Преодоление иммунной толерантности как способ лечения

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ В ОНКОЛОГИИ
Преодоление иммунной толерантности
как способ лечения злокачественных
опухолей: новые перспективы
И.В.Самойленко, Г.Ю.Харкевич, л.В.Демидов
Отделение биотерапии опухолей ФГБУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, Москва
Резюме
В настоящем обзоре литературы изложены современные представления о механизмах противоопухолевого иммунитета, а
также роли одного из классов новых иммуномодуляторов – блокаторов иммунных регуляторных молекул CTLA4, которые в
ближайшее время могут оказаться в арсенале практикующих онкологов России и уже с успехом применяются для лечения
диссеминированной меланомы кожи в странах Европы и США. Ипилимумаб – первый препарат, представитель класса, зарегистрированный по данному показанию в странах Европы и США. Принципиально отличающийся от цитостатических препаратов механизм действия обусловливает необходимость других подходов к оценке объективного ответа на лечение и особого
внимания к разнообразным, иногда неожиданным для химиотерапевтов побочным реакциям.
Ключевые слова: иммуноонкология, анти-CTLA4, анти-PD1, противоопухолевый иммунитет, ипилимумаб, меланома кожи.
Overcoming immunological tolerance is a way of treating malignant tumors: new perspectives
I.V.Samoilenko, G.U.Kharkevich, L.V.Demidov
Summary
This literature review outlines the current knowledge of the mechanisms of antitumor immunity and the role of one of the new classes of
immunomodulators blocking immune regulatory molecules CTLA4, which soon could be used by oncology practitioners in Russia and has
already been successfully used for the treatment of disseminated melanoma in Europe and the United States. Ipilimumab is the first drug,
which represent the class registered on this indication in Europe and the United States. Fundamentally different mode of action from the
cytostatic drugs mode of action is required to find another approach to assessing an objective response to treatment and special attention
to the different, sometimes unexpected side effects of chemotherapy.
Key words: immuno-oncology, anti-CTLA4, anti-PD1, antitumor immunity, Ipilimumab, cutaneous melanoma.
Сведения об авторах
Самойленко Игорь Вячеславович – канд. мед. наук, науч. сотр. отд-ния биотерапии опухолей ФГБУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина
РАМН. E-mail: i.samoylenko@ronc
Харкевич Галина Юрьевна – канд. мед. наук, вед. науч. сотр. отд-ния биотерапии опухолей ФГБУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН
Демидов Лев Вадимович – д-р мед. наук, проф., зав. отд-нием биотерапии опухолей ФГБУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН
Введение
Роль иммунной системы в контроле над процессами
канцерогенеза обсуждается с начала XX в. Представления
о противоопухолевом иммунитете за прошедшее столетие
эволюционировали от попыток неспецифической стимуляции бактериальными токсинами [1–3], построения теории иммунологического надзора [4] и иммунологического
редактирования [5, 6] до открытия важных подробностей
протекания иммунологических реакций на рубеже 1980 и
1990-х годов [7], что привело к созданию молекул, способных оказывать предсказуемое и сильное влияние на ход
этих реакций, и еще на несколько шагов приблизило нас к
возможности управления иммунитетом.
В отличие от цитотоксических режимов, направленных
на подавление биологических процессов (синтез ДНК,
белка, расхождение делящихся клеток) в значительной
мере без определенной специфичности, иммунотерапевтические подходы обещали мягкое селективное устранение опухолевых клеток без ощутимого вреда для здоровых, неопухолевых клеток.
К настоящему времени в арсенале практикующих онкологов Европы и США появились новые весьма эффективные лекарственные препараты, способные целенаправленно воздействовать на иммунную систему. В ближайшем будущем они появятся и в России.
В настоящем обзоре литературы мы постарались объединить современные представления о механизмах противоопухолевого иммунитета, роли одного из классов новых иммуномодуляторов – блокаторов иммунных регуляторных молекул цитотоксических Т-лимфоцитов 4 (CTLA-4) и изложить их максимально доступно для практикующих онкологов.
42
Современные представления
о функционировании
противоопухолевого иммунитета
Представления о генерации противоопухолевого иммунного ответа в клинических исследованиях и на животных моделях за последнее десятилетие были существенно
уточнены. В этом обзоре мы остановимся на основных
моментах, критически важных для понимания точек приложения новых лекарственных средств. С учетом того,
что данный процесс наилучшим образом изучен для меланомы кожи, мы используем для дальнейшей иллюстрации взаимодействия между опухолью и иммунной системой именно эту модель.
В данном процессе участвуют несколько ключевых игроков: опухолевые клетки, АПК (дендритные клетки – ДК),
Т-клетки. При этом происходит 2 типа взаимодействия:
ДК поглощают опухолевые клетки (либо продукты их
жизнедеятельности), перерабатывают их (это называется
«процессинг антигенов») и фрагменты опухолевых белков, соединенных со специальной молекулой, которая называется главным комплексом гистосовместимости (major histocompatibility complex – МНС) класса II, а затем
представляют на поверхности своей мембраны в окружении других молекул (презентация антигена). Это окружение, как мы увидим, сыграет ключевую роль в развитии
последующих событий.
Захват антигенов, их процессинг и представление (презентация) занимают определенное время и происходят в
разных анатомических частях организма (рис. 1). Захват
антигенов происходит в той части, где присутствует их источник, т.е. для меланомы кожи этот процесс начинают резидентные ДК кожи (клетки Лангерганса). По мере захвата
СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ №1 | ТОМ 16 | 2014
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ В ОНКОЛОГИИ
Рис. 1. «Театр военных действий» на иммуноонкологическом
фронте: информацию об ОАА получают резидентные ДК (в коже –
клетки Лангерганса), которые далее мигрируют в регионарные
лимфатические узлы, где обучают «неопытных солдат» – наивные
(ранее не встречавшиеся с антигеном) Т-лимфоциты. Обученные
лимфоциты должны находить и уничтожать клетки, содержащие
антиген. С кровотоком обученные лимфоциты попадают в опухоль
и уничтожают ее. Однако у опухоли есть средства защиты: она может выделять цитокины (ФНО-α, ИЛ-6 и т.д.), которые не позволят
ДК представить ее антигены как чужие. Лимфоцит будет распознавать их как норму и не будет уничтожать опухоль. Преодолеть эти
средства защиты можно при помощи культивирования ДК с ОАА ex
vivo (приготовление ДК-вакцин), введения ОАА в комбинации с
адъювантом (пептидные и другие вакцины) или введения блокаторов некоторых регуляторных молекул: CTLA-4 или агонистов CD28.
Второй этап защиты опухоли состоит в выделении лигандов к рецепторам лимфоцита PD-1, активация которого приводит к анергии и апоптозу лимфоцита. В этом случае уже «обученные солдаты» погибают «на линии фронта». Блокирование молекул PD-1 на
лимфоцитах или лигандов к PD-1 позволяет сохранить активность
лимфоцитов в опухоли и добиться противоопухолевого эффекта.
Аналогичным эффектом может обладать введение активированных ex vivo TILs, лимфоцитов с CARs или с модифицированными
TCR. Вероятно, воздействие высоких доз цитокинов (ИЛ-2) также
повышает жизнеспособность TILs, а воздействие интерферонов
1-го типа повышает доступность опухоли для атаки (за счет, например, повышения экспрессии главного комплекса гистосовместимости). По P.Ott и соавт. с изменениями [8].
Примечание. TILs – tumor-infiltrating lymphocytes, опухольинфильтрирующие лимфоциты; CARs – chimeric antigen receptor, химерные антигенные рецепторы; ДК-вакцины – вакцины на основе ДК; ВВЭ –
венулы с высоким эндотелием.
антигена в ДК начинают происходить процессы, которые
называют созреванием: ДК несколько меняют свою морфологию, также меняется экспрессия некоторых поверхностных маркеров и начинается их передвижение – миграция –
из кожи в регионарные лимфатические узлы.
Лимфатические узлы – это и есть тот самый орган, в котором происходит таинство формирования иммунного ответа, когда наивные и неактивные клетки иммунной системы (Т- и В-клетки) превращаются в действующих киллеров
или в клетки, производящие «волшебные пули» – антитела.
Этот процесс называется праймингом: ДК приносит в
лимфатический узел информацию о чужеродном объекте
по афферентным лимфатическим протокам. Наивные
Т-лимфоциты проникают в лимфатический узел через
кровеносное русло (через венулы с высоким эндотелием).
Их взаимодействие происходит в Т-зависимой зоне. При
взаимодействии формируется так называемый иммунологический синапс: иначе говоря, Т-клеточный рецептор
(T-cell receptor – TCR) распознает MHC-I + антиген. Лимфоциты с наиболее точно подходящим TCR должны получить подкрепляющий сигнал для размножения (формирования клона лимфоцитов с наиболее подходящим TCR).
Наивные CD8+ Т-клетки, покинувшие тимус, должны
встретиться с антигеном, связанным с молекулой HLA
I класса, которому комплементарен их TCR («сигнал 1»).
Если эта встреча произойдет с клеткой, не продуцирующей дополнительных костимулирующих молекул, то ак-
СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ №1 | ТОМ 16 | 2014
Рис. 2. Т-лимфоцит находится под действием множества регулирующих сигналов, причем тормозных сигналов приблизительно в 2 раза больше, чем активирующих (по P.Ott и соавт. [8]).
тивации CD8+-лимфоцита не произойдет. Напротив, может наступить его анергия или даже делеция данного клона, что неизбежно приведет к иммунологической толерантности. Но если антиген экспонируется на поверхности антигенпрезентирующих клеток (АПК), которые активно экспрессируют костимулирующие молекулы и цитокины («сигнал 2»), то CD8+-лимфоцит активируется, начинается экспансия этого клона клеток. Причем при любой повторной встрече активированного лимфоцита с антигеном «сигнал 2» – костимулирующие молекулы и цитокины – уже не нужен: клетка, несущая на своей поверхности антиген, будет уничтожена. Иногда секрецию цитокинов ДК, в частности интерлейкином (ИЛ)-12, называют
«сигналом 3», который позволяет сделать окончательный
выбор пути дальнейшей дифференцировки Т-клетки [9].
«Сигнал 2», таким образом, является чрезвычайно важным моментом в возникновении иммунного ответа. Считается, что одним из механизмов ускользания опухоли от
иммунного ответа является представление антигенов в
отсутствие «сигнала 2».
Источником стимулирующих цитокинов для активации
CD8+-лимфоцитов и превращения их в цитотоксические
лимфоциты (Cytotoxic T-cell – CTL) являются АПК и
CD4+-лимфоциты (Т-хелперы, Th). По некоторым данным
Т-хелперы оказываются не просто полезными, а необходимыми для активации цитотоксического иммунного ответа. Т-хелперы распознают антиген, связанный с HLA II
класса, также при помощи TCR [10]. При этом образуется
так называемый «иммунологический синапс» – комплекс,
в состав которого входят несколько молекул HLA, молекул
адгезии (например, ICAM-1) и костимулирующие молекулы. Если связывание произошло с достаточным аффинитетом, а комплексы HLA–пептид присутствуют в достаточном количестве, то CD4+-клетка активируется. Это в свою
очередь приводит к активации АПК посредством выделения CD40-лиганда Т-хелпером и взаимодействия этого лиганда с CD40-рецептором на АПК. Другой подобной парой
могут служить TRANCE (на CD4+) и TRANCE-рецептор, подругому называемый RANK (на АПК).
Активация АПК приводит к увеличению способности
этих клеток активировать наивные Т-клетки. Т-хелперы начинают продуцировать активирующие (тип 1, Th1) или ингибирующие (тип 2, Th2) клеточный иммунный ответ цито-
43
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ В ОНКОЛОГИИ
кины. АПК также начинают выделять цитокины того же
спектра, что и Т-хелперы. Таким образом, формируется микроокружение, в котором происходит активация CD8+-клеток или же их ингибирование. Цитокиновый профиль 1-го
типа включает в себя интерферон-γ, ИЛ-2, фактор некроза
опухоли α (ФНО-α), кроме того, АПК секретируют и ИЛ-12.
Считается, что именно секреция ИЛ-12 ДК обеспечивает
дифференцировку Т-клеток по 1-му типу. Второй тип цитокинов включает в себя ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, трансформирующий ростовой фактор β и др. Цитокины 2-го типа приводят
к развитию толерантности CD8+-клеток к антигену, представляемому в таких условиях, но считается, что эти цитокины стимулируют гуморальный иммунный ответ.
АПК посредством экспрессии костимулирующих молекул В7.1 и В7.2 (CD80 и CD86 соответственно) регулируют
активность Т-клеток. Эти молекулы распознаются рецептором (CD28) на Т-клетках (и на хелперах, и на цитотоксических клетках). Благодаря этому усиливается активация Т-клетки. Но по мере нарастания активности Т-клетки снижается экспрессия CD28 на поверхности и в то же
время увеличивается экспрессия антигена CTLA-4, который с гораздо большим аффинитетом связывается с В7 и
способствует инактивации Т-клетки. CTLA-4 постоянно
экспрессируется только на CD4+CD25+ регуляторных
клетках, в то время как на активированных Т-клетках его
экспрессия подвергается индукции [11].
Молекулы, экспрессируемые на поверхности иммунных клеток (лимфоцитов), такие как CTLA-4, CD28, PD-1,
ICOS, CD40, OX40, способные управлять развитием иммунной реакции (т.е. стимулировать ее или, наоборот,
тормозить), в англоязычной литературе все чаще называют immune checkpoints – контрольные сигналы иммунитета (рис. 2).
В настоящее время появляются селективные ингибиторы или активаторы данных молекул, и современная иммуноонкология становится все ближе к управлению иммунными реакциями в клинических условиях. В данном обзоре мы остановимся на результатах клинических исследований блокаторов CTLA-4.
Блокаторы анти-CTLA-4
К настоящему моменту изучено 2 препарата, которые
блокируют рецептор CTLA-4: тремелимумаб (также известный как тицилимумаб и CP-675,206) [12] и ипилимумаб.
Оба препарата представляют собой человеческие моноклональные антитела: ипилимумаб – иммуноглобулин
G1 каппа, тремелимумаб – иммуноглобулин G2. Механизм
действия этих препаратов связан с блокированием рецепторов CTLA-4. Наиболее сложным вопросом на сегодня
остается вопрос, на каких же именно клетках происходит
блокирование данного рецептора: на Т-лимфоцитах, которые впервые «знакомятся» с антигеном, или же на регуляторных Т-клетках, которые способны вызывать развитие иммунной толерантности и препятствовать работе
цитотоксических эффекторных Т-клеток.
В настоящее время наиболее широко принято первое
объяснение механизма действия препарата (рис. 3).
CTLA-4, как и TCR, являются естественно возникшими
регуляторами иммунного ответа. Считается, что роль CTLA-4 состоит в предупреждении аутоиммунных заболеваний. CTLA-4 экспрессируется на активированных Т-клетках и Т-хелперах и подавляет активацию и пролиферацию Т-клеток. Блокада рецептора CTLA-4 может сдерживать подавление активации и пролиферации Т-клеток, а
потенциально может увеличивать способность Т-клеток к
уничтожению ими опухоли. С другой стороны, стимуляция данного рецептора может, напротив, тормозить развитие иммунной (в частности, аутоиммунной) реакции.
И активирующие препараты также уже изобретены и используются в ревматологии (абатацепт).
Одним из первых препаратов – блокаторов CTLA-4, который начал трудный путь клинических исследований,
стал тремелимумаб.
К сожалению, особенности дизайна исследования III фазы не позволили выявить потенциальные преимущества
44
Рис. 3. Механизм действия ипилимумаба заключается в блокировании естественного тормоза иммунных реакций – молекулы
CTLA-4 (по материалам https://www.hcp.yervoy.com).
Рис. 4. Общая выживаемость больных в исследовании
MDX010-20 [16].
Выживаемость
Ипилимумаб +
gp100 (n=403)
Ипилимумаб +
плацебо (n=137)
gp100 +
плацебо (n=136)
25
1 год, %
44
46
2 года, %
22
24
14
Медиана ОВ (мес)
10,0
10,1
6,4
95% ДИ
8,5–11,5
8,0–13,8
5,5–8,7
Примечание. ОР – отношение рисков.
этого препарата – исследование было прекращено досрочно в 2008 г. из-за отсутствий преимущества исследуемого препарата над стандартной химиотерапией [13, 14].
Особенностью дизайна исследования III фазы было введение препарата 1 раз в 12 нед в дозе 15 мг/кг, при этом большинство случаев прогрессирования заболевания развивались как раз в эти 12 нед. Таким образом, более 1/2 больных в данном исследовании получили не более 1 введения
исследуемого препарата, в то время как период полувыведения тремелимумаба составляет около 25 дней [15].
Однако уже в 2010 г. в научном мире онкологии случилась сенсация: впервые препарат, который не оказывает
непосредственного воздействия на опухоль, а действует
лишь на звенья иммунной системы, показал свою эффективность в клиническом исследовании III фазы MDX01020 [16], этот препарат был назван «ипилимумаб».
В данном исследовании принимали участие больные
диссеминированной меланомой, не ответившие хотя бы
на один вариант стандартного лечения, при этом в исследование также были включены больные с метастазами в
головной мозг. Дизайн данного исследования подразумевал распределение больных на 3 группы в соотношении
3:1:1 (ипилимумаб + вакцина gp100 – 403 больных, ипилимумаб + плацебо – 137 больных, плацебо + вакцина
gp100 – 136 больных), общее число больных составило
676 человек.
Оказалось, что ипилимумаб достоверно увеличивал общую выживаемость (ОВ) по сравнению с вакциной. Медиана ОВ составила 10,0 мес (95% доверительный интервал – ДИ 8,5–11,5 мес) в группе ипилимумаб + gp100, 6,4
мес (95% ДИ 5,5–8,7 мес) – в группе gp100 + плацебо и
10,1 мес (95% ДИ от 8,0–13,8 мес) – в группе ипилимумаб
СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ №1 | ТОМ 16 | 2014
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ В ОНКОЛОГИИ
Сравнение между критериями оценки эффекта (критерии ВОЗ и критерии иммуноопосредованного ответа на лечение) [18]
Иммуноопосредованные критерии ответа
на лечение
Критерии ВОЗ
Новые измеряемые
очаги (т.е. ≥5×5 мм)
Включаются в общую оценку
распространенности опухоли
Всегда означают прогрессирование болезни
Новые неизмеряемые
Всегда означают прогрессирование болезни
очаги (т.е. <5×5 мм)
Не обязательно означают прогрессирование,
но исключают иммуноопосредованный ПО
Учитываются при определении
иммуноопосредованного ПО (необходимо
полное исчезновение нецелевых очагов)
Нецелевые очаги
Изменения учитывают при определении наилучшего ответа на лечение
(ПО, ЧО, Ст и Пр)
ПО
Исчезновение всех очагов при 2 последовательных исследованиях
с интервалом не менее 4 нед
ЧО
Уменьшение суммы произведений перпендикулярных диаметров всех целевых очагов на 50% и более по сравнению с исходным показателем при
проведении исследований с интервалом не менее 4 нед при отсутствии
новых очагов или очевидного прогрессирования по нецелевым очагам
Уменьшение распространенности опухоли
на 50% и более по сравнению с исходным
показателем при проведении исследований
с интервалом не менее 4 нед
Ст
Уменьшение суммы произведений перпендикулярных диаметров всех
целевых очагов по сравнению с исходным показателем менее чем на
50%, при этом увеличение не более чем на 25% по сравнению с
наименьшим показателем при отсутствии новых очагов или очевидного
прогрессирования по нецелевым очагам
Уменьшение распространенности опухоли
по сравнению с исходным показателем менее
чем на 50%, при этом увеличение не более
чем на 25% по сравнению с наименьшим
показателем
Пр
Увеличение суммы произведений перпендикулярных диаметров всех
целевых очагов по сравнению с наименьшим показателем не менее чем
на 25%, и/или очевидное прогрессирование по нецелевым очагам, и/или
появление новых опухолевых очагов (в любой момент времени)
Увеличение распространенности опухоли
по сравнению с наименьшим показателем
не менее чем на 25% при проведении
исследований с интервалом не менее 4 нед
Исчезновение всех очагов при
2 последовательных исследованиях
с интервалом не менее 4 нед
Примечание. ПО – полный ответ, ЧО – частичный ответ, Ст – стабилизация, Пр – прогрессирование.
+ плацебо. Различия между группами, получавшими ипилимумаб, не были достигнуты. Таким образом, эффект
данного препарата не усиливался при добавлении вакцины gp100 [16] (рис. 4).
Тем не менее гипотеза, которая была положена в основу
данного исследования, заслуживает самого пристального
внимания: комбинация ипилимумаба и вакцины должна
была стать эффективным вариантом лечения больных
меланомой, поскольку ипилимумаб устранял препятствия
для развития иммунной системы, тормозные сигналы, которые возникают при прайминге лимфоцитов, а вакцина
должна была направить иммунный ответ по противоопухолевому пути. Однако оказалось, что gp100 не усиливает
клинический эффект ипилимумаба, а сведения об иммунологическом мониторинге в данном исследовании не
представлены.
Тем не менее, по всей видимости, воздействие такого
мощного иммуномодулятора, как анти-CTLA-4, позволило
иммунной системе эффективно распознавать разнообразные и уникальные для каждого больного опухолеассоциированные антигены (ОАА), на фоне чего вклад противоопухолевой вакцины gp100 в качестве источника антигенов может оказаться весьма незначительным.
В 2011 г. были доложены результаты исследования
III фазы, в котором сравнивали эффективность комбинации дакарбазина (DTIC) и ипилимумаба с комбинацией
DTIC и плацебо [17]. Оказалось, что добавление ипилимумаба приводит к увеличению ОВ (медиана 11,2 мес по
сравнению с 9,1 мес в группе DTIC и плацебо). Кроме того,
медиана длительности ответов на лечение в группе ипилимумаб + DTIC более чем в 2 раза превосходила таковую
в группе DTIC + плацебо.
Чрезвычайно важная и интересная особенность этого
лекарства – профиль ответов на лечение: как правило, ответы на лечение не развиваются быстро. Более того, зарегистрированный в настоящее время к применению режим
(3 мг/кг, 4 введения с интервалом в 21 день) приблизительно у 1/3 больных приводит к возникновению объективного ответа на лечение или стабилизации болезни по классическим критериям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) или RECIST 1.0 [18], в то время как частота полных ответов на лечение у больных, получавших лечение
ипилимумабом, не превышает 0,6% (3 из 540 больных) [16].
Тем не менее у части пациентов (приблизительно у
14%) через некоторое время наблюдается уменьшение
опухолевых узлов или длительная стабилизация после
изначально недвусмысленных признаков прогрессирова-
СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ №1 | ТОМ 16 | 2014
ния, при этом ОВ таких больных приблизительно такая
же, как и у больных с ответом на лечение [18]. Подобные
наблюдения, по всей видимости, вытекают из особенностей механизма действия: сам препарат не обладает прямым противоопухолевым эффектом, т.е. для сокращения
размеров опухолевых очагов требуется время. С другой
стороны, увеличение линейных размеров опухолевых
очагов может оказаться следствием инфильтрации иммунными клетками, в то время как жизнеспособных опухолевых клеток в таком очаге не обнаруживается [18].
В связи с этими особенностями Wolchok и соавт. предложили новые критерии эффекта иммунологических
препаратов, в частности ипилимумаба [18] (см. таблицу).
Несмотря на то что критерии для оценки иммуноопосредованного эффекта кажутся довольно сложными и
вряд ли будут применяться в рутинной клинической практике при назначении анти-CTLA-4, следует понимать, что
привычное для онкологов восприятие эффективности
препарата, основанное на многолетнем опыте работы с
цитостатиками, не может быть перенесено на иммунотерапевтические препараты. Назначение иммунотерапии
анти-CTLA-4 может сопровождаться «объективным» увеличением опухолевых очагов при первой оценке эффекта, которое далее может смениться ответом на лечение
или длительной стабилизацией (без какого-либо поддерживающего лечения).
Еще одним важным следствием иммунного механизма
действия препарата является длительность ответов на
лечение и стабилизаций, сопряженных с лучшей выживаемостью.
Так, в обновленном анализе выживаемости больных,
принимавших участие в исследовании MDX010-20, McDermott и соавт. отмечают, что ОВ на уровне приблизительно 25% сохраняется на 2 и 3-м году периода наблюдения и практически не снижается от 2 к 3-му году [19]. Аналогичные сведения были представлены на ESMO 2013
Maio и соавт., которые продемонстрировали, что в исследовании CA184-024 3-, 4- и 5-летняя выживаемость в группе ипилимумаб + DTIC сохраняется приблизительно на
одном уровне: 21,3, 19,1 и 18,2% соответственно. При этом
преимущество над монотерапией DTIC сохраняется приблизительно на одном и том же уровне (9–11%) [20]. Wolchock и соавт. приводят данные о 4-летней выживаемости
(13,8–28,4%) [21].
В дополнительном анализе данных протокола CA184024 было показано, что продолжительность жизни с учетом качества жизни без симптомов заболевания или ток-
45
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ В ОНКОЛОГИИ
сичности лечения в ходе 1-го года наблюдения на 0,5 мес
была лучше у больных, получавших ипилимумаб
(p=0,0326), в ходе 2-го разница составила уже 1,5 мес
(p=0,0091), 2,36 мес – через 3 года (p=0,005) и 3,28 мес –
через 4 года (p=0,0074) [22]. Таким образом, при небольших различиях на 1-м году наблюдения преимущества от
ипилимумаба продолжают нарастать за счет лучшей выживаемости и отсутствия необходимости проводить
симптоматическое лечение.
Важно отметить, что далеко не у всех пациентов, которые пережили 3-, 4- или 5-летний рубеж, был достигнут
полный объективный ответ на лечение. У части из этих
больных сохранялись изменения по данным инструментальных методов исследования. Подобные наблюдения
лишний раз демонстрируют нам, что существующие инструментальные методы (компьютерная, позитронноэмиссионная, магнитно-резонансная томография, ультразвуковое исследование) не всегда помогают выделить
пациентов, которые получают пользу от лечения [23].
В то же время биопсия сохраняющихся опухолевых
очагов может продемонстрировать некротические массы,
окруженные иммунным инфильтратом, и отсутствие жизнеспособной опухоли, однако морфологическое исследование глубоко расположенных очагов может быть сопряжено с большим риском для пациента. Поскольку в настоящий момент все имеющиеся возможности оценки
эффекта весьма ограничены, поиск новых маркеров успеха лечения, предикторов ответа на лечение и мониторинга за состоянием пациента после окончания курса лечения является чрезвычайно важной задачей, возникшей
перед современными онкоиммунологами.
Еще одной особенностью этого препарата было выявление преимущества над препаратом сравнения во всех
клинических группах: среди пациентов с повышенным
уровнем лактатдегидрогеназы, пациентов с метастазами
во внутренние органы и метастазами в головной мозг [16].
Однако это преимущество наблюдалось только у тех пациентов, у которых удалось добиться стабилизации или
ответа на лечение, пациенты с прогрессированием заболевания не испытывали преимуществ от лечения ипилимумабом (за исключением подгруппы пациентов, у которых ответ на лечение или стабилизация возникали позднее). С учетом высокой стоимости лечения, широкого
спектра нежелательных явлений поиск биомаркеров для
выявления целевой группы пациентов, которые в наибольшей степени будут получать преимущества от иммунотерапии ипилимумабом, – на сегодня еще одна из наиболее актуальных задач иммуноонкологии.
К настоящему времени проведены многочисленные исследования по выявлению биомаркеров. Среди прочего
исследовали уровень С-реактивного белка (связи не обнаружено) [24], уровень эозинофилов и абсолютное число
лимфоцитов (повышение уровня лимфоцитов может
быть связано с ответом на лечение) [25], уровень ICOS+
лимфоцитов [26]. В одной из последних экспериментальных работ исследовательской группы из Нью-Йорка была
показана отчетливая ингибирующая роль индолеамин2,3-диоксигеназы в эффективности блокирования CTLA-4
[27]. Данный фермент, экспрессируемый АПК или опухолью, участвует в разрушении некоторых аминокислот, в
частности триптофана, дефицит которого, с одной стороны, и наличие продуктов распада (кинуренинов) – с
другой, может приводить к возникновению клона регуляторных Т-лимфоцитов, а не цитотоксических [28]. Применение анти-CTLA-4 в комбинации с препаратами, снижающими активность индолеамин-2,3-диоксигеназы
(среди которых следует отметить ингибиторы циклооксигеназы-2), может повысить эффективность применения ипилимумаба.
Особенности механизма действия приводят к совершенно особенному профилю токсичности у данного
препарата. Его главной отличительной чертой является
наличие так называемых иммуноопосредованных побочных реакций, среди которых преобладают аутоиммунный дерматит, колит, гепатит, гипофизит (с кли-
46
никой питуитарной недостаточности), адреналит и т.д.
Разработаны достаточно эффективные способы выявления таких осложнений и способы борьбы с ними. Большинство побочных реакций возникает во время проведения индукционной фазы лечения (0–12-я неделя), и
даже при развитии побочных реакций 3–4-й степени
тяжести в большинстве случаев они обратимы [29]. Основными способами лечения является отмена ипилимумаба, симптоматическая терапия и назначение глюкокортикостероидов. Тем не менее частота тяжелых (3–4-й
степени по СТСАЕ v 3.0) нежелательных явлений на фоне применения ипилимумаба по данным Hodi и соавт.
составляет 37–39% (3-я степень) и 6–9% (4-я степень)
[16, 29].
При лечении больных в условиях реальной клинической практики онкологам следует быть подготовленными к разнообразным потенциальным побочным реакциям. Понимание связи побочной реакции с иммунным
механизмом действия и своевременное лечение помогут
предотвратить наиболее грозные и печальные последствия.
Будущие направления
Таким образом, именно с появлением анти-CTLA-4,
ипилимумаба, в реальной жизни появляются больные
диссеминированной меланомой, которые живут более
5 лет, а доля этих больных по данным клинических исследований и программы расширенного доступа к препарату
может достигать 20%.
Обнадеживающие результаты демонстрируют ингибиторы «контрольных точек иммунитета» – новые таргетные иммуномодуляторы моноклональные антитела антиPD-1 (лабролизумаб и ниволумаб уже продемонстрировали очень яркие результаты в исследованиях II фазы)
[30, 31] и анти-PD-L1 (MPDL3280A) [32]. Комбинация ипилимумаба и ниволумаба демонстрирует впечатляющие
результаты (частота объективных ответов на лечение достигает 40%, клиническая польза от применения препаратов – 65%) у больных диссеминированной меланомой,
ранее получавших лечение [31].
Опубликованы результаты небольшого исследования
II фазы, в котором изучали комбинацию GM-CSF и ипилимумаба, которые кажутся обнадеживающими, хотя следует принимать во внимание все ограничения данного исследования [33].
В исследование с анти-KIR (BMS-986015) в комбинации
с ипилимумабом в настоящее время продолжается набор
пациентов, препарат BMS-663513 (анти-CD137) также на
пороге начала клинических исследований. Оба эти препарата также могут избирательно вмешиваться в тонкие
иммунные механизмы и повышать способности иммунной системы элиминировать опухолевые клетки [34, 35].
Интересна перспектива комбинирования блокаторов
контрольных точек иммунитета и клеточной терапии.
По данным S.Rosenberg из Национального института рака
(США), применение адоптивного переноса Т-лимфоцитов у больных диссеминированной меланомой, получивших ранее лечение ипилимумабом, сопровождается
5-летней выживаемостью на уровне 44% [36], тем не менее
эти данные требуют проверки в более крупных рандомизированных исследованиях III фазы.
Заключение
Иммуноонкология в настоящее время достигла осязаемых успехов, которые с каждым годом будут приближать
нас к заветной цели – эрадикации опухолевых клеток.
Ипилимумаб – иммунотерапевтический препарат, в настоящее время зарегистрированный для лечения метастатической меланомы кожи в 1-й и последующих линиях
терапии в США и ряде стран Европы в дозе 3 мг/кг внутривенно каждый 21-й день. Курс лечения составляет 4 введения. Выбор оптимального режима дозирования все еще
не завершен.
В настоящее время нет биомаркеров, которые бы предсказывали эффективность ипилимумамба (мутации в опу-
СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ №1 | ТОМ 16 | 2014
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ В ОНКОЛОГИИ
холи, экспрессия поверхностных рецепторов лимфоцитов и т.д.), что означает, что препарат показан к применению у всех больных диссеминированной меланомой, не
имеющих противопоказаний к иммунотерапии.
Несмотря на то что частота полных ответов на лечение
составляет 0,6%, ОВ больных со стабилизацией или частичным ответом на лечение может составлять более 4 лет.
Наиболее частыми побочными реакциями при применении ипилимумаба являются сыпь, диарея (колиты), поражение желез внутренней секреции, гепатиты, механизм
которых носит иммунный характер. Данные явления
обычно проходят самостоятельно, но иногда могут быть
жизнеугрожающими и требуют интенсивного лечения в
условиях специализированных стационаров.
Литература
1. Coley WB. The Treatment of Inoperable Sarcoma by Bacterial Toxins
(the Mixed Toxins of the Streptococcus erysipelas and the Bacillus prodigiosus). Proc R Soc Med 1910; 3 (Surg Sect): 1–48.
2. Villasor RP, Fetalino MS, Ramirez AT. The Clinical Use of Bcg Vaccine in Stimulating Host Resistance to Cancer. Philipp J Surg Surg Spec 1963; 18: 85–93.
3. Robinson MR. BCG in the management of superficial bladder cancer.
Prog Clin Biol Res 1985; 185B: 161–6.
4. Burnet M. Cancer; a biological approach. I. The processes of control. Br
Med J 1957; 1 (5022): 779–86.
5. Dunn GP et al. Cancer immunoediting: from immunosurveillance to tumor escape. Nat Immunol 2002; 3 (11): 991–8.
6. Vesely MD, Schreiber RD. Cancer immunoediting: antigens, mechanisms, and
implications to cancer immunotherapy. Ann N Y Acad Sci 2013; 1284: 1–5.
7. Dariavach P et al. Human Ig superfamily CTLA-4 gene: chromosomal localization and identity of protein sequence between murine and human
CTLA-4 cytoplasmic domains. Eur J Immunol 1988; 18 (12): 1901–5.
8. Ott PA, Hodi FS, Robert C. CTLA-4 and PD-1/PD-L1 blockade: new immunotherapeutic modalities with durable clinical benefit in melanoma
patients. Clin Cancer Res 2013; 19 (19): 5300–9.
9. Matzinger P. An innate sense of danger. Ann N Y Acad Sci 2002; 961: 341–2.
10. Ribas A, Butterfield LH, Economou JS. Genetic immunotherapy for cancer. Oncologist 2000; 5 (2): 87–98.
11. Van Wijk F et al. The CD28/CTLA-4-B7 signaling pathway is involved
in both allergic sensitization and tolerance induction to orally administered peanut proteins. J Immunol 2007; 178 (11): 6894–900.
12. Reuben JM et al. Biologic and immunomodulatory events after CTLA-4
blockade with ticilimumab in patients with advanced malignant
melanoma. Cancer 2006; 106 (11): 2437–44.
13. Ribas A et al. Phase III randomized clinical trial comparing tremelimumab with standard-of-care chemotherapy in patients with advanced
melanoma. J Clin Oncol 2013; 31 (5): 616–22.
14. Pfizer stops Ph III trial of single-agent tremelimumab in advanced
melanoma. 07.04.2008; 24.11.2013. Available from: http://www.thepharmaletter.com/article/pfizer-stops-ph-iii-trial-of-single-agent-tremelimumab-in-advanced-melanoma.
15. Wilson KS, Kotb R. Is tremelimumab beneficial in advanced
melanoma? J Clin Oncol 2013. 31 (22): 2835–6.
16. Hodi FS et al. Improved survival with ipilimumab in patients with
metastatic melanoma. N Engl J Med 2010; 363 (8): 711–23.
17. Robert C et al. Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated
metastatic melanoma. N Engl J Med 2011; 364 (26): 2517–26.
18. Wolchok JD et al. Guidelines for the evaluation of immune therapy activity in solid tumors: immune-related response criteria. Clin Cancer Res
2009; 15 (23): 7412–20.
19. McDermott D et al. Efficacy and safety of ipilimumab in metastatic
melanoma patients surviving more than 2 years following treatment in a
phase III trial (MDX010-20). Ann Oncol 2013; 24 (10): 2694–8.
20. Maio M. Survival amalysis with 5 years of follow up in phase III study
of ipilimumab and dacarbazine in metastatic melanoma: ESMO oral
presentation 3704. Eur J Cancer 2013.
СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ №1 | ТОМ 16 | 2014
21. Wolchok JD et al. Four-year survival rates for patients with metastatic
melanoma who received ipilimumab in phase II clinical trials. Ann Oncol
2013; 24 (8): 2174–80.
22. Sherrill B et al. Q-TWiST analysis comparing ipilimumab/dacarbazine vs placebo/dacarbazine for patients with stage III/IV melanoma.
Br J Cancer 2013; 109 (1): 8–13.
23. Gilardi L et al. Ipilimumab-Induced Immunomediated Adverse
Events: Possible Pitfalls in 18F-FDG PET/CT Interpretation. Clin Nucl Med
2013.
24. Kaehler KC et al. Update on immunologic therapy with anti-CTLA-4
antibodies in melanoma: identification of clinical and biological response
patterns, immune-related adverse events, and their management. Semin
Oncol 2010; 37 (5): 485–98.
25. Delyon J et al. Experience in daily practice with ipilimumab for the
treatment of patients with metastatic melanoma: an early increase in
lymphocyte and eosinophil counts is associated with improved survival.
Ann Oncol 2013; 24 (6): 1697–703.
26. Di Giacomo AM et al. Long-term survival and immunological parameters in metastatic melanoma patients who responded to ipilimumab
10 mg/kg within an expanded access programme. Cancer Immunol Immunother 2013; 62 (6): 1021–8.
27. Holmgaard RB et al. Indoleamine 2,3-dioxygenase is a critical resistance mechanism in antitumor T cell immunotherapy targeting CTLA-4.
J Exp Med 2013; 210 (7): 1389–402.
28. Mellor AL, Munn DH. Creating immune privilege: active local suppression that benefits friends, but protects foes. Nat Rev Immunol 2008; 8 (1):
74–80.
29. Weber JS et al. Patterns of onset and resolution of immune-related adverse events of special interest with ipilimumab: detailed safety analysis
from a phase 3 trial in patients with advanced melanoma. Cancer 2013;
119 (9): 1675–82.
30. Hamid O et al. Safety and tumor responses with lambrolizumab (antiPD-1) in melanoma. N Engl J Med 2013; 369 (2): 134–44.
31. Wolchok JD et al. Nivolumab plus ipilimumab in advanced
melanoma. N Engl J Med 2013; 369 (2): 122–33.
32. Hodi FS, Powels T, Cassier P. Clinical activity, safety and biomarkers of
PD-L1 blockade in non-small cell lung cancer (NSCLC). Additional analyses from a clinical study of the engineered antibody MPDL3280A (antiPDL1). Ann Oncol: p. Poster 879 ESMO 2013.
33. GM-CSF/Ipilimumab combination extends melanoma survival. Cancer Discov 2013; 3 (7): OF6.
34. Rosenblatt J et al. PD-1 blockade by CT-011, anti-PD-1 antibody, enhances ex vivo T-cell responses to autologous dendritic cell/myeloma fusion vaccine. J Immunother 2011; 34 (5): 409–18.
35. Wehler TC et al. Targeting the activation-induced antigen CD137 can
selectively deplete alloreactive T cells from antileukemic and antitumor
donor T-cell lines. Blood 2007; 109 (1): 365–73.
36. Rosenberg SA et al. Durable complete responses in heavily pretreated
patients with metastatic melanoma using T-cell transfer immunotherapy.
Clin Cancer Res 2011; 17 (13): 4550–7.
47