С. difficile, которая начинает продуцировать энтеротоксин. Следствием этого является возникновение язвенного колита вплоть до прободения кишечника и развития перитонита. При появлении у пациента, получающего любые антибиотики, жидкого стула с примесью крови необходима немедленная отмена препарата и проведение ректороманоскопии. Для лечения псевдомембранозного колита необходимо применение антибиотиков, подавляющих клостридиальную флору кишечника. Чаще всего для этого используют метронидазол, реже – ванкомицин. В виде комбинированной терапии (чаще всего – с АГ или ФХ) применяются для терапии тяжелых инфекций и сепсиса при подозрении на смешанную флору. В виде монотерапии препараты также можно применять, однако лишь при доказанной кокковой природе заболевания, а не в качестве эмпирической терапии. В странах СНГ наиболее часто применяется линкомицин, в мире его давно вытеснил клиндамицин, который обладает значительно большей антимикробной 17 активностью. В связи со способностью накапливаться в костной такни ЛС имеют преимущества перед другими антибиотиками в лечении инфекций костей и суставов, вызванных чувствительной флорой. Гликопептиды Данная группа имеет очень узкий спектр активности, однако является очень важной в интенсивной терапии. Основное клиническое значение гликопептидов состоит в воздействии на резистентную кокковую флору, в частности, на MRSA, PRSA, а также резистентные к другим антибиотикам стрептококки и энтерококки. Кроме того, гликопептиды действуют на клостридии, включая С.difficile, что позволяет использовать их в терапии псевдомембранозного колита. К гликопептидам относятся ванкомицин и тейкопланин. Оба препарата достаточно токсичны (тейкопланин – в меньшей степени), обладают гемато-, ото- и нефротоксичным эффектами, а также способствуют высвобождению гистамина из тучных клеток (ванкомицин) с развитием тошноты, гипотензии, покраснения лица и шеи (синдром «красного человека»). В сравнительном аспекте более предпочтительным является использование тейкопланина в связи с меньшей токсичностью и большей антимикробной активностью препарата. Препараты других групп Наиболее широко применяемым антианаэробным препаратом является производное нитроимидазола метронидазол. Можно сказать, что в настоящее время он является основным антианаэробным препаратом, поскольку резистентность к нему у микроорганизмов отмечается крайне редко. Кроме того, спектр его активности более широк и распространяется как на анаэробы, не образующие спор, так и на клостридии. Исходя из этого, основным показанием для применения данного препарата в ОРИТ являются анаэробные инфекции любой локализации. К побочным эффектам относятся диспептические явления, гематотоксичность и нейротоксичность, а также тетурамоподобный эффект. Сульфаниламиды в настоящее время применяются очень редко в связи с высоким уровнем резистентности к ним. Тем не менее, в интенсивной терапии может быть применен комбинированный препарат из группы сульфаниламидов сульфаметоксазол/триметоприм. Фактически данный препарат может быть использован в двух ситуациях. Первая из них – лечение пневмоцистной пневмонии, которая встречается у больных СПИДом. Вторая – лечение стафилококковой инфекции, поскольку препарат способен подавлять жизнедеятельность стафилококков, включая PRSA и некоторые штаммы MRSA. Однако в последнем случае он все равно является препаратом второго ряда, поскольку для подавления стафилококка необходимо применение больших доз, что связано с высоким риском возникновения побочных эффектов. К наиболее серьезным из них относятся синдром Лайелла и Стивенса – Джонса, а также асептический менингит и диспептические расстройства. ДОЗИРОВКИ НЕКОТОРЫХ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ Препарат, форма выпуска Взрослые Дети Амоксициллин (Амоксил): Внутрь - по 0,5-1,0 г каждые 8 ч Внутрь - 30-60 мг/кг/сут в 3 табл. и капс. по 0,125, 0,25, независимо от приема пищи. приема. 0,5 0,75 и 1,0 г. Амоксициллин + Внутрь - по 0,375-0,625 г каждые 8 Внутрь и внутривенно - 2018 клавулановая кислота: табл. по 0,375 г, 0,625 г и 1,0 г; порошок для приготовления суспензии; флаконы по 0,6 г и 1,2 г. ч или по 1,0 г каждые 12 ч (лучше во время еды). Внутривенно (но не внутримышечно!) по 1,2-2,4 г каждые 6-8 ч. 45 мг/кг/сут (из расчета по амоксициллину) в 3 приема. Ампициллин + сульбактам Внутрь - по 0,375-0,75 г каждые 12 Внутрь - 50 мг/кг/сут в 2 (Амписульбин-КМП): ч независимо от приема пищи. приема; парентерально таблетки по 0,375 г, Парентерально (в/в и в/м) от 3 до 150 мг/кг/сут в 2-6 порошок 250 мг/5 мл для 12 грамм в сутки в зависимости введений. приготовления оральной от тяжести инфекции, в 2-6 суспензии. Флаконы по введений. 0,75 г, 1,5 г и 3,0 г. Цефазолин (Цефазолин- Парентерально - по 1,0-2,0 г Парентерально - 50-100 КМП): флаконы по 0,5 г и каждые 8-12 ч, мг/кг/сут в 2-3 введения. профилактическое введение 1,0 г. 1,0-2,0 г за 0,5 ч до операции. Цефуроксим (Кимацеф): Парентерально - по 0,75-1,5 г Парентерально - 50-100 флаконы по 0,25 г, 0,75 г и каждые 8 ч, профилактическое мг/кг/сут в 3 введения. введение - 1,5 г внутривенно за 1,5 г. 0,5 ч до операции. Цефотаксим (Цефотаксим- Парентерально - 3-8 г/сут в 2-3 КМП): флаконы по 0,25 г, введения; при менингите - 12-16 0,5 г, 1,0 г и 2,0 г порошка. г/сут в 4 введения. Парентерально - 50-100 мг/кг/сут в 3 введения; при менингите 200 мг/кг/сут в 4 введения. Цефтриаксон (Цефтриаксон-КМП): флаконы по 0,25 г, 0,5 г, 1,0 г и 2,0 г порошка. Парентерально - 1,0-2,0 г/сут в 2 введения; при менингите - 2,04,0 г/сут в 2 введения. Парентерально - 20-75 мг/кг/сут в 1-2 введения; при менингите - 100 мг/кг/сут в 2 введения (не более 4,0 г /сут). При остром среднем отите - 50 мг/кг/сут внутримышечно в течение 3 дней (не более 1,0 г на введение). Цефтазидим (Цефтум): флаконы по 0,25 г, 0,5 г, 1,0 г и 2,0 г порошка. В/в, в,м – 3,0 г/сут, при менингите - 6,0 г/сут в/в в 3 введения. Внутривенно 30-100 мг/кг/сут в 2-3 введения, при менингите - 200 мг/кг/сут в 3 введения. Цефоперазон (Гепацеф): Парентерально - 4-12 г/сут в 2-3 флаконы по 1,0 г и 2,0 г введения (при синегнойной порошка. инфекции вводится каждые 6-8 ч). Парентерально - 50-100 мг/кг/сут в 2-3 введения. Цефипим: флаконы по 0,5 г, 1,0 г и 2,0 г порошка. Дети старше 2 месяцев: парентерально 100 Парентерально по 1-2 г каждые 12 ч. При инфекциях, угрожающих 19 жизни, по 2 г каждые 8 ч. мг/кг/сут в 2 введения; при муковисцидозе, нейтропенической лихорадке - 150 мг/кг/сут в 3 введения. Внутрь - по 0,25-0,5 г каждые 12 ч во время еды. Внутрь - 30 мг/кг/сут в 2 приема, при среднем отите – 40 мг/кг/сут в 2 приема. Цефаклор: капсулы по 0,25 г Внутрь - по 0,25-0,5 г каждые 8 ч и 0,5 г; таблетки по 0,5 г; независимо от еды. суспензия; сухой сироп. Внутрь - 20-40 мг/кг/сут в 2-3 приема. Цефиксим: капсулы по 0,1 г, Внутрь - 0,4 г/сут в 1-2 приема 0,2 г и 0,4 г; порошок для независимо от приема пищи. приготовления суспензии 100 мг/5 мл. Внутрь – 8 мг/кг/сут в 1-2 приема независимо от приема пищи. Цефибутен: капсулы по 0,4 г; порошок для приготовления суспензии 180 мг/5 мл. Внутрь - 0,4 г/сут в один прием независимо от приема пищи. Внутрь – 9 мг/кг/сут в 1-2 приема независимо от приема пищи. Имипенем + циластатин: Внутривенно капельно (за 30 мин) флаконы по 0,25 и 0,5 г - 0,5 г каждые 6 ч или 1,0 г порошка. каждые 8 ч на 100 мл 5% глюкозы или физиологического раствора натрия хлорида. Внутримышечно - 0,5-0,75 г каждые 12 ч. Дети старше 1 мес - 15-25 мг/кг/сут каждые 6 ч, внутривенно, максимальная суточная доза – 2,0 г. Меропенем: флаконы по 0,5 г и 1,0 г порошка. Дети старше 3 месяцев: внутривенно - 10-12 мг/кг каждые 8 ч; при менингите - 40 мг/кг каждые 8 ч (не более 6 г/сут). Цефуроксим аксетил: таблетки по 0,125 г, 0,25 г и 0,5 г. Внутривенно (струйно не менее чем за 5 мин или капельно за 1530 мин) - 0,5 г каждые 6 ч или 1,0 г каждые 8 ч; при менингите - 2,0 г каждые 8 ч. Нетилмицин: флаконы по 2 Парентерально - 4-6,5 мг/кг/сут в 1-2 введения. мл, содержащих 0,05 г или 0,15 г препарата. Амикацин (Амицил): раствор в ампулах или флаконы, содержащих 0,1 г, 0,25 г, 0,5 г и 1,0 амикацина. Ципрофлоксацин: Парентерально - 15-20 мг/кг/сут в 1-2 введения (при введении за один раз всей суточной дозы – меньше выражена нефро и ототоксичность). таблетки Внутрь – по 0,5-0,75 г каждые 12 По особым показаниям. 20 по 0,25 г, 0,5 г и 0,75 г; флаконы (ампулы) по 0,2 г и 0,4 г. ч независимо от еды; при инфекциях МВП - 0,25-0,5 г каждые 12 ч; Внутривенно капельно по 0,4-0,6 г каждые 12 ч (нельзя вводить струйно). Офлоксацин (Офлобак): По 0,2 г каждые 12 ч внутрь таблетки по 0,2 г; флаконы независимо от еды или по 0,2 г. внутривенно капельно. При инфекциях МВП - 0,2 г каждые 12 ч. По особым показаниям. Пефлоксацин: таблетки по Первая доза – 0,8 г, далее по 0,4 г 0,4 г; ампулы по 0,4 г. каждые 12 ч внутрь независимо от еды или внутривенно капельно (только на 5% глюкозе); при инфекциях МВП 0,4 г каждые 24 ч. По особым показаниям. Левофлоксацин (Флоксиум) Внутрь и внутривенно (медленно) : таблетки по 0,25 г и 0,5 г; – 0,5 г 1 - 2 раза в день флаконы по 0,5 г. независимо от еды; при остром цистите - 0,25 г один раз в день в течение 3 дней. По особым показаниям. Гатифлоксацин: таблетки по Внутрь по 0,2 г 2 раза в день или 0,2 г. раствор для инфузий 0, 4 г однократно, внутривенно по 0,4 г. по 0, 4 г 1 раз в сутки. По особым показаниям. Кларитромицин (Класан): Внутрь по 0,25-0,5 г каждые 12 ч; таблетки по 0,25 г и 0,5 г; 0,5 г один раз в день независимо порошок для приготовления от еды (при использовании с замедленным суспензии 125 мг/5 мл; таблеток высвобождением); внутривенно флаконы по 0,5 г. капельно - по 0,5 г каждые 12 ч. Дети старше 6 месяцев: внутрь - 15 мг/кг/сут в 2 приема (не более 250 мг в день) независимо от еды. Азитромицин (Азимед): Внутрь - по 0,5 г/сут в течение 3 капсулы по 0,25 г; таблетки дней или в 1-й день - 0,5 г, в по 0,125 г и 0,5 г; сироп 100 последующие 4 дня по 0,25 г, 1 мг/5 мл и 200 мг/5 мл; раз в день; Принимать за 1 ч до порошок для приема пищи. приготовления суспензии. По 10 мг/кг в течение 3 дней или в 1-й день - 10 мг/кг, в последующие 4 дня - 5 мг/кг, 1 раз в день. Мидекамецин: таблетки по Внутрь - по 0,4 г каждые 8 ч за 1 ч 0,4 г; порошок для до приема пищи. приготовления суспензии 0,175 г /5 мл. Внутрь - масса тела < 30 кг: 20-40 мг/кг/сут в 3 приема, при тяжелых инфекциях 50 мг/кг/сут в 2-3 приема, масса тела > 30 кг: как у взрослых, 21 назначается за 1 ч до приема пищи. Джозамицин: таблетки по 0,5 Внутрь - по 0,5 г каждые 8 ч за 1 ч г; суспензия 150 мг/5 мл и до приема пищи. 300 мг/5 мл. Внутрь - 30-50 мг/кг в день в 3 приема за 1 ч до приема пищи. Линкомицин (Линкомицин- Внутрь - по 0,5 г каждые 8 ч за 1 ч КМП): капсулы по 0,25 г и до еды; парентерально по 0,6-1,2 0,5 г; ампулы по 0,3 г; г каждые 12 ч. флаконы по 0,5 г. Внутрь - 30-60 мг/кг/сут в 3-4 приема; парентерально - 10-20 мг/кг/сут в 2 введения. Клиндамицин: капсулы по Внутрь - по 0,3-0,45 г каждые 6 ч; 0,075 г, 0,15 г и 0,3 г; парентерально по 0,3- 0,9 г гранулы для приготовления каждые 6-8 ч. сиропа; ампулы с раствором, содержащим по 0,15 г/мл. Внутрь - 10-25 мг/кг/сут в 3-4 приема; парентерально – новорожденные: 15-25 мг/кг/сут в 3 введения, старше 1 месяца: 20-40 мг/кг/сут в 3 введения. Ванкомицин: флаконы 0,5 г и 1,0 г. по Внутривенно (только капельно!) 2 г/сут: по 1,0 г каждые 12 ч или по 0,5 г каждые 6 ч на 100-200 мл 5% глюкозы или физиологического раствора на протяжении не менее 1 ч (!). Внутрь - по 0,5 г каждые 6-8 ч. Внутривенно капельно 40-60 мг/кг/сут в 2-4 введения (не более 2,0 г/сут); внутрь 40 мг/кг/сут в 3-4 приема. Тейкопланин: флаконы по 0,2 г и 0,4 г. Внутривенно (капельно или струйно) - в 1-е сутки 0,4 г, в последующие по 0,2 г в одно введение; при тяжелых инфекциях три первых введения по 0,4 г каждые 12 ч, далее по 0,4 г каждые 24 ч. Начиная со вторых суток можно вводить внутримышечно. Внутривенно - до 1 мес: в 1-е сутки 16 мг/кг, далее по 8 мг/кг/сут в одно введение; старше 1 мес: три первых введения по 10 мг/кг каждые 12 ч, далее по 6-10 мг/кг/сут. Сульфометоксазол + Внутривенно капельно - при триметоприм: раствор в тяжелых инфекциях 10 мг/кг/сут ампулах 0,4 г (по триметоприму) в 2-3 сульфаметоксазола и 0,08 г введения; при пневмоцистной триметоприма / 5 мл. пневмонии - 20 мг/кг/сут в течение 3 недель. Дети старше 2 месяцев: внутривенно капельно при тяжелых инфекциях (включая пневмоцистную пневмонию) 15-20 мг/кг/сут в 3-4 введения. Метронидазол: таблетки по Внутрь - 0,25-0,5 г каждые 8 ч; 0,2 г, 0,25 г, 0,4 г и 0,5 г; внутривенно капельно. ампулы, флаконы и пластиковые пакеты с раствором, 5 мг/мл; Внутрь и внутривенно капельно по 7,5 мг/кг каждые 8 ч. 22 флаконы по 0,5 г и 3,0 г порошка. ПРИМЕНЕНИЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ИНФЕКЦИЯХ ПЕРИТОНИТ И ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ОРГАНОВ БРЮШНОЙ ПОЛОСТИ В практике врача интенсивной терапии чаще всего встречается вторичный перитонит, обусловленный нарушением целостности кишечной стенки (перфорация, прободение, ранение и др.). В данном случае выбор антибактериального препарата будет зависеть, прежде всего, от места возникновения перитонита. Внебольничный перитонит вызывается флорой, которая, как правило, хорошо чувствительна к антибактериальным препаратам. Наиболее частыми возбудителями такого перитонита являются представители группы энтеробактерий, энтерококки, а также анаэробы, причем вероятность обсеменения брюшной полости последними очень высока при перфорации толстого отдела кишечника и перфорации на фоне рака желудка. В связи с этим, препаратом для стартовой монотерапии внебольничного перитонита являются защищенные аминопенициллины (Амписульбин-КМП), спектр воздействия которых как раз распространяется на грамотрицательные палочки и анаэробы. Альтернативной комбинацией может служить применение ЦС III (Цефотаксим-КМП, Цефтум, Гепацеф, ЦефтриаксонКМП) или ФХ в комбинации с антианаэробными препаратами (метронидазол). Еще одной комбинацией для стартовой терапии может служить применение АГ II – III (Амицил) в сочетании с ампициллином и метронидазолом. Аналогичную комбинацию можно рекомендовать и при таких заболеваниях, как холангит и билиарный сепсис. При нозокомиальном перитоните, помимо инфицирования перечисленной флорой, весьма высок риск обсеменения брюшной полости больничными штаммами, в том числе синегнойной палочкой. В связи с этим в состав стартовой терапии обязательно должны быть включены препараты, которые воздействуют и на этот микроорганизм. Возможные варианты: антисинегнойный ЦС III (Цефтум, Гепацеф) или ЦС IV или фторхинолоны в сочетании с метронидазолом, альтернатива – карбапенемы в виде монотерапии. При подозрении на инфицирование грибковой флорой к терапии подключается флуконазол (Дифлюзол). Причиной развития перитонита, возникающего на фоне хронического перитонеального диализа, также является нозокомиальная флора, однако чаще всего она представлена грамположительными кокками, а также синегнойной палочкой. Оптимальная комбинация – антисинегнойные ЦС (Цефтум, Гепацеф) в сочетании с гликопептидами или аминогликозидами (Амицил). Принципы антибактериальной терапии острого панкреатита в настоящее время несколько пересмотрены. Нет убедительных данных о том, что ранняя антибиотикопрофилактика снижает риск инфицирования, частоту тяжелых осложнений или летальность при остром тяжелом панкреатите. Однако на практике врачу очень трудно бывает отдифферинцировать неинфицированный и инфицированный панкреонекроз только по клиническим признакам в связи с развитием в обоих случаях синдрома системного воспалительного ответа, не имеющего нозологической принадлежности. При этом возрастает диагностическая значимость таких методов, как ультразвуковая сонография органов брюшной полости, лапароскопия, компьютерная томография. В любом случае диагноз панкреонекроза является абсолютным показанием для назначения антибактериальной терапии!!! 23 Применение антибиотиков при остром деструктивном панкреатите должно основываться на двух моментах. Во-первых, комбинация должна воздействовать на грамотрицательные, грамположительные аэробы и на анаэробы одновременно. Во-вторых, антибиотики должны обладать хорошей проникающей способностью в ткани поджелудочной железы. В зависимости от этого антибиотики делятся на 3 группы. В первую входят аминопенициллины, аминогликозиды и ЦС I поколения, которые после внутривенного введения не создают концентраций в тканях поджелудочной железы, которые превышают минимальные подавляющие концентрации (МПК) для большинства бактерий. Ко второй группе относятся препараты, которые создают в железе концентрации, достаточные для подавления жизнедеятельности многих, но не всех микроорганизмов. Из зарегистрированных в Украине препаратов сюда можно отнести ЦС III: цефоперазон (Гепацеф) и цефотаксим (Цефотаксим-КМП), ЦС VI. Третья группа препаратов создает в тканях концентрации, которые превышают МПК для большинства из микроорганизмов, вызывающих инфицирование при панкреонекрозе. Сюда относятся ФХ, карбапенемы и метронидазол. С учетом влияния на отдельные микроорганизмы, оптимальными схемами эмпирической терапии при инфицированном панкреонекрозе является применение карбапенемов в виде монотерапии или одного из упомянутых выше ЦС в сочетании с метронидазолом или же ФХ в сочетании с метронидазолом (в порядке снижения эффективности). При развитии панкреатического перитонита предпочтение отдают комбинации АГ (Амицил) с метронидазолом или ЦС III-IV (Гепацеф, Цефтум) с метронидазолом. Во всех случаях парентеральное введение антибиотиков целесообразно комбинировать с селективной деконтаминацией кишечника (учитывая интестиногенный путь инфицирования очагов некроза), для чего рекомендуется одновременное применение ФХ с полимиксином. Продолжение антибактериальной терапии острых хирургических заболеваний брюшной полости должно базироваться на основном моменте: через 48-72 часов производится оценка эффективности антибактериальной терапии. Наличие клинического эффекта позволяет использовать выбранную комбинацию еще какое-то время, в случае же отсутствия эффекта от стартовой терапии производят смену антибиотика с учетом результатов посевов. ИНФЕКЦИИ ПОЧЕК И МОЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ Под инфекциями мочевыводящих путей в целом понимают состояния, характеризующиеся наличием бактерий в моче в сочетании с воспалительной реакцией в мочевых путях макроорганизма. Заболевание, возникшее позже чем через 48 часов после госпитализации пациента в стационар, считается внутрибольничным (госпитальным, нозокомиальным). К инфекциям верхних мочевых путей относятся острый и обострение хронического пиелонефрита, при локализации процесса в нижележащих отделах мочевыделительной системы говорят об инфекции нижних мочевых путей. Принципиальным для врача является разделение инфекций мочевыделительных путей на осложненные и неосложненные. Неосложненными считаются инфекции, которые возникли у пациента без анатомических и функциональных заболеваний органов мочеполовой системы и системных сопутствующих заболеваний. К осложненным относятся инфекции, возникшие на фоне следующих ситуаций: - анатомические заболевания мочевых путей (МКБ, стриктуры мочеточника, поликистоз почек, аномалии развития почек и др.). - нейрогенная дисфункция мочевого пузыря. - тяжелая сопутствующая патология: сахарный диабет, почечная, сердечная недостаточность, иммунодефициты и др.). - инвазивные методы обследования мочевыводящих путей. 24 Отличительными особенностями протекания осложненных инфекций является частое рецидивирование, неэффективность коротких курсов антибактериальной терапии и наличие более широкого круга вероятных возбудителей. Среди заболеваний мочеполовой системы для интенсивной терапии наиболее актуальной проблемой являются т.н. катетер-ассоциированные инфекции. По статистике у 4% больных с длительным стоянием катетера развивается бактериемия или сепсис, от которого гибнет примерно треть пациентов. Этиологически треть подобных инфекций обусловлено кишечной палочкой, а у 95% больных заболевание вызывается несколькими микроорганизмами. Риск того, что возбудители будут устойчивыми к антибиотикам, повышается у больных с катетером Фолея, при наличии неврологических нарушений, при недавнем применении антибиотиков, а также у пациентов старше 65 лет. Проблема катетер – ассоциированных инфекций связана, в первую очередь, с образованием т.н. биопленок на их внутренней поверхности. Биопленка представляет собой сложный конгломерат на основе белка и других органических веществ, стабилизированный различными солями. В этом образовании бактерии способны размножаться, и, кроме того, плотно фиксироваться, что предотвращает их от вымывания током мочи. При длительном нахождении катетера пленка инкрустируется различными солями, что предохраняет колонии микроорганизмов от действия антибиотиков. Проблема катетер - ассоциированных инфекций достаточно серьезна, поскольку до сих пор нет ни одного метода, который можно было бы использовать для эффективной профилактики бактериурии. Раннее назначение антибиотиков позволяет предотвратить появление этого осложнения лишь на несколько дней и может быть оправдано только у пациентов с иммунодефицитом. Такие методы, как промывание катетеров и мочевого пузыря антисептиками, импрегнация катетеров солями серебра и антибиотиками, местное применение антисептических растворов на область мочеиспускательного канала не предотвращают развития бактериурии. Несколько снижает выраженность бактериурии прерывистая катетеризация. Таким образом, в случае катетеризации какого-либо из отделов мочевой системы профилактическое назначение антибиотиков нецелесообразно. Бактериурия является обязательным следствием катетеризации, и при её появлении ориентируются, прежде всего, на наличие клинической симптоматики инфекции мочевыводящих путей. При бессимптомной бактериурии антибиотики не назначаются, за исключением следующих ситуаций: - необходимость терапии другого инфекционного заболевания. - высокий риск развития серьезных осложнений (беременные, пациенты с иммунодефицитом). - предстоящая хирургическая или урологическая операция. В противном случае наилучшим методом устранения бактериурии является минимизация катетеризации. Если у пациента появляется клиника инфекции мочевыделительных путей, то назначается курс антибактериальной терапии. Препаратами выбора являются ФХ, которые при возможности назначаются перорально. Хорошо зарекомендовал себя ципрофлоксацин, альтернативными препаратами могут быть офлоксацин (Офлобак) и левофлоксацин. На втором месте стоит ко-тримоксазол (бисептол), хотя его эффективность несколько ниже. Если в моче обнаруживаются грамположительные бактерии, то возможно назначение защищенных аминопенициллинов (Амписульбин-КМП). При невозможности назначения антибиотиков внутрь, показано парентеральное введение аминогликозидов (Амицил) или цефтазидима (Цефтум). Следует помнить, что ни один из препаратов не проявляет достаточной активности против микроорганизмов находящихся внутри биопленки, поэтому на время проведения антибактериальной терапии катетер следует удалить или же рассмотреть такие альтернативы, как использование презервативов или наложение надлобковой цистостомы. При лечении пиелонефрита также необходимо принимать во внимание место его возникновения. Наиболее частым возбудителем внебольничных пиелонефритов по-прежнему 25 является кишечная палочка. Больному, госпитализированному в стационар, начинают парентеральное введение антибиотиков в течении 3-5 дней с последующим переходом на пероральный прием после нормализации температуры тела. Препаратами выбора в данной ситуации являются ФХ, ЦС III и аминогликозиды. Отсутствие клинического эффекта от применяемых препаратов в течении 48-72 часов требует проведения дополнительных методов обследования пациента на предмет обнаружения обструкции мочевыделительных путей или абсцессов почки. Не рекомендуется применение аминопенициллинов, ЦС I и нитроксолина, поскольку в настоящее время к ним наблюдается повсеместный рост резистентности. При развитии пиелонефрита в стационаре, особенно в условиях ОРИТ, резко возрастает риск инфицирования синегнойной палочкой, поэтому препаратами выбора в данной ситуации являются антисинегнойные ЦС (Цефтум, Гепацеф), карбапенемы и фторхинолоны. Однако, поскольку предсказать чувствительность микроорганизма к конкретному антибактериальному препарату достаточно трудно, необходимо проводить посевы мочи до и во время лечения с целью выявления возбудителя и определения чувствительности его к имеющимся в распоряжении антибиотикам. Длительность курса острого пиелонефрита должна составлять 10-14 дней. ИНФЕКЦИИ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ Наиболее актуальными респираторными инфекциями отделений ОРИТ остаются пневмонии. Классификация пневмоний вообще за время существования представлений об этом заболевании претерпела существенные изменения. Самой первой предложенной классификацией была патоморфологическая, которая основана на материале морфологических исследований и клинико-рентгенологических данных. Согласно этой классификации, пневмония – острое инфекционное поражение легочной паренхимы, включая альвеолярные пространства и интерстициальную ткань, затрагивающее целую долю (долевая пневмония), ее сегмент (сегментарная, лобулярная пневмонии), прилежащие к бронхам альвеолы (бронхопневмония) или интерстициальную ткань (интерстициальная пневмония). Однако в клинической практике такое деление пневмоний оказалось не совсем удобным, поскольку она не учитывала связь объема и характера поражения легочной ткани с определенным возбудителем, причиной, вызвавшей пневмонию, клиническими особенностями, объемом необходимой терапии и прогнозом заболевания. Следующим этапом представлений о пневмонии явилось появление микробиологической классификации. Тогда же появился термин «атипичная пневмония», которой обозначались случаи заболевания, вызванные микоплазмой или хламидиями, микробиологическая и серологическая диагностика которых достаточно сложна. Поэтому при постановке диагоза атипичной пневмонии все равно приходилось учитывать данные клиники, эпидемиологии и анамнеза заболевания. Однако даже при бактериальных пневмониях этологический фактор удавалось выявить только в 50% случаев, а в амбулаторной практике возможности микробиологической диагностики, как правило, ограничены. Поэтому микробиологическая классификация также является малопрактичной для применения в клинической практике. Современная классификация пневмоний (МКБ 10 и 11) является клинически ассоциированной и тесно привязанной к ведению и лечению больного. По современным представлениям, пневмония – полиэтиологичное очаговое инфекционное заболевание легких с вовлечением в патологический процесс респираторных отделов легких с обязательным наличием внутриальвеолярной воспалительной экссудации. Согласно современным представлениям, выделяют 4 клинико-патогенетических варианта развития пневмонии: 1. Внебольничная пневмония (ВП). 2. Нозокомиальная пневмония (НП). 26 3. Аспирационная пневмония (возможна ВП и НП). 4. Пневмония у лиц с тяжелыми дефектами иммунитета (врожденный иммунодефицит, СПИД, ятрогенная иммуносупрессия). Внебольничная пневмония является наиболее распространенной формой заболевания и развивается в условиях амбулаторного инфицирования. Как правило, она вызывается ограниченным кругом возбудителей, среди которых чаще всего встречается пневмококк, гемофильная палочка, микоплазма пневмонии и хламидия. Вид возбудителя и, соответственно, тактику лечения можно определить по клиническим особенностям течения пневмонии. Например, самое тяжелое течение ВП наблюдается при пневмококковой пневмонии у пожилых лиц, у наркоманов и алкоголиков, а также при развитии пневмонии после гриппа. Тяжелое течение у всех возрастных и социальных групп может наблюдаться при инфицировании легионеллой, псевдомонадой, грамотрицательными энтеробактериями. При развитии ВП у лиц, страдающих ХОЗЛ, возбудителем чаще всего является гемофильная палочка или моракселла. В зависимости от клинико-анамнестических данных ВП делят на 4 категории (см. таблицу), «попадание» больного в определенную категорию определяет характер эмпирической антибактериальной терапии. Категория 1 2 3 4 Критерий ВП у больных до 60 лет без сопутствующей патологии ВП у больных старше 60 лет или у больных с сопутствующей патологией при возможности амбулаторного лечения ВП, требующая госпитализации без проведения ИТ ВП, требующая проведения ИТ Нозокомиальная пневмония (НП) – пневмония, возникающая в госпитальных условиях, которая отсутствовала и не находилась в инкубационном периоде при поступлении больного в стационар. Практически НП считают пневмонию, которая развилась через 48 и более часов после поступления больного в стационар (иногда – раньше, например, аспирационная пневмония). Особенностью НП является то, что она развивается на фоне применения антибиотиков широкого спектра действия, поэтому место нормальной флоры на коже и слизистых занимают устойчивые штаммы микроорганизмов. Причиной развития НП в 2/3 случаях являются грамотрицательные аэробы, такие, как синегнойная палочка, ацинетобактер, протей, семейство энтеробактерий. Если говорить о ВАП, то считается, что примерно у каждого 2 больного причиной развития НП является синегнойная палочка, у каждого третьего – ацинетобактер и у каждого четвертого – клебсиелла. С типом возбудителя тесно связаны сроки её возникновения («ранняя» или «поздняя» НП), связь с ИВЛ, предшествующая антибактериальная терапия. «Ранней» НП считается НП, которая возникла в течении первых пяти суток от госпитализации. Возбудителями такой НП являются, как правило, нормальные колонизаторы полости рта и верхних дыхательных путей, относительно чувствительные к антибиотикам, такие как моракселла катарралис, стрептокоок пневмонии, гемофильная палочка. «Поздняя» НП, возникающая после 5 суток нахождения больного в стационаре, вызывается синегнойной палочкой, клебсиелой и ацинетобактером. В развитии поздних НП особенно возрастает роль золотистого стафилококка. Все микроорганизмы, которые вызывают позднюю НП, являются госпитальными штаммами, высокорезистентными к антибиотикам. Поэтому такая инфекция очень тяжело поддается терапии. В отделениях ИТ набольшее значение в развитии НП придается двум возбудителям: синегнойной палочке и золотистому стафилококку, которые конкурируют между собой за 27 «первенство». Синегнойная палочка чаще всего встречается у больных на ИВЛ, причем присоединение этой инфекции клинически протекает в очень тяжелой форме и сопровождается летальностью до 70%. Особенностью синегнойной инфекции является существование частой резистентности к антибиотикам. Грам-положительные кокки, и в частности, золотистый стафилококк, в последнее время «набирают обороты» среди больных с нарушениями сознания. Среди этой категории больных также часто встречаются пневмонии, вызванные анаэробами, что является следствием микроаспираций. В целом в 15-40% случаев НП вызываются микробными ассоциациями, причем, по мнению большинства авторов, эта цифра является заниженной вследствие гиподиагностики. В последние годы наметилась еще одна актуальная проблема: НП, вызванные грибами рода Кандида. Они встречаются с частотой примерно 15%. Пневмония, возникшая на фоне ИВЛ, получила название вентилятор - ассоциированной пневмонии (ВАП). Вопрос о времени, с которого НП считается ВАП, окончательно не решен: одни авторы придерживаются цифры 48 часов, другие – 72 часов после начала ИВЛ. Точно также не решен еще вопрос о пневмониях, которые возникают после экстубации больных. Аспирационная пневмония выделена в отдельную группу, поскольку вызывается сочетанием анаэробов с грамм - отрицательной флорой или стафилококком, что вызывает раннюю деструкцию легочной паренхимы. Летальность при тяжелой внебольничной пневмонии составляет 15-30%, при ВАП – в среднем 25-50%. Эмпирическая антибактериальная терапия пневмоний В 2003 году в Украине был издан приказ, регламентирующий антибактериальную терапию ВП у взрослых. Для больных, лечение которых должно проводиться в стационаре, но не в отделении ОРИТ, препаратами выбора являются защищенные аминопенициллины (Амписульбин-КМП) или же ЦС II-III поколения (Кимацеф, Гепацеф, Цефотаксим-КМП, Цефтриаксон-КМП) в виде монотерапии или же в сочетании с макролидами (Азимед, Класан). При этом β-лактамные антибиотики должны вводится парентерально. Альтернативным методом является применение внутривенных форм ФХ II или III поколений. Для больных, требующих лечения в условиях отделения интенсивной терапии, в качестве стартовой терапии применяется комбинированная терапия, в состав которой входит парентеральная форма защищенного аминопенициллина (Амписульбин-КМП) или ЦС III (Цефтум, Гепацеф) в сочетании с макролидом (Азимед, Класан). Альтернативой может служить применение парентеральных форм ФХ II-III поколения в сочетании с каким-либо из перечисленных β-лактамных антибиотиков. При лечении нозокомиальной пневмонии (НП) возможно использование режимов как монотерапии, так и комбинированной антибактериальной терапии. По большому счету эти режимы сопоставимы друг с другом и имеют как свои преимущества, так и недостатки. Монотерапия эффективна в большинстве случаев терапии НП, за исключением некоторых групп больных, кроме того, при монотерапии реже возникает риск суперинфекции. Преимуществом комбинированной терапии является то, что при применении нескольких препаратов реже формируется резистентность возбудителя, т.е. это более благоприятный режим в плане предотвращения формирования резистентных госпитальных штаммов и улучшения эпидемиологических показателей нозокомиальных инфекций. Недостатком комбинированной терапии является, прежде всего, её высокая стоимость. В настоящее время сформированы следующие показания для проведения комбинированной антибактериальной терапии при возникновении НП: 28 1. Эмпирическая антимикробная терапия до результатов окрашивания по Граму при наличии следующих критериев: • Недавно проведенная антибактериальная терапия широкого спектра • Риск развития аспирационной пневмонии • Риск развития пневмонии, вызванной золотистым стафилококком или легионеллой. 2. Пневмония в сочетании с эмпиемой или абсцессом. 3. Пневмония со вторичной бактериемией. 4. Выраженная нейтропения (количество нейтрофильных гранулоцитов менее 500 в 1 мм3). 5. Инфекция, вызванная подтвержденными микроорганизмами с высоким риском развития резистентности: Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens, Enterobacter cloacae, Acinetobacter calcoaceticus. Для лечения ранней НП АБ назначаются в режиме монотерапии или комбинированной терапии в зависимости от тяжести состояния больного. Как правило, это группа ЦС III поколения без антисинегнойной активности, чаще всего с использованием цефтриаксона (ЦефтриаксонКМП), или группа защищенных аминопенициллинов (Амписульбин-КМП). Возможно сочетание ЦС II (Кимацеф) с аминогликозидами (Амицил). В особо тяжелых случаях возможно проведение монотерапии имипинемом. Целью АБ – терапии поздней НП является применения одного или нескольких препаратов, которые обладали бы одновременно и антисинегнойной, и антистафилококковой активностью. Именно это и обуславливает выбор антибиотиков. В большинстве случаев при поздней НП есть показания для проведения комбинированной АБ – терапии. С целью же монотерапии используются препараты, которые перекрывают практически весь спектр потенциальных возбудителей. Традиционной комбинацией при поздней НП является сочетание аминогликозидов (Амицил) с ЦС III-IV (с антисинегнойной активностью) (Цефтум, Гепацеф) или монобактамами. Для эмпирической монотерапии можно использовать цефтазидим (Цефтум) или цефипим, остальные ЦС III применяются только в сочетании с аминогликозидами. Монотерапия легочных инфекций аминогликозидами неэффективна, поскольку они не создают в дыхательных секретах достаточных концентраций. Для повышения эффективности АГ предложено 2 способа: Однократного введения всей суточной дозы. Прямой инстилляции раствора в дыхательные пути после предварительного введения бронходилятаторов во избежании бронхоспазма, что особенно эффективно при грамотрицательной флоре и муковисцидозе. Вообще местное введение антибактериальных препаратов считается более эффективным и должно быть использовано в случаях наличия возможности его проведения. В качестве альтернативных препаратов можно рекомендовать такую группу АБ, как фторхинолоны. При исследовании резистентность микроорганизмов в отделениях ИТ выяснено, что примерно в 90% случаев флора у больных, находящихся на ИВЛ, оказалась чувствительна к 29 полимиксину. Системное введение этого препарата нежелательно, поскольку он является весьма токсичным веществом, однако применение его в виде трахеальных инстилляций позволяет преодолеть резистентность микроорганизмов. Основными антибактериальными средствами для лечения стафилококковой пневмонии являются бета-лактамные антибиотики в виде монотерапии или в комбинации с аминогликозидами, особенно амикацином (Амицил), и гликопептиды (ванкомицин, тейкопланин и др.), клиндамицин, и в последние годы фторхинолоны. Отдельная проблема нозокомиальных инфекций – это появление полирезистентных штаммов грамположительных кокков, чаще всего – MRSA. Отличительной особенностью этой группы возбудителей является резистентность практически ко всем бета – лактамам и большинству аминогликозидов. В настоящее время в Европе стафилококковым инфекциям принадлежит 30% от всех нозокомиальных инфекций, большая часть из них вызвана MRSA. Стафилококк является уникальным микроорганизмом в плане темпов формирования резистентности и её вариабельности (40-е годы, пенициллин), поэтому процент чувствительности его к различным АБ широко варьирует в различных учреждениях. При лечении инфекций, вызванных такими штаммами, потенциально возможным может оказаться применение следующих АБ: рифампицин (0,3 – 0,9 гр в сутки в 2-3 приема), бисептол и фторхинолоны. Наибольшей эффективностью обладают гликопептиды – ванкомицин и тейкопланин, но они пока что недоступны для широкого применения. Стафилококковую инфекцию следует подозревать у больных НП, которая развилась в сочетании со следующей патологией: • НП на фоне сахарного диабета • НП при ИВЛ у больных с ЧМТ • Тяжелая пневмония после перенесенного гриппа При пневмониях, вызванных ацинетобактер, возникает проблема связанная с увеличивающейся резистентностью этого возбудителя даже к новым цефалоспоринам и аминогликозидам, а в последние годы и к фторхинолонам. В этой связи более целесообразно использовать комбинацию аминогликозидов с имипенемом или ципрофлоксацином. При инфекциях вызванных этим возбудителем монобактамы неэффективны. H.influenzae является одним из частых возбудителей пневмонии и другой респираторной инфекции у взрослых и особенно у детей, причем она является причиной острого и хронического бронхита и могут быть причиной тяжелой системной инфекции с хронической обструкцией легких. У детей тип В гемофильной палочки встречается примерно в 50% случаев и является источником менингита, эпиглоссита, пневмонии, эмпиемы, септического артрита и остеомиелита, перикардита и др. Внутригоспитальная пневмония, как правило, вызывается множественнорезистентными штаммами H.influenzae. Основной удельный вес в лечении тяжелых пневмоний падает на цефалоспорины и монобактамы. Альтернативой цефалоспоринам при нозокомиальной пневмонии, вызванной множественноустойчивыми штаммами H.influenzae, служат фторхинолоны (Флоксиум). При высевании анаэробной флоры в лечение НП следует включать антианаэробные препараты (метронидазол, Амписульбин-КМП, клиндамицин). Аспирационная пневмония, независимо от того, внебольничная она или же больничная, протекает тяжело, поскольку практически всегда вызывается микробными ассоциациями: грамположительной или грамотрицательной флорой в сочетании с анаэробной инфекцией. Поэтому при лечении пневмоний такого типа необходимо использовать комбинированный режим антибактериальной терапии. Чаще всего используют следующие сочетания препаратов: Линкосамид (Линкомицин-КМП) + ЦС (Цефтум) или ФХ; защищенные аминопенициллины (Амписульбин-КМП) + АГ (Амицил). 30 Своеобразие пневмоний у иммуноскомпрометированных больных состоит в том, что существует определенное соответствие между иммунным дефектом и возбудителями инфекции. При иммунодефиците обычно выявляют пневмококк и гемофильную палочку. По клиническим особенностям течения пневмонии в ряде случаев можно заподозрить вид возбудителя и назначить целенаправленную терапию. У больных с гранулоцитопенией, с острым началом пневмонии, быстрым развитием уплотнений, нейтропенией и гипоксемией высока вероятность бактериальной пневмонии (до 55% случаев), ассоциирующейся с бактериемией. В этих случаях необходимо применение антисинегнойных препаратов, хотя P.aeruginosae не всегда высевается, тем не менее высокая летальность при синегнойной инфекции оправдывает применение бета-лактама (Цефтум) в комбинации с аминогликозидами (Амицил). У пациентов с нейтропенией, а также с возвратной или персистирующей лихорадкой, но с длительным легочным уплотнением (более 4 сут) и образованием нодулярных полостей, чаще всего выявляют грибковое поражение легких (аспергиллез, мукомикоз или кандидоз). При этом для лечения целесообразно использовать амфотерицин В в дозе 1 мг/кг /сутки (общая доза до 2 г). Следует помнить, что современные липосомальные формы амфотерицина В обладают более высокой биодоступностью и меньшим числом побочных эффектов. Имеются данные о высокой эффективности и при микозах легких флуконазола (Дифлюзол), который обладает гораздо лучшей переносимостью и хорошими фармакокинетическими характеристиками. Дозы флуконазола составляют в среднем 200-400 мг в сутки в течение 7-10 дней. Следует сказать, что микотическая пневмония очень редко бывает первичной и встречается в основном как проявление генерализованного кандидоза, поэтому изолированную микотическую пневмонию в отделении ОРИТ и хирургических отделениях встретить довольно трудно. Как правило, если развивается микотическая пневмония, у больного также имеют место грибковые менингоэнцефалит, эндокардит, миокардит. Рентгенологическое исследование при микотических пневмониях малоэффективно, в основном характер поражения можно выявить только при проведении томографии, где выявляется типичная для кандидоза милиарное поражение легких (диаметр узелка не превышает обычно 5 мм). Во всех случаях выделение из ТБД грибов при наличии признаков воспаления в организме должно служить поводом для обязательного проведения фунгицидной терапии. 31 ЗАБОЛЕВАНИЕ АНТИБИОТИКИ ВЫБОРА АЛЬТЕРНАТИВНЫЕ АНТИБИОТИКИ Аминопенициллины с АГ (Амицил), ЦС II –IV (Кимацеф, Гепацеф, Цефтум) ЦС III-IV (Гепацеф, Цефтум, Цефтриаксон-КМП, Цефотаксим-КМП). Карбапенемы Карбапенемы, при необходимости – противогрибковые препараты Первичный перитонит Защищенные аминопенициллины (Амписульбин-КМП) Вторичный перитонит после перфорации кишечника внебольничный Защищенные аминопенициллины (Амписульбин-КМП) Вторичный перитонит после перфорации кишечника внутрибольничный ЦС III-IV (Гепацеф, Цефтум, Цефтриаксон-КМП, Цефотаксим-КМП) или ФХ (Флоксиум) + метронидазол Перитонит на фоне хронического гемодиализа Ванкомицин + цефтазидим (Цефтум), цефоперазон (Гепацеф), цефепим Ванкомицин + АГ (Амицил) Холангит, билиарный сепсис Защищенные аминопенициллины (Амписульбин-КМП), ЦС III-IV (Гепацеф) + метронидазол Карбапенемы Абсцесс печени Защищенные аминопенициллины (Амписульбин-КМП), ЦС III-IV (Гепацеф, Цефтум) + метронидазол Ампициллин + АГ (Амицил) + метронидазол. Карбапенемы Острый панкреатит Карбапенемы ЦС III (Гепацеф или Цефтум) или ЦС IV + метронидазол, ФХ (Флоксиум) + метронидазол Абдоминальный сепсис послеоперационный Карбапенемы, ЦС III (Цефтум) или ЦС IV + метронидазол, АГ (Амицил) + метронидазол или клиндамицин ФХ (Флоксиум) + метронидазол Сепсис на фоне деструктивного панкреатита Карбапенемы, ЦС III (Гепацеф, Цефтум) или ЦС IV + метронидазол ФХ (Флоксиум) + метронидазол 32 Сепсис на фоне пиелонефрита ФХ, защищенные аминопенициллины (Амписульбин-КМП), ЦС III-IV (Цефтум, Гепацеф) Карбапенемы Сепсис на фоне послеоперационной раневой инфекции ЦС II-III (Кимацеф, Цефтум) + АГ (Амицил) или ФХ Септический аборт или эндометрит ЦС III-IV (Цефтум, Гепацеф) + метронидазол. Защищенные аминопенициллины (Амписульбин-КМП) Защищенные аминопенициллины (Амписульбин-КМП). Карбапенемы ФХ (Флоксиум) или АГ (Амицил) + метронидазол или линкосамид. Карбапенемы Диабетическая стопа Защищенные аминопенициллины (Амписульбин-КМП) ЦС III-IV (Цефтум), ФХ или АГ (Амицил) + метронидазол или линкосамид. Карбапенемы Нозокомиальный синусит ЦС III-IV (Цефтум, Гепацеф) + АГ (Амицил) ФХ (Флоксиум) или карбапенемы + АГ (Амицил) Внебольничная пневмония, требующая госпитализации в ОРИТ Защищенные аминопенициллины (Амписульбин-КМП) или ЦС III (Гепацеф, Цефтум) в сочетании с макролидами (Азимед, Класан) ФХ II-III (Флоксиум) + βлактамы (н-р,Оксациллин-КМП) Нозокомиальная пневмония ранняя ЦС III (Гепацеф, Цефтум, Цефтриаксон-КМП, Цефотаксим-КМП) или защищенные аминопенициллины (Амписульбин-КМП) + АГ (Амицил) ЦС II (Кимацеф) + АГ (Амицил). Карбапенемы Нозокомиальная пневмония поздняя Антисинегнойные ЦС III (Цефтум, Гепацеф) или ЦС IV + АГ (Амицил) ФХ (Флоксиум) + АГ (Амицил) Внебольничная пневмония после гриппа Оксациллин (ОксациллинКМП), цефазолин (ЦефазолинКМП) Ванкомицин Пневмония при СПИДе Ко-тримоксазол + ампициллин + флуконазол (Дифлюзол) Защищенные аминопенициллины (Амписульбин-КМП) 33 34
